Харківський державний медичний університет

ЯГНЮК АНДРІЙ ІВАНОВИЧ

УДК: 616.342 – 002.44 – 009.11 – 02:616 – 089.85] - 089

Профілактика і лікування постваготомічних моторно-евакуаторних розладів у хірургії виразкової хвороби шлунка і дванадцятипалої кишки

14.01.03 – хірургія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Харків – 2000

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Харківському державному медичному

університеті МОЗ України

Науковий заслужений діяч науки і техніки України, лауреат

керівник : Державної премії України, доктор медичних наук,

професор Лупальцов Володимир Іванович, Харківський державний медичний університет, завідувач кафедри хірургічних хвороб.

Офіційні доктор медичних наук, професор

опоненти: Шевченко Станіслав Іванович, Харківський державний

медичний університет, завідувач кафедри

факультетської хірургії.

доктор медичних наук, професор

Хворостов Євген Дмитрович, Харківський національний

університет ім. В.Н. Каразіна, завідувач кафедри

хірургії.

Провідна Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України,

установа: кафедра шпитальної хірургії.

Захист відбудеться “ 11 ” січня 2001 р. о 1330 годині на засіданні

спеціалізованої вченої ради Д64.600.01 при Харківському державному медичному університеті МОЗ України ( 61022, м. Харків, проспект Леніна 4, тел. 43-07-26).

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Харківського державного

медичного університету (61022, м. Харків, проспект Леніна 4).

Автореферат розісланий “ 8 ” грудня 2000 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

кандидат медичних наук, доцент Танько О.П.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Останніми роками в хірургічному лікуванні гастродуоденальної виразки провідне місце займають органозберігаючі операції разом з різними видами ваготомії. Безсумнівною перевагою цього виду операцій є відносно мала їх травматичність, збереження шлункового резервуара та дуоденального травлення. Це дозволяє виконувати радикальне хірургічне втручання у ослаблених пацієнтів та хворих похилого віку, сприяє зниженню післяопераційної летальності і скороченню строків тимчасової непрацездатності (Шалі-мов О.О., Саєнко В.Ф., 1987; Волобуєв Н.Н., Чемодуров Н.Т., 1992; Кузін Н.М., Алімов А.Н. із співавт., 1997; Аскерханов Г.Р., Загіров У.З. із співавт., 1998; Ніконенко О.С., Грушко В.А. із співавт., 1999; Тімербулатов В.М., Каюмов В.А. із співавт., 2000; Курбанов Ф.С., Асадов С.А. із співавт., 2000; Кутяков М.Г., Хребтов В.А. із співавт., 2000; Emas S., Grupcev G. еt al., 1993; Hotokezaka M., Mentis E. P. et al., 1997).

Разом з тим виконання ваготомії нерідко супроводжується розвитком ряду небажених ефектів збоку шлунково-кишкового тракту, об'єднаних поняттям “постваготомічні розлади”. Провідне місце серед них займають порушення моторної та евакуаторної функції шлунка. Ці розлади у вигляді наявного в тому або іншому ступеню гастростазу спостерігаються в ранньому післяопераційному періоді у 6,1-23,3 % хворих, які перенесли різні види ваготомії (Зайцев В.Т., Бойко В.В. із співавт., 1992; Бєлоконєв В.И., Павлішін А.Б., 1998; Кочетков М.В., Пєтляков С.І., 2000), тому їх лікування та профілактика залишаються актуальною проблемою сучасної хірургії.

Головну ланку в патогенезі постваготомічного гастростаза на сьогоднішній день остаточно не визначено, тому подальше вивчення механізмів розвитку рухових розладів шлунка після парасимпатичної денервації має значний науковий та практичний інтерес.

Велике значення в підтримці адекватної моторики органів травлення приділяють гормонам і біологічно-активним речовинам, синтезованим у ШКТ - мотилін, серотонін, холецістокінін, соматотропін та інші (Халмуратова Р.А., Сатівоєдыєв М.М., 1994; Katschinski M., Schirra J. еt al., 1996; Plaza M. A., Arruebo M. P. еt al., 1996). Особливе місце серед них займає біогенний амін серотонін, який має пряму міотропну дію (Черпак Б.Д.,1988; Овсянніков В.И., Бєрєзіна Т.П., 1994; Ito C., Isobe Y. et al., 1996; Plaza M. A., Arruebo M. P. еt al., 1996). На думку деяких дослідників (Федоров В.Д., Сімоненков А.П., 1998), порушення моторно-евакуаторної діяльності шлунково-кишкового тракту у хворих після оперативних втручань на органах черевної порожнини може бути пов'язано з виникненням відносної серотонінової недостатності.

Але значення серотонінового дефіциту в походженні рухової дисфункції ваготомованого шлунка в достатній мірі не оцінено і потребує подальшого вивчення.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана згідно з планом науково-дослідних розробок Харківського державного медичного

університету (№ державної реєстрації 01980002620).

Мета і задачі дослідження. Мета роботи: оцінити характер порушень обміну серотоніна після виконання ваготомії в експериментальних умовах, а також у хворих на виразкову хворобу в умовах клініки; на основі отриманих результатів розробити нові, патогенетично обгрунтовані підходи до лікування та профілактики моторно-евакуаторних розладів шлунка в постваготомічному періоді.

Для досягнення поставленої мети визначені такі задачі дослідження:

1. Вивчити в експерименті динаміку вмісту серотоніна в крові і тканинах шлунка після виконання ваготомії у інтактних тварин і у тварин після моделювання виразки шлунка.

2. Дослідити ефект введення серотоніна адипіната на динаміку концентрації ендогенного серотоніна в тканинах шлунка і крові у тварин після виконання ваготомії на фоні експериментальної виразки шлунка.

3. Вивчити динаміку вмісту серотоніна в крові хворих на виразкову хворобу дванадцятипалої кишки після ваготомії.

4. На основі клінічних результатів і даних електрогастрографії оцінити у хворих після виконання ваготомії ступінь пригнічення моторно-евакуаторної функції шлунка.

5. На основі клінічних даних і даних електрогастрографії оцінити у хворих, що перенесли ваготомію, ефективність корегуючого впливу серотоніна адипіната щодо моторики шлунка.

Об'єкт дослідження: функціональні розлади діяльності шлунка, що виникають після виконання ваготомії.

Предмет дослідження: стан моторно-евакуаторної функції шлунка і деякіх ланок обміну серотоніна у хворих на виразкову хворобу дванадцятипалої кишки після виконання ваготомії.

Методи дослідження: Визначення концентрації серотоніна і гістаміна в крові і в тканинах шлунка –досліджувалися деякі ланки обміну серотоніна; морфологічне дослідження – вивчення клітинної динаміки у шлунковій стінці; електрогастрографія – реєстрація міоелектричної активності (МЕА) шлунка, рентгенологічне дослідження – досліджувалась моторно-евакуаторна функція шлунка.

Наукова новизна отриманих результатів. В роботі вперше показана можливість виникнення відносної та абсолютної серотонінової недостатності після експериментальної

ваготомії. При цьому був досліджений взаємозв'язок змін вмісту серотоніна в крові і тканинах шлунка ваготомованих тварин.

Вперше отримані дані про те, що проведення ваготомії у тварин з експериментальною виразкою супроводжується наявним зниженням концентрації серотоніна в крові та тканинах шлунка.

Вперше встановлено, що в експерименті екзогенний серотонін сприяє прискоренню процесів репарації у виразковому дефекті шлунка в умовах його парасимпатичної денервації.

Визначено динаміку концентрації серотоніна в крові у хворих після виконання ваготомії з приводу виразкової хвороби дванадцятипалої кишки.

На основі показників електрогастрографії вивчена міоелектрична активність ваготомованого шлунка та її динаміка на фоні комбінованого введення серотоніна адипіната.

Результати дослідження підтверджують провідну роль відносної серотонінової недостатності в порушенні скоротливої здатності гладкої мускулатури шлунка.

Практичне значення одержаних результатів. У сукупності результати проведених досліджень можуть бути базою для більш детального розуміння механізмів моторно-евакуаторних розладів (МЕР) шлунка, які розвиваються після виконання ваготомії, та оптимізації методів їх лікування і профілактики.

Упроваджено у практику роботи 31 МКЛ м. Харкова комплекс лікувальних заходів з використанням серотоніна адипіната, спрямований на профілактику і лікування постваготомічного гастростаза, дозволяючий суттєво знизити частоту МЕР шлунка в ранньому післяопераційному періоді.

Упроваджений у медичну практику 31 МКЛ м. Харкова універсальний ентерогастрограф для одночасної реєстрації МЕА шлунка, дванадцятипалої кишки, дистального відділу тонкої кишки і товстої кишки, з можливістю накопичення та обробки отриманих даних на ПЕОМ (рішення про видачу патенту на винахід № 99074009 від 09.02.2000).

За матеріалами дисертації опубліковані методичні рекомедації на рівні МОЗ України (2000), за темою: “Профілактика і лікування різних клінічних проявів рівно’мязової недостатності (постваготомічний гастростаз, післяопераційна функціональна кишкова непрохідність, ішемічні ангіопатії, тканинна гіпоксія) як симптомокомплекса, обумовленого відносною серотоніновою недостатністю”.

Особистий внесок здобувача. Автор самостійно виконав всі експерименти на тваринах. Організував і провів клінічне обстеження 58 хворих до і після виконання ваготомії, особисто проводив електрогастрографічне дослідження. У більшості хворих виконував оперативні втручання з використанням одного із видів ваготомії. Розробив методику комбінованого введення

серотоніна адипіната, здійснював контроль за пацієнтами при її застосуванні. Самостійно провів аналіз і узагальнення отриманих результатів дослідження, сформулював усі положення і висновки роботи.

Апробація результатів дисертації. Апробацію дисертації проведено на спільному засіданні кафедр хірургічних хвороб і факультетської хірургії Харківського державного медичного університету. Основні положення роботи повідомлені і обговорені на засіданні обласного наукового товариства хірургів м. Харкова (1999), конгресі хірургів Республіки Крим (1999).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 4 роботи в журналах, що входять у затверджений ВАК України перелік наукових виданнь, одержане 1 рішення на видачу патенту на винахід.

Структура й об'єм дисертації. Дисертація викладена на 139 сторінках машинописного тексту і складаєтся із вступу, огляду літератури, опису матеріалів і методів дослідження, двох розділів власних спостережень, заключення, висновків і практичних рекомендацій. Список використаної літератури містить 179 джерел (114 - вітчизняних, 65 - іноземних). Робота ілюстрована 26 таблицями (що складає 10 стор), 16 графіками (що складає 4 стор), 7 фотографіями (що складає 2 стор).

ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. Експериментальна частина роботи виконана на 156 щурах-самцях інбредної сублінії WAG/St0 (Вістар), вагою 200,0 ± 10,0 г. Щури були поділені на 5 груп по 30 тварин у кожній, 6 щурів використовували в якості інтактного контролю.

Тваринам 1-ї групи виконувалась лапаротомія і пілоропластика за Гейнеке-Мікуличем, у щурів 2-ї групи моделювали стресорну виразку. Тварини цих груп служили контролем у відповідних серіях експерименту. Щурам 3-ї групи виконувалась стовбурна ваготомія (СтВ) з пілоропластикою. У 4-ї групи тварин СтВ з пілоропластикою виконувалась після моделювання виразки шлунка, а експериментальним тваринам 5-ї групи після подібного оперативного втручання на фоні експериментальної виразки шлунка внутрішньом'язово вводили серотоніна адипінат у добовій дозі 4 мг/кг (по 2 мг/кг через 12 годин) до 6-ти діб післяопераційного періоду.

Відтворювання виразкового процесу в шлунці і в дванадцятипалій кишці здійснювалось моделюванням стресорної виразки. Стрес у щурів було викликано 24-годинною жерсткою фіксацією в положенні на спині (Пак П.А. із співавт., 1978).

Операцію проводили під кетаміновым наркозом (75 мг/кг внутришньочеревно, Ланг С.М., Уілсон Р.П. (1993)) з суворим додержанням правил асептики.

Тварини виводилися з експерименту миттєвою декапітацією на 1, 3, 7, 14, 21 добу після операції. Проводилось визначення рівня серотоніна і гістаміна в крові, у виразковому субстраті і в стінці шлунка поза зоною виразки уніфікованим клінічним спектрофлюорометричним методом (Меньшиков В.В., Дєлєкторська Л.І. із співавт., 1987).

Морфологічне дослідження включало вивчення клітинної динаміки в місці виразкоутворення на основі підрахунку процентного співвідношення нейтрофілів, моноцитів-макрофагів, незрілих та зрілих фібробластів, фіброцитів з 200 клітин при фарбуванні гематоксиліном-эозином. Крім цього, при фарбуванні толуідиновим синім підраховувалися кількість тучних клітин у 100 полях зору і відсоток їх дегранульованих форм у інтактній стінці шлунка та у місці виразкоутворення (Мєркулов г.а., 1969).

Для рішення задач клінічної частини роботи нами було проведено обстеження 71-ї людини. З них 58 були прооперовані з приводу виразкової хвороби дванадцятипалої кишки і 13 - практично здорові особи з відсутністю в анамнезі захворювань ШКТ. Останні були обстежені нами тільки для вивчення рівня вмісту серотоніна і гистаміна в крові. Серед пацієнтів, що страждають виразковою хворобою, чоловіків було 54 (94,7%), жінок - 4 (5,3%), у віці від 19 до 53 років. Характер оперативних втручань був таким: селективна проксимальна ваготомія (СПВ) з вирізуванням виразки за Джаддом-Хорслі проведена 28 (48,4%) пацієнтам, селективна ваготомія (СВ) з антрумектомією 5 (8,6%) або пілоропластикою за Гейнеке- Мікуличем 19 (32,7%) і Фіннею 6 (10,3%). Хворі були розподілені на 4 групи. У 1-у ввійшли 15 осіб після СПВ, у 2-у - 15 хворих, що перенесли СВ із пілоропластикою, у 3-ю - 15 пацієнтів після виконання СВ із пілоропластикою або антрумэктомією, які отримували в післяопераційному періоді серотоніна адипінат. В 4-у групу були відібрані 13 хворих, у яких в ранньому післяопераційному періоді після виконання СПВ і вирізування виразки за Джаддом-Хорслі був діагностований гастростаз. З легким ступенем виразності гастростазу було 9 пацієнтів, зі середнім ступенем – 3, і важкий гастростаз відзначено у 1 хворого цієї групи (за класифікацією Зайцева В.Т. із співавт., 1992). Давність захворювання складала від 3 до 20 років (у середньому 8,4 роки). Показаннями до операції були неефективність консервативного лікування у 37 (63,8%) пацієнтів, повторні кровотечі в минулому у 11 (18,9%) і пенетрація у підшлункову залозу у 10 (17,3%) хворих.

Всі хворі в післяопераційному періоді отримували загальноприйняту противиразкову терапію, а також за показниками інфузійну, антибактеріальну терапію, анальгетики, спазмолітики. П'ятнадцяти оперованим пацієнтам (3-я група) з початку 2-ї доби післяопераційного

періоду додатково вводився серотоніна адипінат у дозі 20 мг на добу у два прийоми (по 10 мг) з інтервалом у 12 годин на протязі 3 днів. Хворі 4 групи одержували серотоніна адипінат у тій же дозі у комплексі лікувальних заходів з метою купірування явищ гастростазу. Тривалість і кратність застосування препарату визначалися в залежності від клінічного ефекту лікування. Перше введення здійснювалося внутрішньовенно крапельно, наступні - внутрішньом'язово. При введенні в периферичні або центральні вени вміст однієї ампули (10 мг) розчиняли в 200 мл 0,9 % розчину натрію хлориду. Швидкість інфузій 60 кр/хв. Для внутрішньом'язового застосування 10 мг препарату розводили в 5 мл 0,25% розчину новокаїну, ін'єкцію робили в сідничні м'язи.

Об'єм обстеження містив у собі визначення концентрації серотоніна і гістаміна в крові уніфікованим клінічним спектро-флюорометричним методом (Меньшиков В.В. із співавт., 1987) при надходженні і на 1-у, 2-у, 3-ю, 14-ю добу після операції. Про ступінь порушення моторної функції шлунка судили за даними його міоелектричної активності, яка реєструвалась методом периферичної електрогастроентерографії за допомогою універсального ентерогастрографа власної конструкції при надходженні і на 1-у, 2-у, 3-ю, 7-ю, 14-ю добу післяопераційного періоду.

Прилад дозволяє за допомогою спеціальних фільтрів із різною смугою пропускання виділяти біопотенціали людини переважно з частотами 0,05 Гц, 0,2 Гц, 0,08 Гц, 0,12 Гц, які характеризують, відповідно, скорочення гладкої мускулатури шлунка, дванадцятипалої кишки, дистального відділу тонкої кишки, товстого кишечника. Електроди містилися в нижній третині передпліч і гомілок. Час реєстрації складав 15 -30 хв. Враховувалася амплітуда коливань, отриманих у смузі пропускання 0,05 Гц, що характеризують функціональний стан шлунка. Одержувані дані виводилися на монітор за допомогою спеціального програмного забезпечення у вигляді синусоїди і зберігалися в пам'яті комп'ютера як графічні файли, з наступним роздрукуванням на принтері. Середня амплітуда коливань підраховувалася як середнє арифметичне суми амплітуд за 10 хв моніторингу.

Цифрові матеріали оброблялися на ПЕОМ на базі процесора Pentium II за допомогою стандартних статистичних програм із використанням критерію t Ст'юдента.

Результати дослідження. При вивченні обміну серотоніна та гістаміна після виконання ваготомії була простежена динаміка їх концентрації не тільки в транспортному середовищі організму - крові, але й у тканинах шлунка, оскільки шлунок, нарівні з кишечником, бере участь у синтезі цих біогенних амінів, одночасно будучи місцем реалізації їхньої дії. Необхідність визначення рівня гістаміна обумовлена тим, що регуляторний ефект серотоніна набагато в

чому визначається концентрацією гістаміна. Збільшення вмісту останнього в організмі супроводжується пригніченням фізіологічної активності серотоніна (Байдєнова Е.Н., Коркоташвілі Л.В., 1985). Контролем служили інтактні тварини і щури після виконання “несправжньої операції” – лапаротомії і пілоропластики.

Стовбурна ваготомія у експериментальних тварин викликала виражене вірогідно значиме зниження рівня серотоніна в крові. Протягом всіх термінів спостереження в крові ваготомованих щурів визначалося в 1,3 - 1,4 рази менше серотоніна, ніж у несправжньооперованих тварин. На 21-у добу після пересічення блукаючих нервів концентрація серотоніна в крові складала 805,78±69,44 нмоль/л, у той час як у контрольних щурів цей показник практично не відрізнявся від показника інтактних тварин і складав 1017,62±103,02 нмоль/л (р < 0,001). Під впливом СтВ знижувався також вміст гістаміна. Максимально низька його концентрація - 296,15±57,62 нмоль/л (контроль 479,0±60,12 нмоль/л; р < 0,001) виявлена на 14-ю добу післяопераційного періоду.

У шлунковій стінці з 7-ї доби було відзначено виражене зменшення концентрації серотоніна. В вказаний термін вона складала 8,02±0,71 нмоль/л (у контролі - 9,31±0,54 нмоль/л; р < 0,02). Даний показник у групі ваготомованих тварин залишався нижче контрольних величин до 21-ї доби спостереження. Динаміка вмісту гістаміна в шлунковій стінці була іншою: на 1-у і 3-ю добу після операції виявлене зниження рівня гістаміна в 1,4 ( р < 0,05) і в 1,5 разу ( р <0,02), відповідно, при порівнянні з контрольними величинами. А вже з 7-і доби післяопераційного періоду відзначалося різке збільшення кількості гістаміна в шлунку ваготомованих щурів. Рівень його концентрації в шлунковій стінці дослідних тварин вірогідно перевищував показники несправжньооперованих і інтактних щурів на 7-у, 14-у, 21-у добу після пересічення вагуса.

З метою наближення умов виконання експерименту до клінічних умов, вивчення динаміки вмісту серотоніна і гістаміна було проведено нами і при моделюванні стовбурної ваготомії на фоні стресорної виразки шлунка.

Було встановлено, що через добу після операції концентрація серотоніна в крові щурів, що перенесли ваготомію на фоні виразки, склала 997,55±47,83 нмоль/л, у той час як у контрольній групі цей показник досягав 1253,15±134,51 нмоль/л (р < 0,01).

Ваготомія сприяла зниженню гемоконцентрації серотоніна у експериментальних тварин також на 3-ю, 7-у, 14-у і 21-у добу спостереження. Так, на 3-ю добу після пересічення вагуса концентрація серотоніна в крові дослідних тварин була 1102,8±87,28 нмоль/л, на 7-у - 1167,53±93,76 нмоль/л, на 14-у - 1058,12±80,93 нмоль/л, що, відповідно, у 1,4 (р < 0,001), 1,5 (р < 0,001) і 1,3 (р < 0,01) разу менше, ніж у контрольній групі. І навіть на 21-у добу

післяопераційного періоду виявлявся двадцятивідсотковий дефіцит вмісту серотоніна в крові тварин дослідної групи 897,72±42,35 нмоль/л (у контролі - 1062,72±78,06 нмоль/л, р < 0,02).

Вірогідно значиме зменшення вмісту гістаміна в крові щурів, ваготомованих на фоні виразки, відзначалося лише на 1-у 3-ю і 7-у добу після СтВ. На 14-у і 21-у добу спостереження показники вмісту гістаміна в крові дослідної і контрольної груп тварин статистично не відрізнялися.

У шлунковій стінці вміст серотоніна в першу добу після ваготомії зменшився на 20% і склав 16,6±1,85 нмоль/л (у контролі - 20,55±1,08 нмоль/л, р < 0,001). На 3-ю добу постваготомного періоду кількість тканинного серотоніна у тварин дослідної групи підвищувалась до 23,9±3,19 нмоль/л, але різниця з контрольними показниками все ще була достовірною (у контролі - 31,5±2,09 нмоль/л, р < 0,001).

Вміст тканинного гістаміна у тварин порівнюваних груп на 1-у і 3-ю добу спостереження склав 4,93 ±0,8 нмоль/л ( у контролі - 6,92±0,81 нмоль/л, р < 0,01) і 5,6±0,67 нмоль/л ( у контролі - 12,63±1,13 нмоль/л, р < 0,001) відповідно.

Виконання ваготомії щурам з експериментальною виразкою сприяло також зменшенню кількості дегранульованих тучних клітин у тканинах шлунка. Достовірне зниження аналізованого показника відзначено з 1-ї по 14-у добу спостереження.

Отримані результати свідчать про те, що пересічення вагуса на фоні експериментальної виразки шлунка супроводжується не тільки гіпосеротонінемією, але і зниженням, у ранні терміни після СтВ, концентрації біогенних амінів у шлунковій стінці.

З огляду на те, що після ваготомії як у щурів з інтактним шлунком, так і з експериментальною виразкою створюються умови для розвитку серотонінової недостатності, нами виконана спроба корекції цього стану в постваготомному періоді за допомогою серотоніна адипіната.

Контрольну групу склали тварини, яким ваготомія проводилась після експериментального виразкоутворення; дослідну - щури, котрим, після аналогічного оперативного втручання, вводився до 6-ї доби післяопераційного періоду серотоніна адипінат у добовій дозі 4 мг/кг.

Дослідження крові в першу добу після ваготомії виявило достовірну різницю у вмісті

серотоніна в тварин контрольної і дослідної груп. Так, у щурів після моделювання виразки і СтВ досліджуваний показник склав 997,55±47,83 нмоль/л, а внутрішньом'язове введення серотоніна адипіната збільшувало концентрацію серотоніна в крові до 1103,6±92,53 нмоль/л (р< 0,05).

Незважаючи на те, що адипінат серотоніна вводили тільки в перші 6 діб після-

операційного періоду, це сприяло підвищенню гемоконцентрації досліджуваного аміну через 2 тижні після операції до 1301,97±64,28 нмоль/л (контроль - 1058,12±80,93; р< 0,001), а 21-у добу до 1037,97±69,55 нмоль/л (контроль - 879,72±42,35 нмоль/л; р< 0,05).

Введення серотоніна адипіната щурам, оперованим на фоні виразки, відзначилось і на динаміці гемоконцентраціі гістаміну. При цьому важливо відзначити, що використання указаного фармпрепарату сприяло вираженому зниженню концентрації гістаміна на 7-у і 14-у добу після ваготомії, тобто в терміни розвитку відносної серотонінової недостатності.

З третьої доби постваготомного періоду спостерігалося збільшення вмісту серотоніна в шлунковій стінці як у дослідній, так і в контрольній групах тварин, однак на 14-у і 21-у добу після ваготомії показники вмісту тканинного серотоніна в дослідній групі тварин перевищували показники контрольної групи в 1,5 (р< 0,001) і 1,3 рази (р< 0,001).

Вміст гістаміна в стінці шлунка був підвищеним до 14-ї доби спостереження, різниця була достовірною тільки на 1-у, 3-ю і 14-у добу післяопераційного періоду. До 21-ї доби показники рівня тканинного гістаміна у тварин, що одержували серотонін, продовжували залишатися нижче, ніж у контрольної групи.

Введення серотоніна адипіната щурам, ваготомованим на фоні виразки шлунка, сприяло збільшенню вмісту у виразковому субстраті серотоніна і гистаміна в 1-у добу після операції.

Подальше введення указаного фармакологічного препарату приводило до значного зростання вмісту у виразковому субстраті серотоніна і зниженню кількості гістаміна на 3-ю і 7-у добу після ваготомії. Так, концентрація серотоніна в зоні виразкового дефекту у експериментальних тварин дослідної групи (виразка+СтВ+серотонін) досягала на 3-ю добу післяопераційного періоду 60,05±5,01 нмоль/л, у той час як у контрольній групі (виразка+СтВ) цей показник склав 41,97±5,37 нмоль/л (р< 0,001). При цьому в указані терміни дослідження в групах, що порівнювалися, не було виявлено достовірної різниці у вмісті гістаміна у виразці.

Високі концентрації серотоніна в місці виразкоутворення зберігалися в дослідній групі щурів на 14-у і 21-у добу після ваготомії, перевищуючи в 1,5 разу (р< 0,05), відповідно, контрольні величини.

Таким чином, внутрішньом'язове введення серотоніна щурам, яким проводилось пересічення вагуса на фоні експериментального виразкоутворення, потенціювало помітне збільшення концентрації серотоніна у виразковому субстраті у всі терміни спостереження.

Застосування досліджуваного препарату не приводило до статистично значимих змін дегрануляції тучних клітин, однак її середні показники у виразці були менше контрольних уже на 7-у добу після ваготомії. Це може свідчити про більш швидке зменшення запальних явищ у місці локалізації виразки під впливом екзогенного серотоніна. Підтвердженням цього факту

можуть служити результати дослідження клітинної динаміки виразкового дефекту під впливом серотоніна адипіната.

Введення серотоніна приводило до більш швидкого зменшення нейтрофільної реакції. На 3-ю добу післяопераційного періоду відносний зміст нейтрофілів у зоні виразки склав 21,5%, а на 7-у добу - 1,0%, що, відповідно, у 1,6 і 3,3 рази менше, ніж у тварин контрольної групи (виразка + СтВ).

У тварин з СтВ на фоні виразки пік вмісту незрілих фібробластів відзначався на 7-у добу, а зрілих фібробластов - на 14-у добу після ваготомії. У групі, що порівнюється (виразка + СтВ + серотонін), кількість незрілих фібробластів досягала максимуму вже на 3-ю добу, а зрілих - на 7-у добу післяопераційного періоду. Крім того, під впливом серотоніна адипіната у експериментальних тварин уже на 14-у добу після ваготомії вміст фіброцитів у виразковому дефекті в 2 рази перевищував показники контрольної групи, що свідчить про прискорену репарацію в місці локалізації виразки.

Таким чином, введення екзогенного серотоніна в перші дні після СтВ сприяє більш швидкому рубцюванню експериментальної виразки шлунка в умовах ваготомії.

Для виконання клінічних задач дослідження нами було проведено обстеження 71-ї людини, із котрих 58 перенесли ваготомію з приводу виразкової хвороби дванадцятипалої кишки. Обстеження 13 чоловік без патології шлунково-кишкового тракту (контроль) показало, що концентрація серотоніна в крові складає 443,2±56,33 нмоль/л, гістаміна - 480,8±49,98 нмоль/л. При надходженні хворих з виразкою (групи порівняння) у хірургічний стаціонар серотонінемія у групі пацієнтів з показаннями для виконання СПВ досягала 674,09±62,51 нмоль/л (р < 0,02), гістамінемія - 607,42±57, 92 нмоль/л ( р<0,05), а в групі хворих з показаннями до СВ ці показники досягали 716,53±64,27 нмоль/л (р < 0,02) і - 583,92±63,45 нмоль/л (р<0,05) відповідно.

Отримані дані сходяться з результатами досліджень (Аміров Н.Ш., Трубіціна І.Є., 1981; Шульга Н.І., Пащук Г.А., 1991), у яких також відзначено підвищення концентрації біогених амінів у хворих на виразкову хворобу шлунка і дванадцятипалої кишки.

Для вивчення впливу ваготомії на динаміку вмісту в крові серотоніна хворі з дуоденальною виразкою були розподілені на 2 групи: першу групу склали пацієнти, яким зроблена селективна ваготомія з органозберігаючею операцією, другу – хворі, які перенесли селективну проксимальну ваготомію.

Виконання селективної ваготомії супроводжувалося вираженим зниженням концентрації серотоніна в крові хворих з першої доби після оперативного втручання (мал.1).

На 3-ю добу післяопераційного періоду вміст серотоніна в крові складав 499,81±37,84 нмоль/л, до операції - 716,46±62,37 нмоль/л (р <0,001).

На 7-у добу спостереження був виявлений 40-відсотковий дефіцит серотоніна, при порівнянні з доопераційними показниками. Через два тижні після ваготомії вміст серотоніна, як і раніше, залишався зниженим. Його концентрація зберігалася на рівні 412,92±41,24 нмоль/л, у той час як до операції - 716,46±62,37 нмоль/л (р <0,001).

Після виконання СВ рівень гістаміна в крові також знижувався. Достовірне значне зниження його відзначено на 3-ю, 7-у, 14-у добу післяопераційного періоду, при чому зафіксоване зближення показників концентрації серотоніна і гістаміна в крові прооперованих пацієнтів.

У групі хворих після виконання СПВ значиме зменшення кількості біогених амінів відзначалося з 3-ї доби післяопераційного періоду.

На 7-у добу після операції вміст серотоніна в крові складав 385,32 ± 39,38 нмоль/л, до операції - 676,46±71,84 нмоль/л (р <0,001), а гістаміна - 352,59±41,84 нмоль/л, до операції – 604,54±57,24 нмоль/л (р <0,001). На 14-у добу середня гемоконцентрація серотоніна склала 375,63±51,24 нмоль/л, гістаміна - 349,79±52,16 нмоль/л, що вказує на значимість різниці при порівнянні їх з доопераційнимі показниками.

Частиною нашого дослідження стало вивчення в хворих міоелектричної активності гладкої мускулатури шлунка до і після виконання ваготомії.

Аналіз електрогастрограм показав, що селективна ваготомія обумовлює досить виражене зниження міоелектричної активності шлунка.

Так, якщо до операції у пацієнтів даної групи середня амплітуда потенціалів складала 0,51±0,03 мВ, то в першу добу після оперативного втручання вона знижувалася до 0,20±0,05 мВ (р < 0,001).

На другу добу післяопераційного періоду досліджуваний показник декілька підвищувався та досягав 0,23±0,02 мВ, але при цьому зберігалося його дворазове відставання від початкових значень. Через три доби після СВ біопотенціали шлункової стінки реєструвалися на рівні 0,27±0,03 мВ, до операції - 0,51±0,03 мВ (р <0,001).

Достовірна різниця в амплітуді потенціалів МЕА шлунка оперованих хворих, при порівнянні з доопераційними величинами, відзначалася також на 7-у (р <0,001) і 14-у добу (р <0,001) після селективної ваготомії.

У хворих, що перенесли СПВ, порушення біоелектричної активності гладкої мускулатури шлунка були менше вираженими, однак носили стійкий характер.

У першу добу після операції рівень міоелектричної активності зменшився в два рази (р<0,001).

На 2-у добу післяопераційного періоду середня амплітуда потенціалів МЕА не перевищувала 0,30±0,03 мВ, до операції - 0,56±0,03 мВ (р <0,001).

Поступовий зріст біоелектричної активності гладкої мускулатури шлунка в хворих цієї групи спостерігався на 3-ю, 7-у добу після СПВ - досліджуваний показник досягав значень 0,33±0,04 мВ і 0,39±0,02 мВ відповідно. Однак до кінця другого тижня після селективної

проксимальної ваготомії МЕА шлунка пацієнтів залишалася низькою і статистично вірогідно відрізнялася від вихідних доопераційних показників.

Таким чином, виконання селективної і селективної проксимальної ваготомії у хворих на дуоденальну виразку викликає зниження біоелектричної активності гладкої мускулатури шлунка.

З огляду на те, що гладком'язова недостатність у постваготомному періоді у хворих на виразкову хворобу збігається по термінах з дефіцитом серотоніна в крові, нами була проведена спроба корекції даного стану за допомогою серотоніна адипіната.

Контролем служили показники групи хворих, котрим у постваготомному періоді серотонін не призначали.

Електрогастрографічне обстеження 15-ти хворих після ваготомії з органозберігаючими операціями показало, що застосування екзогенного серотоніна сприяє поліпшенню міоелектричної активності шлунка.

Середня амплітуда потенціалів МЕА шлунка в пацієнтів, яким призначався серотонін, вірогідно перевищувала показники хворих контрольної групи на 2-у, 3-ю, 7-у, 14-у добу після ваготомії (мал. 2).

Як показали наші дослідження, у хворих, що одержували в постваготомному періоді серотоніна адипінат, середня амплітуда потенціалів електричної активності шлунка вже на 3-ю добу після операції склала 0,44 ± 0,05 мВ і вірогідно не відрізнялася від доопераційних фонових величин (0,55±0,05мВ; р>0,05), у той час як у пацієнтів, котрим після СВ серотоніна адипінат не

призначався, досліджуваний показник був вірогідно нижче доопераційних (фонових) значень у всі терміни спостереження - до 14-ї доби постваготомного періоду.

Отримані результати свідчать про стимулюючий вплив серотоніна адипіната, при його комбінованому застосуванні, на міоелектричну активність ваготомованого шлунка.

Крім того, у жодного з оперованих хворих, що одержували в постваготомному періоді

серотоніна адипінат, не було зафіксовано ознак гастропареза, у той час як серед 30 пацієнтів перших двох груп (СПВ і СВ без застосування серотоніна після операції) у 6 (13,4%) відзначені

симптоми гастростаза легкого і середнього ступеня виразності (відрижка, почуття тяжкості в эпігастрії, застій шлункового вмісту).

Тринадцятьом хворим (4 група) із явищами гастростазу після виконання селективної проксимальної ваготомії з вирізуванням виразки за Джаддом- Хорслі, комплексна терапія

також доповнювалася введенням серотоніна адипіната. Гастростаз легкого ступеня був діагностований у 9, середньої ваги - у 3 прооперованних хворих, важка форма- у 1 пацієнта. У хворих із легким ступенем гастростазу головними скаргами були шлунковий дискомфорт, відрижка повітрям, нудота. При більш вираженій атонії шлунка приєднувалася блювота, одно- або дворазова - при середній тяжкості і багатократна при важкому гастростазі. Поява симптоматики стазу шлунка супроводжувалася затримкою вмісту в ньому - при легкому і среднетяжкому ступені до 600 - 1800 мл/на добу, а при важкому перебігу гастростазу цей показник досягав 2500 мл на добу.

Електрогастрограми характеризувалися вираженим зниженням амплітуди коливань, що склали 0,21±0,04 мВ, 0,20±0,03 мВ і 0,18±0,04 мВ відповідно. Перистальтика і тонус шлунка при рентгенологічному дослідженні були ослаблені, а у випадку важкого гастростазу перістальтичні хвилі не визначалися. Тривалість затримки барію в шлунку при легкому ступені була 5,2±0,4 год, при середньої і важкої - 13,6±0,5 год і 24,5 год відповідно.

В усіх хворих у комплексі лікувальних заходів був застосований серотоніна адипінат у разовій дозі 10 мг. Препарат вводився по вищеописаній методиці до клінічного купірування симптомів гастростазу. При легкому ступені порушення моторно-евакуаторної діяльності шлунка було досить 4 введень, тобто вже наприкінці другої - початку третьої доби від моменту появи гастростазу відзначався стійкий абортивний перебіг даної патології. Гастростаз середньої тяжкості і його важка форма потребували більш тривалого застосування серотоніна адипіната. Так у першому випадку введення продовжувалося до 4-ї – 5-ї доби (загальна доза 80-100 мг), а в другому - до 7-ї доби (загальна доза 140 мг).

Ускладнень як під час введення, так і у віддалені терміни відзначено не було, хоча в трьох хворих під час внутрішньовенної інфузії були відзначені побічні реакції у вигляді головного болю, почервоніння обличчя, тахікардії. Всі ці явища пройшли після зменшення швидкості вливання.

Динаміка відновлення моторної активності гладкої мускулатури шлунка характеризувалася поступовим зростом амплітуди електрогастрограм, щодо закінчення лікування серотоніном адипінатом склала при легкому ступені гастростазу 0,37±0,02 мВ, при середньому ступені тяжкості - 0,34±0,05 мВ, при важкому - 0,30±0,04 мВ. При рентгеноскопії було констатоване підсилення перистальтичної активності шлунка, затримки початку евакуації барію в усіх випадках відзначено не було. Контрольна фіброгастроскопія, яка була проведена перед випискою зі стаціонару, не виявила явищ анастомозіта або звуження просвіту кишки в місці висічення виразки, эрозивних та виразкових поразок слизової шлунка і 12-палої кишки.Таким чином, при гастростазі будь-якого ступеня виразності введення серотоніна

адипіната сприяло нормалізації моторно-евакуаторної діяльності шлунку і не викликало ускладнень з боку шлунково-кишкового тракту і других органів та систем.

Отримані результати дозволяють зробити висновок про те, що як селективна, так і селективна проксімальна ваготомія викликає зниження вмісту біогених амінів у крові хворих, які були прооперовани з приводу виразки дванадцятипалої кишки. Зниження в даної категорії хворих гемоконцентрації серотоніна і гістаміна свідчить про можливість розвитку в постваготомному періоді серотонінової недостатності, що грає важливу роль у виникненні

шлункових моторно-евакуаторних порушень у хворих після ваготомії. Тому серотоніна адипінат може бути рекомендований для профілактики і лікування цих порушень.

ВИСНОВКИ

1. Значна роль біогенних амінів в організмі, недостатня вивченість їхнього впливу на гомєостаз при постваготомічних ускладненнях диктують необхідність подальших досліджень у цьому напрямку. Проведені нами дослідження показали важливе значення порушень серотонінового обміну в розвитку постваготомічних функціональних розладів діяльності шлунка.

2. Парасимпатична денервація ШКТ у щурів викликає порушення обміну біогених амінів, значно знижуючи рівень серотоніна і гістаміна в крові та тканинах шлунка.

3. Стовбурна ваготомія у щурів з стресорною виразкою шлунка приводить до вираженого і стійкого зниження концентрації серотоніна в крові і зменшенню його вмісту в шлунковій стінці.

4. Введення серотоніна адипіната ваготомованим щурам сприяє прискоренню загоєння експериментальної виразки шлунка.

5. Виконання селективної і селективної проксимальної ваготомії хворим на виразкову хворобу дванадцятипалої кишки викликає зниження концентрації серотоніна в крові, що, на фоні застосування в післяопераційному періоді медпрепаратів - антагоністів серотоніна, обумовлює розвиток відносної серотонінової недостатності.

6. Серотоніна адипінат (в добової дозі 20 мг), застосований у хворих комбінованим способом у перші дні після виконання ваготомії, ліквідує дефіцит серотоніна і підсилює міоелектричну активність шлунка, попереджаючи розвиток постваготомічного гастропарезу. Включення серотоніна адипіната до комплексу лікування постваготомічних порушень моторіки шлунка сприяє більш швидкому купіруванню явищ гастростазу у оперованих хворих.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Серотоніна адипінат - фармакологічний препарат серотоніна може неодноразово застосовуватися в комплексі лікувальних заходів, спрямованих на відновлення моторно-евакуаторної функції шлунка після ваготомії.

2. Введення серотоніна адипіната в добовій дозі 20 мг комбінованим способом (10 мг внутрішньовенно однократно, далі 10 мг внутрішньом'язово, двічі в добу) пацієнтам, що перенесли ваготомію, підсилює міоелектричну активність шлунка, ліквідує дефіцит серотоніна, запобігає розвитку постваготомічних моторно-евакуаторних розладів шлунка, а отже його використання є обгрунтованим і показаним у цієї категорії хворих.

3. Корекцію рухової активності шлунка після ваготомії доцільно проводити під контролем його міоелектричної активності за допомогою універсального ентерогастрографа (метод периферичної електрогастроентерографії) з наступним опрацюванням накопичених даних на комп'ютері.

СПИСОК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ за ТЕМою ДИСЕРТАЦІЇ

1. Лупальцов В.И., Клименко А.Н., Ягнюк А.И. Роль биогенных аминов в развитии гладкомышечной недостаточности после ваготомии // Проблемы, достижения и перспективы развития медико-биологических наук и практического здравоохранения: Труды Крымского медицинского университета. – 1999. – Т.135, Ч.III. – С. 97-100.

2. Лупальцов В.И., Ягнюк А.И. Механизмы снижения моторно-эвакуаторной функции желудка после выполнения ваготомии // Клінічна хірургія. – 1999. - №12. – С.39-40.

3. Ягнюк А.И. Постваготомический гастростаз как проявление серотониновой недостаточности // Експериментальна і клінічна медицина. – 1999. - №3. – С.149-150.

4. Клименко М.О., Лупальцов В.І., Ягнюк А.І., Татарко С.В. Вплив серотоніна на загоювання експериментальної виразки шлунка за умов ваготомії // Фізіологічний журнал. - 2000. – Т.46, №4. – С. 52-57.

5. Рішення про видачу патенту України від 09.02.2000 по заявці 99074009, МПК: А61 В5/05 на винахід “Універсальний ентерогастрограф” авторів Хаджиєв О.Ч., Лупальцов В.І., Лагутін М.Ф., Ягнюк А.І., Кузін А.І., Оразкулієва Л.Ч.

анотація

Ягнюк А.І. Профілактика і лікування постваготомічних моторно-евакуаторних розладів у хірургії виразкової хвороби шлунка і дванадцятипалої кишки. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за фахом 14.01.03 - хірургія. – Харківський державний медичний університет, 2000.

Дисертація присвячена розробці патогенетично обгрунтованих підходів до попередження і корекції порушень моторно-евакуаторної функції шлунка у хворих на виразкову хворобу дванадцятипалої кишки після виконання ваготомії, вивченню ролі серотонінової недостатності в розвитку постваготомічного гастростазу.

У експериментальній частині роботи показано, що парасимпатична денервація шлунково-кишкового тракту як у інтактних щурів, так і у тварин з експериментальною виразкою викликає порушення обміну біогених амінів, значно знижуючи рівень серотоніна і гістаміна в крові та тканинах шлунка.

Виконання селективної і селективної проксимальної ваготомії хворим на виразкову хворобу дванадцятипалої кишки викликає зниження концентрації серотоніна в крові, що, на фоні застосування в післяопераційному періоді медпрепаратів - антагоністів серотоніна, обумовлює розвиток відносної