Міністерство охорони здоров'я України

Івано-Франківська державна медична академія

ЗАХАРЧУК Тетяна Василівна

УДК: 616.33/342-985.32:582.998.2-019

КЛІНІКО-ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНЕ ОБГРУНТУВАННЯ

ВИКОРИСТАННЯ АРНІКИ ГІРСЬКОЇ У ЛІКУВАННІ

ХВОРИХ НА ВИРАЗКОВУ ХВОРОБУ

14.01.02 – внутрішні хвороби

АВТОРЕФЕРАТ

на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Івано-Франківськ - 2000

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Буковинській державній медичній академії МОЗ України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор

ВОЛОШИН Олександр Іванович,

Буковинська державна медична академія,

завідувач кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб

Офіційні опоненти:

-доктор медичних наук, професор НЕЙКО Василь Євгенович, Івано-Франківська державна медична академія, завідувач кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб

-доктор медичних наук, професор СТАРОДУБ Євген Михайлович, Тернопільська державна медична академія ім.І.Я.Горбачевського, завідувач кафедри терапії факультету післядипломної освіти

Провідна установа: Національний медичний університет

ім. акад. О.О.Богомольця МОЗ України,

кафедра пропедевтики внутрішніх хвороб №2

Захист дисертації відбудеться 23.01.2001 року о 14 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 20.601.01 при Івано-Франківській державній медичній академії (76000, м. Івано-Франківськ, вул. Галицька, 2).

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Івано-Франківської державної медичної академії (76000, м. Івано-Франківськ, вул. Галицька, 7).

Автореферат розісланий "20.12.2000 року

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

доктор медичних наук, професор ОРИНЧАК М.А.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми: Аналіз даних літератури свідчить про те, що останніми десятиліттями спостерігається суттєве зростання захворювань органів шлунково-кишкового тракту, особливо виразкової хвороби шлунка (ВХШ) та дванадцятипалої кишки (ВХ ДПК) (П.Я.Григорьев, Э.П.Яковенко, 1996; Н.В.Харченко и соавт., 1998; В.Г. Передерий и соавт., 1999).

Важкість перебігу хвороби, часті рецидиви і ускладнення призводять до тривалої втрати працездатності пацієнтів, їх інвалідизації, значних соціально-економічних збитків. Це вимагає подальшого пошуку резервів підвищення діагностики та нових схем лікування (О.Я.Бабак, Г.Д.Фадеенко, 1997; Н.В.Харченко и соавт., 1998; В.Т.Ивашкин, 1999). На фоні екологічного неблагополуччя нерідко спостерігається ефект взаємного обтяження перебігу ВХ ураженнями інших органів, додаткове призначення медикаментів з їх приводу сприяє поліпрагмазії, взаємодія призначених ліків часто знижує їх ефективність.

За висновками провідних вчених, однією з доступних та ефективних форм протидії цим явищам є ширше застосування природних лікарських чинників, особливо рослинного походження (Н.П. Максютіна, Я.Б. Пилипчук, 1993; 1996; І.С. Чекман, 1995; В.А.. Барабой, С.І. Ялкут, 1996; V.Schulz, R.Hцnsel, 1999).

Вивчення літератури про арніку гірську показує, що, проявивши до цієї надзвичайної лікарської рослини інтерес ще з ХІ століття, традиційна медицина зробила численні пошуки щодо вивчення механізму дії та багатогранного використання препаратів з арніки. Завдяки терапевтичним якостям вона завоювала собі в медичній та фармацевтичній літературі гучний епітет “Panacea lapsorum”. Дослідженнями останніх років показані антиоксидантні властивості арніки та позитивний її вплив у комплексній терапії у хворих на вірусні гепатити, холецистити (О.В.Мироник, 1998; І.М.Яремій, 1999). Німецькою фармацевтичною промисловістю випускається близько 80 різнопланових за дією препаратів, до складу яких входить арніка гірська (Rote Liste, 1999) Щодо використання препаратів арніки гірської при виразковій хворобі, то ці відомості, порівняно з іншими сторонами її дії, є досить малочисельними і неповними, мають емпіричний характер (В.В. Кархурт, 1993). В доступній нам літературі не вдалося знайти даних з обгрунтування добової дози препарату, про вплив препаратів арніки гірської на клінічний перебіг виразкової хвороби, процеси кислотоутворення та моторику жовчного міхура, оксидантні та антиоксидантні системи організму за цієї хвороби, функціонально-морфологічні зміни в уражених органах, їх можливої антихелікобактерної дії. Вбачається, що вивчення впливу арніки гірської на основні патогенетичні механізми виразкової хвороби сприятиме оптимізації лікувального процесу.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Виконана робота є складовою частиною планової НДР кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб Буковинської державної медичної академії ”Вивчення нових сторін механізму терапевтичної дії деяких лікарських рослин (чистотілу великого, перстачу прямостоячого, арніки гірської), пилку квіткового та обгрунтування їх використання в реабілітаційно-етапному лікуванні хворих на первинні та вторинні гастродуоденіти і холецистити, цукровий діабет” (реєстраційний номер-01.97.V041.960). Дисертантом проведені наукові дослідження з вивчення терапевтичної дії настоянки арніки гірської у хворих на виразкову хворобу.

Мета дослідження. На основі вивчення особливостей впливу офіцинального препарату - настоянки арніки гірської (ФС – 42-206183) на функціональний стан гастродуоденальної, гепатобіліарної систем, загоєння виразкових дефектів слизової оболонки, на елімінацію Нelicobacter pylori (HP), стан оксидантної та антиоксидантної систем організму, розробити і клініко-патогенетично та експериментально обгрунтувати її використання для лікування хворих на ВХ.

Завдання дослідження:

1. Встановити разову і добову дозу настоянки арніки гірської на основі вивчення мембраностабілізуючої дії засобу на еритроцитах донорів.

2. В умовах експериментального ерозивно-виразкового ураження слизової оболонки шлунка та дванадцятипалої кишки у щурів дослідити вплив добової дози настоянки арніки гірської на показники оксидантної та антиоксидантної систем при курсовому лікуванні тварин.

3. Визначити особливості впливу разової дози настоянки арніки гірської на кислотоутворюючу функцію шлунка і моторну функцію жовчного міхура при одноразовому прийомі засобу у хворих на виразкову хворобу за методами одночасної мікрозондової інтрагастральної топографічної рН-метрії та динамічної ехохолецистографії.

4. Вивчити особливості впливу курсового лікування з використанням настоянки арніки гірської на стан оксидантної та антиоксидантної систем у крові хворих на виразкову хворобу.

5. Дослідити вплив курсового комплексного лікування з застосуванням настоянки арніки гірської на морфологічний стан слизової оболонки гастродуоденальної зони, швидкість загоєння виразки, елімінацію НР у хворих на виразкову хворобу.

6. Розробити, обгрунтувати та апробувати методику використання настоянки арніки гірської для комплексного лікування виразкової хвороби і вивчити її медичну ефективність.

Об'єктом дослідження є хворі на виразкову хворобу шлунка та дванадцятипалої кишки, лабораторні експериментальні тварини (статевозрілі білі щурі-самці) з експериментальним ерозивно-виразковим ураженням слизової оболонки шлунка та дванадцятипалої кишки.

Предметом дослідження є клініко–експериментальне обгрунтування використання арніки гірської у лікуванні хворих на виразкову хворобу шлунка та дванадцятипалої кишки.

Методи дослідження: клінічні – для оцінки перебігу виразкової хвороби шлунка та дванадцятипалої кишки; експериментальні – моделювання виразки у лабораторних тварин; біохімічні – для оцінки стану про- та антиоксидантної систем організму, мембраностабілізуючої дії на еритроцити донорів; ультрасонографічні – для вивчення стану жовчного міхура; ендоскопічні – для оцінки стану слизової оболонки, моніторингу кислотоутворюючої функції, інвазії НР; морфологічні – для вивчення структури слизової оболонки шлунка та дванадцятипалої кишки.

Наукова новизна дослідження. Вперше експериментально обгрунтована добова терапевтична доза настоянки арніки гірської при експериментальному ерозивно-виразковому ураженні слизової оболонки шлунка та дванадцятипалої кишки на основі вивчення мембраностабілізуючої дії на мембрани еритроцитів донорів, клінічно визначені часові параметри її призначення у хворих на ВХ залежно від вихідного рівня шлункового кислотоутворення.

Вперше досліджено в клініці антиоксидантні властивості настоянки арніки гірської у хворих на виразкову хворобу. Курсове застосування препарату сприяло зниженню інтенсивності процесів пероксидного окислення ліпідів, вмісту окислювально - модифікованих білків, зростанню антиоксидантних властивостей крові, що позитивно відображалося на динаміці клінічної симптоматики.

Виявлено різноспрямовану позитивну дію настоянки арніки гірської на моторну функцію жовчного міхура при виразковій хворобі залежно від типу дискінезії, наявності запальних явищ в жовчному міхурі та стану слизової оболонки шлунка та дванадцятипалої кишки.

Вперше проведені динамічні клініко-ендоскопічно-морфологічні і функціо-нальні паралелі при курсовому лікуванні із застосуванням настоянки арніки гірської у хворих на виразкову хворобу, що дало можливість встановити різнопланові локальні та загальносоматичні позитивні ефекти засобу, його антихелікобактерні, репаративні, антиоксидантні та аналгезуючі властивості.

Практичне значення отриманих результатів. Проведені дослідження дозволили розробити, науково обгрунтувати, апробувати методику використання настоянки арніки гірської в комплексному лікуванні хворих на виразкову хворобу, що сприяло підвищенню ефективності лікування, прискоренню загоєння виразкового дефекту, подовженню тривалості ремісій, зменшенню частоти рецидивів. Застосування настоянки арніки гірської зумовило різнопланову корекцію порушень функціонального стану гастродуоденальної та гепатобіліарної систем, про- і антиоксидантних систем крові у хворих на виразкову хворобу. Настоянка арніки гірської має сприятливий вплив на перебіг виразкової хвороби, особливо у пацієнтів старших вікових груп, зменшує клінічні прояви супутніх холециститів, дискінезій жовчних шляхів, помірних гіпертензій, неврозоподібних станів, чим зумовлюється уникнення поліпрагмазії, зменшення ефекту взаємного обтяження перебігу супутніх уражень системи травлення та інших органів і систем, здешевлення лікувального процесу.

Впровадження результатів досліджень у практику. Матеріали дисертаційної роботи впроваджені у клінічну практику терапевтичних відділень та поліклінік 3-ї міської клінічної лікарні, обласної клінічної лікарні м. Чернівці, Заставнівської ЦРЛ Чернівецької області, Хмельницької міської лікарні, Волинської обласної клінічної лікарні, використовуються у навчальному процесі на кафедрах терапевтичного профілю, медичної хімії Буковинської державної медичної академії.

Особистий внесок здобувача. Полягає у виборі теми, формулюванні мети та завдань дослідження, розробці програм та методики дослідження, проведенні підбору та клініко-інструментального, біохімічного обстеження хворих. Автор здійснила експериментальне дослідження на тваринах, статистичну обробку та аналіз отриманих результатів. Дисертантом самостійно підготовлені первинні матеріали та матеріали до публікацій, впроваджено застосування настоянки арніки гірської в комплексному лікуванні хворих на виразкову хворобу в ряді лікувальних закладів Чернівецької і Хмельницької областей.

Апробація роботи. Дисертаційна робота апробована на спільному засіданні терапевичних кафедр та кафедри медичної хімії, наукової комісії Буковинської державної медичної академії, Чернівецьких обласних наукових товариств терапевтів та гастроентерологів. Основні положення дисертаційної роботи апробовані та доповідалися на підсумкових науково-практичних конференціях співробітників Буковинської державної медичної академії (1996, 1997, 1998, 1999); Симпозіумі “Актуальні питання реабілітації гастроентерологічних хворих” (Чернівці, 1996); ІІ Українській науково-практичній конференції з народної та нетрадиційної медицини (Дніпропетровськ, 1996); ІІІ Міжнародній науково-практичній конференції з народної та нетрадиційної медицини (Київ, 1998); ІІ науковому симпозіумі “Екологічні проблеми в хірургії та інших галузях медицини” (Чернівці, 1998); науково-практичній конференції, присвяченій 20-річчю кафедри гастроентерології Дніпропетровської державної медичної академії (Дніпропетровськ, 1999); науково-практичній конференції з міжнародною участю “Оздоровчі ресурси Карпат та прилеглих регіонів”(Чернівці, 1999).

Публікації: За матеріалами дисертації опубліковано 10 наукових робіт, серед них 5 статей у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, 5 – у матеріалах з'їздів та конференцій.

Структура та обсяг дисертації: Матеріали дисертації викладені українською мовою на 154 сторінках текстового матеріалу, складається із вступу, огляду літератури, розділу “Матеріали і методи дослідження”, двох розділів власних досліджень, аналізу та обговорення результатів, висновків, практичних рекомендацій, показчика літератури. Дисертація ілюстрована 21 таблицею та 8 рисунками. Вказівник літератури включає 350 джерел, з них 244 кирилицею та 106 латиною.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Робота виконана на клінічному та експериментальному матеріалі. Клінічно обстежено 104 хворих на виразкову хворобу, з них 22 – з локалізацією виразки у шлунку, 82 – у дванадцятипалій кишці, а також 35 здорових донорів контрольної групи. Серед обстежених було 68 чоловіків (63,38%) та 36 жінок (36,62%) у віці від 18 до 66 років, причому в юнацькому віці було 12 (11,54%) обстежених, в зрілому - 68 (65,38%), та в похило-му – 24(23,08%). Основну кількість складали чоловіки, що відображає загальні тенденції статевої поширеності цього захворювання, відношення чоловіки/жінки складало 2:1. Використані загальноприйняті клінічні та лабораторні, біохімічні, інструментальні, методи досліджень. Стан слизової оболонки шлунка та дванадцятипалої кишки вивчався за допомогою езофагогастродуоденофіброскопії (апарат “Olimpus-10”) згідно із загальноприйнятими методиками. Кислотоутворюючу функцію шлунка вивчали методом топографічної рН-метрії мікрозондами конструкції В.М. Чорнобрового (1988) на апараті “ЕЛТЕС-904”. Ультрасонографічне дослідження гепатобіліарної системи здійснювали на апараті АЛОКА-280 (Японія) за стандартних умов. Вплив арніки гірської на процеси кислотоутворення і жовчовиділення вивчали за допомогою методики одночасного інтрагастрального рН-моніторингу і динамічної ехохолецистографії з реєстрацією змін об'єму жовчного міхура та рН кожні 10 хв протягом 1-1,5 год.

Для виконання біохімічних досліджень кров у хворих забирали ранком з ліктьової вени після 12-15-годинного голодування. Вміст сполук пероксидного окислення ліпідів (ПОЛ) з ізольованими подвійними зв'язками (ІПЗ), дієнових кон'югат (ДК), кетодієнів і спряжених трієнів (КД і СТ) у крові визначали за методикою А.И. Волчегорского и соавт. (1989) та у печінці – за И.В.Печенюк (1994); малонового альдегіду (МА) у крові – за Н.В.Васильєвою та І.Ф. Мещишеним (1998). Компоненти системи антиоксидантного захисту вивчали в гемолізатах крові та гомогенатах печінки: глутатіон відновлений (ГВ) за О.В. Травиною (1955) у модифікації И.Ф. Мещишена, И.В. Петровой (1983); визначалася активність ферментів: глутатіонпероксидази (ГП) за І.В. Герушем, І.Ф. Мещишеним (1998), глутатіон-S-трансферази (ГТ) у крові за W.H. Habig (1974) у модифікації І.Ф.Мещишена (1998), каталази (К) за М.Д. Королюк и соавт. (1988) . Церулоплазмін (ЦП) досліджували у плазмі за модифікованим методом Ревіна (1982); молекули середньої маси (МСМ) та окиснювальну модифікацію білка (ОМБ) у сироватці крові за М.И.Габриелян, В.И.Липатовой (1984) та І.Ф. Мещишеним (1998) відповідно.

Експериментальні дослідження виконані на 70 білих безпородних статевозрілих щурах масою 180-220 г, які знаходились на повноцінному раціоні віварію за температури 18-20° С. У роботі використана модель ерозивно-виразкового ураження слизової оболонки шлунка та дванадцятипалої кишки (ДПК) за О.І.Волошиним та співавт. (1993). Усі тварини перед початком експерименту голодували 24 години. Тваринам впродовж 10 днів перорально вводили суміш, що складалася із 10% розчину консервованої медичної жовчі (10 мл на 1 кг маси тварини), індометацину (3 мг на 1кг), ацетилсаліцилової кислоти (100 мг на 1кг) на фоні дозованого голодуваня зі зміщенням біоритму харчування не вечірні години. Затравку тварин проводили вранці. Після забою у тварин за допомогою лупи з п'ятикратним збільшеням макроскопічно вивчались стан слизової оболонки шлунка та дванадцятипалої кишки, печінки, а в подальшому з вище перерахованих об'єктів виготовляли гістологічні препарати та фарбували їх гематоксилін-еозином. В цільній крові, сироватці крові та гомогенатах печінки визначали вміст продуктів пероксидного окислення ліпідів (ІПЗ, ДК, КД і СТ), МА, ГВ, ОМБ, МСМ, ЦП, активність ферментів: каталази, глутатіон-пероксидази, глутатіон-S-трансферази методами, зазначеними вище.

Морфологічні зміни слизової оболонки шлунка та дванадцятипалої кишки у хворих вивчались за допомогою езофагогастродуоденофіброскопії з прицільною біопсією найбільш візуально змінених ділянок на рівні тіла, антрального відділу шлунка та ДПК. Для діагностики інвазії НР у слизовій оболонці шлунка і ДПК використовували скринінговий метод за допомогою тест-системи СLO-testд та гістологічний метод нативного мазка-відбитка (Л.И.Аруин, 1988).

Статистична обробка даних проведена методом варіаційної статистики на ПК IBM за програмою Microsoft Excel (О.М.Минцер и соавт., 1982; Ю.И.Иванов, О.Н.Погорелюк, 1990).

Основні результати дослідження. Першим етапом роботи було вивчення мембраностабілізуючої дії настоянки арніки гірської на моделі еритроцита людини з метою скринінгового обгрунтування разової, добової доз настоянки арніки гірської. Встановлено, що фармакопейний препарат настоянки арніки гірської (1:10) у гіпотонічному розчині при дії на мембрани еритроцитів донорів виявляє двофазний характер дії. За концентрацій, що відповідають 5,21 х 10-2 – 5,21 х 10-7 мг арніфоліну/100 г настоянки, спостерігали стабілізуючу дію препарату проти гіпотонічного гемолізу, а за концентрацій вище 5,21 х 10-2 мг – гемолітичний ефект. Максимальна мембраностабілізуюча дія спостерігалася при концентрації 5,21 х 10-3 мг арніфоліну/100 г настоянки і досягала 72,10%. Указане використане нами для розрахунку орієнтовної добової терапевтичної дози препарату, що становила 0,2 мл настоянки арніки гірської (1:10) на 1 кг маси тіла. За концентрацій 5,21 х 10-4 мг арніфоліну/100 г настоянки мембраностабілізуюча дія досягала 60,30%, а орієнтовна добова терапевтична доза становила 0,02 мл настоянки арніки гірської на 1 кг маси тіла.

Другим етапом було експериментальне обгрунтування використання настоянки арніки гірської в установленій дозі з вивченням її дії у щурів з експериментальним ерозивно-виразковим ураженням слизової оболонки шлунка та дванадцятипалої кишки. Використана модель є найбільш близькою з відомих за патогенезом виникнення виразкової хвороби у людини. За умов експерименту тварини розподілено на 4 групи: I-контрольна; II-неліковані; III-ліковані альмагелем; IV-ліковані настоянкою арніки гірської. Процес виразкоутворення у щурів супроводжувався накопиченням у крові та печінці молекулярних продуктів перекисного окислення ліпідів (ІПЗ, ДК, КД і СТ, МА), підвищенням рівня ОМБ та МСМ, зниженням у крові та печінці активності К, у печінці ГТ, вмісту ГВ, підвищенням активності ГП і рівня ЦП.

Дослідження стану перекисного окислення ліпідів, ОМБ, МСМ і деяких показників антиоксидантної системи, морфологічних змін слизової оболонки шлунка та дванадцятипалої кишки у II, III, IV групах тварин впродовж 14 днів показало, що настоянка арніки гірської спричиняє сприятливий вплив на функціонування оксидантної (пригнічення) та антиоксидантної (активація) систем у крові та печінці щурів, який був більш багатогранним і вираженим, ніж аналогічне курсове застосування відомого противиразкового препарату альмагелю. Вміст сполук з ІПЗ, ДК, КД і СТ у крові та печінці щурів з експериментальним ерозивно-виразковим ураженням слизової оболонки шлунка та дванадцятипалої кишки збільшувався у середньому на 36,00, 22,10 і 45,00% у крові та 22,00, 30,00 і 25,00% у печінці відповідно, МА у крові – на 47,80%, ОМБ на 43,00% та МСМ на 91,26%. Щоденне включення настоянки арніки гірської у раціон тварин з експериментальним ерозивно-виразковим ураженням слизової оболонки шлунка та дванадцятипалої кишки через 7 діб від початку лікування сприяло різкому зменшенню продуктів перекисного окислення ліпідів у порівнянні з нелікованими тваринами. Так, вміст сполук з ІПЗ дорівнював 3,45±0,08 Е220/мл крові проти 4,19±0,08 Е220/мл крові у крові та 33,67±0,54 Е220/г тканини проти 40,32±0,29 Е220/г тканини у гомогенаті печінки відповідно (P<0,01) . Менш виражені позитивні зміни відмічено у групі тварин, яким давали альмагель (ІПЗ – у крові 3,59±0,02 Е220/мл крові та печінці 36,03±0,75 Е220/г тканини). Подібна тенденція змін спостерігалася і з рівнем ДК 2,00±0,11 Е232/мл крові у IV групі та 2,15±0,07 Е232/мл крові у III групі проти 2,31±0,06 Е232/мл крові у нелікованих тварин та 20,03±0,73 Е232/г тканини і 22,99±0,54 Е232/г тканини проти 24,95±0,55 Е232/г тканини у гомогенаті печінки відповідно. Паралельно знижувалися і показники КД і СТ.

На 14 добу від початку лікування рівень молекулярних продуктів ПОЛ у тканинах щурів II-ої групи дещо знижувався порівняно з показниками, отриманими одразу ж після закінчення терміну виразкоутворення, проте достовірно відрізнявся від показників у інтактних тварин. Рівень сполук ІПЗ у крові складав 4,11±0,07 Е220/мл крові в порівнянні з 4,61±0,07 Е220/мл крові при експериментальному ерозивно-виразковому ураженні слизової оболонки шлунка та дванадцятипалої кишки та 3,39±0,06 Е220/мл крові у контролі (P<0,001) і у печінці – 39,37±0,55 Е220/г тканини, 46,15±0,49 Е220/г тканини і 33,87±0,23 Е220/г тканини (P<0,01) відповідно. Рівень ДК у крові становив 2,40±0,05 Е232/мл крові у нелікованих, 2,54±0,05 Е232/мл крові при експериментальній виразці та 2,08±0,03 Е232/мл крові у контролі (P<0,05); у печінці – 25,11±0,32 Е232/г тканини, 26,90±1,12 Е232/г тканини та 20,76±0,31 Е232/г тканини (P<0,01) відповідно. Вміст КД і СТ у крові дорівнював 1,14±0,03 Е278/мл крові, 1,21±0,01 Е278/мл крові та 0,83±0,01 Е278/мл крові та печінці – 16,00±0,17 Е278/г тканини, 17,86±0,70 Е278/г тканини і 14,24±0,31 Е278/г тканини (P<0,01). При курсовому застосуванні альмагелю впродовж 14 діб нормалізувалися показники ДК у крові та печінці, а рівень сполук ІПЗ та КД і СТ залишався підвищеним відповідно на 2,1 і 7%. У IV-ій групі тварин відбувалася повна нормалізація усіх досліджуваних показників.

Процес виразкоутворення у щурів супроводжувався підвищенням у крові вмісту ОМБ на 43,12% порівняно з інтактними щурами, що свідчить про значне пошкодження активними формами кисню білкових молекул, та збільшенням на 91,26% вмісту МСМ. Введення щурам з експериментальним ерозивно-виразковим ураженням слизової оболонки шлунка та дванадцятипалої кишки впродовж 7 днів настоянки арніки гірської сприяло покращанню досліджуваних показників, вміст ОМБ знижувався на 35,28%, а при дачі альмагелю – на 30,28% (Р<0,05); у ІІ групі залишався підвищеним і не відрізнявся від показника при експериментальному ерозивно-виразковму ураженні слизової оболонки шлунка та ДПК. При застосуванні настоянки арніки гірської щоденно впродовж 14 днів вміст окислювально – модифікованих білків був навіть нижчим на 11,68% від контролю, а в II та ІІІ групах ще залишався підвищеним на 8,83 і 4,19% відповідно (P>0,05). Вміст МСМ на 14 добу у крові щурів ІІ та ІІІ груп залишався підвищеним на 26,21 і 19,42% відповідно (P<0,05), а у IV групі тварин, які отримували настоянку арніки гірської, не відрізнявся від показників контролю.

При експериментальному ерозивно-виразковому ураженні слизової оболонки шлунка та ДПК істотно погіршувався стан глутатіонової антиоксидантної системи: спостерігалось зменшення рівня ГВ у крові та печінці на 25,22% та 17,83% відповідно, компенсаторне підвищення активності ГП у крові та печінці (на 16,07% і 23,10%), зниження активності каталази у крові та печінці відповідно на 24,70% і 26,80% і ГТ у печінці на 35,21%. При лікуванні впродовж 14 днів спостерігалася чітка тенденція до покращання функціонування антиоксидантної системи, вміст ГВ у крові та печінці щурів при застосуванні настоянки арніки гірської досяг показників контролю, а при дачі альмагелю залишався зниженим на 10,02% у крові (Р<0,05) і досяг рівня норми у печінці порівнянно з контролем. У групі нелікованих щурів вміст ГВ у крові та печінці був нижчим на 15,31 та 11,70% відповідно (Р<0,05). Подібна тенденція спостерігалася і з активністю ГП та К у крові та печінці щурів, ГТ у печінці. Початково підвищений при експериментальному ерозивно-виразковому ураженні слизової оболонки шлунка та ДПК рівень основного антиоксиданту крові – ЦП на 93,23% через 14 днів експерименту залишався підвищеним на 47,43 та 23,87% у ІІ і ІІІ групах відповідно, порівняно з контролем (Р<0,05), а в щурів IV групи дорівнював 77,64±2,34 мг/л плазми проти 78,48±5,42 мг/л плазми у контролі.

Морфологічно за вказаний період спостерігалася майже повна нормалізація структурних елементів слизової оболонки шлунка та ДПК у IV групі тварин, в той час як у ІІІ групі тварин були ще незначні морфологічні порушення.

Отримані результати дозволили припустити, що противиразкова дія настоянки арніки гірської пов'язана з наявністью в ній флавоноїдів, каротиноїдів, дубильних речовин, поліфенольних сполук, есенціальних жирних кислот. Висока ефективність поліфенолів у лікуванні виразкової хвороби показана у роботах Л.В. Яковлєвої та співавт. (1991), Н.П.Максютіної (1993).

Отже, проведені нами дослідження з вивчення механізму дії настоянки арніки гірської, обгрунтування разової і добової дози, вказують на адекватність корекції нею основних біохімічних та морфологічних порушень при експериментальному ерозивно-виразковому ураженні слизової оболонки шлунка та ДПК. Це дало нам підстави до клінічної апробації настоянки арніки гірської з лікувально-профілактичною метою.

Наступним етапом нашого дослідження було вивчення впливу настоянки арніки гірської на шлункове кислотоутворення та моторику жовчного міхура при разовому призначенні засобу. За допомогою одночасної динамічної інтрагастральної мікрозондової рН-метрії та ультрасонографії жовчного міхура з урахуванням ендоскопічної картини слизової оболонки шлунка та дванадцятипалої кишки та її гістологічних змін встановлено, що одноразовий прийом настоянки арніки гірської у подвоєній разовій дозі (60-70 крапель у 50 мл теплої дистильованої води) у період загострення і до початку лікування спричиняв достовірну стимуляцію базального кислотоутворення у 95,69% хворих незалежно від його вихідного стану. Швидкість настання та тривалість, інтенсивність стимулюючого впливу залежали від початкового рівня рН, ступеня поширеності та глибини морфологічних змін у слизовій оболонці шлунка та ДПК. У пацієнтів з низьким рівнем рН кислотостимулюючий ефект наставав вірогідно (P<0,05) раніше (20,00 ± 4,63 хв) і був більш тривалим у часі (45,00 ± 3,78 хв) порівнянно з пацієнтами з нормальним та високим рівнем рН. Найбільш пізня реакція (37,27 ± 2,73 хв) спостерігалася при зниженій кислотоутворюючій функції шлунка і була менш тривалою в часі (31,36 ± 3,31хв) та менш інтенсивною. Першим клінічним підтвердженням лікувальних властивостей настоянки арніки гірської було встановлення явища зменшення больового синдрому при неускладненій ВХ внаслідок одноразового прийому її подвійної дози. Отже, незважаючи на кислотостимулюючий вплив настоянки арніки гірської, інші складові арніки гірської, а саме флавоноїди, які за даними літератури володіють анальгезуючою дією (Т.А.Виноградова и соавт., 1998), поліфенольні сполуки та терпеноїди, які володіють протизапальною, епітелізуючою, спазмолітичною діями (В.А.Барабой, 1970), більш значно стимулюють захисні механізми та нормалізують моторику шлунка та дванадцятипалої кишки. Ще в 1988 році S. Konturek стверджував, що одним із таких механізмів може бути активація ендогенних факторів гастроцитопротекції через простагландинову ланку тканинного захисту. Він довів, що при дії на слизову шлунка різних м'яких подразників, які є і в арніці гірській, та завдяки вмісту ненасичених жирних кислот, відбувається активація простагландинової ланки. Простагландини відіграють особливу роль у клітинному захисті системи травлення, вони інгібують секрецію соляної кислоти та підвищують секрецію слизу, посилюють в шлунку процеси клітинної регенерації та оновлення, тканинний кровообіг та обмін. В залежності від функціонально-морфологічного стану слизової оболонки ця дія з'являється через 17-20 хв в нормі, а при значних морфологічних змінах - через 40 хв ( S.Konturek, 1988). Отримані нами результати відносно дії настоянки арніки гірської на шлункове кислотоутворення, клінічний перебіг ВХ дали нам підстави обгрунтувати час вживання: хворим з підвищеною кислотоутворюючою функцією шлунка за 10-15 хв, нормальною – за 15-20 хв, зі зниженою – за 30-40 хв до вживання їжі тричі на день.

При вживанні настоянки арніки гірської у вище зазначеній дозі залежно від функціонального стану жовчного міхура та морфологічних змін слизової оболонки шлунка та ДПК за даними динамічної ехохолецистографії препарат виявляв різноспрямовану дію. При початково нормальному та збільшеному об'ємі жовчного міхура, пониженому кислотоутворенні спостерігалася помірно виражена холецистокінетична реакція, яка змінювалася помірним холерезом впродовж наступних 20 хв і на 40-60 хв відбувалося повторне зменшення об'єму жовчного міхура нижче вихідного рівня. У пацієнтів з низьким рівнем рН та нормальними розмірами міхура в перші 20 хв переважали явища холерезу, які в подальшому змінювалися холецистокінетичною реакцією. При детальному аналізі встановлено, що у хворих з пониженою кислотоутворюючою функцією шлунка реакція жовчного міхура на вживання настоянки арніки гірської була більш ранньою у часі, що зумовлено, ймовірно, швидшим надходженням препарату у ДПК і впливу на його моторику через стимуляцію секреції гастроінтестінальних гормонів, які є провідними регуляторами діяльності шлунка, гепатобіліарної системи та підшлункової залози (П.К.Климов, 1983; А.М.Уголев, О.С.Радбиль, 1995). При встановленні клініко-інструментальних проявів запального процесу в жовчному міхурі у вигляді потовщення його стінок, наявності перегинів, холекінетичний ефект був менш вираженим, “в'ялим”. При тривалому перебізі виразкової хвороби, особливо у пацієнтів старшого віку, відмічали зниження показників кислотоутворення і простежували чітку тенденцію до гіпокінетичної дискінезії жовчного міхура. Саме в таких випадках найбільш доцільним виявилося призначення настоянки арніки гірської у зв'язку з помірною кислотостимулюючою і холекінетичною діями у даних пацієнтів.

Таким чином, при разовому призначенні настоянки арніки гірської встановлений стимулюючий вплив її на шлункове кислотоутворення та жовчогінна дія різного спрямування.

Курсове комплексне лікування із застосуванням настоянки арніки гірської здійснено нами у 70 хворих на виразкову хворобу. У контрольну групу хворих на виразкову хворобу включено 34 пацієнтів, які лікувалися базисним комплексом без включення настоянки арніки гірської. До складу базисного комплексу входили: блокатор Н2 гістамінових рецепторів, метронідазол та одна із фізіотерапевтичних процедур. Клінічні спостереження показали, що в основній групі болі зменшувалися на 3-4 доби раніше і швидше (на 2-5 днів) зникали прояви диспептичного синдрому. Позитивно впливала настоянка арніки гірської і на перебіг супутніх захворювань (холецистити), зменшувалися прояви астенічного синдрому, покращувався сон, апетит. Відмічено зниження артеріального тиску у хворих з помірною гіпертензією (на 10-20 мм рт ст). Під впливом курсового лікування настоянкою арніки гірської усувалися прояви моторної дискінезії жовчного міхура, запальних явищ в ньому, що проявлялося зменшенням товщини його стінок. При гіпотонічній дискінезії відмічено достовірне зменшення об'єму міхура після тритижневої терапії. Це узгоджується експериментальними та клінічними дослідженнями О.В. Мироник (1998) і дає нам можливість рекомендувати включення настоянки арніки гірської у терапію хворих на виразкову хворобу із супутнім ураженням гепатобіліарної системи.

При проведенні динамічних ендоскопічних спостережень встановлено, що при комплексній терапії з використанням настоянки арніки гірської відмічалося прискорення загоєння виразок. До 21 дня лікування у пацієнтів основної групи спостерігалося загоєння виразкового дефекту у 77,14% проти 67,65% у контрольній групі. Одночасно з цим зменшувалися прояви дуоденогастрального рефлюксу, слизових нашарувань, явища гіперемії та набряку слизової оболонки усувалися швидше, ніж у контрольній групі. Відмічений також позитивний вплив при ерозивних процесах, які супроводжували виразковий процес. При проведені гістологічного дослідження більш значні позитивні зміни (зменшення ступеня підепітеліального набряку, лімфоїдно-плазматичної інфільтрації, потовщення та рівномірність слизового шару, чіткість клітинних структур) відмічені у хворих, які лікувалися з додаванням у комплексну курсову терапію настоянки арніки гірської.

За допомогою різних методів у 94,29% пацієнтів (з 35 обстежених осіб) виявлено НР. Додавання до базисної терапії настоянки арніки гірської призвело до суттєвого зменшення колонізації НР СО антрального відділу шлунка та ДПК. Повна елімінація встановлена у 77,78% проти 64,70% у контрольній групі. Скорше за все, це пов'язано із наявністю в настоянці арніки гірської ефірних масел та смол, терпеноїдів, зокрема сексвітерпенів, які володіють протимікробною, противірусною, протизапальною, спазмолітичною та епітелізуючою діями (Т.А.Виноградова и соавт.,1998).

Досліджений нами вплив настоянки арніки гірської на шлункове кислотоутворення та її біохімічний склад не давали нам можливості стверджувати, що основною дією препарату є стимуляція цитопротекції гастродуоденальної слизової. Ймовірно, настоянка арніки гірської проявляє загальнометаболічну дію на організм хворих на виразкову хворобу і непрямий вторинний вплив на гастродуоденальну слизову оболонку та стан гепатобіліарної системи. З цією метою ми вирішили вивчити вплив настоянки арніки гірської на стан про- та антиоксидантної систем, ОМБ при курсовому лікуванні хворих на виразкову хворобу.

Дослідженнями стану про- і антиоксидантної систем встановлено, що при загостренні виразкової хвороби у крові хворих підвищується рівень МА, ОМБ і МСМ на 42,02, 40,01 та 20,04% відповідно. Під впливом курсового лікування з застосуванням настоянки арніки гірської початково підвищений (на 42,02%) рівень МА у пацієнтів основної групи досяг вікової норми, чого не відбулося у контролі, де рівень МА залишався підвищеним на 10,80% порівняно з показниками у здорових (P<0,05). Скоріше за все, вагомий антирадикальний вплив мають ненасичені жирні кислоти, вітаміни А, Е, С, флавоноїди, фенольні сполуки, амінокислоти та деякі мікроелементи (мідь, цинк, залізо тощо), які входять до складу арніки гірської. У хворих на ВХ відмічено суттєве підвищення рівня модифікованих білків (на 40%). У пацієнтів основної групи після тритижневої терапії рівень їх достовірно знизився на 41,94% (P<0,05) і був дещо нижчим за цей показник у здорових осіб (Р>0,05). У контрольній групі показник ОМБ знизився лише на 26,99% і достовірно відрізнявся від рівня ОМБ в основній групі після лікування (Р<0,05). Можливо, це пов'язано з тим, що рівень утворення модифікованих білків знизився завдяки антиоксидантним властивостям настоянки арніки гірської, а вже модифіковані білки руйнувалися комплексом металоферментів. Зокрема, початково достовірно підвищений на 81,6%, рівень церулоплазміну після тритижневої терапії з включенням настоянки арніки гірської набував показників норми (Р<0,01), чого не відбулося у контролі, де його рівень залишався підвищеним на 30,17% порівняно зі здоровими (Р<0,05).

Щодо рівня МСМ, то при виразковій хворобі він був підвищений у середньому на 20,04%, більш виражені зміни спостерігалися при тривалому виразковому анамнезі у пацієнтів похилого віку. Проте через три тижня лікування рівень МСМ знизився і практично не відрізнявся від показників y норми пацієнтів обох груп (Р>0,05).

Під час рецидиву виразкової хвороби рівень ГВ у крові хворих значно падав, але більш виражене зниження спостерігалося у пацієнтів старшої вікової групи. У хворих середнього віку витрати ГВ відбуваються, ймовірно, за рахунок значного підвищення активності ГП, при цьому використання ГВ в реакціях з ГП призводить до відновних втрат його. У пацієнтів похилого віку рівень ГП знижується, тому втрати ГВ відбуваються, можливо, за рахунок інших компонентів цієї системи та дефіциту АТФ у пацієнтів похилого віку, що гальмує його синтез у гамаглутамільному циклі Майстра.

Одночасно з цим у крові хворих на виразкову хворобу знижувалась активність каталази (дорівнювала 135,25±3,91мкмоль/хв г Hb проти 180,16±5,70 мкмоль/хв г Hb у здорових (Р<0,05)), що призвело до накопичення гідроперекисів жирних кислот та пероксиду водню і супроводжувалося зростанням активності ГП на 61,00% (Р<0,05). Після курсового лікування з включенням настоянки арніки гірської активність К у пацієнтів основної групи становила 196,99±6,61 мкмоль/хв г Hb і навіть перевищувала показники норми на 8,90% (P>0,05), чого не відбулося у контрольній групі хворих, де її активність залишалася нижчою, ніж у здорових, і складала 174,86±6,61мкмоль/хв г Hb проти 180,16±5,70 мкмоль/хв г Hb (P> 0,05).

Отже, можна зробити висновок, що включення у комплексну противиразкову терапію настоянки арніки гірської сприяло покращанню функціонування системи глутатіону, нормалізації активності ЦП та каталази, зменшенню рівня МА та модифікованих білків. Це є свідченням того, що настоянка арніки гірської володіє добре вираженою антиоксидантною дією, підвищує активність протирадикальних захисних систем і, можливо, опосередковано діє сприятливо на уражені органи, включаючи гастродуоденальну систему .

Спостереженнями впродовж року за хворими, які лікувалися настоянкою арніки гірської, встановлено, що використання даного лікувального засобу, в т. ч. і повторно, сприяло зниженню частоти рецидивів виразок на 20,00% і збільшувало тривалість ремісії в 1,4 рази, повторні загострення були більш легкими та короткими, усувалися застосуванням настоянки арніки гірської в якості монотерапії або в комплексі з блокатором Н2- гістамінових рецепторів у хворих з підвищеною кислотністю.

У зв'язку з проведеними нами дослідженнями вбачається, що настоянка арніки гірської буде корисним і необхідним додатковим лікувально-профілактичним препаратом для хворих на виразкову хворобу, особливо при локалізації виразки у шлунку, з різними супутніми ураженнями органів системи травлення, серцево-судинної системи, астенічними розладами, у хворих старших вікових груп.

ВИСНОВКИ

1. У дисертаційній роботі представлено обгрунтування застосування офіцинального препарату - настоянки арніки гірської (ФС-42-206183) в комплексній терапії хворих на виразкову хворобу шлунка та дванадцятипалої кишки, що в сукупності вирішує актуальну задачу сучасної гастроентерології.

2. Вивчення діапазону мембраностабілізуючих властивостей настоянки арніки гірської дозволило скринінгово обгрунтувати добову лікувальну дозу препарату, яка складає 0,02 мл/кг маси тіла для людини та 0,2 мл/кг для тварини.

3. Введення тваринам з ерозивно-виразковим ураженням слизової оболонки шлунка та дванадцятипалої кишки настоянки арніки гірської в дозі 0,2 мл/кг маси тіла впродовж 7 днів позитивно впливає на показники оксидантної та антиоксидантної систем печінки і крові щурів. Застосування засобу протягом 14 днів сприяє повній нормалізації показників антиоксидантної системи – підвищується активність каталази, глутатіон-S-трансферази, вміст відновленого глутатіону, знижується активність глутатіон-пероксидази, пригнічує активовані процеси пероксидного окиснення ліпідів у крові, знижує вміст окислювально - модифікованих білків.

4. У хворих на виразкову хворобу застосування подвійної разової дози (60-70 крапель) настоянки арніки гірської призводить до стимуляції шлункового кислотоутворення, незалежно від його вихідного стану, та виявляє різноспрямовану жовчогінну дію. Швидкість впливу, його інтенсивність та тривалість залежать від ступеня загострення виразкової хвороби та запалення жовчного міхура, його функціонального стану, поширеності та глибини морфологічних змін слизової оболонки шлунка та дванадцятипалої кишки, давності хвороби, віку хворих.

5. Курсове комплексне лікування хворих на виразкову хворобу з включенням настоянки арніки гірської сприяє зниженню рівня продуктів пероксидного окиснення ліпідів та окислювально модифікованих білків у крові, активації системи глутатіону, нормалізації рівня церулоплазміну та активності каталази, покращанню ендоскопічно-морфологічного стану гастродуоденальної слизової оболонки, зменшенню дисемінації Helicobacter pylori та призводить до швидшої ліквідації клінічних проявів виразкової хвороби і супутніх уражень гепатобіліарної системи (холецистити), покращання стану моторної функції жовчного міхура, зменшення прявів супутніх уражень серцево-судинної системи (артеріальної гіпертензії), невротичних станів, скорочення термінів загоєння виразкових дефектів.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Для визначення ступеня активності виразкового процесу і обгрунтування диференційованого вибору лікувального комплексу у хворих на виразкову хворобу рекомендується визначати показники малонового альдегіду, окислювальної модифікації білків плазми, церулоплазміну, відновленого глутатіону, активності глутатіонпероксидази в крові.

2. Пропонується використання настоянки арніки гірської з лікувально-профілактичною метою у комплексному лікуванні хворих на виразкову хворобу шлунка за наявності супутніх захворювань гепатобіліарної та серцево-судинної систем у пацієнтів старших вікових груп.

3. Методика застосування настоянки арніки гірської з лікувально-профілактичною метою у хворих на виразкову хворобу повинна бути диференційованою залежно від морфофункціонального стану гастродуоденальної системи: у хворих з гіпер-ацидністю її доцільно призначати за 10-15 хв, з нормоацидністю – за 20-25 хв та з гіпоацидністю – за 30-40 хв до вживання їжі впродовж трьох-чотирьох тижнів. За потребою (невиражені загострення процесу) пропонуються