МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ІВАНО-ФРАНКІВСЬКА ДЕРЖАВНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ

РУДЕНКО

Леся Петрівна

УДК 616.348-002.44-085.218-036.12-08

ЗАСТОСУВАННЯ БЛОКАТОРІВ Н2-РЕЦЕПТОРІВ ГІСТАМІНУ В ТЕРАПІЇ ХВОРИХ НА НЕСПЕЦИФІЧНИй ВИРАЗКОВИЙ КОЛІТ

14.01.02 – внутрішні хвороби

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Івано-Франківськ - 2000

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Харківській медичній академії післядипломної освіти МОЗ України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор

ДЕЙНЕКО Ніна Федорівна,

Харківська медична академія післядипломної освіти,

професор кафедри гастроентерології

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

Нейко Василь Євгенович,

Івано-Франківська державна медична академія МОЗ України,

завідувач кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб

доктор медичних наук

Христич Тамара Миколаївна,

Буковинська державна медична академія МОЗ України,

професор кафедри госпітальної терапії та клінічної фармакології

Провідна установа: Інститут терапії АМН України, відділ гастроентерології (м. Харків).

Захист дисертації відбудеться 26.12. 2000 року о 14 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 20.601.01 Івано-Франківської державної медичної академії (76000, м. Івано-Франківськ, вул. Галицька, 2).

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Івано-Франківської державної медичної академії за адресою: м. Івано-Франківськ, вул. Галицька, 7.

Автореферат розісланий 25.132.2000 року.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

доктор медичних наук, професор Оринчак М.А.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Проблема неспецифічного виразкового коліту (НВК) є однією з провідних у сучасній гастроентерології. Важливість розуміння цієї проблеми визначається не тільки тим, що багато питань етіології та патогенезу не з’ясовані, а й тим, що захворюваність на НВК в останні роки зростає, особливо серед людей молодого та середнього віку; хвороба схильна до рецидивування впродовж тривалого періоду, нерідко призводить до ускладнень та летальних наслідків (Є.М. Нейко, 1997; Н.М. Береза, 1999; Ю.О. Філіпов та співавт., 1997; Ю.В. Балтайтіс та співавт., 1998; C. Tysk et al., 1998).

За останні роки збільшився арсенал лікарських засобів в терапії НВК. Але в умовах проведення тривалих і частих курсів лікування виникають побічні прояви, непереносимість та фармакорезистентність (Л.І.Матвієнко, М.С. Цибань, 1997; Ю.В. Линевський, 1999; А.. Тихонов, Ю.Н.Азаренко, 1999; K.V. Haderslev et al., 1998). Тому актуальною залишається розробка нових методів терапії НВК з використанням лікарських препаратів, які чинять більш благоприємну дію на запально-некротичний процес в товстій кишці, з меншими побічними проявами (Г.М. Бутенко, 1998; В.М. Хворостінка та співавт, 1998; О.Я. Бабак, І.Є. Кушнір, 1999).

Враховуючи, що НВК і дуоденальна виразка мають спільний морфологічний субстрат в період максимальної активності процесу у вигляді виразок слизової оболонки, та однорідність деяких патогенетичних ланок цих хвороб, раціональним видається застосування блокаторів Н2-гістамінових рецепторів третього покоління, які надійно та ефективно використовуються в терапії виразкової хвороби шлунка та дванадцятипалої кишки (В.В. Дзвонковська, 1998; І.І. Дегтярева, Н.В. Харченко,2000; R. Gestary, 1998).

Дослідження, проведені в останні роки належно довели, що блокатори Н2-гістамінових рецепторів володіють не тільки антисекреторною активністю, але й цитопротективною дією. Доведено, що вони покращують кровоток, гальмують дегрануляцію тучних клітин, знижують концентрацію гістаміну в періульцерозній зоні, впливають на імунологічну реактивність організму (О.Я. Бабак та співавт., 1995; І. Пазоні, 1995; В.С. Голочевська, 1996; М.Ю. Коломоєць та співавт., 1999). Згідно концепції функціонального захисту імунокомпетентні клітини представляють собою ефекторну ланку включення в імуногенез, а інтенсивність імунної відповіді регулюється нейро-медіаторними факторами, зокрема гістаміном та серотоніном (В.И. Овоянников, 1996; G. Kolios et al, 1998). Крім того, гістамін модулює різні функції лімфоцитів, впливає на специфічні рецептори плазматичної мембрани різних популяцій Т- і В-клітин і таким чином являється компонентом багатофакторної системи патогенезу НВК (R.G. Farmer, 1997). Ці обставини обгрунтовують можливість застосування блокаторів Н2-гістамінових рецепторів в лікуванні хворих на НВК.

В літературі останніх років є поодинокі свідчення щодо дослідження лікувального ефекту вищезгаданих препаратів у хворих на НВК (S.B. Hanauer, 1996; S.G. Lewis, A.R. Friedman, 1998). Однак, вплив їх на перебіг НВК уявляється складним і різноманітним процесом. Це вимагає більш докладного вивчення впливу блокаторів Н2-гістамінових рецепторів, зокрема третього покоління, на репаративну регенерацію слизової оболонки товстої кишки, імунологічну реактивність організму, активність біогенних амінів (гістаміну та серотоніну) на підставі вивчення клініко-біохімічних та морфологічних проявів НВК різного ступеня активності процесу.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана у відповідності з планом науково-дослідних робіт Харківської медичної академії післядипломної освіти, затвердженим МОЗ України, і є фрагментом планової наукової роботи кафедри гастроентерології на тему: “Розробка методів діагностики та корекція уражень печінки, підшлункової залози, кишківника на основі сучасних даних про порушення ліпідної пероксидації, гуморальної регуляції та імунологічної реактивності організму” (номер державної реєстрації 01.91.0015435).

Мета дослідження: підвищити ефективність консервативної терапії хворих на НВК шляхом застосування блокаторів Н2-гістамінових рецепторів третього покоління.

Задачі дослідження:

1. Визначити терапевтичну ефективність блокаторів Н2-гістамінових рецепторів третього покоління за даними клініко-лабораторних та ендоскопічних досліджень товстої кишки.

2. Вивчити динаміку морфологічних змін колонобіоптатів за даними гістоморфології, стереоскопії та електронної мікроскопії з урахуванням особливостей запально-некротичного процесу під впливом запропонованої терапії.

3. Визначити вплив блокаторів Н2-гістамінових рецепторів на показники біогенних амінів гістаміну та серотоніну при лікуванні НВК.

4. Оцінити ефективність корегуючого впливу блокаторів Н2-рецепторів гістаміну третього покоління на основні показники імунного статусу в порівнянні з салазосульфапрепаратами.

5. Розробити алгоритм диференційованого призначення фамотидіну та його аналогів у терапії хворих на НВК.

Об’єкт дослідження. Хворі на неспецифічний виразковий коліт.

Предмет дослідження. Блокатори Н2-гістамінових рецепторів третього покоління в терапії хворих на неспецифічний виразковий коліт.

Методи дослідження. З метою оцінки впливу лікування використовували загально-клінічні методи дослідження, копрологічне дослідження для оцінки дисбіотичних змін кишківника, рентгенологічне та ендоскопічне обстеження з біопсією і цитологічним дослідженням слизової оболонки товстої кишки, біохімічними методами досліджували вміст гістаміну та серотоніну в периферійній крові, використовували методику імунного розеткоутворення для визначення абсолютної і відносної кількості циркулюючих у крові лімфоцитів, Т- і В-лімфоцитів, метод радіальної імунодифузії для визначення рівня імуноглобулінів та визначення вмісту циркулюючих імунних комплексів.

Наукова новизна одержаних результатів. Обгрунтована доцільність використання блокаторів Н2-гістамінових рецепторів третього покоління як засобу патогенетичної терапії при лікуванні хворих на НВК.

Показана висока терапевтична ефективність фамотидіну та його аналогів в лікуванні хворих на НВК. Порівняльна оцінка клінічних, біохімічних, гістоморфологічних, стереоскопічних показників та даних електронної мікроскопії показала, що застосування блокаторів Н2-гістамінових рецепторів забезпечує адекватну корекцію виявлених порушень.

Встановлено позитивний вплив блокаторів Н2-рецепторів гістаміну на клінічний перебіг НВК, прискорення репаративних процесів слизової оболонки товстої кишки, стихання запалення, загоєння виразок та ерозій, нормалізацію вмісту гістаміну та серотоніну в крові, покращення імунологічних показників. Отримані дані з нових позицій дозволили обгрунтувати доцільність включення блокаторів Н2-рецепторів гістаміну третього покоління при лікуванні хворих на НВК при підвищеному рівні гістаміну та зниженому рівні серотоніну.

Практичне значення одержаних результатів. Апробована та запропонована ефективна, найбільш небезпечна для більшості хворих на НВК терапія з використанням блокаторів Н2-рецепторів гістаміну третього покоління.

Запропоновані оптимальні схеми лікування НВК блокаторами Н2-гістамінових рецепторів в залежності від активності патологічного процесу, клінічного варіанту перебігу хвороби, ендоскопічних показників та гістоморфологічних даних колонобіоптатів, рівнів гістаміну та серотоніну в крові.

Розроблено алгоритм диференційованого призначення блокаторів Н2-гістамінових рецепторів третього покоління (фамотидіну та його аналогів) при неспецифічному виразковому коліті.

Впровадження результатів дослідження. Отримані результати дослідження впроваджені в практику роботи гастроентерологічних відділень міських клінічних лікарень №2, №20 м. Харкова та Дорожної клінічної лікарні №1 ст. Харків, а також проктологічного відділення міської клінічної лікарні №5 м. Суми. Теоретичні та практичні дані використовуються в педагогічномі процесі кафедр терапевтичного про-філю Харківської медичної академії післядипломної освіти та медичного факультету Сумського державного університету.

Особистий внесок здобувача. Представлені в роботі матеріали є особистим вкладом автора в проблему. Патентно-інформаційний пошук, огляд літератури, набір і обробка фактичного матеріалу, розподіл хворих на групи, проведення лікування, теоретичне узагальнення отриманих результатів, підготовка до друку і практичне їх застосування, статистична обробка матеріалу виконані автором самостійно. Дисертантом безпосередньо налагоджено і виконано дослідження рівня показників гістаміну і серотоніну в крові у хворих на неспецифічний виразковий коліт, проведено ендоскопічне дослідження кишківника з біопсією слизової оболонки товстої кишки. Висновки та практичні рекомендації сформульовані автором разом з науковим керівником.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації обговорені на Другому Українському тижні гастроентерологів (Дніпропетровськ, 1997), на науково-практичній конференції “Современные аспекты диагностики и лечения болезней органов пищеварения” (Харків, 1998), на симпозіумі “Falk Symposium” “New Concepts on Etiopathogenesis and Treatment of Inflammatory Bowel Diseases” (Warsaw ,Poland, 1999), на засіданнях Харківської обласної наукової спілки гастроентерологів (1998;1999), Сумської обласної наукової спілки терапевтів і хірургів (1997;1998), на міжнародному конгресі гастроентерологів (Ташкент, 2000).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 9 наукових праць, серед них: 3 статті у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, 5 тез доповідей на міжнародних конгресах, симпозіумах, науково-практичних конференціях.

Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота викладена на 186 сторінках машинопису. Робота складається зі вступу, огляду літератури, опису методів дослідження та характеристики хворих, двох розділів власних досліджень, аналізу та обговорення їх, висновків, практичних рекомендацій та списку використаних літературних джерел, серед них 205 кирилицею і 81 латиною, та додатків. Ілюстрований матеріал поданий в 34 таблицях та 16 рисунках.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал та методи дослідження. Для виконання поставлених задач було проведено клініко-біохімічне та інструментальне обстеження 115 осіб, із них 95 хворих на неспецифічний виразковий коліт - 48 (50,5%) жінок і 47 (49,4%) чоловіків у віці від 21 до 58 років (середній вік - 49,4±5,3 роки). Давність захворювання від 2 до 12 років. Серед досліджуваних пацієнтів НВК легкого ступеня встановлений у 15 (15,78%) хворих, НВК середнього ступеня – у 65 (68,42%), важкого ступеня – у 15 (15,78%). В контрольну групу ввійшли 20 практично здорових осіб, віком 18-56 років, без захворювань шлунково-кишкового тракту.

Терапія хворим НВК проводилась диференційовано, з урахуванням ступеня важкості захворювання. З метою вивчення терапевтичної ефективності блокаторів Н2-рецепторів гістаміну був обраний квамател (фамотидін), що випускається А/С хімічного заводу “Gedeon Richter” (Угорщина) в таблетках по 20 і 40 мг і в флаконах по 20 мг для парентерального введення, ульфамід (фамотидін) фірми “KRKA” (Словенія) в таблетках по 20 і 40 мг та препарат фамотидін вітчизняного виробника фармакологічної фірми “Здоровье” (м. Харків) в таблетках по 20 мг. Для оцінки ефективності лікувальної дії фамотидіну хворі НВК були розподілені на дві репрезентативні групи, що були однорідні за статтю, віком і важкості захворювання. Перша група хворих НВК складалася із 60 осіб, яким призначали фамотидін, виключаючи салазосульфапрепарати. Причому, при легкому і середньому ступенях важкості НВК призначали блокатори Н2-гістамінових рецепторів третього покоління в якості основного базового засобу, окрім традиційної патогенетичної та симптоматичної терапії. При загостренні хвороби з важким ступенем важкості паралельно призначали сульфасалазин або його аналоги в зменшеному дозуванні в комплексі з блокаторами Н2-рецепторів гістаміну. Фамотидін призначали як в таблетованій формі в добовій дозі 40 мг, так і для парентерального введення по 20 мг внутрішньовенно краплинно два рази на добу. В другій групі хворих на НВК із 35 чоловік проводилася традиційна терапія з включенням сульфасалазину і його аналогів в якості базових засобів. При проведенні лікування в обох групах використовувались антидіарейні засоби, холінолітики, поліферментні препарати, пробіотики в середніх терапевтичних дозах.

Всі лікарські засоби призначалися хворим на 2 – 3 добу після завершення первинного всебічного обстеження. Курс стаціонарного лікування складав від 23 до 42 днів. Обстеження проводили до і упродовж курсу лікування. Ефективність терапії оцінювали аналізуючи динаміку клініко-біохімічних та інструментальних показників.

В клініці до хворих застосовували комплексне обстеження, що включало загально-клінічні, біохімічні та інструментальні дослідження. Діагноз був верифікований на підставі контролю за загальним станом, проведення діагностичної сигмоскопії (ректороманоскопії) або фіброколоноскопії з одночасним взяттям матеріалу для гістоморфоло-гічного дослідження, рентгенологічного дослідження кишківника (ірригографії), визначення вмісту гістаміну та серотоніну, оцінки стану імунологічної реактивності та визначення ступеня кишківникового дисбактеріозу.

Клінічне обстеження включало опитування та огляд хворих. При опитуванні приділяли увагу характеру скарг пацієнтів, особливостям їх появи та зникнення, ступінь специфічності їх для НВК. Суб’єктивні прояви захворювання оцінювалися по інтегральному показнику, що включав наступні симптоми: біль в животі, наявність патологічних домішок у калових масах (слиз, гній, кров), тенезми, закреп, підвищення температури тіла, загальну слабкість. Враховували також анамнезтичні дані, давність захворювання, кратність рецидивів, алергологічний та спадковий анамнези.

При оцінці об’єктивних проявів враховували зміни маси тіла хворих, цифри частоти пульсу та систолічного артеріального тиску, а також специфічні для НВК – виділення крові при акті дефекації, порушення функцій кишківника, біль в животі. Проводились загально-клінічні обстеження. У хворих з ознаками атаки НВК та симптомом виділення крові при дефекації проводилась оцінка важкості та обсяг втрати крові (за методикою А.І. Горбашко, 1983). В якості додаткового лабораторного дослідження проводили копрологічне дослідження, що дозволяло визначити генез кишкових розладів, а також вираженість та характер дисбактеріозу кишківника. Виділення аеробних та анаеробних мікроорганізмів проводили за методикою Р.В. Епштейн-Литвак та Ф.Л. Вільшанської (1970). Визначали фазу розвитку кишківникового дисбактеріозу за методом А.Ф. Білібіна (1970). Гістамін визначали в крові по флюоресценції продуктів, що утворюються при реакції з орто-фталевим альдегідом за методикою Є.П. Степанян в модифікації С.А. Мещерякової (1974), серотонін – методом О.Б. Лободи, Ю.А. Макарова в модифікації В.Г. Колба (1982); флюорометричні виміри проводилися на люмі-несцентному флюориметрі “Hitachi” (Японія). Імунний статус оцінювали за допомогою стандартних і уніфікованих методів дослідження, які дають уявлення про кількісний і функціональний стан клітинного і гуморального імунітету. Проводили визначення відносної і абсолютної кількості циркулюючих в крові лімфоцитів, Т-і В-лімфоцитів за методикою M. Jondal et al. (1972), рівня імуноглобулінів класів A, M, G в сироватці крові методом радіальної імунодифузії за G. Manchini (1965), циркулюючі імунні комплекси – за методикою П.В. Стручкова та співавт. (1985).

Ендоскопічне та рентгенологічне обстеження проводили за загальноприйнятими методиками. Вивчення ультраструктури здійснювали гістоморфологічним та стереоскопічним методами, а також з використанням електронної мікроскопії з визначенням ознак деструкції і функціонального стану клітин слизової оболонки товстої кишки. Використана аппаратура: ректороманоскоп Ре-ВС-3, колонофіброскоп “Olympus” (Японія), світловий мікроскоп МБІ-6, електронний мікроскоп ЕМ-10С “Zeiss” (Германія), ультрамікротом УМТП-6.

Результати досліджень заносили у розроблену нами базу даних на ЕОМ, сумісну з IBM (РС/АТ), адаптовану для математичної обробки результатів з використанням пакетів прикладних програм для статистичної обробки медичної інформації із застосуванням t-критерія віро-гідності різниці Ст’юдента (О.П. Мінцер та співавт., 1982). При цьому використовувався персональний комп’ютер Pentium 200-ММХ, за допомогою якого проводили статистичну та графічну обробку матеріалу.

Результати дослідження. При аналізі даних про тривалість виразкового коліту виявлено, що характерний анамнез на користь НВК відмічений у всіх обстежених хворих. При цьому у 13% хворих тривалість захворювання перевищувала десятилітній рубіж. Поряд з тим, у 66 (69%) пацієнтів в анамнезі були вка-зівки на непереносимість таких лікарських засобів як вітаміни групи В і С, аспірин, а в 51 (77%) серед них – різноманітного роду алергічні прояви, що виникали після застосування салазосульфапрепаратів - підвищення температури тіла, жовтяниця, анемія. Розвиток хвороби, рівнозначно як і наступні загострення, хворі пов’язували з негативними емоціями, “стресом”. В 38 (79%) спостережуваних жінок перші прояви хвороби з’явилися під час вагітності або в післяпологовому періоді. Цікавим був той факт, що у 26 (27%) пацієнтів і їх батьків виявлений виразковий анамнез з локалізацією виразок в шлунку і дванадцятипалій кишці.

Проведені клінічні, лабораторно-інструментальні та морфологічні дослідження виявили характерні особливості досліджуваних варіантів лікування НВК.

Основними клінічними симптомами у хворих на НВК в період загострення були діарея (84 хворих – 88%), біль в животі (63 хворих – 66%), наявність крові у стільці (72 хворих – 76%). Закрепи, напроти, значно рідше зустрічалися в клініці хворих на НВК: за даними наших досліджень – у 6 пацієнтів (6%). Поряд із вищевказаними проявами захворювання, у 56 – (59%) відзначалися загальна слабкість та лихоманка – 37 (39%). Застосування терапії з включенням блокаторів Н2-рецепторів гістаміну дозволило констатувати зменшення та зникнення основних клінічних симптомів у першій групі у 86% хворих проти 51 відсотка у хворих другої групи, що лікувалися салазосульфапрепаратами.

Оцінюючи в комплексі основні клінічні показники, що відображають ступінь крововтрати у хворих на НВК, відмічено, що в міру зростання важкості кровотечі спостерігалось достовірне (Р<0,01) зниження кількості еритроцитів та вмісту гемоглобіну в периферичній крові, мало місце зростання частоти пульсу та зниження систолічного артеріального тиску, а також збільшувався дефіцит глобулярного об’єму та знижувався гематокрит. При аналізі білкового спектру відмічена диспротеїнемія у вигляді гіпергамаглобулінемії, що була найбільш виражена у пацієнтів з важким перебігом НВК.

Виявлений дисбактеріоз кишківника різного ступеня важкості у 96% обстежених хворих на НВК. Однак виражений дисбактеріоз кишківника (III-IV ступеня) спостерігався частіше у хворих із середнім і тяжким перебігом захворювання. Він був зумовлений вульгарним протеєм, клебсієлою, відсутні були лакто- і біфідум-бактерії, знижена кількість кишкової палички. Відмічена чітка залежність виразності дисбактеріозу від важкості захворювання: чим важчий перебіг захворювання, тим виразніший дисбактеріоз. При повторному бактеріологічному дослідженні в результаті застосування лікарської терапії різного складу у хворих зберігався дисбактеріоз II-IV ступеню, частіше дефіцитний. Достовірних відмінностей між динамікою бактеріологічних показників стану мікробної спільноти товстої кишки у осіб I та II груп не спостерігалося (Р<0,05). Це свідчить про підсилення з перебігом ролі мікробного фактору, вторинного інфікування та виснаження захисних сил організму, зокрема, зниження резистентності слизової оболонки кишківника, що в кінцевому рахунку призводить до виразкоутворення і більш злоякісного перебігу НВК. Таким чином, тісний взаємозв’язок між системним іммунітетом, локальним іммунітетом слизової оболонки товстої кишки та біоценозом товстої кишки обгрунтовує необхідність для відновлення еубіозу товстої кишки насамперед адекватну дію на системний іммунітет в поєднанні з пробіотиками.

Особливості імунологічних розладів при загостренні виразкового коліту характеризувалися зниженням теофілін-чутливих Т-лімфоцитів і підвищенням рівня В-лімфоцитів, імуноглобулінів класів A, M, G та циркулюючих імунних комплексів. У 98,8% НВК проведені дослід-ження показали наявність імунологічної недостатністі з Т-клітин. Рівень Т-лімфоцитів дорівнював (34,19± 3,51%) при нормі (59,12 ±3,98%), Р<0,05. Зниження Е-РУК здійснювалося в основному за рахунок Т-активних лімфоцитів – (22,65±2,37%) при нормі (44,0±3,23%), Р<0,05 і регуляторних субпопуляцій Т-клітин. Середньостатистична величина вмісту В-лімфоцитів, а також величина дисперсії по даному показнику у хворих досліджуваних груп статистично відрізнялася незначно від аналогічних показників контрольної групи, корелюючи зі ступенем важкості захворювання. В той же час, особливо при НВК середнього і важкого ступеня важкості цифри М-РУК збільшені: (14,10±0,8%) і (16,36±0,74%) відповідно при нормі (9,6±0,27%), Р<0,05. Імовірно, це являється проявом компенсаторної реакції імунної системи, направленої на зменшення змін, що слідують за порушеннями Т-клітинного імунітету. Виявлена тенденція порушень показників стану імунної системи характерна для всіх варіантів перебігу, її виразність відповідає важкості захворювання і в певній мірі свідчить про високу активацію деструктивних процесів у хворих НВК середнього і важкого ступеню важкості хвороби. Активація В-клітинної ланки іммунітету у обстежених хворих проявлялася не тільки збільшенням питомої ваги В-лімфоцитів, але й збільшенням їх функціональної активності, що обумовило високий вміст у них імуноглобулінів класів А та G в сироватці крові: (3,01±0,4) г/л проти (1,64±0,1) г/л у здорових людей і (15,1±1,1) проти (11,08±0,7) в нормі відповідно вищезгаданих показників. При аналізі імунограм відмічено підвищення рівня циркулюючих імунних комплексів в середньому (8,3±0,6) одиниць оптичної щільності у 84% обстежених в порівнянні з (7,1±0,2) у здорових осіб. Відомо, що циркулюючі імунні комплекси, фіксуючись на клітинних мембранах, здатні ініціювати або посилювати клітинні пошкодження, сприяючи виділенню біогенних амінів. В будь-якому випадку їх вміст є показником активності і важкості патологічного процесу. Характерні зміни мають місце і в фазі ремісії хворих НВК, що говорить про існування постійного впливу, генез якого залишається невиясненим. Проведений аналіз динаміки імунологічних показників переконливо показав, що використання селективних антагоністів Н2-рецепторів гістаміну сприяє нормалізації більшості імунологічних параметрів у 86% досліджуваних хворих основної групи проти 46,3% хворих другої (контрольної) групи, причому у 57,6% хворих легкого ступеню хвороби констатована тенденція до нормалізації вищезгаданих показників. Далі проведений аналіз дозволив зробити припущення про необхідність поєднання фамотидіну з імунокорегуючими засобами.

Останнім часом увагу дослідників привертають біогенні аміни при НВК. В цьому плані особливий інтерес викликає взаємодія двох із них – гістаміну та серотоніну. Вивченню вмісту останніх в крові при НВК присвячена низка праць, результати котрих досить суперечливі (М.В. Арутюнян та співавт., 1990; С.М. Андрейчин, М.С. Гнатюк, 1996; С.Н. Наврузов та співавт., 1996; H.W. Baenkler et al, 1997; C. Fox Charyti et al, 1997). В наших дослідженнях виявлене порушення вмісту біоло-гічно-активних амінів. Так, спостерігалася гіпергістамінемія (0,850±0,08мкмоль/л) при нормі (0,335±0,029 мкмоль/л, (Р<0,05) та зниження серотоніну (0,38±0,3 мкмоль/л) при нормі (1,2±0,26 мкмоль/л), (Р<0,05). Відмічена кореляція рівня гістаміну з виразністю та тривалістю захворювання. Вказані зміни свідчать про глибокі порушення нейрогуморальної регуляції, що обумовлюють хронізацію та важкість перебігу патологічного процесу. Свідченням цього є тісний позитивний кореляційний звязок між показниками гістамін-серетонінового співвідношення та активністю хвороби (Р<0,05). Ми спостерігали позитивну динаміку цих показників після проведеного лікування. Темпи зниження рівня гістаміну і стабілізації вмісту серотоніну у II групі були повільними і наприкінці лікування лише наближалися до нормальних значень. В I групі, де з метою корекції виявлених порушень у стані біогенних амінів у терапію хворих були включені блокатори Н2-рецепторів гістаміну, наприкінці лікування мало місце значне зниження рівня гістаміну та підвищення рівня серотоніну (з 0,850±0,08 мкмоль/л до 0,364±0,08 мкмоль/л та з 0,38±0,3 мкмоль/л до 0,54±0,2 мкмоль/л відповідно), (Р<0,05).

При ендоскопічному дослідженні у хворих обох груп відмічений високий ступінь активності запального процесу в слизовій оболонці товстої кишки. Достовірної різниці між цими групами не виявлено. При гістологічному дослідженні в стінці кишки виявлена картина хронічного продуктивного запалення. Характерні дистрофічні та атрофічні зміни поверхневого епітелію з ділянками епітелізації ерозій та виразок. Вираженість інфільтрації власної пластинки слизової оболонки прямо пропорційно корелювала зі ступенем важкості захворювання. В інфільтраті виявлені плазматичні клітини, лімфоїдні елементи, нейтрофільні та еозинофільні гранулоцити. Крипти часто виглядали розширеними, форма їх була змінена, зустрічалися “крипт-абсцеси”, ділянки атрофії крипт. В епітелії атрофованої слизової оболонки в 16% спостережень спостерігалися явища дисплазії різного ступеню виразності. При НВК важкого ступеню важкості, особливо у пацієнтів з безперервним хронічним перебігом (6% хворих) отриманий біопсійний матеріал являв собою некротичні плівки з великою кількістю форменних елементів крові і масу мікробів, а характерні для слизової оболонки кишки елементи були відсутні. У 28 обстежених (29,4%) нами були виявлені дифузні інфільтрати, що складалися переважно з лімфоїдно-плазмоцитарних елементів. Як відомо, лімфоцити і плазматичні клітини є продуцентами антитіл до пошкодженої деструктивно-виразковим процесом товстої кишки, що ще раз додатково свідчить про алергічну природу пошкоджень товстої кишки. Стереометричне вивчення матеріалу біоптату дозволило встановити інтенсивність запального процесу хворих НВК різного ступеню важкості. При цьому відмічена достовірна (Р<0,05) різниця в сторону підвищення об’ємної частки залоз, лімфоцитів, макрофагів, плазматичних клітин та фібробластів строми, а також зменшення вмісту келихоподібних клітин в епітелії слизової оболонки товстої кишки. Ці показники, що відображають об’єктивізацію інтенсивності запального процесу, знаходилися в тісній позитивній залежності від ступеню важкості захворювання. Однак, після проведення консервативної терапії у хворих II групи довше зберігалися ознаки активності запального процесу. У пацієнтів основної групи в результаті застосування фамотидіну при контрольному ендоскопічному обстеженні встановлено зменшення набряку і гіперемії слизової оболонки товстої кишки, припинення кровоточивості її в 94% спостережень (напроти 86% випадків у хворих II групи). Після вказаного лікування чітко документована перебудова слизової оболонки у вигляді зернистості та утворення повздовжніх складок – відповідно 67% і 61% у хворих I та II груп. Результати контрольних ректороманоскопій та колонофіброскопій показали, що при використанні в терапії НВК аналогів фамотидіну здійснюється більш швидка зміна стадій локальних змін, що характеризує більш високу ступінь надійності репаративних процесів у хворих I групи. При гістологічному дослідженні в фазі загострення, що стихає, констатовані явища рубцювання та гранулювання виразок, утворення псевдополіпів. Помітні ділянки епітелізації виразок, появи в них одиничних келихоподібних клітин. Порівняння гісто-морфологічних критеріїв в обох групах після проведеної терапії дозволили виявити менш виразну інтенсивність інфільтрації слизової оболонки в біопсійному матеріалі товстої кишки в 23% хворих основної групи проти 15% хворих контрольної групи. Тенденцію до утворення повноцінних крипт в обох групах не відмічено: крипти були розширеними, нерідко атрофованими. Поряд із цим відмічена статистично достовірна (Р<0,05) суттєва стабілізація вмісту келихоподібних клітин, залоз, еозинофілів, плазматичних клітин у хворих, що отримували блокатори Н2-рецепторів гістаміну третього покоління.

Інтенсифікація вищевказаних процесів, що має місце при НВК, призводить до порушення бар’єрної функції клітин слизової оболонки товстої кишки, виснаження їх функціональної активності, і як наслідок цього – до структурної дезорганізації в цілому.

Електронно-мікроскопічне вивчення біоптатів дозволило виявити зміни на ультраструктурному рівні, що характеризувалися пошкодженням спеціалізованих структур клітинної поверхні – мікроворсин і цитоплазматичних мембран. Так, вірогідні зміни при загостренні виразкового коліту, ймовірно, обумовлені значним підвищенням проникливості мембран, а також результатом впливу метаболітів ендогенних агентів. Нами констатовано деструкцію апікальної частини клітин слизової оболонки товстої кишки, розпушування апікальної мембрани, втрата нею шаруватої будови. Одночасно спостерігалося руйнування мікроворсин, погана виразність клітинних меж. В період загострення хвороби зменшується кількість келихоподібних клітин, посилюється секреція їх. Відмічено виражене розширення міжклітинних проміжків і утворення широких лакун, в які від бокових відділів сусідніх клітин відходили пальцьові цитоплазматичні вирости. Зміни, які зазнають клітини слизової оболонки в результаті застосування блокаторів Н2-рецепторів гістаміну, мають позитивний характер. Так, якщо у хворих контрольної групи стадія зворотнього розвитку характеризувалася формуванням нечітко виразних інтердігітацій бічних плазматичних мембран сусідніх призматичних клітин, то у пацієнтів, що отримували фамотидін виразно формувалися багаточисленні інтердігітації, паралельний хід яких не порушувався аж до базальної мембрани. Одночасно з вказаними змінами констатовано збільшення келихоподібних клітин в слизовій оболонці, які набували правильної форми, а ширина міжклітинного простору була постійною на всій протяжності. Настання стадії зворотнього розвитку процесу у пацієнтів, що отримували сульфасалазин та його аналоги характеризувалося слабо виразними ознаками регенерації. Поряд з цим ми спостерігали явища дезінтеграції внутрішньої структури і навколоклітинного простору призматичних клітин. Таким чином, співставлення даних електронно-мікроскопічного дослідження біоптатів слизової оболонки товстої кишки хворих обох груп дозволило виявити більш благоприємні морфологічні зміни у хворих, що отримували фамотидін.

Стереоскопічні дослідження дозволили констатувати стабілізацію вмісту келихоподібних клітин, залоз, еозинофілів, плазматичних клітин у хворих, що отримували фамотидін.

Порівняльний аналіз ефективності запропонованих схем лікування у хворих основної та контрольної груп показав безсумнівні переваги розробленої методики комплексного диференційованого лікування різних форм перебігу неспецифічного виразкового коліту із застосуванням фамотидіну або його аналогів.

Однак, проведення контролю за вищезгаданими показниками на 20-30 добу від початку призначення терапії хворим НВК не дозволила нам з достатньою впевненістю говорити про ефективність купірування загострення хвороби, тобто про стабільну ремісію. З цією метою ми провели противорецидивні заходи 10 хворим НВК важкого ступеня важкості з ендоскопічно нестійкою картиною стадії загострення, що стихає, яким призначали фамотидін в добовій дозі 20 мг щоденно на ніч на протязі 3-х тижнів. Контрольна ректороманоскопія дозволила констатувати відсутність ознак запальної реакції. Напроти, спостерігалося потовщення слизової, нерівномірно звужений просвіт кишки, наявність характерних фібринних нашарувань на ділянках рубцювання виразок і ерозій, мало місце більш виразне утворення зернистості і повздовжніх складок, зменшення набряку слизової оболонки.

Таким чином, пролонговане призначення фамотидіну хворим НВК з ендоскопічно верифікованою стадією загострення, що стихає, в достатній мірі забезпечує надійність репаративних процесів. Доцільно також диференційоване використання комбінації фамотидіна та сульфасалазина хворим НВК важкого ступеню важкості при непереносимості і фармакорезистентності до препаратів, що містять 5-аміносаліцилову кислоту.

Запропонована схема лікування достатньо ефективна - клінічна ефективність спостерігається в 92% випадків при значно менших разових, добових і курсових дозах, що сприяє, тим самим, значному зменшенню кількості побічних явищ. Разом з тим являється безпечною та добре переносимою - побічних ефектів не зареєстровано, і, відповідно, не потребує дострокового відмінення препаратів та корекції плану лікування з додатковими матеріальними витратами, доступна більшості хворих щодо наявності в аптечній мережі. Вищевикладене дає підставу рекомендувати включення блокаторів Н2-рецепторів гістаміну третього покоління з метою стабілізації і, можливо, попередження прогресування патологічного процесу в товстій кишці і в організмі в цілому.

ВИСНОВКИ

1. Включення блокаторів Н2-гістамінових рецепторів третього покоління в комплексну терапію НВК незалежно від ступеня важкості в 92% спостережень забезпечує позитивний клінічний ефект із регресією запально-деструктивного процесу в товстій кишці.

2. Фамотидін сприяє відновленню гістоморфологічної картини слизової оболонки товстої кишки: грануляції виразок та епітелізації ерозій, рубцюванню та утворенні псевдополіпів; при цьому спостерігається статистично достовірна стабілізація келихоподібних клітин, залоз, еозинофілів, плазматичних клітин.

3. За даними електронно-мікроскопічного дослідження для хворих на НВК характерне порушення спеціалізованих структур клітинної поверхні - мікроворсинок та цитоплазматичних мембран, внутрішньої ультраструктурної організації клітин, вираженість яких залежала від ступеня важкості захворювання. Лікування за допомогою блокаторів Н2-гістамінових рецепторів забезпечує формування багаточисленних інтердігітацій, збільшення келихоподібних клітин в слизовій оболонці, зменшення міжклітинного простору, покращення стану бокових плазматичних мембран сусідніх призматичних клітин і інтерцелюлярних просторів, а також стабілізацію апікальної поверхні призматичних клітин.

4. У хворих на НВК під час загострення хвороби вміст гістаміну в крові вірогідно вищий, а серотоніну - нижчий, ніж у здорових людей. Після лікування із застосуванням фамотидіну відзначається зниження рівня гістаміну в 2,2 рази і підвищення рівня серотоніну на 90%.

5. Неспецифічний виразковий коліт супроводжується пригніченням клітинного імунітету, що проявляється вірогідним зниженням субпопуляцій Т-лімфоцитів та гіперактивністю гуморального імунітету з накопиченням імуноглобулінів та циркулюючих імунних комплексів. Включення в комплексну терапію блокаторів Н2-гістамінових рецепторів третього покоління дає позитивні зрушення показників імунної системи у 86% досліджуваних хворих, а клінічне поліпшення з тенденцією до нормалізації імунного статусу відмічено у 57,6% хворих з легким ступенем захворювання.

6. Призначення фамотидіну та його аналогів ефективно в якості монотерапії при НВК легкого і середнього ступеня важкості захворювання; при важкому ступені – в комбінації з іншими патогенетичними засобами. Залучення селективних блокаторів Н2-гістамінових рецепторів третього покоління в комплексну терапію НВК підвищує ефективність лікування та сприяє досягненню клінічної ремісії у 85% спостережень.

7. Патогенетично обгрунтована методика застосування блокаторів Н2-гістамінових рецепторів в лікуванні хворих на НВК передбачає тривале і повторне його використання - 4-6 тижневе 2-3 рази на рік при середньому ступені важкості; 6-8 тижневе 2-3 рази на рік при важкому перебігу захворювання. При курсовому лікуванні квамател (фамотидін) доцільно вживати як у таблетованій формі, так і для парентерального введення (довенно). Реалізація цієї методики покращує безпосередні та віддалені результати лікування: скорочує тривалість стаціонарного етапу лікування на 6-12 днів, зменшує число рецидивів в 1,5-2 рази, сприяє зниженню інтенсивності і тривалості застосування медикаментозних засобів лікування НВК.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Пропонується використання блокаторів Н2-рецепторів гістаміну третього покоління в терапії хворих на НВК. Розроблений спосіб лікування дозволяє підвищити ефективність лікування, попередити часті загострення захворювання і досягти більш тривалого терміну ремісії, без побічних ефектів та фармакорезистентності. Тривалість призначення і дозування фамотидіну визначається клінічними показниками НВК, а також на підставі ендоскопічних, гістоморфологічних даних слизової оболонки товстої кишки і показників рівня гістаміну та серотоніну в крові.

2. Фамотидін (квамател, ульфамід) слід призначати диферен-ційовано в якості монотерапії та в комплексному лікуванні хворих на НВК в залежності від важкості перебігу хвороби: при легкому і середньому ступенях важкості в таблетованій формі по 20 мг два рази на добу протягом 21-30 днів; при важкому ступені - по 20 мг довенно впродовж 5-7 днів, а потім по 40 мг щодоби з послідуючим зниженням дози препарату до 20 мг на добу до досягнення клінічної та ендоскопічно підтвердженої ремісії, зниження рівня гістаміну та підвищення рівня серотоніну в крові. Препарат доцільно вживати в комплексі з сульфасалазином або його аналогами в менших дозах та з традиційними патогенетичними засобами.

ПЕРЕЛІК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ

1.Руденко Л.П. Терапевтическая эффективность блокаторов гистаминовых рецепторов при неспецифическом язвенном колите // Вісник Сумського державного університету. – 1999. - №1 (12). – С.134-137.

2.Дейнеко Н.Ф., Руденко Л.П., Крамаренко И.А. Пути повышения эффективности лечения неспецифического язвенного колита // Гастроентерологія. – Дніпропетровськ, 1999. – Вип. 28. – С. 114-117.

3.Чопей І.В., Руденко Л.П., Русин І.С., Колесник П.О. Вплив блокаторів шлункової секреції на перебіг патологічних процесів у товстій кишці // Галицький лікарський вісник. – 2000. - №3. – С. 122-125.

4.Дейнеко Н.Ф., Руденко Л.П., Сергиенко Е.И. Патогенетическое обоснование использования кваматела (фамотидина) в лечении неспецифического язвенного колита // Врачебная практика. – 2000. - №1. – С. 78-83.

5.Руденко Л.П. Опыт лечения неспецифического язвенного колита // Современные аспекты диагностики и лечения болезней органов пищеварения: Сб. науч. тр./ ХИУВ. – Харьков, 1997. – С. 81-83.

6.Дейнеко Н.Ф., Руденко Л.П. Блокаторы гистаминовых рецепторов в лечении неспецифического язвенного колита // Матеріали Другого Українського тижня гастроентерологів. – Дніпропетровськ, 1997. – С. 49-50.

7.Deineko N.F., Sergienko E.I., Rudenko L.P. Results of Cliniko-Morphological Findings Using Salofalk in the Treatment of Ulcerative Colitis // New Concepts on Etiopathogenesis and Treatment of Inflammatory Bowel Diseases (Poster Abstracts from the Polish – Byelorussian – Ukrainian Falk Symposium). – Warsaw (Poland). – 1999. – P. 59.

8.Дейнеко Н.Ф., Сергиенко Е.И., Руденко Л.П. Цитопротективное действие Н2-блокаторов гистамина при неспецифическом язвенном колите // Актуальные вопросы гастроэнтерологии и эндокринологии: Сб. науч. тр./ ХМАПО. – Харьков, 2000. – С. 124.

9.Дейнеко Н.Ф., Сергиенко Е.И., Руденко Л.П. Применение блокаторов Н2-рецепторов гистамина для лечения неспецифического язвенного колита // IY International Euro-Asian Gastroenterologist Congress. – Tashkent (Uzbekistan), 2000. – P. 274.

АНОТАЦІЯ

Руденко Л.П. Застосування блокаторів Н2-рецепторів гістаміну в терапії хворих на неспецифічний виразковий коліт.- Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.02. - внутрішні хвороби. Івано-Франківська державна медична академія, Івано-Франківськ, 2000.

Дисертація присв’ячена вивченню клініко-біохімічних та морфологічних особливостей неспецифічного виразкового коліту у хворих з різним ступенем важкості захворювання. Докладно висвітлені питання вивчення динаміки ендогенного гістаміну та серотоніну, морфоло-гічноі характеристики клітин слизовоі оболонки товстоі кишки, а також зміни в системі імунобіологічних та бактеріологічних показників у хворих на неспецифічний виразковий коліт залежно від перебігу захворювання. Проведено патогенетичне обгрунтування застосування блокаторів Н2-гістамінових рецепторів, а саме фамотидіну в терапії хворих на виразковий коліт. Здійснена клінічна оцінка ефективності використання фамотидіну з метою купірування запально-деструктивного процесу в товстій кишці і профілактики його повторного розвитку. Розроблений алгоритм диференційованого призначення блокаторів Н2-гістамінових рецепторів при загостренні виразкового коліту залежно від ступеня важкості захворювання. Основні результати впроваджені в клінічну практику.

Ключові слова: неспецифічний виразковий коліт, блокатори Н2-гістамінових рецепторів, фамотидін.

АННОТАЦИЯ

Руденко Л.П. Применение блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов в терапии больных неспецифическим язвенным колитом. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.02.- внутренние болезни. Ивано-Франковская государственная медицинская академия, Ивано-Франковск, 2000.

Диссертация посвящена изучению клинико-биохимических и морфологических особенностей неспецифического язвенного колита (НЯК) у больных с различной степенью тяжести заболевания. Подробно освещены вопросы изучения динамики ендогенного гистамина и серотонина, морфологической характеристики клеток слизистой оболочки толстой кишки, а также изменения в системе иммунобиологических и бактериологических показателей у больных с неспецифическим язвенным колитом в зависимости от течения заболевания.

В работе предпринято углубленное изучение механизма действия и лечебной эффективности блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов третьего поколения, в частности, фамотидина у больных НЯК.

Обследовано 115 человек, из них 95 больных неспецифическим язвенным колитом – 48 (50,5%) женщин и 47 (49,4%) мужчин в возрасте от 2 до 12 лет. Среди обследованных пациентов легкая степень НЯ епень – у 15 (15,78%) . Контрольную группу составили 20 практически здоровых человек.

Оценивая в комплексе основные клинические показатели, которые отображают степень кровопотери,