Міністерство охорони здоров’я України

Національний медичний університет ім. О.О.Богомольця

На правах рукопису

СКОРОБОГАТЬКО ОЛЕКСАНДР ГЕОРГІЙОВИЧ

УДК 616.127-085.22:577.123:612172.4:001.891.57

АМІОДАРОН ТА ЙОГО КОМБІНАЦІЯ З МІЛДРОНАТОМ

В ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНІЙ І КЛІНІЧНІЙ ФАРМАКОТЕРАПІЇ

ДИЛЯТАЦІЙНОЇ КАРДІОМІОПАТІЇ

14.01.11. - кардіологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

КИЇВ -2000 р.

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Національному медичному університеті

ім. акад. О.О.Богомольця.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор

Амосова Катерина Миколаївна,

НМУ ім. О.О.Богомольця, завідувач

кафедрою госпітальної терапії №1

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

Лизогуб Віктор Григорович,

НМУ ім. О.О.Богомольця, завідувач

кафедрою факультетської терапії №2

доктор медичних наук, професор

Вікторов Олексій Павлович,

НДІ кардіології ім. М.Д.Стражеска,

завідувач відділенням клінічної фармакології

Провідна установа: Київська медична академія післядипломної освіти

ім. П.Л.Шупіка МОЗ України, кафедра кардіології і функціональної діагностики.

Захист відбудеться “20” квітня 2000 р. о 13-30 на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.003.04 при Національному медичному університеті ім. акад. О.О.Богомольця (01004, м.Київ, бульвар Т.Шевченка, 13).

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Національного медичного університету ім. О.О.Богомольця (м. Київ, вул. Зоологічна, 3).

Автореферат розісланий “17” березня 2000 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради ______________ А.Я.Кузьменко

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність дослідження

Серцево-судинні захворювання (ССЗ) посідають одне з перших місць в структурі захворюваності та смертності населення світу і України зокрема (Л.Т.Малая, 1994, В.З.Нетяженко, 1995, L.Tavazzi, 1997). Особливе значення серед ССЗ займає дилятаційна кардіоміопатія (ДКМП). Це зумовлено, по-перше, складністю етіопатогенетичних процесів (Е.Н.Амосова, 1990, В.А.Алмазов, 1994), по-друге, низькою ефективністю лікування (В.З.Нетяженко, 1995, L.Tavazzi, 1997). З іншого боку, важливим є і те, що для ДКМП характерне ураження осіб працездатного віку, прогресуючий перебіг, рання нвалідизація і висока летальність таких хворих (Л.Н.Воронина, 1991, В.С.Жданов, 1991, В.З.Нетяженко, 1997, Л.Г.Воронков, 1998, М.Gheorghiade 1983). Труднощі в лікуванні ДКМП зумовлені комплексом причин, серед яких і пізня діагностика захворювання, і відсутність точної інформації про можливі етіологічні фактори в кожному конкретному випадку, що значно обмежує можливості адекватної фармакологічної корекції, і недостатня інформація про патофізіологічні механізми, які приводять до розвитку характерної клінічної і морфологічної картини ДКМП (В.З.Нетяженко, 1997, Л.Г.Воронков, 1998, М.Gheorghiade, 1983). В зв’язку з цим стає зрозумілим інтерес до проблеми ДКМП як з боку практичних лікарів, так і фахівців-експериментаторів (В.С.Капелько, 1990, В.С.Жданов, 1991, В.О.Бобров, 1997, Є.В.Колодченко, 1997). В певній мірі деякі з зазначених проблем можуть бути вирішені шляхом моделювання та вивчення патологічного процесу у експериментальних тварин (В.С.Капелько, 1985).

Для лікування ДКМП пропонується значна кількість препаратів. В останні роки велике значення надається використанню при застійній серцевій недостатності (ЗСН) засобів, здатних впливати на нейрогуморальні механізми виникнення серцевої недостатності, коригувати біохімічні і метаболічні порушення при ній, які призводять до розвитку ре-мо-делювання міокарда (Л.Г.Воронков, 1997, 1998, Е.Н.Амосова, 1998, Н.Just, 1996). До таких препаратів орієнтовно можна віднести аміодарон і мілдронат (Б.З.Симхович, 1985, 1986, С.Б.Французова, 1996, 1997, J.Kennedy, 1996). Однак їхня ефективність і вплив на зазначені вище процеси при ДКМП, потребують поглиблених експериментально-фармакологічних і клінічних досліджень.

Використання при ДКМП аміодарону вважається доцільним за рахунок часто виникаючих по-ру-шень ритму, які є однією з головних причин смерті таких хворих. Мілдронат - ме-та-болітотропний препарат, дія якого зумовлена здатністю інгібувати карні-тин-залежне окислення жирних кислот, наявністю антиоксидантних та імуномоду-лю-ю-чих вла-сти-во-стей. Це веде до реалізації у нього цитопотекторної, антиаритмічної та антиішемічної дії.

У зв'язку з цим стає зрозумілим інтерес до вивчення етіології і патогенезу ДКМП, а також до розроблення більш ефективних, патогенетично обгрунтованих способів фармакологічної корекції найбільш важких ускладнень цієї патології - серцевої недостатності і порушень серцевого ритму.

Мета дослідження

Метою даної роботи є підвищення ефективності лікування ДКМП шляхом вклю-чення в комплексну терапію аміодарона та його комбінації з мілдронатом на основі визначення впливу цих препаратів на метаболічні, структурні і функціональні взаємо-відносини в міокарді при моделюванні ДКМП і оцінки їхньої ефективності в клінічній практиці.

Задачі дослідження:

1. Розробити та відтворити в експерименті нову, адекватну клініці модель ДКМП, яка б відібражала основні ланцюги патогенеза цього захворювання.

2. Визначити вплив лікування аміодароном на показники енергетичного обміну, активність окислювально-відновних ферментів, структурні зміни в міокарді, а також його біоелектричну активність в умовах експериментальної ДКМП.

3. Визначити вплив комплексної терапії з включенням аміодарона та його комбінації з мілдронатом на клінічний перебіг ДКМП, функціональний стан міокарда та енергетичну забезпеченність організма таких хворих.

4. Розробити рекомендації щодо використання аміодарона та його комбінації з мілдронатом у комплексному лікуванні ДКМП.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами

Робота є фрагментом комплексної теми кафедри госпітальної терапії №1 Національного медичного університету “Нові аспекти лікування серцевої недостатності”, державний реєстраційний номер 01960004716, а також НДР Науково-дослідного лабораторного центра НМУ “Моделювання (теоретичні і прикладні аспекти) захворювань людини і розробка математичних і інформаційних технологій супроводу медико-біологічного експерименту”.

Наукова новизна отриманих результатів

У процесі виконання поставлених задач розроблена нова експериментальна модель ДКМП і доведена її адекватність ДКМП у клініці по характеру структурно-функціональних змін у серцевому м'язі (патент України № 23991А від 24.04.1998).

Вперше показаний коригуючий вплив аміодарона на глибину і поширеність морфологічних змін у міокарді, його біоелектричні властивості, виразність порушень енергетичного обміну в організмі при експериментальній ДКМП, що свідчить про кардіопротекторний ефект аміодарона при цьому захворюванні.

Вперше показана здатність аміодарона при включенні його в терапію хворих ДКМП із вираженою ЗСН коригуюче впливати на систолічну дисфункцію міокарда, оптимізувати енергетичні процеси в організмі.

Вперше показана здатність мілдронату при включенні його в комбінації з аміодароном у терапію хворих ДКМП із вираженою ЗСН додатково коригуюче впливати на систолічну дисфункцію міокарда, оптимізувати енергетичні процеси в організмі хворих, поліпшувати якість їхнього життя.

Практичне значення отриманих результатів

Розроблена нова експериментальна модель ДКМП, адекватна клінічному перебігу захворювання, дозволяє проводити поглиблену оцінку ефективності різних засобів і методів терапії цього захворювання у відношенні їхнього впливу на структурний субстрат і ключові патофізіологічні механізми розвитку патологічного процесу при цьому захворюванні. Обгрунтовано доцільність застосування аміодарона і його комбінації з мілдронатом у комплексному лікуванні ДКМП як засобів патогенетичної терапії міокардіальної недостатності, що сприяють корекції порушень метаболічних і енергетичних процесів, оптимізації роботи серця в цілому.

Викладені положення й отримані результати впроваджено в навчальний процес на кафедрі госпітальної терапії №1 НМУ і кафедрі військової терапії Військово-медичної академії України, а також у лікування хворих ДКМП у кардіологічній клініці Центральної міської клінічної лікарні м. Києва і Головного військового клінічного госпіталю МО України.

Особистий внесок здобувача

Автор дисертації розробив програму і методологію дослідження, провів моделювання й експериментальну терапію на лабораторних тваринах, обстеження і лікування хворих відповідно до розробленої програми. Автором самостійно проведені статистичне опрацювання й аналіз первинного матеріалу, сформульовані основні положення і висновки.

Автор висловлює щиру подяку зав. лабораторією патофізіології й експериментальної фармакології науково-дослідного лабораторного центру Національного медичного університета ім. О.О.Богомольця, .доктору медичних наук професору С.Б.Французовой, за її великий внесок у організацію виконання експериментальної частини дисертації, навчання експериментальній роботі, цінні поради.

Апробація результатів дисертації

Результати наукових досліджень, проведених під час роботи над дисертацією, оприлюднено на трьох українських та міжнародних наукових з’їздах:

1. Доповідь “Влияние кордарона на энергетический статус организма при экспе-риментальной дилятационной кардиомиопатии” на Республіканській науково-практичній конференції молодих вчених і спеціалістів “Современные фунда-мен-тальные и прикладные проблемы клиники внутренних болезней” Харків, 17 квітня 1997р. Робота нагороджена грамотою оргкомітету.

2. Доповідь “Моделювання дилятаційної кардіоміопатії та її фармакотерапія аміодароном” на ІІ науково-практичній конференції НДЛЦ НМУ “Актуальні проблеми експериментальної медицини” Київ, 9-10 квітня 1998 р.

3. Стендова доповідь “Congestive heart failure in experimental dilated cardiomyopathy: Amiodaron and energetic status” на 6 Всесвітньому Конгресі з серцевої недостатності. Женева, Швейцарія, 17-20 травня 1998 р.

Публікації

За матеріалами дисертації опубліковано 12 наукових праць, в т.ч. 4 - у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, отримано патент України № 23991А від 24.04.1998 на “Спосіб моделювання дилятаційної кардіоміопатії”.

Структура та обсяг дисертації

Робота викладена на 153 сторінках друкованого тексту, ілюстрована 15 таблицями і 14 рисунками. Складається з вступу, огляду літератури, опису матеріалу і методів дослідження, 3 глав власних досліджень, обговорення результатів, висновків, практичних рекомендацій і бібліографічного покажчика, що включає 224 джерела. Список використаних джерел та ілюстрації займають 57 сторінок дисертації.

МАТЕРІАЛ ТА МЕТОДИКИ ДОСЛІДЖЕННЯ

Матеріалом дисертації стали клінічні, експериментальні та лабораторні дослідження. В основу роботи покладено результати експериментальних досліджень на тваринах, які утримувалися в віварії НДЛЦ НМУ та досвід лікування 30 хворих ДКМП в кардіологічній клініці Національного медичного університету на базі Центральної міської клінічної лікарні м. Києва за період 1994-1999 р.

Експериментальна частина дослідження виконана на 131 безпородному стате-во-зрі-лому білому щурі обох статей масою 150-290 г. Для проведення експерименту ми за-про-понували власну модель ДКМП, яка відтворюється шляхом ураження міокарда тва-рин похідним антрацикліну - карміноміцином - що вводиться в кардіотоксичній до-зі, яка визначена експериментальним шляхом. Метод полягає у чотирикратному вве-ден-ні карміноміцину щурам в дозі 0.5 мг/кг маси внутрішньочеревно з інтервалом в 1 тиждень.

Для проведення експерименту тварини були розподілені на 3 групи: перша - контрольна група - інтактні тварини, яким вводився фізіологічний розчин (n=19), друга - тварини з експериментальною патологією (ДКМП) (n=72), третя - тварини з експериментальною ДКМП, яким вводили аміодарон (n=40). Введення аміодарона в дозі 25 мг/кг/добу розпочинали на 4-му тижні від початку відтворювання моделі. За даними літератури і нашими спостереженнями в цей термін досить повно реалізуються ключові патогенетичні ланки процеса, який моделюється.

У експериментальних тварин вивчали показники біоелектричної активності міокарда (за даними ЕКГ), вміст аденілових нуклеотидів в еритроцитах периферічної крові (методом високовольтного електрофорезу на папері з подальшою спектрофотометрією за Г.В.Воскобойніковим (1966)), проводили морфологічне дослідження міокарда, визначали вміст ферментів тканинного дихання (ЛДГ, СДГ, НАДН-ДГ) в кардіоміоцитах гістохімічним методом, проводили морфометрію міокарда з метою визначення розповсюдженості дистрофічних та фібротичних змін в ньому. Ці показники вивчалися до початку відтворення моделі, на 4 та 8 тижні моделювання і після фармакотерапії аміодароном.

Експериментальна частина роботи виконана під керівництвом зав. лабораторією патофізіології й експериментальної фармакології, доктора медичних наук, професора С.Б.Французової у Науково-дослідному лабораторному центрі Національного медичного університета ім. О.О.Богомольця. Патоморфологічні дослідження проводили в лабораторії структурного і метаболічного аналізу НДЛЦ НМУ (зав. - доктор медичних наук, професор Н.A.Колесова).

Базуючись на доказі репрезентативності в клініці сформовано 3 групи хворих ДКМП. Діагноз ДКМП встановлювався за рекомендаціями ВООЗ (1996). Хворі пред’являли типові для СН скарги на задишку, набряки нижніх кінцівок, серцебиття, астено-невротичні скарги. Всім хворим проводилась традиційна терапія СН з використанням діуретичних препаратів, вазодилятаторів, серцевих глікозидів. Після стабілізації клінічного стану, в середньому через 4-5 діб після надходження в стаціонар, хворі випадковим чином розподілялися в одну з трьох груп: перша - група, де продовжували проводити загальноприйняту терапію (n=10), друга - група, у якій до загальноприйнятого лікування додавали аміодарон (n=11), третя - група, в котрій додатково до загально-прийнятої терапії проводили лікування аміодароном в комбінації з мілдронатом (n=9). Групи були однорідні за віком, статтю, вираженістю основних проявів серцевої недостатності (СН), показниками кардіогемодинаміки, станом енергетичної системи еритроцитів. Контрольні групи складали: при вивченні показників кардіогемодинаміки - 14 практично здорових осіб, а при вивчені показників системи аденілових нуклеотидів - 25 практично здорових осіб, які були в обох випадках співставимі із хворими ДКМП за віком і статтю. При призначенні аміодарона використовували схему помірно швидкого насичення з доведенням до середньої добової дози 200-400 мг. Мілдронат призначали в дозі 500 мг/добу внутрішньовенно з переходом на пероральний прийом через 1 день після початку лікування аміодароном.

Оцінку показників проводили безпосередньо перед призначенням аміодарону та мілдронату і на 13-14 день лікування цими препаратами. У хворих визна-чали ступінь ХНК за класифікацією М.Д.Стражеска та В.Х.Василенка, клас СН за NYHA, індекс СН за Gheorghiade. Хворим проводили загальноклінічне обстеження, ехокардіоскопічне (ЕхоКС) та ЕКГ-дослідження безпосередньо перед початком лікування аміодароном та мілдронатом і на 14-15 день. Визначали основні показники систолічної та діастолічної функції серця: кінцево-діастолічний об'єм (КДО), кінцево-систолічний об'єм (КСО), ударний об'єм (УО), фракцію викиду (ФВ), максимальну швидкість кровотоку в аорті (VmaxAo), прискорення кровотоку в аорті (AccAo), діаметр лі-во-го передсердя, правого шлуночка і нижньої порожнистої вени, максимальну швидкість раннього діастолічного кровотока через мітральний клапан (Е), максимальну швидкість мітрального кровотока в фазу систоли лівого передсердя (А), та їх відно-шен-ня. В ті ж строки брали кров для вивчення стану системи аденілових нуклеотидів (вміст АТФ, АДФ, АМФ, відношення АТФ/АДФ).

Обробка отриманих результатів проведена з застосуванням персонального комп'ютера IBM PC AT 486 методами непараметричної статистики з використанням пакета статистичної обробки даних “MULTIFAC” для визначення достовірності кількісних розбіжностей результатів дослідження у тварин і людей різних груп із використанням Т-критерію Уілкоксона для зв'язаних сукупностей і U-критерію Уілкоксона-Манна-Уітні для незв'язаних сукупностей з обчисленням середнього арифметичного значення кожного ряду - М, середньої помилки - m, ступеня достовірності розбіжностей порівнюваних арифметичних величин - р. Дані вважалися достовірними при р<0.05.

РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕННЯ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

Експериментальна частина.

Вже на 2-4 тижні від початку моделювання щури втрачали активність, ставали малорухомими, неактивно реагували на їжу. Тварини мали вигляд знесилених, з брудною шерстю, а на 7-8 тижні - виснажених. В цей період вони ледве рухались по клітці і неохоче приймали їжу. За 1-4 тижні загинуло 22% тварин, що можна розцінити як результат безпосередньої токсичної дії карміноміцину, але за наступні 4 тижні загинуло 75% тварин, що, мабуть, пов’язано з ініційованими карміноміцином патологічними процесами в організмі в цілому і в серцевому м’язі зокрема. Смертність тварин за період спостереження (8 тижнів) без лікування становила 88%.

Мікроскопічне вивчення препаратів міокарда показало розвиток на 8 тижні ознак білкової дистрофії, які проявлялися вогнищевим разволокненням, потовщенням кардіоміоцитів (КМЦ), в окремих місцях - літичними їх змінами. Паралельно з цим розвивалися атрофічні зміни окремих КМЦ, які мали зменшений діаметр, поодинокі ділянки перескорочення. Поперечна вичерченість КМЦ виявлялася не завжди, в деяких клітинах була зовсім відсутня. В окремих полях зору мікроскопа відмічалася значна структурна дезорганізація міокарда аж до вогнищевих некробіотичних та некротичних змін. Для оцінки розповсюдження розвитку цих змін ми провели морфометричний підрахунок кількості ядер КМЦ в міокарді. При цьому відмічено збільшення кількості без’ядерих КМЦ на 22.4% порівняно з контролем. При визначенні розповсюдженості інтерстиціального фіброзу в міокарді, було відмічено збільшення його площі на 160% в порівнянні з контрольною групою. Ці зміни відібражають глибину альтерації міокарда щурів при експериментальній ДКМП. Відмічені дистрофічні зміни КМЦ розвивалися паралельно зі змінами в них енергетичного обміну, про що свідчило зниження активності сукцинатдегідрогенази (СДГ) в міокарді на 18% в порівнянні з контролем. Такі зміни призводять до роз’єднання тканинного дихання та окислювального фосфорилювання в мітохондріях, що веде до зниження в них вмісту АТФ. Паралельно відмічалося компенсаторне збільшення участі гліколітичного шляху генерації енергії, про що свідчило підвищення у КМЦ активності лактатдегідрогенази (ЛДГ) на 30%. Але, як відомо, цей шлях не є достатнім для задовольнення потреб міокарда. Менше вражалося термінальне окислення, про що свідчила відсутність змін активності НАД-Н-ДГ. Втім, це може бути свідченням неспроможності міокарда до компенсаторної економізації поглинання кисню для фосфорилювання АТФ шляхом окислення альфа-кетоглутарата при експериментальній ДКМП.

При дослідженні біоелектричних процесів в міокарді виявлені порушення провідності, зниження частоти серцевих скорочень (ЧСС) на 25%, зміни кінцевого відділу шлуночкового комплексу, які свідчать про розвиток виражених дистрофічних, дисметаболічних та електролітних порушень в серці.

Для уточнення зрушень в енергетичному обміні ми вивчали вміст аденілових нуклеотидів в еритроцитах периферичної крові. Зважаючи на дані І.М.Гітельзона і співавт. (1967), який вважав еритроцит універсальною моделлю, адекватною в біохімічному відношенні більшості клітин організма, нами показано, що при відтворенні експериментальної моделі ДКМП, енергетичні процеси в еритроциті і, відповідно, в організмі, суттєво порушуються, що проявляється зниженням сумарного вмісту аденілових нуклеотидів, головним чином за рахунок високоенергетичної фракції - АТФ, про що свідчать як зміни їх абсолютного вмісту, так і зміни коефіціенту АТФ/ТДФ в бік зменшення (таб. 1). Основними причинами, які призводять до зниження вмісту аденілових нуклеотидів в організмі, на нашу думку, є різноманітні порушення тканинного дихання, електролітні зрушення, зміни тонуса вегетативної нервової системи, токсична дія продуктів ПОЛ та підвищеної концентрації жирних кислот, які накопичуються в крові і в тканинах за цих умов.

Дані, які ми отримали при відтворенні власної моделі ДКМП, повністю відповідають змінам при інших, вже відомих моделях ДКМП та ДКМП у людини у відношенні морфологчної, гістохімічної картини, електрофізиологічних змін, а показане нами в клініці зниження вмісту аденілових нуклеотидів дозволяє вважати карміноміцинову модель ДКМП адекватною і за цим показником.

Виходячи з того, що дія аміодарона по відношенню до енергетичного обміну і вмісту макроергічних фосфатів на відміну від мілдронату майже не вивчена, ми вва-жа-ли за необхідне вивчити дію препарата на вмісту АТФ та АДФ в організмі а також пато-морфологічні зміни в умовах монотерапії експериментальної ДКМП цим препаратом. На нашу думку, використання експериментальної моделі дозвлить вичленити і проде-монструвати самостійну дію аміодарона у відношенні цих показників.

Доза аміодарона для тварин була еквівалентна терапевтичній дозі для людини. Препарат вводили внутрішньочеревно в дозі 25 мг/кг маси щоденно протягом 21 доби. Введення препарата розпочинали наприкінці 4 тижня від початку моделювання ДКМП. Тварин залучали в дослід на 2-4 добу після закінчення фармакотерапії аміодароном. Курсове введення аміодарона вело до позитивної динаміки показників загального стану і виживаємості. Наприкінці курсу, тварини мали більш здоровий вигляд, у них в меншому ступені зменшувався апетит, зберігалася рухомість. Це привело до меншої втрати маси порівняно з тваринами 2 групи. Смертність в 3 групі становила 55% від початку лікування, в той же час в 2 групі - 75%. Введення аміодарона чинило чіткий позитивний вплив на показники активності окислювально-відновних ферментів в міокарді тварин, що проявлялося у вигляді підвищення активності СДГ в міокарді на 11% у порівнянні з моделлю 8 тиж., яке, втім, не досягло її величини в контрольній групі, і супроводжувалося позитивною динамікою активності ЛДГ у вигляді її зменшення на 11% в порівнянні з 2 групою. Ці зміни свідчать про зменшення гіпоксічно-дистрофічних змін в міокарді в умовах лікування аміодароном.

Про істотне покращання структурних показників морфометрії свідчить збіль-шен-ня кількості ядерних форм КМЦ в полі зору, яке майже досягло контрольного показника.

При вивченні показників стану системи аденілових нуклеотидів в еритроцитах тварин 3 групи також були відмічені істотні позитивні зміни, які проявилися в нормалізації вмісту АТФ, сумарного вмісту аденілових нуклеотидів, коефіціента АТФ/АДФ.

Аналіз змін електрофізіологічних показників при лікуванні аміодароном свідчить про відновлення ЧСС до рівня контрольної групи, що, швидше за все, зумовлено покращанням метаболізма клітин синусного вузла. Також відбулася нормалізація амплітуди зубця R, тривалості зубця Т та інтервала PQ, що зумовлено зменшенням частоти розвитку блокад провідної системи серця.

Таким чином, введення карміноміцина експериментальним тваринам за описаною схемою призводить до утворення в міокарді змін, подібних до таких при ДКМП. Проведення експериментальної фармакотерапії ДКМП аміодароном веде до покращеня біоелектричної активності, метаболічного стану та деяких біохімічних показників у експериментальних тварин.

На основі отриманих даних, враховуючи необхідність корекції патологічних процесів у хворих ДКМП, ми вважали за можливе і необхідне провести дослідження ефективності використання аміодарна та його комбінації з мілдронатом у хворих ДКМП.

При проведенні лікування з додаванням аміодарона та його комбінації з мілдронатом було виявлено, що у хворих всіх груп відмічалося суттєве зниження вираженості клінічних проявів СН, про що свідчило в І групі зменшення середньої величини класа NYHA на 7.6%, індекса СН на 14.6%. В ІІ групі клас NYHА зменшився на 19%, а індекс СН зменшився на 48%, при цьому цей показник достовірно відрізнявся від аналогічного в І групі, у хворих ІІІ групи клас СН за NYHA зменшився на 24%, індекс СН - на 43%. Клінічно це виражалося зменшенням вираженості задишки, частоти і важкості приступів ядухи вночі, вираженості набряків, асцита, позитивною динамікою застійних хрипів.

В І групі лише у одного з 4 хворих з миготливою аритмією відновився синусовий ритм, а в ІІ і ІІІ групах відмічено 100% відновлення синусового ритму. Проаритмічної та інших можливих побічних дій проводимої фармакотерапії не відмічено.

При аналізі показників кардіогемодинаміки виявлена здатність аміодарона та його комбінації з мілдронатом впливати на систолічну функцію міокарда. В той час, як зміни показників систолічної функції ЛШ, ПШ, скоротливості міокарда (КСТ/КСО) в І групі були несуттєвими, В ІІ групі відмічалося зменшення ЧСС на 19%, КСО ЛШ на 10%, збільшення ФВ на 18%, УО ЛШ на 10%, прискорення аортального кровотока на 28%. Покращання систолічної функції ЛШ у хворих ІІ групи супроводжувалось зменшенням діаметра лівого передсердя на 7.7%, правого шлуночка на 13% та нижньої порожнистої вени на 15%. При цьому величина діаметра правого шлуночка достовірно відрізнялася від аналогічного показника І групи.

В результаті лікування хворих ІІІ групи, яким до традиційного лікування додавали комбінацію аміодарона з мілдронатом, тут відбулося зменшення ЧСС на 16%, КДО ЛШ на 13% та КСО на 29%, при цьому він достовірно відрізнялася від аналогічного показника в І і ІІ групі. Слід відмітити значне підвищення ФВ на 28%, яка після лікування стала достовірно більшою, ніж в інших групах і супроводжувалася збільшенням швидкості аортального кровотока на 17%, що, в очевидь, значною мірою обумовлено покращанням контрактильної активності міокарда, яке при включенні в лікування мілдроната сягає ще більшої вираженості, ніж при комплексній терапії з доповненням тільки аміодароном. На користь цього свідчить і збільшення індексу КСТ/КСО на 27%, чого не відбувалося в інших групах. Як і в ІІ групі, покращання систолічного випорожнення ЛШ супроводжувалося зменшенням дилятації лівого передсердя на 9.3%, правого шлуночка на 13%, нижньої порожнистої вени на 13.7%. При цьому вказані показники не відрізнялися від аналогічних в ІІ групі.

При дослідженні показників діастолічного наповнення ЛШ (Е, А, іх відношення), ви-явлено відсутність їх динаміки в І групі, в ІІ і ІІІ групі відбулася позитивна динаміка Е з її нормалізацією, що , однак, в цілому суттєво не вплинуло на стан діастолічної функції ЛШ.

Аналіз стану системи аденілових нуклеотидів показав, що в І групі не відбулося жодних змін показників, які вивчалися. В ІІ групі сталося певне покращання стану системи аденілових нуклеотидів. Це проявилося збільшенням сумарного вмісту нук-ле-о-ти-дів на 83%, що супроводжувалося підвищенням коефіціента АТФ/АДФ на 203%. Йо-го збільшення відбулося за рахунок зростання вмісту АТФ у 3.3 рази. В ІІІ гру-пі від-булися значні кількісні і якісні зміни в позитивному напрямку. Так, збіль-шен-ня вмісту АТФ в 4.6 рази і АДФ в 2.1 рази призвело до підвищення коефіціента АТФ/АДФ в 2.6 рази, в результаті чого цей показник, як і вміст АТФ, АДФ, сумарний вміст аденілових нуклеотидів сягли величини норми, чого не відбувалося в інших групах.

Таким чином, включення наряду з аміодароном мілдроната в комплексне лі-ку-вання хворих ДКМП спричиняє більш виражений, ніж при додаванні одного аміо-да-ро-на, позитивний вплив на склад та співвідношення високоенергетичних фракцій макроергічних фосфатів.

Отже, проведення загальноприйнятого лікування хворих ДКМП із вико-рис-тан-ням серцевих глікозидів, діуретиків, периферічних вазодилятаторів у середньому протя-гом 14 діб, приводить до достовірного поменшання виразності клінічних ознак ЗСН, однак не дозволяє суттєво поліпшити скорочувальну активність міокарда і його систо-ліч-ну функцію, які значно порушені у таких хворих. Загальноприйняте лікування не впли-ває і на стан системи енергозабезпечення організму, про що свідчить відсутність сут-тєвих змін значно зниженого вмісту аденілових нуклеотидів в еритроцитах пери-ферічної крові.

Включення в дану терапію аміодарона дозволяє суттєво поліпшити її результати. Це виявляється більш вираженим зменшенням клінічних проявів ЗСН за даними інтег-рального показника HFS із нормалізацією ЧСС, стійким зникненням шлуночкової екстра-систолії при відсутності суттєвих змін діастолічної функції ЛШ за даними транс-мітрального кровотока. Зменшується виразність систолічної дисфункції лівого і правого шлу-ночків і підвищується скорочувальна здатність міокарда. Це може бути в певній мірі зв'язано зі збільшенням сумарного вмісту аденілових нуклеотидів, переважно за ра-хунок їхньої високоенергетичної фракції (АТФ), що приводить до нормалізації почат-ково зниженого індексу АТФ/АДФ. Такий протективний у відношенні запасів макро-ер-гічних фосфатів ефект аміодарона може бути зв'язаний із його модулюючим впливом на процеси тканинного дихання й енергоутворення внаслідок антитіреоідної дії і, мож-ливо, гальмування продукції цитокінів ІЛ-6 і ТНФА, а також із зниженням потреби міо-карда в кисні за рахунок нормалізації ЧСС і поменшання стінкової напруги шлуночків.

Доповнення загальноприйнятої терапії ДКМП із включенням аміодарона міл-дронатом, не роблячи суттєвого впливу на початковий характер діастолічного напов-нення ЛШ, сприяє подальшому підвищенню скорочувальної активності міокарда і систолічного випорожнення ЛШ, що приводить до поменшання його дилятації наприкінці діастоли і, мабуть, зв'язано з метаболічною, енергозберігаючою й антиоксидантною дією препарату. Про це може свідчити нормалізація вмісту в еритроцитах макроергічних фосфатів при незмінених у порівнянні з лікуванням із включенням аміодарона детермінантах потреби міокарда в О2 - ЧСС і АТ. Незважаючи на вираженість ЗСН, терапія хворих ДКМП аміодароном і мілдронатом протягом 13-15 днів, за даними наших спостережень добре переноситься хворими і не супроводжується клінічно значимими побічними ефектами.

Проведені експериментальні і клінічні дослідження виявили багатогранність фармакодинаміки аміодарона та мілдроната, показали ефективність використання кар-міноміцина для відтворення експериментальної ДКМП на дрібних лабораторних тва-ри-нах, виявили позитивний вплив аміодарона на морфологічну картину в серці при екс-периментальній ДКМП, показали наявність у аміодарона самостійного енерго-збе-рі-га-ю-чого ефекта, встановили особливості комплексного використання аміодарона та міл-дро-ната в клінічній терапії ДКМП, обгрунтували доцільність і перспективність включення в базову схему терапії ДКМП аміодарона та мілдроната.

ВИСНОВКИ

1. Чотирикратне внутрішньочеревне введення щурам карміноміцина (протипухлинного антибіотика з кардіотоксичною дією) в дозі 0.5 мг/кг маси 1 раз на тиждень моделює в організмі єкспериментальних тварин патологічні зміни, які відповідають таким при дилятаційній кардіоміопатії у людини. Ці зміни розвиваються на 4-му тижні і зберігаються до 8 тижня після першого введення препарата, тобто після припинення його безпосередньої фармакологічної дії.

2. Зміни в міокарді щурів з експериментальною карміноміциновою моделлю ДКМП характеризуються розвитком глибоких порушень енергетичного обміну кардіо-міоцитів, що проявляється зниженням активності СДГ на 18% і підвищенням актив-но-сті ЛДГ на 30% і поєднується зі зменшенням сумарного вмісту аденілових нуклеотидів в еритроцитах, переважно за рахунок їх високоенергетичної фракції - АТФ. Це призводить до розповсюдженої дистрофії клітин скоротливого міокарда аж до незво-ротньої, зі збільшенням кількості без’ядерних кардіоміоцитів на 22.4% і площі фіброзної тканини на 160%. Ці зміни супроводжуються значними порушеннями біоелектричної активності серця за даними електрокардіографічного дослідження.

3. У щурів з експериментальною карміноміциновою ДКМП терапія аміодароном в дозі 25 мг/кг з 4 по 8 тиждень від початку моделювання чинить кардіопротекторну дію, чим сприяє попередженню незворотньої дистрофії кардіоміоцитів, позитивній динаміці активності їх окислювально-відновних ферментів (СДГ - на 11%, ЛДГ - на 11%), а також нормалізації показників біоелектричної активності серця і сумарного вмісту макроергічних фосфатів в еритроцитах переважно за рахунок АТФ.

4. Включення аміодарона в загальноприйнятих дозах в комплексну терапію хворих ДКМП призводить на 14 добу лікування до подальшого зменшення клінічних проявів ЗСН, стійкого купування шлуночкових аритмій, нормалізації ЧСС, а також зменшення вираженості систолічної дисфункції і порушення скоротливої здатності лівого шлуночка при відсутності суттєвих змін діастолічної функції за даними оцінки трансмітрального кровотока. Це супроводжується збільшенням початково зниженого сумарного вмісту аденілових нуклеотидів в еритроцитах на 83.2%, в тому числі АТФ в 3.3 рази від вихідного рівня.

5. Кардіопротекторні властивості аміодарона, що були виявлені в умовах експериментального моделювання, його позитивний вплив на енергетичний обмін, клінічна та гемодинамічна ефективність, а також добра переносимість, незважаючи на виражену ЗСН (ІІІ-IV функціональний клас NYHA), дозволяють рекомендувати розширене клінічне використання цього препарата у хворих ДКМП в доповнення до загальноприйнятої терапії, незалежно від наявності порушень ритму.

6. Додавання мілдроната в дозі 500 мг/добу на протязі 14 діб до терапії ДКМП з включенням аміодарона, сприяє збільшенню її гемодинамічного ефекта, що проявляється подальшим покращанням скоротливої здатності міокарда за даними оцінки ФВ, АссАо та індекса КСТ/КСО і зменшенням дилятації ЛШ наприкінці діастоли, і супроводжується більш вираженою, ніж при лікуванні з включенням лише аміодарона, позитивною динамікою вміста в еритроцитах макроергічних фосфатів з його нормалізацією. Це дозволяє рекомендувати розширене клінічне використання мілдроната як кардіотонічного і кардіопротекторного препарата метаболічного типа дії в комплексній терапії таких хворих.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Для поглибленої оцінки ефективності різноманітних методів фармакотерапії КМП в умовах експеримента, доцільно використовувати розроблену нами модель, яка відтворюється шляхом 4-кратного внутрішньочеревного введення щурам карміноміцина в дозі 0.5 мг/кг маси 1 раз на тиждень і за характером морфофункціональних змін в міокарді, які розвиваються на 4-8 тижні, адекватна цьому захворюванню у людини.

2. Для оптимізації лікування хворих ДКМП з вираженою ЗСН (III-IV функціональний клас NYHA) незалежно від наявності порушень ритму, в загальноприйняту терапію периферичними вазоділятаторами, серцевими глікозідами і діуретичними препаратами, після стабілізації стану доцільно включати аміодарон.

Це базується на здатності препарата попереджувати розвиток незворотньої дистрофії кардіоміоцитів в умовах експериментальної карміноміцинової моделі ДКМП, збільшувати енегетичну забезпеченість організма і чинити позитивний клінічний та гемодинамічний ефект при цьому захворюванні.

3. З метою підвищення ефективності корекції систолічної дисфункції міокарда, в додаток до загальноприйнятої терапії ЗСН з включенням аміодарона таким хворим рекомендується призначення мілдроната по 250 мг 2 рази на добу протягом не менше 14 діб, що сприяє подальшому покращанню енергетичного обміну, підвищенню скоротливої здатності міокарда лівого шлуночка і зменшенню його ремоделювання.

СПИСОК ПРАЦЬ, НАДРУКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

АНОТАЦІЯ

Скоробогатько О. Г. Аміодарон та його комбінація з мілдронатом в експе-ри-ментальній і клінічній фармакотерапії дилятаційної кардіоміопатії. -Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.11. - кардіологія. - Національний медичний університет ім. О.О.Богомольця, Київ, 1999.

Дисертація присвячена питанням моделювання дилятаційної кардіоміопатії (ДКМП) і виченню можливостей фармакологічної корекції основних патологічних синдромів ДКМП в експерименті і клініці.

В роботі описана нова модель ДКМП, яка індукується введенням карміноміцина щурам, продемонстрована її тотожність відомим моделям та патоморфологічним змінам при ДКМП у людини. Встановлено, що використання аміодарона як в експерименті, так і в клінічних умовах, призводить до покращання метаболізма міокарда, показників його біоелектричної активності та морфологічної картини. Це відбувається на тлі оптимізації стану системи аденілових нук-леотидів еритроцитів периферичної крові. Виявлено, що модулюючий ефект аміодаро-на у відношенні відповідних показників, які вивчалися у людини, значно потенціюється додаванням мілдроната.

Зроблено висновок про доцільність комбінованого використання цих пре-паратів в комплексній терапії ДКМП. Результати роботи знайшли використання при розробці нових методик лікування ДКМП в експерименті і клініці.

Ключові слова: дилятаційна кардіоміопатія, фармакотерапія, система аденілових нуклеотидів, моделювання, енергетичний стан.

АННОТАЦИЯ

Скоробогатько А.Г. Амиодарон и его комбинация с милдронатом в экспе-ри-ментальной и клинической фармакотерапии дилятационной кардиомиопатии. -Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медцинских наук по специальности 14.01.11. - кардиология. - Национальный медицинский университет им. А.А.Богомольца, Киев, 1999.

Диссертация посвящена вопросам моделирования дилятационной кардио-миопатии (ДКМП) и изучению возможностей фармакологической коррекции основных патологических синдромов ДКМП в эксперименте и клинике.

В работе описана новая модель ДКМП, индуцируемая четырехкратным введением карминомицина крысам в дозе 0.5 мг/кг 1 раз в неделю, показана ее тождественность известным моделям и изменениям при ДКМП у человека по основным показателям морфологической картины, биоэлектрической активности, состоянию системы адениловых нуклеотидов. Установлено, что использование амиодарона в эксперименте в дозе 25 мг/кг в течение 4 нед. оказывает кардиопротекторный эффект, чем способствует предупреждению необратимой дистрофии кардиомиоцитов, позитивной динамике активности их окислительно-восстановительных ферментов, нормализации показателей биоэлектрической активности сердца и суммарного содержания адениловых нуклеотидов в эритроцитах преимущественно за счет АТФ. Показано, что включение амиодарона в общепринятых дозах в комплексную терапию больных ДКМП приводит к уменьшению выраженности клинических проявлений СН, стойкому купированию желудочковых аритмий, нормализации ЧСС, а также уменьшению выраженности систолической дисфункции и нарушения сократительной функции левого желудочка при отсутствии существенных изменений диастолической функции. Это сопровождается увеличением изначально сниженного содержания адениловых нуклеотидов в эритроцитах на 83.2%. Обнару-же-но, что модулирующий эффект амиодарона в отношении изучаемых показателей у человека потенцируется дополнением проводимой терапии милдронатом, назначаемым в средней дозе 500мг/сут. Это проявляется дальнейшим улучшением сократительной способности миокарда, уменьшением дилятации левого желудочка в конце диастолы и сопровождается более выраженой положительной динамикой содержания в эритроцитах макроэргических фосфатов с его нормализацией.

Сделан вывод о целесообразности комбинированного применения амиодарона и милдроната в комплексной терапии ДКМП. Результаты работы нашли применение при разработке новых методик лечения ДКМП в эксперименте и клинике.

Ключевые слова: дилятационная кардиомиопатия, фармакотерапия, система адениловых нуклеотидов, моделирование, энергетическое состояние.

SUMMARY

Skorobogat’ko A.G. Amiodaron and it’s combination with mildronat in the experimental and clinical pharmacotherapy of dilated cardiomyopathy. - Manuscript.

Thesis on competition for a scientific degree of the Candidate of Medical Science on speciality 14.01.11. - cardiology. - National medical university, Kiev, 1999.

The thesis is devoted to the problem of dilated cardiomyopathy (DCMP) modelling and pharmacological correction of its main pathologycal syndroms in the experiment and clinics.

The new model of DCMP induced by carminomycin, its identity to the well-known experimental models and morphological changes in the myocardium is shown. It is demonstrated that amiodarone both in the experiment and clinics improves myocardial metabolism, its bioelectrical activity, morphological substrate. These changes are acby red blood cells’ adenyl nucleotide system optimisation. Positive effects of ami-darone are increased in combination with mildronat. The results of the work are used in the elaboration of new methods of DCMP treatment in experimental and clinical conditions.

Key words: dilated cardiomyopathy, pharmacotherapy, adenyl nucleotide system, model, energetic status.