МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВЯ УКРАЇНИ

ОДЕСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

СІМРОК ВАСИЛЬ ВАСИЛЬОВИЧ

УДК 618.14:616 - 006.36 - 92

КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНЕ ОБҐРУНТУВАННЯ ЛІКУВАЛЬНОЇ ТАКТИКИ ПРИ ПОЄДНАНИХ ДОБРОЯКІСНИХ ПРОЦЕСАХ МАТКИ

14.01.01 - акушерство та гінекологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Одеса – 2000

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Луганському державному медичному університеті МОЗ України.

Науковий консультант: | академік АМН України, доктор медичних наук, професор Запорожан Валерій Миколайович Одеський державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри акушерства та гінекології.

Офіційні опоненти: | член-кореспондент НАН і АМН України, доктор медичних наук, професор Степанківська Галина Костянтинівна Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України, професор кафедри акушерства та гінекології №1.

Доктор медичних наук, професор Коханевич Євгенія Вікторівна Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, завідувач кафедри акушерства та гінекології №3.

Доктор медичних наук, професор Зелінський Олександр Олексійович Одеський державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри перинатальної медицини, дитячої та підліткової гінекології.

Провідна установа: | Державний медичний університет ім. Данила Галицького МОЗ України, кафедра акушерства та гінекології медичного факультету №1, м. Львів

Захист відбудеться "17" листопада 2000р. о 11 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 41.600.01 при Одеському державному медичному університеті МОЗ України (65026, м. Одеса, Валіхівський пров., 2)

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Одеського державного медичного університету (65026, м. Одеса, пров. Валіхівський, 3)

Автореферат розісланий_"16"жовтня 2000 року

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

доктор медичних наук, професор Годлевський Л.С.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Актуальність проблеми поєднаної доброякісної патології матки, що об'єднує міому й ендометріоз матки, пояснюється соціальним значенням захворювання. Очевидна тенденція, що намітилася в останнє десятиліття, до зростання частоти, як ендометріозу, що варіює в широких межах і досягає, за даними деяких авторів, 80%, так і міоми матки до 25-27% (Л.В. Адамян, 1999; О.А. Пересада, 1999; Г.А. Савицкий, 1994; D.C. Martin, 1996). Не викликає сумнівів вплив цієї патології на виникнення безплідності, порушення менструальної і репродуктивної функції, процеси малігнізації, соціальну дезадаптацію жінок. Виражений стійкий больовий синдром і альгоменорея змушують страждати мільйони жінок в усьому світі, а відсутність ефективної терапії вселяє в них почуття безнадійності. У лікуванні хворих на ендометріоз матки найбільша складність виникає саме при поєднанні внутрішнього ендометріозу з міомою. Більшість виконаних дотепер досліджень по вивченню етіології, патогенезу та розробці методів лікування присвячені ендометріозу й міомі матки окремо. Недостатня ефективність у лікуванні внутрішнього ендометріозу, який поєднується з міомою матки, традиційними гормональними препаратами обумовлена декількома моментами: недостатнім вивченням питань етіології й патогенезу цього захворювання, високою частотою супутньої екстрагенітальної патології, великою кількістю побічних дій гормонотерапії, частим рецидивуванням хвороби після лікування. У той самий час оперативні методи лікування часто бувають надрадикальними для молодих жінок, призводять до кастраційного синдрому пацієнток репродуктивного та пременопаузального віку, а також можуть бути малоефективні, незалежно від хірургічної тактики (Л.В. Адамян, 1999, 1998; Н.И. Кондриков, 1999; А.Н. Стрижаков, 1998; О.А. Пересада, 1998; Е.М. Вихляева, 1997; Т.С. Дивакова, 1993; I.A. Brosens, 1993, J.A. Rock, 1992, E.J. Thomas, 1998).

Біологічна своєрідність ендометрія полягає в тому, що ця гормоночутлива тканина дуже динамічна за своєю природою. Вона має спроможність не тільки до циклічного відновлення майже всього клітинного складу, але й до тонкого реагування на зміни гормональних впливів на рівні всього організму (Я.В. Бохман, 1989). З урахуванням цих особливостей, клінічний аспект проблеми перебуває в реальній можливості профілактики гормонозалежних процесів матки шляхом нормалізації порушених функцій у репродуктивній системі, апоптозу, компенсації імунних і метаболічних порушень.

Дані про частоту одночасного розвитку поєднаних доброякісних процесів матки в сучасній літературі дуже нечисленні та суперечливі (Н.И. Кондриков і співавт.,1994; А.И. Ищенко,1996; Л.В. Адамян,1999). Відсутні відомості про патогенетичні аспекти цієї проблеми. Відомі методи лікування не дають стабільного клінічного ефекту. Вищевикладене спонукає досліджувати глибинні механізми виникнення й поширення поєднання міоми й ендометріозу матки та шукати нові методи лікування цієї важкої патології.

Звязок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дана робота є фрагментом науково - дослідної програми кафедри акушерства та гінекології Луганського державного медичного університету "Вивчити стан специфічних функцій жіночого організму в екологічно-несприятливому районі Донбасу". (№ держ. реєстрації 01950015786). Автор є відповідальним виконавцем частини цих науково-дослідних робіт.

Мета роботи полягає у вивченні механізму патогенезу поєднаних доброякісних процесів матки. Розробити на цій основі інформативні методи діагностики і створити ефективні схеми лікування, оптимізувати лікувально-діагностичні й організаційно-методичні підходи, спрямовані на зниження гінекологічної захворюваності та підвищення результативності реабілітації хворих поєднаними доброякісними процесами матки.

Завдання дослідження:

1. На підставі клініко-статистичного аналізу виявити частоту й особливості плину поєднаних доброякісних процесів матки (ПДПМ).

2. Визначити частотні й інформаційні характеристики ряду соціально-гігієничних і медико-біологічних чинників ризику розвитку поєднаних доброякісних процесів матки.

3. Вивчити роль ліпідних медіаторів запалення - лейкотрієнів при ПДПМ.

4. Оцінити рівень циклічних нуклеотидів при різних формах доброякісних процесів матки.

5. Дослідити стан медіаторів і модуляторів імунних реакцій - інтерлейкинів (ІЛ) і чинника некрозу пухлин (ЧНП) при ПДПМ.

6. Вивчити механізми нейрогормональної регуляції в жінок із ПДПМ.

7. Дати опис морфологічних змін при внутрішньому ендометріозі, міомі матки та поєднанні цих процесів.

8. Установити клінічну ефективність різних варіантів лікувального впливу при ПДПМ і ступінь їхнього впливу на динаміку метаболічних й гормональних показників.

9. Розробити інформативні клініко-діагностичні тести в якості критеріїв вибору диференційованої лікувальної тактики й оцінки її ефективності.

Обєкт дослідження: поєднані доброякісні процеси матки.

Предмет дослідження: показники метаболічного, імунного та гормонального гомеостазу хворих міомою матки, ендометріозом та при їхньому поєднанні.

Методи дослідження: для досягнення поставленої в роботі мети використовані клініко-лабораторні, клініко-епідеміологічні, радіоімунологічні, імуноферментні, імуногістохімічні та статистичний методи.

Наукова новизна одержаних результатів: подана робота є рішенням на сучасному методичному рівні важливої медико-соціальної проблеми - виробки лікувальної тактики при поєднанні міоми й ендометріозу матки. Вперше на великому клінічному матеріалі проведено комплексне обстеження й оцінена динаміка перебігу ПДПМ.

Вперше вивчено характер змін гіпофізарних, яєчникових гормонів у хворих з ПДПМ. Виявлені суттєві зміни в вісі гіпоталамус-гіпофіз-яєчникі у хворих з ПДПМ, які свідчать про необхідність гормонотерапії у таких хворих.

Виявлені механізми порушення в системі екстреної адаптації та оцінено рівень циклічних нуклеотидів при ПДПМ. Встановлено взаємозвязок між характером цих порушень і типом доброякісного процесу в матці.

Проаналізовано патогенетичне значення медіаторів запалення - лейкотрієнів у розвитку ПДПМ.

Вивчено стан адаптивної реактивності у хворих з ПДПМ і доведено, що значну роль у патогенезі ПДПМ грають ендогенні імуномодулятори - інтерлейкіни та чинник некрозу пухлин. Отримані дані свідчать про стан "імунного стресу" в жінок з поєднанням міоми й ендометріозу матки.

На підставі одержаних даних обґрунтовано, розроблено і впроваджено в практику охорони здоров'я інформативні клініко-діагностичні тести, що дозволяють об'єктивно оцінити ефективність проведеного лікування, а також диференційовані лікувальні підходи, що базуються на комплексній оцінці клініко-патогенетичних проявів захворювання.

Практичне значення одержаних результатів. На основі результатів дослідження розроблена, обґрунтована та впроваджена в роботу гінекологічних клінік та жіночих консультацій програма профілактики ДПМ та скринінгова програма диференційованого ведення хворих з ПДПМ. Встановлено, що запропонована програма забезпечує високий рівень ефективності, знижує частоту побічних реакцій, рецидивів захворювання та скорочує тривалість лікування.

Результати досліджень та розроблені методики діагностики і лікування впроваджені в роботу жіночих консультацій та гінекологічних відділень міста Луганська і Луганської області, міста Донецька, республіки Узбекистан.

Теоретичні положення та практичні рекомендації дисертаційної роботи включені в цикл лекцій та практичних занять з гінекології і гістології для студентів та інтернів на кафедрах акушерства та гінекології, і гістології Луганського державного медичного університету.

Особистий внесок здобувача. Визначена мета та завдання роботи і розроблені методичні підходи до вирішення поставлених завдань. Протягом 1993-2000 р.р. обстежені профільні хворі і проведено їх лікування. Проведена інтерпретація клінічних і лабораторних даних. Проведений аналіз і узагальнення результатів досліджень. Сформульовані висновки і розроблені практичні рекомендації. Проведені сучасні методи статистичної обробки. Проводився аудит всієї медичної документації і втілення власних рекомендацій у практику гінекологічних стаціонарів та жіночих консультацій.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертаційної роботи висвітлені на науково-практичній конференції акушерів-гінекологів, присвяченій 60-річчю заснування кафедри акушерства та гінекології №1 Донецького державного медичного інституту (Донецьк, 1993 р.); ювілейній науково-практичній конференції, присвяченій 100-річчю заснування 4-ої міської лікарні м. Луганська (1995 р.); науково-практичній конференції, присвяченій 35-річчю кафедри соціальної медицини, організації й економіки охорони здоровя ЛДМУ (Луганськ, 1995 р.); науковій конференції: "Структурно-функциональные изменения в организме при действии экзо- и эндогенных факторов" (Луганськ, 1995 р.); Українському конгресі радіологів (УКР95), (Київ, 1995 р.); науковій конференції: "Актуальні питання акушерства та гінекології" (Вінниця, 1995 р.); пленумі правління акушерів-гінекологів України: "Гнійно-запалювальні процеси в сучасній акушерсько-гінекологічній практиці" (Запоріжжя, 1995 р.); Х зїзді акушерів-гінекологів України (Одеса, 1996 р.); науково-практичній конференції, присвяченій 75-річчю педіатричній службі Луганської області (1996 р.); конференції "Морфогенез и патология костной системы в условиях промышленного региона Донбасса" (Луганськ, 1997 р.); симпозіумі з міжнародною участю "Бесплодие. Вспомогательные репродуктивные технологии" (Київ, 1997); на міжнародному конгресі "Актуальные вопросы инфектологии в акушерстве и гинекологии" (Донецьк, 1998 р.); науково-практичній конференції, присвяченій 75-річчю дерматовенерологічній службі Луганщини й 40-річчю кафедри шкіряних і венеричних захворювань ЛДМУ (Луганськ, 1999 р.); ІІІ науково-практичній конференції з проблеми "Акушерські кровотечі" (Ужгород, 1999 р.).

Результати досліджень обговорені також на засіданнях кафедри акушерства та гінекології медичного факультету та вченій раді Луганського державного медичного університету (1999, 2000 рр.).

Публікації. За матеріалами дисертації надруковано 41 наукова робота, з них 18 - у наукових провідних фахових журналах, 7 - у збірниках наукових праць, 16 - у тезах наукових конференцій та конгресів. На 3 заявки одержано позитивні рішення на видачу патентів України.

Обсяг дисертації та структура дисертації. Дисертація викладена на 340 сторінках машинопису та включає: вступ, огляд літератури, 7 розділів власних досліджень, аналіз та узагальнення результатів дослідження, висновки. Список використаних джерел складає 567 літературних посилань. Матеріали дисертації ілюстровано 55 таблицями, 7 рисунками, 14 мікро- та макрофотографіями, які займають 21 сторінку.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Для рішення поставлених задач, проведене комплексне обстеження 563 пацієнток із поєднаними доброякісними процесами матки, що дозволило виявити міому та ендометріоз матки в 201 (35,7%) пацієнтки, які склали основну групу; міома матки була діагностована в 179 (31,8%) жінок, вони склали І групу порівняння; у 183 (32,6%) обстежених установили ендометріоз матки (ІІ група порівняння). З використанням методів рандомізації була відібрана група з 50 здорових жінок від 18 до 40 років і старших, за соціальним і сімейним станом, місцем проживання, впливом екологічних факторів, однорідних із жінками основних груп, що в подальшому дозволило репрезентативно порівнювати їх та обєктивно судити про відмінності. Досліджені показники метаболічного, імунного та гормонального гомеостазу, що відбивають структурнофункціональні властивості клітин тканин організму хворих міомою матки, ендометріозом та при їхньому поєднанні. Вивчені та обгрунтовані можливі шляхи корекції виявлених змін.

Для досягнення поставленої в роботі мети нами використовані анамнестичні дані і результати клініко-лабораторних і спеціальних досліджень, що включають цитологічний, гістологічний, кольпоцитологічний, ехографічний, ендоскопічний і радіоімунологічний методи. Спеціальні методи дослідження включали: визначення рівня гонадотропних (ФСГ, ЛГ), пролактину, АКТГ, кортизолу, яєчникових (естрадіола, прогестерону) гормонів і циклічного аденозинмонофосфата (цАМФ) у плазмі периферичної крові хворих і здорових жінок. Рівень гормонів визначали у фолікулінову (7-й день циклу) та лютеінову фази (21-й день циклу). Рівень гормонів та цАМФ визначали радіоімунологічним методом із використанням наборів фірми "IMMUNOTECH" (Чехія). Рівень лейкотрієнів (ЛТ) С4/D4/Е4 та інтерлейкинів -1, -2 (ІЛ-1,ІЛ-2), чинника некрозу пухлин альфа (ЧНП-) у сироватці крові визначали швидким неізотопним методом (імуноферментний аналіз) із використанням ензимоімунотестових систем фірми Amercham. Імуногістохімічна реакція на естрогенові рецептори (ЕР) проведена в клітинах ендометріоїдних ектопій, міоматозних гіперплазій та при їх поєднанні, отриманих при хірургічному втручанні, з використанням Monoclonal antibody to Estrogen Receptor Subclass IG, quartett,, Cat.№051900230, Lot №3279. Дослідження проведені в лабораторії ендокринології та патморфології інституту ПАГ АМН України.

Для характеристики й оцінки значимості проблеми поєднаних доброякісних процесів матки (ПДПМ) проведена клініко-епідеміологічна оцінка 1217 статистичних карт, що містять 145 параметрів, заповнених на 430 хворих міомою матки, 264 - внутрішнім ендометріозом, і на 523 жінки (основна група), у яких міома матки поєдналася з внутрішнім ендометріозом. Контрольну групу склали 100 жінок практично здорових.

Оцінюючи дані, отримані в результаті ретроспективного епідеміологічного дослідження, ми обчислювали показник відносного ризику (ВР). Цей показник найчастіше використовується в аналітичній епідеміології. Для оцінки популяційної значимості того чи іншого чинника ризику, обчислювався показник залежної від нього частини захворюваності - залежна пропорція (ЗП).

Для обєктивізації даних про локалізацію і поширення патологічного процесу у хворих проведено ехографічне дослідження органів малого таза. Для ультразвукової діагностики використовували апарат "Aloka SSD-630" (Японія). Для диференціальної діагностики ендометріоїдних гетеротопій із запальними процесами в матці, а також із міоматозними гіперплазіями використовувався метод побудови гістограм, які є відображенням інтенсивності ехо - області в ультразвуковому томографічному зображенні.

У клінічній практиці ехографічні параметри матки зіставляють із традиційними розмірами, що відповідають терміну вагітності в тижнях. З метою кореляції ультразвукових розмірів матки зі загальновизнаними, що відповідають термінам вагітності в тижнях, а також для обєктивізації цих розмірів при диспансерному спостереженні нами враховувався розмір матки в одиницях її об'єму (см3). В необхідних випадках використовувалась гістероскопія, а також інтраскопічний метод ЯМР-томографії.

Всі обстежені хворі одержували різні схеми консервативної терапії протягом 6-12 місяців. Клінічний контроль за ефективністю лікування проводили в процесі лікування, а також при диспансерному спостереженні за хворими протягом 3-5 років.

Отримані результати клінічних спостережень та лабораторні дані опрацьовані на персональному комп'ютері "Pentium-166" із використанням програми "Statistica" (версія 6.0).

Результати досліджень та їх обговорення. За етіологічною значимістю (за розміром відносного ризику), що показує міру зв'язку між впливом визначених чинників і виникненням захворювання, були зроблені наступні висновки: для хворих із поєднанням міоми матки й внутрішнім ендометріозом виявлені загальні чинники ризику, це - обтяжена спадкоємність (ВР=3,4), творчий характер праці й одноманітна дієта (ВР=4,1 і 3,2), хронічні запальні процеси матки й патологія менструальної функції (ВР=6,5 і 3,5), операції на матці та придатках (ВР=3,8), відсутність родів і вторинна безплідність після штучного аборту (ВР=3,3 і 3,8), ендокринологічні захворювання (ВР=3,1).

За показником залежної пропорції (ЗП), що враховує як ступінь впливу чинника на ризик розвитку захворювання, так і частоту його поширення серед хворих, найбільше значимими у виникненні поєднаних доброякісних процесів у матці, є такі чинники як відсутність або недостатня реалізація генеративної функції, патологія менструальної функції, перенесені або супутні гінекологічні захворювання, відсутність контрацепції та велика кількість абортів.

Ці чинники визначають розвиток більш половини усіх випадків ДПМ. Чинники ці є керованими і, отже, реально запобігливими, що дає вагомі підстави для розробки і реалізації засобів їхньої профілактики.

Значну частину склали хворі у віці від 19 до 52 років, у середньому 37,50,5 років. Як в основній, так і в групах порівняння переважали жінки репродуктивного віку, у розквіті як біологічних, так і соціальних функцій.

Як показали проведені нами дослідження, серед хворих усіх груп було лише 28 (4,9%) спостережень із повною відсутністю суб'єктивних симптомів. У обстежених нами пацієнток найбільш частою скаргою в жінок із міомою матки були порушення менструальної функції (89,9%), у хворих із внутрішнім ендометріозом біль різного характеру (96,7%), і при поєднанні міоми й ендометріозу матки - больовий синдром спостерігався в 98.1% пацієнтів, а порушення менструальної функції в 75,6%.

За нашими даними вегетоневротичні реакції властиві всім групам хворих, але є найбільше вираженими в жінок з ендометріозом матки й при поєднанні ендометріозу з міомою (39,8% і 38,3% відповідно). У цих хворих виявляли підвищений невротизм, іпохондрію та істерію, вегетосудинну неповноцінність (мігрені, непритомні стани, вестібулопатії).

Характеризуючи особливості менструальної функції у обстежених хворих, слід відзначити, що у жінок із міомою матки вік настання менархе у більшості випадків (64,24%) припадає на 12-14 років, тоді як, у жінок основної групи та хворих з внутрішнім ендометріозом переважає запізнений початок місячних (63,18% та 66,12% відповідно). Поряд із переваженням в основній групі жінок із рясними менструаціями (53,24%), у цих жінок частіше реєструється і поліменорея (21,39%), й болісні місячні (81,59%).

Комплекс досліджень, крім загальноприйнятого гінекологічного огляду, містив у собі пальпацію молочних залоз і регіонарних лімфовузлів з наступним ультразвуковим скануванням і мамографією. Відзначений досить високий відсоток жінок із ДПМ, що мають доброякісні захворювання молочних залоз (86,9%). Досить часто доброякісні процеси в матці поєдналися з дифузійними (68,7%) й вузловими (7,1%) формами змін молочних залоз. Крім того, значно частіше патологія молочної залози виявлялася при поєднанні міоми й ендометріозу матки.

Труднощі диференціальної діагностики ПДПМ потребують застосування нових неінвазивних, економічно доступних диференціально-діагностичних критеріїв при визначенні ДПМ. Найбільш доступним методом є ультразвуковий. Нами вперше запропонована методика побудови ультразвукових гістограм при ДПМ. Побудова гістограм при ехографічній диференціальній діагностиці міоматозних гіперплазій й ендометріоїдних гетеротопій при поєднанні міоми й ендометріозу матки, дозволяє підвищити діагностичну цінність ультразвукової ехографії й включити цей метод у скринінгову програму обстеження хворих з ПДПМ.

Дослідження рівня ЛГ та ФСГ у жінок із міомою матки й генітальним ендометріозом показало наявність виражених змін у гіпоталамо-гіпофізарній системі, що виявлялось порушенням гормонопродукції у таких хворих. Про це можна судити по підвищенню рівня ЛГ як у першу, так і в другу фази менструального циклу в цих жінок. У І фазу менструального циклу в жінок основної групи ЛГ становив 45,23,8 МО/л, а в ІІ фазу - 31,22,7 МО/л (р0,05 у порівнянні між фазами циклу). Крім того, рівень ЛГ у пацієнток з поєднанням міоми й ендометріозу матки, достовірно відрізнявся від показників обох груп порівняння, як у першу, так і другу фази циклу. Виявлені зміни відображають порушення стану центральних механізмів гормональної регуляції при поєднанні міоми й ендометріозу матки. При вивченні рівня ФСГ у плазмі периферичної крові у хворих міомою матки та генітальним ендометріозом, а також жінок основної групи, виявлене статистично достовірне збільшення вмісту цього гормону як у І, так і в ІІ фазах менструального циклу, порівняно з групою здорових жінок. Особливо виражений гормональний вибух відзначений у хворих при поєднанні міоми й ендометріозу матки (39,4 нмоль/л проти 5,6 нмоль/л у контрольній групі). При цьому спостерігалося синхронне збільшення як фолітропіну, так і лютропіну. Встановлено, що базальний рівень пролактину у хворих з ДПМ у середньому був вище, ніж у здорових жінок, особливо в першу фазу циклу. Характерно, що найбільші величини пролактину в крові зареєстровані в жінок із поєднанням міоми й ендометріозу матки (734,55,3 мМО/л проти 279,37,05 мМО/л, р0,05), у той час, як у жінок із міомою матки рівень пролактину практично не відрізнявся від аналогічного показника здорових жінок.

Відповідно до даних гормонального обстеження, у жінок із міомою матки показники естрадіолу статистично не відрізнялися від показників у здорових жінок. При внутрішньому ендометріозі спостерігалося достовірне зростання естрадіолу як у першу, так і другу фазу циклу в порівнянні з контролем (р0,05). Виявлена гіперестрогенія була також характерна і для хворих із поєднанням міоми й ендометріозу матки, причому рівень естрадіолу був вище в 2 рази, у порівнянні з контролем. Досліджуючи утримання прогестерону в здорових жінок і хворих доброякісними процесами матки, встановлено, що в лютеіновій фазі циклу рівень прогестерону в здорових жінок більш ніж у 15 разів перевищує аналогічний показник у фолікуліновій фазі. При аналізі утримання прогестерону у хворих із ДПМ установлено, що при різних доброякісних процесах матки зберігається характерна для здорових жінок закономірність збільшення рівня прогестерону в ІІ фазу менструального циклу. Однак ступінь виразності його збільшення значно нижчий в обстежених жінок і залежить від виду доброякісного процесу матки. Так при міомі матки відзначене збільшення прогестерону в 4-5 разів, при внутрішньому ендометріозі й поєднанні його з міомою матки, відзначений значно менший рівень прогестерону у другу фазу циклу. Ці факти підтверджують виявлену нами при загальноклінічному обстеженні жінок з ДПМ недостатність лютеїнової фази менструального циклу.

З огляду на класичне положення ендокринології про наявність позитивного або негативного зворотнього зв'язку між рівнями гонадотропінів і стероїдних гормонів, ми проаналізували отримані результати в цьому напрямку. Незважаючи на спрямовані зміни рівнів ФСГ та естрадіолу як у першій, так і в другій половинах менструального циклу при ДПМ, при поєднанні міоми й ендометріозу матки рівень ФСГ зростає в 7-8, а ЛГ в 15 разів. Такий "гормональний вибух" гонадотропінів може бути результатом розладів, викликаних хронічно існуючим неадекватним механізмом зворотнього зв'язку з боку гонад. Якщо естрадіол індукує початок піка секреції гонадотропінів, а чутливість гонадотрофів до гонадотропін-рилізінг гормонів визначається ступенем попередньої естрогенізації, то можливо, що підвищення рівня естрадіолу при ДПМ викликає максимальний аутокаталітичний ефект гонадотропін-рилізінг гормонів на його рецептори. Ці процеси, у свою чергу, ініціюють пік секреції гонадотропінів.

Порівнюючи отримані дані про гормональні порушення у хворих з ДПМ, зрозумілими стають й особливості перебігу цих захворювань, які супроводжуються в 75,6% порушенням менструальної функції, в 25,9% дизпареунією, в 22,4% безпліддям, в 38,3% вегетоневротичними реакціями та значною частотою патології молочної залози - 86,9%.

Враховуючи, що апоптоз грає вирішальну роль у координуванні функції жіночої репродуктивної системи, отримані результати про рівень гонадотропних та стероїдних гормонів слід розглядати, як доказ порушення програми апоптозу при ПДПМ. Підтвердженням цьому є високі рівні гонадотропінів та естрогенів у плазмі крові жінок із ДПМ, які, за даними літератури, блокують апоптоз.

Таким чином, виникає необхідність розробки медикаментозної терапії, спрямованої на зниження рівня гонадотропних та стероїдних гормонів, отже, спрямованої на розблокіровку програми апоптозу, припинення розповсюдження ендометріоїдних гетеротопій та міоматозних гіперплазій. Можливість оцінювати рівень гормонів у динаміці лікування підвищує практичну значимість лікувальної програми регулювання апоптозу.

Насиченість патологічними процесами при ДПМ, вивчена нами, сприяє формуванню системних порушень у гіпофізарно-гонадній системі, припускає виражені зміни в гіпофізарно-наднирковозалозовій системі. Нами встановлено, що при міомі матки рівень АКТГ збільшується й перевищує показники у здорових жінок у 1,4 рази, при цьому концентрація кортизолу підвищувалася незначно - на 5-12%. Відзначене збільшення показників АКТГ, потрібно організму не стільки для подолання початкових ефектів стресорного впливу, скільки для запобігання надмірності реакції на нього. Супутнє цьому невисоке утримання кортизолу свідчить про незначну напругу адаптаційних процесів при міомі матки.

На відміну від попередньої групи жінок, при наявності внутрішнього ендометріозу, виявлено значне підвищення концентрації обох гормонів (АКТГ - більш ніж у 3 рази, кортизолу - у 2,5 рази), що вказує на збільшення ступеня стресорного впливу і напругу механізмів адаптації, а також на підвищену потребу організму в кортизолі у хворих з ендометріозом матки.

Увагу привертає співвідношення АКТГ і кортизолу при поєднанні міоми й ендометріозу матки. У них виявлене зниження показників обох гормонів майже в 2 рази. Отримані дані в основній групі свідчать про глибокі зміни в системі гіпофіз-кора наднирників і про зрив механізмів адаптації на фоні одночасного розвитку міоми й ендометріозу матки. Більш низька концентрація гормонів у крові жінок із поєднанням міоми й ендометріозу матки може бути розцінена, як результат посиленого споживання гормону для забезпечення компенсаторно-адаптаційних реакцій. Недостатність реакції системи екстреної адаптації в жінок із поєднанням міоми й ендометріозу матки, мабуть, зв'язана як із вихідним преморбідним фоном, так і з вихідним станом системи АКТГ-кора наднирників.

Аналізуючи стан вісі гіпоталамус - гіпофіз - надниркові залози при ДПМ, слід зазначити, що ці зміни корелюють із особливостями перебігу ДПМ, при яких значно часто спостерігаються хитливий настрій (37,3%), подразливість (34,7%), емоційна лабільність (38,6%), схильність до депресій (26,8%). Деякі симптоми нагадують так званий синдром хронічної втомленості - зниження працездатності (20,3%), безсоння (27,5%) та ін. Все вище зазначене дозволяє сформулювати гіпотезу про відносну недостатність вісі гіпоталамус - гіпофіз - надниркові залози (ГГНЗ) при поєднанні міоми й ендометріозу матки. Зважаючи на те, що гормони цієї вісі сприяють фізіологічному та поведінковому збудженню, можливо припустити, що вони причетні до значної пасивності та втомленості у хворих з ПДПМ, у яких має місце синдром хронічної втомленості. Отримані дані диктують необхідність подальшого пошуку терапії, адекватної порушенням вісі ГГНЗ.

Враховуючи, що глюкокортикоїди - це важливі фізіологічні агенти, які індукують апоптоз, отримані дані про рівень цих гормонів вказують на відсутність індукції апоптозу при поєднанні міоми й ендометріозу матки внаслідок їх низької концентрації. Це дає можливість шляхом регуляції рівня гормонів вісі ГГНЗ запустити програму апоптозу при поєднаних доброякісних процесах матки, слідкувати за ефективністю проведених заходів, запобігти розвитку цієї патології.

Поєднання міоми й ендометріозу матки жадає від організму жінки швидкої мобілізації захисних сил і викликає активацію багатьох захисних механізмів. Це підтверджується і нашими дослідженнями. У хворих з поєднанням міоми й ендометріозу матки відзначений високий рівень цАМФ у крові. Як видно з приведених даних, у цих хворих у порівнянні зі здоровими жінками, рівень цАМФ зростає більш ніж у 50 разів, у порівнянні з групою хворих міомою матки - у 30 разів і в порівнянні з хворими на ендометріоз матки майже в 20 разів.

Оскільки позаклітинний цАМФ виявляє системну дію на фізіологічні та метаболічні процеси, стимулюючи їх до підвищених навантажень, то його можна кваліфікувати як сигнал тривоги на клітинному рівні. Відповідно до цього, отримані у нашій роботі результати про утримання циклічного аденозинмонофосфату в крові хворих доброякісними процесами матки, можна оцінити як "клітинний лемент", що закликає до порядку всі органи та системи.

З огляду на тісний взаємозв'язок циклічних нуклеотидів із усіма ланками нейроендокринної системи є перспективним вивчення циклазної системи у взаємозв'язку з іншими змінами при доброякісних процесах матки.

Сигнальний каскад, повязаний із активністю цАМФ, використовується величезною кількістю агоністів, насамперед тих, дія яких повязана з експресією функцій клітин, ростовими процесами, проліферацією. Залучення цього каскаду як одного з каналів перенесення сигналу у вісі гіпоталамус-гіпофіз-надниркові залози-яєчники, утворює механізм, на рівні якого забезпечується взаємодія гормонів із регуляторами, що впливають насамперед на апоптоз. Іншими словами, можливо, має місце спільне використання сигнального шляху всіма системами, яким є цАМФ. Це може використовуватися, як ранній скринінговий тест при ПДПМ.

Нами вивчений стан адаптивної реактивності в жінок з ПДПМ -ІЛ-1,ІЛ-2,ЧНП. Аналізуючи одержані показники в основній групі та групах порівняння, ми установили, що у всіх цих жінок, параметри ендогенних імуномодуляторів достовірно відрізняються від показників у крові здорових жінок . Відповідно до отриманих нами даних у здорових жінок у крові визначається деяка кількість інтерлейкіна-1 (0,070,06 пг/мл).

Згідно наших даних рівень ІЛ-1 при міомі матки вірогідно відрізняється від показників у здорових жінок і значно зростає у жінок із ендометріозом матки. Однак при поєднанні міоми й ендометріозу матки рівень ІЛ-1 зростає майже в 35 разів. Це свідчить, що поєднання міоми та ендометріозу матки супроводжується активацією багатьох біологічних процесів, модульованих значними концентраціями ІЛ-1 у крові. У той же час у жінок основної групи були відсутні ознаки гострофазової запальної відповіді, саме котрій притаманні такі високі показники ІЛ-1 у крові.

ІЛ-2 є одним із ключових чинників розвитку імунної відповіді. Отримані нами дані вказують на присутність ІЛ-2 у крові здорових жінок у кількості 3,050,58 пг/мл. У жінок із міомою матки відзначається збільшення рівня ІЛ-2 майже в 2 рази в порівнянні з контрольною групою. Ще більше зростання відзначене в жінок з ендометріозом матки (13,420,53 пг/мл). При поєднанні міоми й ендометріозу матки зареєстровано збільшення ІЛ-2 майже в 10 разів. Таке збільшення рівня ІЛ-2, очевидно, сприяє напрузі імунної системи. Таким чином, отримані дані свідчать про безумовну роль ендогенних імуномодуляторів у патогенезі доброякісних процесів матки. Підвищення рівня цитокінів у крові, особливо виражене при поєднанні міоми та ендометріозу матки, свідчить про досить напружену активність імунної відповіді та інших біологічних процесів в організмі обстежених жінок.

У наших дослідженнях підтвердилося сінергічне з ІЛ-1 й ІЛ-2 збільшення ФНП- як при міомі й ендометріозі матки, так і при їхньому поєднанні. У цих пацієнток рівень був значно вищим ніж у здорових жінок (4,060,96 пг/мл проти 0,080,02 пг/мл) і відбивав суть патологічного процесу.

Сінергізм у підвищенні ІЛ-1; ІЛ-2 та ФНП- при міомі та ендометріозі матки, а також при їх поєднанні може відбивати як механізми розвитку патології, так і захисні реакції організму.

Причинами посиленої (неконтрольованої) генерації цитокинів при ДПМ можуть бути як ендометріоїдні гетеротопії, що генерують ендотеліальний чинник росту, так і міоматозні гіперплазії, що стимулюють епідермальний чинник росту. Поєднання міоми й ендометріозу матки викликає гіпертрофовану відповідь системи імунітету. З одного боку - це фізіологічна реакція, заснована на різноманітності механізмів цитокінів (ендокринні, аутокринні, паракринні), і спроба запустити програму апоптозу, а з іншого боку, така реакція не тільки небажана, але й небезпечна. При такій гіпертрофованій реакції порушується баланс між контролем і безконтрольністю, користю і шкідливістю імунних відповідей. При цьому надлишок цитокинів - вирішальний чинник у підтримці й посиленні патологічних процесів - хронічного запалення, проліферації та інших небезпечних тканинних відповідей, важкої деструкції тканин.

Отже, виникає необхідність медикаментозного втручання в систему імуногомеостазу і за рівнем цитокінів визначати ефективність цього впливу.

Насиченість патологічними процесами при ДПМ, що сприяють формуванню системних порушень у ході розвитку захворювання, припускає, що початковою ланкою в цьому процесі може бути запалення і перш за все активація ліпідних медіаторів - лейкотрієнів.

Проведені дослідження показали, що рівень ЛТ С4/D4/Е4 у сироватці крові здорових жінок складає 8,61,3 пг/мл, і вірогідно (p0,001) відрізняється від показників у жінок інших груп. Так у хворих міомою матки рівень ЛТ складав 27,52,9 пг/мл, що перевищує показники у здорових жінок майже в 3 рази (p0,05). Це співпадає з нашими клініко-епідеміологічними дослідженнями впливу перенесених або супутніх гінекологічних захворювань на ризик виникнення ДПМ. Так при наявності хронічних запальних процесів матки ризик виникнення міоми матки зростає в 3,5 рази, внутрішнього ендометріозу в 6,7 разів, поєднання міоми й ендометріозу матки в 6,5 разів. Можливо, тому найбільш високий рівень ЛТ встановлений у жінок із поєднанням міоми й ендометріозу (51,032,5 пг/мл), що значно вище, ніж в усіх інших жінок (p0,05).

Враховуючи те, що ЛТ С4/D4/Е4 здатні збуджувати нервові клітини і викликати сильне скорочення гладкої мускулатури, можна припустити їхню запускаючу роль при больовому синдромі, що в жінок з ДПМ є головним.

Простагландини, тромбоксани й лейкотрієни утворюються з незамінних жирних кислот. Ці філогенетично давні з'єднання вже в низьких концентраціях викликають ряд біологічних ефектів в різних тканинах та органах. Спираючись на дані про участь простагландинів у механізмах нейроендокринної регуляції секреції гонадотропінів, процесу овуляції, стимуляції скорочень матки, а також тісний зв'язок ЛТ із шляхами метаболізму арахидонової кислоти - можна припустити можливе значення лейкотрієнів у процесах репродукції й розглядати їхню дію як "гормональну" при особливих умовах транспорту до органу - мішені.

Нами проведене комплексне вивчення стану ендометрія хворих ДПМ. Використано цитологічний (n=343), морфологічний методи (n=323) дослідження ендометрія та дані УЗД органів малого таза.

Патологія ендометрія при УЗД виявлена нами в 82 (45,8%) хворих міомою матки, 68 (37,2%) - внутрішнім ендометріозом і в 107 (53,2%) пацієнток із поєднанням міоми й ендометріозу матки. Основними ехографічними ознаками гіперпластичних процесів були збільшення М-ехо в передньо - задньому напрямку, середня товщина його склала 41,711,3 мм, з однорідною структурою і зниженою ехогенністю. Діагноз підтверджений при гістологічному дослідженні зскрібка ендометрія в 93% випадків, що й складає діагностичну цінність УЗД у виявленні гіперпластичних процесів ендометрія.

Частіше усього, за даними цитології, гіперпластичні процеси виявлялися в групі хворих із поєднанням міоми й ендометріозу матки (59,3%). Клінічні й лабораторні дані, що вказують на значну роль запального процесу при ДПМ, сполучаються з результатами цитологічного та гістологічного дослідження ендометрія. Запальні зміни ендометрія діагностовані в 141 (25,1%) хворої. Запальний процес в ендометрії частіше зустрічається у хворих внутрішнім ендометріозом (55 - 30,1%) і пацієнток із поєднанням міоми й ендометріозу матки (58 - 28,9%), що значно перевищує цей показник у жінок із міомою матки (15,6%, р0,05). Слід також відзначити, що сполучення запального процесу та гіперплазії ендометрія частіше зустрічається при поєднанні міоми й ендометріозу матки (31,4% при цитологічному та 26,9% - гістологічному дослідженні ендометрія). Структура гіперпластичних процесів ендометрія в обстежених жінок була такою: при міомі матки - 62,8%, при внутрішньому ендометріозі - 60,5%, при поєднанні міоми й ендометріозу - 57,3%. Залозисто - кістозна гіперплазія ендометрія зустрічалася значно рідше - 26,5% при міомі матки, 28,7% при внутрішньому ендометріозі, і декілька частіше при поєднанні міоми й ендометріозу матки (29,8%). Можливо, це зв'язано з тим, що розширення просвіту залоз (без утворення кіст) спостерігається і при залозистій гіперплазії ендометрія. Виявлений у 4,9% поліпоз ендометрія в жінок із внутрішнім ендометріозом, зустрічався частіше в жінок із міомою матки (6,4%), та при поєднанні міоми й ендометріозу матки - 5,6%. У хворих на міому матки атипова гіперплазія зустрічалася рідше (4,3%) ніж при внутрішньому ендометріозі (5,9%) і сполученні цих процесів - 7,3% (р0,05). У хворих з ДПМ до 40 років при відсутності клінічних проявів захворювання, й патології менструальної функції, й наявності за даними УЗД доброякісного процесу в матці можна обмежитися аспіраційно - цитологічним дослідженням ендометрія, з огляду на його високу інформативність. Морфологічне дослідження ендометрія повинно бути обов'язковим у пацієнток будь-якого віку з порушеннями менструальної функції, а також в усіх хворих після 40 років.

З огляду на часте виявлення запальних змін в ендометрії, а також високий рівень лейкотрієнів при даній патології, можна припустити наявність локального запального феномену при ДПМ, і про роль запалення в патогенезі ДПМ.

При вивченні мікроскопічної будови ендометріозу та міоми матки виявлено: міома з багатою сполучнотканинною стромою, множинні ділянки склерозу переплетені з гладеньком’язовими волокнами, множинні вогнища гіперплазії міометрія. Між гладеньком’язовими волокнами відмічаються вогнища проліферації круглоклітинні, місцями лімфоцитарні, головним чином, клітини фібробластичні, іноді зустрічаються ділянки міжм’язового набряку та поодинокі лімфоцити. Відмічається значна проліферація залоз ендометрія, переважають залози великих розмірів, які розташовуються хаотично, у поодиноких випадках залози звиті, просвіт їх значно розширений, місцями утворюють кістоподібні порожнини. У просвіті частин залоз є безструктурний вміст (при еозинофільному фарбуванні). Зустрічаються залози з наявністю еритроцитів у просвіті. Велика кількість залоз оточена клітинами децидуальноподібного характеру, епітелій місцями багаторядний і проліферує у просвіт, відзначається виражена псевдостратифікація епітелія залоз, місцями без наявності дисинхронозу епітелія, має місце невисока мітотична активність. Імуногістохімічна реакція на ЕР виявлена в епітелії частин залоз в цитоплазмі, де відмічається псевдостратифікація епітелія, головна позитивна реакція відмічена в апікальних частинах залоз із вмістом просвіту, зрідка в ділянках близько розташованих сполучнотканинних волокон (експресія ЕР відповідає 1-1,5 бала). Мають місце множинні дрібні вогнища високої експресії в елементах клітин строми, котрі дають високу експресію в ядрах клітин і цитоплазмі.

При аналізі даних імуногістохімії виявлено, що у стромальних елементах кількість ЕР набагато більша в порівнянні з залозистими структурами. Характерна виражена експресія у ядрах клітин, середнього та низького ступеня в цитоплазмі. При поєднанні ендометріозу з міомою матки експресія виражена у більшому ступені.

Можна передбачити, що виявлена експресія рівня ЕР, яка поєднується зі збільшенням рівня естрадіолу в периферійній крові жінок із ГЕ та ПДПМ відображають істотні порушення ендокринного гомеостазу в таких хворих, а, можливо, що це повязано з порушенням програми апоптозу у хворих з ДПМ.

Пояснюючи клінічну картину єндометріозу при різних локалізаціях захворювання, деякі автори вводять поняття "функціональної активності вогнищ". У нашому дослідженні критеріями морфофункціональної активності ендометріоїдних гетеротопій та міоматозних гіперплазій варто вважати варіабельність