УКРАЇНСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ ХIМIКО-ТЕХНОЛОГIЧНИЙ УНIВЕРСИТЕТ

Петухова Олена Iгорiвна

УДК 547.311+547.295.71

ПОХIДНI 10,11-ЕПОКСИУНДЕКАНОВОЇ КИСЛОТИ.

СИНТЕЗ ТА РЕАКЦIЙНА ЗДАТНIСТЬ

02.00.03 - органiчна хiмiя

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата хiмiчних наук

Днiпропетровськ - 2000

Дисертацiєю є рукопис.

Робота виконана на кафедрi органічної хiмiї хiмiчного факультету Днiпропетровського нацiонального унiверситету, Мiнiстерство освiти i науки України.

Науковий керiвник : кандидат хiмiчних наук, доцент Глушко Лариса Петрiвна Дніпропетровський нацiональний університет, кафедра органічної хімії, доцент

Офiцiйнi опоненти : доктор хiмiчних наук, старший науковий спiвробiтник,

Бурмiстров Костянтин Сергiйович,

Український державний хiмiко-технологiчний унiверситет, професор кафедри фiзичної хiмiї

кандидат хiмiчних наук, старший науковий спiвробiтник Феденко Володимир Савелiйович, науково-дослiдний iнститут бiологiї Днiпропетровського нацiонального унiверситету, старший науковий спiвробiтник

Провiдна установа: Харківський національний університет ім. В.Н.Каразіна, кафедра органічної хімії,

Міністерство освіти і науки України

Захист вiдбудеться “8” лютого 2001р. о 1500 годинi на засiданнi спецiалiзованої

вченої ради Д 08.078.03 при Українському державному хiмiко-технологiчному унiверситетi за адресою: 49005, м. Днiпропетровськ, пр. Гагарiна, 8.

З дисертацiєю можна ознайомитись у науковiй бiблiотецi Українського державного хiмiко-технологiчного унiверситету, м. Днiпропетровськ, пр. Гагарiна, 8.

Автореферат розiсланий “6” січня 2001р.

Вчений секретар

спецiалiзованої вченої ради Хохлова Т.В.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Iнтенсивний розвиток хiмiї оксiранiв обумовлений тим, що деякi з них є багатотоннажними продуктами хiмiчної промисловостi, використовуються для одержання практично важливого типу полiмерiв - епоксидних смол, iншi - вiдiграють важливу роль в життєдiяльностi рослинного та тваринного свiту.

Найбiльш цiкавими серед оксiранів є епоксипохiднi вищих жирних кислот, що зумовлено комплексом цiнних властивостей останнiх. Вони є аналогами ювенiльних гормонiв комах, гербiцидами, iнсектицидами. На основi вищих жирних епоксикислот запропонованi препарати для лiкування грибкових та паразитичних захворювань людей i тварин, засоби для лiкування захворювань, що викликанi ретровiрусами. Вищi жирнi епоксикислоти є аналогами бiологiчно активних метаболiтiв полiненасичених кислот, якi утворюються внаслiдок ферментативного окиснення.

З iншого боку, епоксипохiднi вищих жирних кислот представляють iнтерес i в теоретичному планi як сполуки, що мiстять декiлька реакцiйних центрiв, що дозволяє отримати iнформацiю про поведiнку цих функцiональних груп у рiзних хiмiчних реакцiях.

Важливим об’єктом для одержання оксiранів є ундециленова кислота, похідні якої знайшли практичне застосування в медицині та промисловості. Тому пошук простих і надійних шляхів одержання оксiранів на основі похідних ундециленової кислоти, а також вивчення їх хімічних властивостей є, безперечно, актуальним завданням. Вирішення його дозволяє одержати нові сполуки з практично корисними властивостями та відкриває нові можливості для використання ундециленової кислоти.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дослiдження є частиною робiт, виконаних у межах держбюджетної теми “Епоксиднi сполуки. Теоретичнi дослiдження i розробка методiв синтезу практично корисних сполук на їх основi”, затвердженої Головним управлiнням науки Мiнiстерства освiти України 26. 06. 1995 (№ держреєстрацiї 0195 V 019434).

Метою дослiдження є розробка методiв синтезу оксiранів на основi похiдних (амідів, естерів, нітрилу) ундециленової кислоти, вивчення їх реакцiйної здатностi, встановлення регiохiмiчних закономiрностей розкриття оксiранового циклу в реакцiях нуклеофiльного замiщення, виявлення закономiрностей спектральної поведiнки синтезованих сполук, оцінка фармакологiчної та антикорозiйної активностей продуктiв трансформацiї оксiранів.

Наукова новизна отриманих результатів. Показано, що епоксидування пероксифталевою кислотою похідних ундециленової кислоти проходить з утворенням раніше невідомих відповідних похідних 10,11-епоксиундеканової кислоти, які є синтонами для одержання сполук з декількома фармакоформними угрупованнями. Вперше квантово-хiмiчним методом обгрунтованi данi щодо рiзної реакцiйної здатностi олефiнових фрагментiв алiл-10-ундеценоату в реакцiї епоксидування. Запропоновано препаративний спосiб синтезу нiтрилу 10,11-епоксиундеканової кислоти з аміду 10,11-епоксиундеканової кислоти з використанням мiжфазного каталiзу.

Встановлено, що розкриття оксіранового циклу похідних 10,11-епоксиундеканової кислоти діетилдитіокарбаміновою кислотою проходить з утворенням похідних 10-гідрокси-11-діетилдитіокарбамоїлундеканової кислоти, які при фракціонуванні піддаються алкоксид-тіолатному перегрупуванню з утворенням відповідних тііранів. Одержано данi про хемо- та регiоселективнiсть реакцiй функцiонально замiщених оксiранів з первинними та вторинними амiнами, з’ясовано вплив умов здiйснення процесу на результат реакцiї. Запропонованi спектральнi критерiї оцiнки регiоселек-тивностi процесу амiнолiзу оксiранів. Виявлені умови селективного О-силілювання синтезованих гідроксиамінів. Розроблено метод синтезу ацильних похiдних гiдроксиамiнiв з вiдповiдних триметилсилiлових етерiв. Одержано данi про фармакологiчну та антикорозiйну активнiсть солей похiдних 10-гiдрокси-11-пiперидино(N,N-диметиламiно)ундеканової кислоти. Встановлена залежнiсть фармакологiчної дiї вiд структурних факторiв.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблені препаративні методики одержання нових оксiранів на основі похідних (амідів, естерів, нітрилу) ундециленової кислоти, які відкривають нові можливості здійснення цілеспрямованого синтезу речовин з практично корисними властивостями. Запропоновано препаративний метод синтезу естерів 10-ацетокси-11-дiалкiламiноундеканової кислоти з естерів 10-триметилсилілокси-11-діалкіламіноундеканової кислоти. Показана перспективнiсть цього методу в порiвняннi з традицiйними методами ацилювання.

Серед синтезованих солей похiдних 10-гiдрокси-11-пiперидино-(N,N-диметиламiно)ундеканової кислоти виявлено сполуки з фармакологiчною (анальгетичною, седативною, проконвульсантною) та високою антикорозiйною активністю.

Особистий внесок здобувача полягає в самостiйному виконаннi експериментальних досліджень, аналізі спектральних даних та встановленні будови синтезованих сполук, формулюваннi основних теоретичних положень роботи.

Фармакологiчнi дослiдження проведено на кафедрi фармакологiї Днiпропетровської медичної академiї пiд керiвництвом д.м.н., проф. О.Т. Зленко.

Апробацiя результатів дисертації. Результати роботи представленi на мiжнародному симпозiумi “Мiжфазний каталiз: механiзм та використання в органiчному синтезi” (С.-Петербург, 1997р.), на мiжнароднiй конференцiї “Наука i освiта’ 99” (Україна, 1999р.), на XVII Українськiй конференцiї з органiчної хiмiї (Харкiв, 1995р.), на XVIII Українськiй конференцiї з органiчної хiмiї (Днiпропетровськ, 1998р.), на конференцiї “Хiмiя азотвмiщуючих сполук”( Харкiв, 1997р.), на 1 Всеросійський конференції з хімії гетероциклів (Суздаль, 2000р.)

Публiкацiї. За результатами дослiджень опублiковано шість статей в наукових фахових журналах та тези 6 доповiдей на мiжнародних i нацiональних конференцiях.

Обсяг та структура дисертацiї. Дисертацiя складається з вступу, п'яти роздiлiв, висновкiв, списку використаної лiтератури та додатка. Матерiали основної частини дисертацiйної роботи викладено на 152 сторiнках машинописного тексту, додаток займає 13 сторiнок. Робота містить 7 малюнкiв, 20 таблиць. В бiблiографiї наведено 163 джерела.

ОСНОВНИЙ ЗМIСТ РОБОТИ

1. Оксiрани на основi вищих жирних кислот та їх похiдних

У літературному огляді систематизовано данi щодо методiв синтезу та реакцiйної здатностi оксiранів на основi вищих жирних кислот та їх похiдних, узагальнено данi про бiологiчну активнiсть вищевказаних сполук.

2.

з діетилдитіокарбаміновою кислотою і кетонами

2.1. Методи одержання та спектральні характеристики

похідних 10,11-епоксиундеканової кислоти

З метою одержання похідних (амідів, естерів, нітрилу) 10,11-епоксиундеканової кислоти 1-14 нами проведено епоксидування відповідних похiдних ундециленової кислоти безпечною в поводженні кристалiчною пероксифталевою кислотою (ПФК) (78-85%) та пероксифталевою кислотою в момент її утворення з фталевого ангідриду, 30% водного розчину пероксиду водню в присутності сечовини.

Найбільших виходiв оксiранів 1-14 (68-79%) досягнуто при епоксидуванні кристалічною пероксифталевою кислотою в хлороформi при 40-45оС. До того ж, за цих умов епоксидування займає всього декілька годин. Проведені нами дослідження показали, що заміна функціональної групи в карбоксильному фрагменті ундециленової кислоти впливає на тривалість епоксидування: тривалість перетворення заміщених естерів та нітрилу значно перевищує тривалість перетворення амідів (крім сульфонамідів).

У випадку епоксидування алiл-10-ундеценоату пероксифталевою кислотою в хлороформі при 40-45оС трансформацiї пiдлягає лише фрагмент С10-С11 з утворенням оксiрану 12. Хемоселективнiсть реакцiї пiдтверджена даними IЧ- та ПМР-спектрiв.

З метою оцiнки регiохiмiї епоксидування аліл-10-ундеценоату напівемпiричним методом РМ3 локалiзованi перехiднi стани та передреакцiйнi комплекси, що вiдповiдають атацi пероксимурашиної кислоти, спрямованій як на один, так і на інший кратний зв’язок. Реакцiю алiл-10-ундеценоату з пероксимурашиною кислотою обрано як модельну. На основi отриманих даних розрахованi енергiї активацiї процесiв в обох напрямках. Встановлено, що величина барєру активацiї реакцiї епоксидування зв’язку С10-С11 на 5 кДж/моль менша, ніж відповідний параметр олефінового фрагменту карбалкоксильної групи. Отже, квантово-хiмiчнi розрахунки також пiдтверджують хемоселективнiсть епоксидування зв’язку С10-С11 алiл-10-ундеценоату при стехiометричному спiввiдношеннi реагентiв.

Спроби одержати дiепоксид 15 дiєю трикратного надлишку пероксифталевої кислоти на алiл-10-ундеценоат не призвели до одержання значної кiлькостi цiльового продукту, вихiд якого не перевищував 10%.

Дiепоксид 15 зi значно вищим виходом (58%) одержано при послiдовному окисненнi алiл-10-ундеценоату та алiл-10,11-епоксиундеканоату 12 пероксифталевою кислотою.

Будову дiепоксиду 15 пiдтверджено спектральними даними. В IЧ-спектрах сполуки 15 присутнi двi смуги поглинання при 852, 838 см-1, характернi для оксiранових фрагментiв. В спектрах ПМР сигнали протонiв оксiранових циклiв спостерiгаються в областi 2.47-3.22 м.ч. Необхiдно зазначити, що сигнали оксiранових протонiв глiцидилового фрагменту проявляються в бiльш слабкому полi порiвняно з сигналами протонiв вiддаленого оксiранового фрагменту.

Нiтрил 10,11-епоксиундеканової кислоти 14 можна одержати, крiм вищевказаної методики, з амiду 10,11-епоксиундеканової кислоти 1 в умовах міжфазного каталiзу. Реакцiю здiйснено в двофазнiй системi (хлороформ - 50% гiдроксид натрiю) за наявностi каталізатора - триетилбензиламонійхлориду. До переваг запропонованої методики належать високий вихiд (90-92%), а також незначна тривалiсть реакцiї (2-3 год.).

Будову епоксинiтрилу 14 пiдтверджено спектральними даними. В спектрi ПМР оксiрану 14, на вiдмiну вiд спектра вихiдної сполуки, вiдсутнi сигнали амiдних протонiв в областi 5.66-5.98 м.ч., а також спостерiгається змiщення сигналу протонiв при С2 в слабке поле на 0.24 м.ч. порiвняно з положенням сигналу протонiв при С2 у вихiдної сполуки.

2.2. Взаємодiя похiдних 10,11-епоксиундеканової кислоти

з дiетилдитiокарбамiновою кислотою

Взаємодiя оксiранів 2, 8, 11 з дiетилдитiокарбамiновою кислотою, одержаною in situ з сiрковуглецю та дiетиламiну при -20-150С призводить до утворення вiдповiдних похiдних 10-гiдрокси-11-дiетилдитiокарбамоїлундеканової кислоти 16-18.

За вищевказаних умов розкриття оксiранового циклу дiетилдитiокарбамiновою кислотою вiдбувається згiдно з правилом Красуського з атакою по найменш замiщеному та стерично бiльш доступному атому карбону, що пiдтверджується даними спектроскопiї ПМР. Протони метиленової групи при С11 дiастереотопнi, внаслiдок цього проявляються у виглядi двох дублетiв дублетiв в областi 3.36 та 3.69 м.ч. ( 2J11А,11В= 14.4, 3J10,11А= 3.6, 3J10,11В= 7.5-8.0 Гц), метиновий протон при С10 проявляється як мультиплет в областi 3.90 м.ч.

В мас-спектрах дiетилдитiокарбаматiв 17, 18 iнтенсивнiсть пiкiв молекулярних йонiв надзвичайно мала, що свiдчить про низьку стiйкiсть молекул цих сполук до електронного удару. При десорбцiйнiй хiмiчнiй йонiзацiї вказаних сполук iнтенсивнiсть пiку (М+Н)+ складає 100%. При обох використаних способах йонiзацiї iнтенсивно вiдбувається процес розпаду дiетилдитiокарбаматного фрагменту з утворенням пiкiв з m/z 116 [(C2H5)2N+=C=S], 76 [CS2]+, 73 [(C2H5)2NH]+. Вiдсутнiсть пiку йона [M-CH2OH]+, а також наявнiсть пiку йона [[M-(C2H5)2NC(S)S]+ в мас-спектрах синтезованих сполук також пiдтверджують регiоселективність дослiдженої реакцiї.

Синтезованi дiетилдитiокарбамати 16-18 стiйкi при кiмнатнiй температурi, але при фракцiонуваннi пiддаються алкоксид-тiолатному перегрупуванню з утворенням вiдповiдних тiiранiв, будова яких встановлена за допомогою IЧ-, ПМР-спектрiв i зустрiчним синтезом. В спектрi ПМР тiiрану 19 спостерiгається два дублети протонiв метиленової групи тiiранового циклу в областi 2.15 та 2.50 м.ч. (3J11А,10= 4.2, 3J11В,10= 6.0Гц) i мультиплет метинового протона при 2.87 м.ч.

Утворення тiiранового циклу при взаємодiї оксіранiв з дiетилдитiокарбамiновою кислотою можна пояснити, якщо припустити, що воно вiдбувається аналогiчно вiдомим реакцiям оксiранів з ксантогенатами. Нуклеофiльне розкриття оксiранового циклу дитiокарбаматним анiоном призводить до термiчно нестiйких спиртiв, якi зазнають алкоксид-тiолатного перегрупування, що завершується анiонотропним замиканням тiiранового циклу з вiдщепленням бiльш слабкого нуклеофiлу - алкоксид-анiону.

Таким чином, дiетилдитiокарбамiнова кислота в реакцiї з оксiранами поводить себе як типова тiонова система, що призводить до формування тiiранового циклу.

2.3. Реакцiя похiдних 10,11-епоксиундеканової кислоти з кетонами

З метою отримання нових фiзiологiчно активних сполук на основi похiдних 10,11-епоксиундеканової кислоти та вивчення їх хiмiчних властивостей були проведенi реакцiї з ацетоном, дiетилкетоном, циклопентаноном, циклогексаноном за наявностi каталiзатора - хлориду феруму (III). Реакцiя вiдбувається з розширенням циклу та призводить до утворення вiдповiдних 1,3-дiоксоланiв 21-28.

Отриманi 1,3-дiоксолани - безбарвнi рiдини, добре розчиннi в органiчних розчинниках. Будову 1,3-діоксоланів 21-28 пiдтверджено даними елементного аналiзу, IЧ- та ПМР-спектрів.

Проведено вiдновлення синтезованих 1,3-дiоксоланiв 23, 24 алюмогiдридом лiтiю в ефiрному розчинi. Будову одержаних гiдрокси-1,3-дiоксоланiв 29, 30 пiдтверджено спектральними даними.

В IЧ-спектрах продуктiв реакцiї присутнi смуги поглинання валентних коливань гiдроксильної групи при 3400-3300 см-1, а в їх спектрах ПМР вiдсутнi сигнали протонiв алiльного фрагменту, сигнали протонiв метиленової групи при гiдроксильному фрагментi спостерiгаються в областi 3.59-3.63 м.ч.

3. Гідроксиаміни на основі похідних 10,11-епоксиундеканової кислоти

3.1.

на основі похідних 10,11- епоксиундеканової кислоти

Вивчено реакцiю синтезованих оксiранів 1-14 з амiнами алiфатичного та гетероциклiчного рядiв, яка призводить до синтезу численного ряду потенцiйно бiологiчно активних гiдроксиамiнiв 31-66. Як амiнокомпоненти застосовували дiетиламiн, пiперидин, морфолiн, дигексиламiн, гексиламiн, бензиламiн, трет-бутиламiн, анiлiн. Амiнолiз проводили при кiмнатнiй температурi в iзопропiловому спиртi при еквiмолярному спiввiдношеннi реагентiв. У літературі описано раніше сполуки 48-50, синтез інших гідроксиамінів здійснено вперше.

·

Слiд зауважити, що наявнiсть функцiональних груп (карбоксамiдної, карбалкоксильної, нiтрильної) у вихiдних оксiранах iстотно не впливає на тривалiсть реакцiї амiнолiзу.

За вибраних умов амiнолiз сполук 1-14 проходить хемоселективно по оксiрановому циклу, що пiдтверджується спектральними даними (IЧ, ПМР, мас-спектрами). В IЧ-спектрах продуктiв амiнолiзу вiдсутнi смуги поглинання оксiранового циклу при 840-820 см-1, спостерiгаються смуги валентних коливань гiдроксильної групи при 3450-3350 см-1, зв’язку с=о карбалкоксильного фрагменту при 1750- 1700 см1 (сполуки 43-63).

Спектри ПМР не тiльки пiдтверджують будову продуктiв реакцiї, але також дозволяють оцiнити регiоселективнiсть процесу амiнолiзу оксiранiв на основi аналiзу мультиплетностi сигналiв протонiв при С10 та С11. В спектрах ПМР гідроксиамiнiв 31-66 мультиплет метинового протона при С10 спостерiгається в областi 3.53-3.92 м.ч., а сигнали дiастереотопних протонiв метиленової групи при С11 проявляються у виглядi двох дублетiв дублетiв в областi 2.17-2.78 м.ч. з вiдповiдними константами. Таким чином встановлено, що розкриття оксiранового циклу вiдбувається за правилом Красуського.

В мас-спектрах синтезованих гiдроксиамiнiв присутнi малоiнтенсивнi пiки молекулярних йонiв, що свiдчить про низьку стiйкiсть молекул до електронного удару. Найбiльш характерний процес розпаду молекулярного йона гiдроксиамiнiв зумовлено -розпадом по вiдношенню до гетероатома з локалiзацiєю позитивного заряду на атомi нiтрогену або оксигену. Бiльшу iнтенсивнiсть мають пiки йона, при утвореннi якого вiдщеплюється бiльший радикал. В мас-спектрах дослiджених гiдроксиамiнiв iнтенсивнiсть пiкiв йонiв [R1R2N+=CH2] дорiвнювала 100%.

Вiдсутнiсть в мас-спектрах гiдроксиамiнiв пiку йона [M-CH2OH]+ пiдтверджує утворення регiоiзомеру за правилом Красуського в реакцiях амiнолiзу оксiранів. Для дослiджених сполук у картинi фрагментацiї молекулярного йона додаються шляхи розпаду, пов’язанi з наявнiстю карбонiльного фрагменту, а також вуглеводневого ланцюга, що призводить до появи гомологiчної серiї пiкiв йонiв [(CH2)nR]+. Найбільш характерна картина фрагментації молекулярного йона гідроксиамінів (на прикладі сполуки 43) відображена наступною схемою:

CH3(CH2)5NHCH2CH(CH2)8COOCH3 (43)

OH M+ 315

[M-CH3O]+ [M-CH3OCO]+ [HO+=CH(CH2)8COOCH3]

m/z 284 (11.97) m/z 256 (5.14) m/z 201 (1.99)

[(CH2)nCOOCH3]+ [COOCH3]+ [C6H13NHCH2CH=O+H] n=6 m/z 143(2.21)

[284-H2O]+ m/z 59 (16.70) m/z 144 (35.31) n=4 m/z 115 (43.32)

m/z 266 (1.82) n=2 m/z 87 (13.82)

[C6H13N+H=CH2]

m/z 114 (100.00) [CH2=C(OH)OCH3]+

[CH2=N+HCH2CH(OH)(CH2)8COOCH3] m/z 74 (25.52)

m/z 244 (17.16)

У випадку використання надлишку амiну за аналогiчних умов реакцiя проходила неоднозначно. Для розвязання цiєї задачi було обрано метил-10,11-епоксиундеканоат 8 як модельну сполуку та дiетиламiн, гексиламiн, бензиламiн, анiлiн як амiнокомпоненти. На пiдставi спектральних даних встановлено, що при взаємодiї оксiрану 8 з десятикратним надлишком дiетиламiну та аніліну реакцiя вiдбувалася хемоселективно: трансформацiї пiдлягає лише оксiрановий цикл. При цьому загальна тривалість процесу амiнолiзу значно зменшилась.

При дії десятикратного надлишку гексиламiну та бензиламiну на оксiран 8 реакція відбувалась по двох реакційних центрах: оксiрановому циклу та карбометоксигрупi.

Будову продуктів амінолізу 67, 68 доведено за допомогою IЧ- та ПМР-спектрiв. В IЧ-спектрах сполук вiдсутнi смуги поглинання оксiрано-вого циклу та смуги поглинання С=О метоксикарбонiльного фрагменту, спостерiгаються iнтенсивнi смуги при 1640-1620 см-1, якi вiдповiдають валентним коливанням амiдного звязку С=О. В спектрах ПМР сполук 67, 68 спостерігаються сигнали амідних протонів в області 5.4-5.8 м.ч. Утворення лише одного з двох теоретично можливих регіоізомерів підтверджено аналізом мультиплетності сигналів протонів при С10 та С11.

Результати дослiджень дозволяють стверджувати, що реакцiйна здатнiсть основи, що бере участь в реакцiї амiнолiзу естерiв, зростає з пiдвищенням її основностi, але падає зi збiльшенням ступеня розгалуженостi амiну. Хемоселективнiсть взаємодiї оксiрану 8 з надлишком дiетиламiну та анiлiну, ймовiрно, обумовлена значною рiзницею мiж швидкостями розкриття оксiранового циклу та амiнолiзу карбометоксигрупи.

3.2. Силiлювання гiдроксиамiнiв

Широкий спектр бiологiчної активностi гiдроксиамiнiв, тенденцiя до зниження їх токсичностi при переходi до триметилсилiлових етерiв зумовили проведення силілювання синтезованих гідроксиамінів. Силілювання похідних 10-гідрокси-11-діалкіламіноундеканової кислоти проводили гексаметилдисилазаном при 1200С за наявності триметилхлорсилану як каталізатора. Одержані раніше невідомі О-триметилсилільні похідні 69-74, будову яких підтверджено ПМР та мас-спектрами.

Виявлено умови хемоселективного О-силілювання похідних 10-гідрокси-11-акіламіноундеканової кислоти. Показано, що їх силілювання гексаметилдисилазаном при кіпятінні в толуолі при еквімолярному співвідношенні реагентів призводить до утворення триметилсилільних похідних 75-77, що підтвержують дані спектроскопії ПМР.

Триметилсилільні етери 69-71, 74 використані нами для синтезу ацильних похідних гідроксиамінів.

3.3. Ацилювання гiдроксиамiнiв

З метою вивчення можливостi отримання ацильних похiдних гiдроксиамiнiв була дослiджена реакцiя естерів 10-гідрокси-11-діалкіламіноундеканової кислоти з ацетилхлоридом. Ацилювання естерів 10-гідрокси-11-діалкіламіноундеканової кислоти проводили в пiридинi при 40-450С (шлях А), та в умовах міжфазного каталізу (шлях Б). Вихід естерів 10-ацетокси-11-діалкіламіноундеканової кислоти 78-83 за методом А не перевищував 57-60%, а за методом Б - 73-78%.

Запропоновано метод синтезу естерів 10-ацетокси-11-діалкіламіноундеканової кислоти з відповідних триметилсилілових етерів та ацетилхлориду. Заміщення триметилсилільної групи на ацетильну здійснювали при кімнатній температурі, і максимальний вихід цільового продукту становить 90-93%, чого не вдається досягти, застосовуючи вищевказані методи.

Будову сполук 78-83 доведено методами IЧ- та ПМР-спектроскопiї. В спектрах ПМР продуктiв реакцiї спостерiгаються наступнi вiдмiнностi порiвняно зi спектрами вихiдних сполук: з’являється синглет протонiв ацетильної групи в областi 1.97 м.ч., сигнал протону при С10 змiщений в слабке поле, що обумовлено впливом магнiтної анiзотропiї карбонiльної групи ацетильного фрагменту.

3.4. Реакція відновлення

нітрилів 10-гідрокси-11-діалкiламіноундеканової кислоти

Здійснено відновлення алюмогiдридом лiтiю нітрилів 10-гідрокси-11-N,N-діетиламіно(піперидино)ундеканової кислоти 64, 66 в ефiрному розчинi. Одержано відповідні аміни 84, 85, будову яких встановлено за допомогою IЧ-, ПМР- та мас-спектрiв.

В ІЧ-спектрах синтезованих сполук відсутні смуги поглинання валетних коливань СN звязку при 2215 см-1. В мас-спектрах амінів 84, 85 спостерігаються піки йонів гомологічного ряду [M-(CH2)nNH2]+.

4. Синтез та дослідження фармакологічної та антикорозійної активності солей гідроксиамінів

Для одержання гiдрохлоридiв 86-88 була використана реакцiя гiдроксиамiнiв з сухим хлороводнем в ефірному розчині. При взаємодiї гiдроксиамiнiв з чотирикратним надлишком метилйодиду при 0-50С кiлькiсно утворюються сполуки 89-91.

Результати бiологiчних дослiджень синтезованих солей 86-89 вказують на наявнiсть у них нейротропної активностi. Встановлено взаємозв’язок мiж будовою та фармакологiчною активнiстю i визначено, що гiдрохлориди метил- та етил-10-гiдрокси-11-пiперидиноундеканоатiв 86, 87 мають стимулюючий вплив на центральну нервову систему та проявляють виражену проконвульсантну дiю. Гiдрохлорид 88 та метилйодид 89 мають заспокiйливу дiю. Ці сполуки можуть бути використанi в експериментальнiй терапiї, а їх структура може служити основою для спрямованого синтезу седативних препаратiв.

На прикладi метилйодидiв 90, 91 дослiджена антикорозiйна активнiсть. Встановлено, що вказанi сполуки є ефективними iнгiбiторами кислотної корозiї сталi. Ступiнь захисту сталi Ст-3 в 5н розчинi сульфатної кислоти при 600С в присутностi сполук 90, 91 складає вiдповiдно 93,4 % та 94,1%. З пiдвищенням температури ступiнь захисту сталi зростає i при 950С становить 97,0% (сполука 90) та 98,5% (сполука 91).

ВИСНОВКИ

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

ОСНОВНИЙ ЗМIСТ ДИСЕРТАЦІЇ ВИКЛАДЕНО

У НАСТУПНИХ ПУБЛIКАЦIЯХ:

1. Глушко Л.П., Петухова Е.И., Клебанский Е.О. Оксираны на основе замещенных амидов и эфиров ундециленовой кислоты и их реакционная способность // Журн. орган. химии - 1997. - Т.33, вып.10. - С. 1527-1531.

2. Глушко Л.П., Петухова Е.И., Клебанский Е.О. Синтез в условиях межфазного катализа нитрила 10,11-эпоксиундекановой кислоты и его реакции // Журн. орган. химии - 1998. - Т.34, вып.9. - С. 1415-1417.

3. Производные 10,11-эпоксиундекановой кислоты и их некоторые реакции / Л.П. Глушко, Е.И. Петухова, В.Г. Дрюк, А.Г. Юхно // Вопросы химии и хим. технологии - 1998. - №2. - С. 22-24.

4. Глушко Л.П., Петухова Е.И. Ацильные производные эфиров 10-гидрокси-11-диалкиламиноундекановой кислоты // Приднiпровський науковий вicник. Сер. Хiмiя. - 1998. - №121(188). - С. 60-65.

5. Ингибиторы коррозии стали в серной кислоте / Л.И. Герасютина, Л.П. Глушко, Е.И. Петухова, И.А. Сорока // Защита металлов. - 1997. - Т.33, №5. - С. 533-534.

6. Глушко Л.П., Петухова Е.И., Дрюк В.Г. О взаимодействии метил-10,11-эпоксиундеканоата с первичными аминами // Вісник Дніпропетровського держуніверситету. Сер. Хімія.- 2000. - Вип.4. - С. 64-69.

7.Ацилювання ефiрiв 10-гiдрокси-11-дiалкiламiноундеканової кислоти / Л.П. Глушко, О.I. Петухова, Є.О. Клебанський, В.Г. Дрюк // Тез. доп. XVIII Української конференцiї з органiчної хiмiї. Днiпропетровськ, Україна. - 1998. - Ч.1. - С. 54.

8. Оксирани на основi похiдних ундециленової кислоти та їх реакцiйна здатнiсть / Глушко Л.П., Петухова О.I., Вiнiченко I.Г., Клебанський Є.О, Дрюк В.Г. // Тез. доп. XVII Української конференцiї з органiчної хiмiї. Харкiв, Україна. - 1995. - Ч.2. - С. 400.

9. Глушко Л.П., Петухова О.I., Дрюк В.Г. Гiдроксилювання морфолiну та пiперидину похiдними епоксиундеканової кислоти // Тез. доп. Української конференцiї з хiмiї азотвмiсних гетероциклiв. Харкiв, Україна. - 1997. - С. 90.

10. Глушко Л.П., Петухова Е.И., Клебанский Е.О. Синтез нитрила 10,11-эпоксиундекановой кислоты и его производных в условиях межфазного катализа // Тез. докл. Международного симпозиума “Межфазный катализ: механизм и применение в органическом синтезе”. С.-Петербург, Россия. - 1997. - С. 24-25.

11.

12.

АНОТАЦIЯ

Петухова О.I. Похiднi 10,11-епоксиундеканової кислоти. Синтез та реакцiйна здатнiсть. - Рукопис.

Дисертацiя на здобуття наукового ступеня кандидата хiмiчних наук за спецiальнiстю 02.00.03-органiчна хiмiя. - Український державний хiмiко-технологiчний унiверситет, Днiпропетровськ, 2000.

Здiйснено синтез раніше невідомих похідних (амiдiв, естерiв, нiтрилу) 10,11-епоксиундеканової кислоти, вивчено їх реакційну здатність в реакціях з дiетилдитiокарбамiновою кислотою, кетонами, амiнами. Встановлено, що продукти реакції похідних 10,11-епоксиундеканової кислоти з діетилдитіокарбаміновою кислотою при фракціонуванні зазнають алкоксид-тіолатного перегрупування з утворенням відповідних тііранів. Запропоновані спектральні критерії оцінки регіоселективності процесу амінолізу похідних 10,11-епоксиундеканової кислоти. Проведенi реакцiї О-силiлювання, ацилювання, відновлення алюмогідридом літію синтезованих гiдроксиамiнiв. Розроблено метод синтезу естерів 10-ацетокси-11-діалкіламіноундеканової кислоти з естерів 10-триметилсилілокси-11-діалкіламіноундеканової кислоти та ацетилхлориду. Серед синтезованих солей гiдроксиамiнiв виявлено сполуки, що мають практичний iнтерес як седативнi засоби, анальгетики, iнгiбiтори корозiї сталi.

Ключовi слова: оксiрани, 1.3-дiоксолани, дiетилдитiокарбамати, тiiрани, гiдроксиамiни, регiоселективнiсть, фармакологiчна та антикорозiйна активнiсть.

SUMMARY

Petukhova O.I. Derivatives of 10,11-epoxyundecanoic acid. Synthesis and reactivity. - Manuscript.

Thesis for a candidate degree on speciality 02.00.03 - organic chemistry. - Ukrainian State Chemical Technology University. Dniepropetrovsk, 2000.

The synthesis of new derivatives (amides, esters, nitrile) of 10,11-epoxyundecanoic acid was carried out, and their reactivity with diethyldithiocarbaminic acid, ketones, amines was investigated. It was established, that the products of reactions of 10,11-epoxyundecanoic acid derivatives with diethyldithiocarbaminic acid were subject to rearrangement during fractionation with formation of thiiranes. Spectral criteria of oxiranes aminolysis regiochemistry were proposed on the base of NMR-1H spectra. O-Sililation, acylation and reduction of lithium aluminium hydride of synthesized hydroxyamines were investigated. New method of synthesis of esters of 10-acetoxy-11-dialkylaminoundecanoic acid was offered. It includs interaction of esters of 10-trimethylsililoxy-11-dialkylaminoundecanoic acid with acetyl chloride. New sedatives, analgesies and inhibitors of steel corrosion was found among salts of hydroxyamines.

Key words: oxiranes, 1,3-dioxolanes, diethyldithiocarbamates, thiiranes, hydroxyamines, regioselectivity, pharmacological and anticorrosive activities.

АННОТАЦИЯ

Петухова Е.И. Производные 10,11-эпоксиундекановой кислоты. Синтез и реакционная способность. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по специальности 02.00.03. - органическая химия. - Украинский государственный химико-технологический университет, Днепропетровск, 2000.

Диссертация посвящена синтезу амидов, эфиров, нитрила 10,11-эпоксиундекановой кислоты и изучению их реакционной способности. Показано, что эпоксидирование производных (амидов, эфиров, нитрила) ундециленовой кислоты пероксифталевой кислотой протекает с образованием соответствующих производных 10,11-эпоксиундекановой кислоты. Проведена оценка различной реакционной способности олефиновых фрагментов аллил-10-ундеценоата в реакциях эпоксидирования с помощью квантово-химических расчетов. Предложен препаративный метод синтеза нитрила 10,11-эпоксиундекановой кислоты из амида 10,11-эпоксиундекановой кислоты в условиях межфазного катализа. Показано, что реакция производных 10,11-эпоксиундекановой кислоты с диэтилдитиокарбаминовой кислотой приводит к образованию соответствующих производных 10-гидрокси-11-диэтилдитиокарбамоилундекановой кислоты, которые при фракционировании претерпевают алкоксид-тиолатную перегруппировку с образованием соответствующих тииранов. Осуществлен синтез неизвестных ранее 1,3-диоксоланов из эфиров и N,N-диэтиламида 10,11-эпоксиундекановой кислоты и кетонов в присутствии хлорида железа(ІІІ). В результате восстановления 1,3-диоксоланов алюмогидридом лития получены гидрокси-1,3-диоксоланы. Исследовано взаимодействие производных 10,11-эпоксиундекановой кислоты с первичными и вторичными аминами. Получен обширный ряд новых гидроксиаминов. Предложены спектральные критерии оценки региоселективности процесса аминолиза производных 10,11-эпоксиундекановой кислоты на основании данных спектров ПМР. Проведены реакции силилирования, ацилирования, восстановления алюмогидридом лития синтезированных гидроксиаминов. Выявлены условия хемоселективного О-силилирования метил-10-гидрокси-11-алкиламиноундеканоатов. Разработан препаративный метод синтеза эфиров 10-ацетокси-11-диалкиламиноундекановой кислоты из эфиров 10-триметилсилилокси-11-диалкиламиноундекановой кислоты и ацетилхлорида, который позволяет получить ацильные производные с высоким выходом, чего не удается достичь, применяя традиционные методы ацилирования. Среди синтезированных солей гидроксиаминов выявлены соединения, которые представляют практический интерес как седативные препараты, анальгетики, ингибиторы кислотной коррозии стали.

Ключевые слова: оксираны, 1,3-диоксоланы, диэтилдитиокарбаматы, тиираны, гидроксиамины, региоселективность, фармакологическая и антикоррозионная активность.