ХАРКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

Акинде Олалекан Бола

УДК: 616.366 0037 – 089.87.168-06

616. 36 – 0037 – 036.87 – 084

КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНЕ ОБҐРУНТУВАННЯ КОНСЕРВАТИВНОЇ ТЕРАПІЇ ПОСТХОЛЕЦИСТЕКТОМІЧНОГО СИНДРОМУ

14.01.02 – Внутрішні хвороби

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Харків - 2001

Дисертацією є рукопис

Роботу виконано в Харківській медичній академії післядипломної освіти МОЗ України

Науковий керівник: | доктор медичних наук, професор Дейнеко Ніна Федорівна,

Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України,

професор кафедри гастроентерології

Офіційні опоненти: | доктор медичних наук, професор Хворостінка Володимир Миколайович, Харківський державний медичний університет МОЗ України,

завідувач кафедри факультетської терапії

доктор медичних наук,

Мельніченко Лідія Яківна,

Український НДІ гастроентерології, м. Дніпропетровськ,

головний науковий спеціаліст відділу хвороб печінки, жовчовивідних шляхів та підшлункової залози

Провідна установа: | Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, кафедра терапії і гастроентерології ФПО

Захист дисертації відбудеться “13” вересня 2001 року о 13 годині 30 хвилин на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.600.04 у Харківському державному медичному університеті за адресою: 61022, м. Харків, проспект Леніна, 4

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Харківського державного медичного університету: м. Харків, проспект Леніна, 4

Автореферат розіслано “10” серпня 2001 р.

Вчений секретар спеціалізованої ради

кандидат медичних наук, доцент Л.І. Овчаренко

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА ДИСЕРТАЦІЇ

Зростання частоти захворювань жовчного міхура та жовчовивідних шляхів з приводу жовчокам'яної хвороби (ЖКХ), що спостерігається у більшості частин світу, тенденція розповсюдження цієї хвороби серед осіб молодого та працездатного віку, труднощі у виборі раціональної консервативної терапії, що призводить до збільшення оперативних втручань (холецистектомії), складає одну з провідних проблем сучасної гастроентерології.

Останніми роками глибоко і в різноманітних аспектах вивчаються питання діагностики та лікування цих захворювань, але вони залишаються відкритими і до кінця не вирішеними.

Удосконалення діагностики калькульозного холециститу, своєчасне виявлення конкрементів в жовчному міхурі спонукає до холецистектомії, альтернативою якої є лапароскопічне втручання. Проте холецистектомія не завжди рятує хворих від усіх страждань, що вони відчували до операції, а нерідко служить причиною нових хворобливих проявів, які пов’язані з багатьма функціональними змінами нейрофізіологічних і гуморальних взаємовідносин, що наступають унаслідок виключення фізіологічної функції жовчного міхура.

В поняття постхолецистектомічного синдрому (ПХЕС) залучені різноманітні розлади, що виявляються у хворих після перенесеної холецистектомії в зв’язку з ЖКХ (МКХ-10, К 91.5).

Це питання набуває актуальності в теперішній час, коли прояви ПХЕС зустрічаються значно частіше, в зв’язку зі збільшенням лапароскопічних холецистектомій. Тому очевидною є подальша розробка та визначення патогенетичних механізмів ПХЕС, своєчасної адекватної терапії та реабілітації хворих.

Актуальність теми. Лікування гепатобіліарної патології відноситься до числа складних і до кінця не вирішених питань сучасної медицини. Центральне місце серед захворювань жовчного міхура та жовчовивідних шляхів займає жовчокам’яна хвороба (ЖКХ), яка за даними світової статистики поступається лише атеросклерозу та має тенденцію до подальшого зростання серед людей активних вікових груп (Филипов Ю.А., Галенко З.Н., 1997; Хворостинка В.Н., Шапкин В.Е., 1997; Бабак О.Я. , 1998; Dajami E.Z., 1998; Noach L., 1999; Харченко Н.В., Анохіна Г.А., Опанасюк Н.Д., 2000).

Наукові розробки останніх років дозволили значно поглибшити уявлення про патогенез ЖКХ, але арсенал лікарських засобів, що застосовуються в терапії ЖКХ, не може в повній мірі задовольнити потреби клініцистів, що спонукає до збільшення хірургічних засобів лікування – холецистектомії. Лапароскопічна холецистектомія є альтернативною хірургічною операцією при калькульозному холециститі; вона відзначається малою травматичністю та високою ефективністю. Це забезпечило збільшення числа ендоскопічних втручань у хворих на ЖКХ, особливо серед осіб середнього і молодого віку (Bergman J.J. et al, 1996; Балалыкин А.С., 1996; Хворостов Е.Д., 1997; Daziel et.al., 1998; Нестерчук О.О., 1999; Кузин Н.М., 2000).

Щорічно в світі виконується понад 2,5 млн. холецистектомій. Але це оперативне втручання, відповідно до даних літератури (Иванченкова Р.А., 1998; Галкин В.А., 1996; Гриценко І.І. і співав., 1998; Титов В.Н., 2000), від 20% до 40% спостережень не приносить полегшення хворим, а нерідко з’являються інші прояви хвороби, які кваліфікуються, як постхолецистектомічний синдром (ПХЕС) (Златкіна А.Р., 1994; Калінін А.В., 1995). Слід відзначити, що в теперішній час констатовано збільшення задовільних результатів холецистктомій, а випадків ПХЕС не зменшується (Hussani S.H., 1996; Чубенко С.С., 1998; Carey M.C., Small D.M., 1998). Такі обставини служать підставою для невідкладних завдань по визначенню первинної профілактики ЖКХ, повноцінної реабілітації хворих, які перенесли холецистектомію, необхідності зосередження уваги на наявність ПХЕС, патогенез якого є складним, а клінічні прояви різноманітні.

Таким чином, можна вважати актуальним визначення питань патогенетичної сутності ПХЕС, можливих шляхів корекції різноманітних варіантів його течії; обґрунтування профілактичних заходів розвитку ПХЕС.

Зв'язок дисертаційної роботи з науковими програмами, планами, темами. Дане дослідження виконане відповідно до плану науково-дослідних робіт Харківської медичної академії післядипломної освіти, затвердженим МЗ України і є фрагментом планової наукової праці кафедри гастроентерології на тему “Розробка методів діагностики і корекції ушкоджень печінки, жовчевивідних шляхів, підшлункової залози і кишечника на основі сучасних даних про порушення липідної пероксидації, гуморальної регуляції і імунологичної реактивності організму” (номер державної реєстрації 01.91.0015435). Дисертант особисто визначив мету і завдання дослідження, проводив підбір дослідного контингенту, розробив програму обстеження хворих на ЖКХ, що перенесли лапароскопічну холецистектомію, з наступним аналізом даних клініко-лабораторних та інструментальних методів дослідження та розробкою відповідних лікувально-профілактичних заходів розвитку ПХЕС, впровадив розроблені методики в лікувальні заклади охорони здоров’я.

Мета та задачі дослідження: підвищення ефективності лікування хворих ЖКХ, що перенесли холецистектомію з урахуванням наслідків порушень, що виникають у зв'язку з відсутністю жовчного міхура, як органа, і удосконалення засобів патогенетично обгрунтованої медикаментозної корекції виявлених порушень.

Для досягнення мети були поставлені такі задачі:

1. Визначити ступінь літогенності жовчі, активність запального процесу в органах біліо-дуоденального тракту в хворих із симптомами абдомінального дискомфорту після перенесеної лапароскопічної холецистектомії.

2. Встановити зв'язок у порушеннях дуоденального пасажу жовчі, її біохімізму, дискінетичних розладів сфінктерного апарату жовчних шляхів із клінікою постхолецистектомічного синдрому.

3. Розробити основні напрямки реабілітації і лікування хворих на ранньому етапі розвитку постхолецистектомічного синдрому.

Об'єкт дослідження - хворі жовчокам'яною хворобою, хронічним калькульозним холецистітом, що перенесли оперативне втручання -лапароскопічну холецистектомію - у терміни від 6 місяців до двох років.

Предмет дослідження - біофлавоноїди, хено- і урсодезоксіхолеві кислоти, нестероїдні протизапальні препарати в лікуванні хворих на постхолецистектомічний синдром.

Методи дослідження. З метою уточнення механізмів розвитку ПХЕС і оцінки впливу лікування використовували як загальноклінічні і біохімічні дослідження крові, сечі, кала, у тому числі і на дисбактеріоз, так і спеціальні дослідження печінкової порції жовчі, отриманої при дуоденальному зондуванні: визначали загальний холестерин, сумарні жовчні кислоти і їхній спектр, фосфоліпіди, білірубін, муцін, глікопротеїни, С-реактивний білок, іммуноглобуліни, малоновий діальдегід, розраховували холато-холестериновий коефіцієнт, літогенний індекс. Крім того, проводилося мікроскопічне і бактеріологічне дослідження жовчі.

Інструментально-лабораторні методи були подані дуоденальним зондуванням, ультразвуковим скануванням органів черевної порожнини, фіброгастродуоденоскопією із морфологічним дослідженням слизової оболонки дванадцятипалої кишки, рентгенологічним дослідженням тракту травлення, іррігоскопією, ректоскопією, РН-метрією шлунка.

Наукова новизна одержаних результатів. Розроблена система діагностики варіантів перебігу постхолецистектомічного синдрому, пов’язаного з втратою функціональної активності жовчного міхура у хворих на жовчокам’яну хворобу, які перенесли лапароскопічну холецистектомію.

На підставі системного підходу до цієї проблеми – вивченню морфофункціонального стану органів біліодуоденальної системи, біохімічного складу жовчі, дана оцінка значущості кожного із факторів, які безпосередньо беруть талан в розвитку конкретного симптому ПХЕС. Це дало можливість доповнити уявлення про деякі ланки патогенезу ПХЕС. На підставі визначених діагностичних критеріїв і прогностичних маркерів створено діагностичний алгоритм та апробована патогенетична індивідуально орієнтована терапія, яка дозволяє оптимізувати перебіг хвороби, попередити подальший її розвиток.

Доведено, що фізико-хімічні порушення складу жовчі і функціональні порушення позапечінкових жовчних шляхів, що зберігаються після холецистектомії та не проявляються клінічно (безсимптомний плин) потребують призначення патогенетично обґрунтованої терапії в ранньому після операційному періоді.

Практичне значення одержаних результатів. Вперше розроблено скринінгові критерії діагностики, прогнозу, перебігу і ефективності лікування хворих на ПХЕС після ЛХЕ з приводу ЖКХ на підставі вивчення показників печінково-клітинної дисхолії, холатоутворюючої функції печінки, літогенних властивостей жовчі, активності запального процесу в органах біліо-дуоденального тракту, дискінетичних розладів сфінктерного апарату жовчовивідних шляхів і дванадцятипалої кишки.

Обгрунтовано доцільність медикаментозної корекції виявлених порушень на ранніх стадіях розвитку ПХЕС за допомогою використання біофлавоноїдів, хеновміщуючих препаратів жовчних кислот, нестероїдних протизапальних засобів.

Доведено клінічну ефективність перерахованих лікарських засобів завдяки нормалізуючому впливу на функції біліо-дуоденального тракту і біохімічні показники складу жовчі.

Отримані результати дослідження були впроваджені в практику роботи гастроентерологічних відділень міських лікарень №1, №2 міста Харкова та Дорожньої клінічної лікарні станції Харків, Харківської обласної клінічної лікарні.

Особистий внесок здобувача. Подані в роботі матеріали є особистим внеском автора в проблему. Дисертант здійснював добір тематичних хворих і надалі забезпечував їхнє всебічне обстеження, добір диференційованої терапії і контроль над ефективністю лікування, проводив клініко-інструментальні і клініко-лабораторні методи дослідження (ультразвукове, ендоскопічне, дуоденальне зондування, біохімічне дослідження жовчі).

Патентно-інформаційний пошук, огляд літератури, опрацювання фактичного матеріалу, у тому числі статистичного, виконані дисертантом самостійно. Висновки і практичні рекомендації сформульовані автором разом із науковим керівником. З 10 друкованих праць 9 написано в співавторстві. У спільних працях автором самостійно проведено основний об’єм клінічних, інструментальних та лабораторних досліджень, узагальнення результатів дослідження, обґрунтування методів лікування, підготовку наукових матеріалів до публікації.

Апробація результатів дисертації. Дисертація пройшла апробацію на спільному засіданні співробітників кафедр гастроентерології і терапії Харківської медичної академії післядипломної освіти. Основні положення і результати роботи доповідались і обговорювались на Українських конгресах гастроентерологів (1999 р., 2000 р., м. Дніпропетровськ), на науково-практичній конференції Дорожньої клінічної лікарні ст. Харків “Современные аспекты диагностики и лечения болезней органов пищеварения” (1998 р.), на засіданнях обласного наукового товариства гастроентерологів (Харків, 1999 р., 2000 р.).

Публікації по темі дисертації. За матеріалами дисертаційної роботи опубліковано 10 статей у періодичних виданнях, у тому числі 5 статей у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України.

Обсяг і структура дисертації. Основний текст дисертації викладений на 187 сторінках машинописного тексту. Дисертація ілюстрована 34 таблицями і 15 малюнками; складається із вступу, огляду літератури, матеріалу і методів дослідження, трьох розділів власних досліджень, аналізу і узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних 337 джерел, який містить 190 джерел кирилицею та 147 латиницею (що складає 32 стор.).

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал і методи дослідження. Об’єктом дослідження були 158 осіб, які перенесли лапароскопічну холецистектомію з приводу ЖКХ ( 26 - чоловіків, 132 - жінок) у віці 18-50 років (середній вік (35,48,7). Обстеження хворих проводилось шляхом запрошення їх для контрольних обстежень в період від 6 місяців до 2 років після операції. Особи, що їх обстежували, були старанно відібрані з більш ніж 860 хворих, які були оперовані; їм була виконана лапароскопічна холецистектомія в хірургічному відділенні Дорожньої клінічної лікарні ст. Харків.

Серед осіб, які обстежувались до і після перенесеної холецистектомії в зв’язку з ЖКХ, 123 хворих були оперовані в період ремісії хвороби, 34 хворих – в період загострення калькульозного холециститу. У всіх хворих проведено вилучення жовчного міхура методом лапароскопічного втручання. В жовчнім міхурі конкременти були різноманітної величини та чисельності, різні за складом (холестеринові, білірубінові, змішані), при гістоморфологічному дослідженні виявлені ознаки запального процесу ; у 18 осіб – жовчний міхур був відключений з конкрементами; у 8 хворих констатовано холедохолітіаз, у 5 хворих – стеноз холедоха, всі ці негаразди було усунено оперативно.

Тривалість захворювання ЖКХ становила від одного року до 7 років, у 54% пацієнтів була констатована збільшена маса тіла.

Метою добору були:

а) шляхетні результати перенесеної холецистектомії, - операційне втручання проведене якісно і без ускладнень;

б) раніше в цих хворих, крім калькульозного холециститу, не діагностувалася патологія органів травлення (хронічні панкреатити, гепатити, коліти й ін.) або інша супутня патологія.

Групу контролю склали 12 практично здорових осіб - із відсутністю хронічного калькульозного холециститу в анамнезі, узятих нами для встановлення умовних фізіологічних показників.

Для верифікації діагнозу – постхолецистектомічного синдрому досліджували скарги, анамнез хвороби, дані об’єктивного та додаткового дослідження, що включали загально-клінічні, біохімічні, мікробіологічні та інструментальні методи дослідження.

Біохімічні методи дослідження включали функціональні проби печінки (трансамінази, холестерин, білірубін, загальний білок та його фракції). Ультразвукове обстеження органів черевної порожнини проведено до і після операції, крім загально визначених показників фіксували увагу на розміри жовчних протоків та будь-яких перешкодах при пересуванні жовчі. При рентгенологічному дослідженні фіксували увагу на функціональному стані дванадцятипалої кишки та дуоденальному пасажі контрасту. Всім обстеженим в динаміці лікування було зроблено дослідження жовчі, отриманої методом багатомиттєвого дуоденального зондування, при якому розрізняють 4 фази жовчовиділення з графічною реєстрацією жовчовиділення через кожні 5 хв. (В.А. Галкин і співавт., 1980; Максимов В.А. і співавт., 1998). Мікроскопічне і цитологічне дослідження жовчі проведено методом поляризаційної мікроскопії.

Біохімічне дослідження жовчі проводилося в двох напрямках: оцінка показників запалення і визначення її літогенних властивостей. У якості показників запалення жовчовивідних шляхів визначили утримання С-реактивного білка в жовчі за методом Кузнєцова Н.Л. (1998); сіалові кислоти визначили за допомогою модифікації тіобарбітурового методу Гудумака В.С. і співавт. (1989); гексозамини – за методом Sudnof і Kellner у модифікації Анасашвили (Холина С.И., 1990); фукозу - за методом Дише і Шеттлза (Холина С.И., 1990).

Кількісне визначення сумарних жовчних кислот (СЖК) і холестерину в печінковій порції жовчі проводилося методом Л.Л. Громашевскої, В.П. Мирошниченко (1994).

Для роздільного визначення окремих вільних і пов'язаних жовчних кислот користувалися методом, що сполучає хроматографічний аналіз із наступною флюорометрією (Ганиткевич Я.В., Карбач Я.И., 1985).

Рівень перекісного окислювання ліпідів (ПОЛ) визначався по утриманню малонового діальдегіда (МДА) у жовчі за методом Андрєєва Л.И. і співавт. (1987), концентрацію загальних фосфоліпідів визначали за методом Тиличенко Ю.А. і співавт. (1990).

Фракціонування фосфоліпідів робили методом хроматографії на тонкому прошарку силикогеля в системі хлороформ - метанол - оцтова кислота - вода в співвідношенні 65:434:1:4 (Ганиткевич Я.В., Карбач Я.И., 1985).

Для характеристики ступеня насичення жовчі холестерином визначались як абсолютні значення цих показників, так і відносні: холатохолестериновий коефіцієнт (ХХК), розрахований як відношення сумарної кількості жовчних кислот до холестерину, співвідношення холестерин/фосфоліпіди (ХС/ФЛ), розраховане як відношення холестерину до загальним фосфоліпідам жовчі, і літогенний індекс, розрахований за таблицею Кері (Ганиткевич Я.В., Карбач Я.И., 1985).

Результати дослідження хворих заносилися в розроблену нами базу даних на ЕОМ, сумісну з IBM PC/AT, адаптовану для математичного опрацювання результатів із використанням пакетів прикладних програм для статистичного опрацювання медичної інформації.

Результати дослідження та їх обговорення. Серед клінічних синдромів осіб, які обстежувались після перенесеної холецистектомії в зв’язку з ЖКХ лише у 60% виявлялись абдомінально-больовий та диспепсичний синдроми. Обстежувані особи пред’являли скарги на почуття ваги в правому підребер’ї, епігастральній області після похибок в дієті, прийому м’ясної та смаженої їжі, алкоголю і фізичної напруги; диспепсичні порушення були подані в різноманітних сполученнях. Ехосоноскопічне дослідження виявило незначне підвищення ехоплотності печінки у 27% обстежених, розширення різного ступеня загальної жовчної протоки (>0,6 см) без органічної перешкоди до відтоку жовчі (камені, стеноз та ін) у 82%, розширення внутріпечінкових жовчних протоків спостерігалось в 23 (15%) досліджених осіб, що є ознакою порушення відтоку жовчі. Фіброгастроендоскопічні дослідження шлунка виявили в 30% хворих (47 чоловік) рефлюксний гастрит.

Ендоскопічний огляд дванадцятипалої кишки обстежених хворих виявив запальні зміни слизової оболонки дванадцятипалої кишки різних локалізацій (бульбіт, папіліт, дуоденіт) у 45% (71 особа) обстежених.

При дослідженні біоптатів слизової оболонки дванадцятипалої кишки у обстежених осіб, виявлялися хронічний дуоденіт - у 65% (103 особи), з них у 21 (20%) особи – атрофічний дуоденит.

При рентгенологічному дослідженні органів шлунково-кишечного тракту виявлені порушення моторики ДПК, що характеризувались посиленням або послабленням перистальтики, дискоординації скорочень її відділів, підвищенням або зниженням тонусу різного ступеня. Рентгенологічні ознаки порушень дуоденального пасажу були виявлені в 57,3% (91) осіб, функціональний дуоденостаз диагностований у 15 (10%).

За допомогою методу багатомиттєвого дуоденального зондування з наступним аналізом графічного зображення жовчовиділення у 70% обстежених виявлене порушення базальної секреції порції А жовчі, при цьому обсяг отриманої жовчі - 68 мл у 2 рази більше норми - (34±3) мл, що обумовлено недостатністю сфінктера Одді (гіпотонус). При наявності функціонального дуоденостазу, що виявлено у 15% обстежених осіб, порушення базальної секреції порції А було більш значним – в 3-4 рази (98 мл) більше за норму.

У 9,1% (10 чоловік) обстежених при зондуванні жовч більш 5 хвилин не випливала, перша фаза жовчовиділення скорочена (<15хв.) при нормі 18-22 хв., а друга фаза була подовжена (>10 хв.) при нормі 5 хв., що обумовлено гіпертонусом сфінктера Одді.

Методом годинного збору печінкової жовчі (порція С) практично у усіх обстежених (131 особа, що складає 83%) визначили гіперсекрецію п'ятої фази жовчовиділення, тобто порції С жовчі. При цьому обсяг жовчі перевищував 84мл. У 20 хворих (12,63%) визначили нормосекрецію порції С жовчі, тому що обсяг жовчі, що виділилася, склав 72-80 мл і не перевищував норму. Лише у 6 (3%) відзначено гіпосекрецію порції С жовчі, тому що обсяг жовчі був менше норми і складав <72 мл. При мікроскопії жовчі в порції С виявляли різноманітні дрібні кристалічні структури: кристали холестерину (КХ), гранули білірубінату кальцію (ГБ) і кристали карбонату кальцію. КХ і ГБ виявлені у 37 % пацієнтів, ГБ - у 30 %, КХ - у 15 % пацієнтів. Утримання ліпідів в печінковій жовчі (порція С), як встановлено біохімічним дослідженням, було різноманітним, але в середньому – рівень жовчних кислот складав – 7,40,5 ммоль/л, (при нормі – 11,70,4), холестерину – 3,120,35 ммоль/л (при нормі 1,680,14).

Аналіз молярних співвідношень ліпідів у обстежених осіб в обох порціях жовчі виявив найвищий середній рівень жовчних кислот у здорових людей, а холестерин - у хворих, що перенесли лапароскопічну холецистектомію (р<0,05).

Показники біохімічного дослідження печінкової порції приведені в табл.1.

Як свідчать дані таблиці, наявність багатьох характеристик ступеня насичення жовчі холестерином ускладнює оцінку її літогенності, у зв'язку з чим постає питання про необхідність вибору найбільш інформативних показників. В зв’язку з цим були використані холато-холестериновий коефіцієнт, коефіцієнт відношення холестерин/ фосфоліпіди ХС/ФЛ і літогенний індекс Кері.

Якщо в нормі літогенний індекс Кері був менший або дорівнював 2,4у.о. у порції С жовчі, то у обстежених осіб після ЛХЕ значення індексу перевищили показники норми майже в 2 рази й у середньому складали (4,00,6) у.о. (р<0,05). Таким чином, рівень літогенного індексу, розрахованого по таблицях Кері, вірогідно підвищувався в печінковій жовчі осіб, що перенесли лапароскопічну холецистектомію в порівнянні з контролем.

Проведений статистичний аналіз виявив ступінь залежності між ними: встановлено помірний негативний кореляційний зв'язок між літогенним індексом Кері і холато-холестериновим коефіцієнтом (r = -0,6), а також встановлена позитивна кореляція між літогенним індексом і співвідношенням холестерину до фосфоліпідів (r = +0,6). Регрессійний аналіз виявив тісний зв'язок літогенного індексу з холато-холестериновим коефіцієнтом (р<0,05).

Найбільші значення холато-холестеринового коефіцієнта в жовчі реєструвалися в нормі у здорових людей. Зниження коефіцієнта в 4-5 рази в порівнянні з нормою відзначалося в осіб, що перенесли холецистектомію з приводу жовчокам'яної хвороби і складало в середньому (1,9 ± 0,2) у.о. (р<0,05). Найвище відношення холестерин/фосфоліпіди (ХС/ФЛ) відзначається при ЖКХ.

Визначення фосфоліпідів жовчі показало, що утримання загальних фосфоліпідів печінкової жовчі знижувалося в 1,5 - 2,0 рази.

Встановлено взаємозв'язок між показником перекісного окислювання ліпідів ПОЛ і концентрацією загальних фосфоліпідів. Виявлена інтенсифікація процесів перекісного окислювання ліпідів, що обумовлюється наростанням змісту малонового діальдегіду МДА в жовчі, призводила до зниження змісту її субстратів – фосфоліпідів (r= + 0,7).

Зміна спектру жовчних кислот характеризувалася гнобленням синтезу первинних жовчних кислот із таурином - у 2,5 разу в порівнянні з контролем, особливо це стосувалося холевої кислоти - кількість кон'югатів її в жовчі знижувалося в порівнянні з нормою майже в 1,3 разу. Співвідношення глико/таурокон'югати також було зниженим у 1,5 рази і складало (2,6±0,4) у.о. у порівнянні з нормою (3,8±0,5) у.о. (р<0,05). Рівень вільних жовчних кислот був підвищений в порівнянні з нормою (р<0,05). Виявлено сильну негативну кореляцію між рівнем гликопротеїнів жовчі та утриманням жовчних кислот (r = -0,7), фосфоліпідів (r = -0,6), ХХК (r = -0,5). Позитивна кореляція встановлена між рівнем глікопротеїнів жовчі й утриманням у жовчі холестерину (r = +0,7), літогенним індексом Кері (r = +0,6), що свідчить про взаємозв'язок між запаленням і літогенністю жовчі.

Табл.1

Показники біохімічного дослідження печінкової жовчі у обстежених осіб, що перенесли лапароскопічну холецистектомію в зв’язку з жовчокам’яною хворобою

Показники | Контрольна група | Особи, що перенесли холецистектомію

Холестерин, ммоль/л | 1,7+0,1 | 4,2+0,2**

Загальні жовчні кислоти, ммоль/л | 11,9+0,4 | 7,9+0,5*

Глікохолати, % | 79,2+3,5 | 64,9+4,4

Таурохолати, % | 20,6+2,4 | 24,8+3,2

Вільні жовчні кислоти, % | 0,20+0,01 | 10,2+1,2**

Відношення глікохолатів

до таурохолатів, у.о | 3,8+0,5 | 2,6+0,4

Загальні фосфоліпіди, ммоль/л | 12,6+0,8 | 6,2+0,3**

ХХК, у.о | 7,01+0,30 | 1,9+0,2*

Літогенний індекс, у.о | 2,4+0,4 | 4,0+0,6*

Коэфіцієнт ХС/ФЛ, у.о | 0,13+0,02 | 0,68+0,02*

МДА, мкмоль/л | 11,3+0,5 | 128,0+12,0*

Сіалові кислоти, ммоль/л | 1,33 +0,11 | 2,07 +0,13*

Гексозамин, ммоль/л | 3,06+0,23 | 4,96+0,68*

Фукоза, ммоль/л | 1,01+0,10 | 1,98+0,98

Примітки * - достовірність розходжень (р<0,05)

** - достовірність розходжень (р<0,01)

Таким чином, на підставі всебічного аналізу результатів контрольних обстежень у осіб, що перенесли ендоскопічну холецистектомію, не було жодного пацієнта без будь-яких відхилень від нормативних показників як в печінковій порції жовчі, так і у функціонуванні органів біліодуоденальної зони. Таким чином, у більшості хворих на ЖКХ після холецистектомії зберігається статус, який є потенціальним для розвитку холелетіазу.

На підставі визначення показників печінково- клітинної дисхолії, літогенних властивостей жовчі, активності запального процесу, дискінетичних розладів сфінктерного апарату жовчовивідних шляхів і дванадцятипалої кишки виникла необхідність обґрунтування медикаментозної корекції виявлених порушень, яка б дозволила стабілізувати перебіг хвороби, а саме розвитку ПХЕС на ранніх його етапах, попередити подальший розвиток та можливі ускладнення.

З цією метою були сформовані три групи досліджуваних, репрезентативних по основним клініко-лабораторним ознакам.

Базова терапія для всіх пацієнтів, що перенесли лапароскопічну холецистектомію, незалежно від групи – дієта №5, а при наявності больових відчуттів та диспепсії хворі отримували прокінетики – мотіліум, координакс.

Першу групу обстежених склали 48 осіб з істотною зміною в біохімічному складі печінкової жовчі, що відповідають критеріям літогенності жовчі, що були нами встановлені при біохімічному дослідженні жовчі, отриманої з порожнини жовчного міхура під час операції – холецистектомії.

У хворих мало місце підвищення вмісту холестерину (6,00,2) ммоль/л, (р<0,01), що в 3,5 – 4 рази більше норми, у здорових – (1,70,1) ммоль/л (р<0,05), зниження загальної жовчної кислоти (гіпохолатохолія) на 40%, що складало (6,40,2) ммоль/л (р<0,05), і більше, ніж вдвічі відношення глікохолатів до таурохолатів (1,70,2) у.о., у здорових (3,80,5) у.о. (р<0,05). У обстежених мало місце різке зниження вмісту фосфоліпідів в 2,5 рази (5,00,3) ммоль/л порівняно з нормою (12,60,8) ммоль/л (р>0,01), за умов підсилення процесів літогенності жовчі. Цікавим є той факт, що обстежені ніяких скарг не пред’являли.

З метою корекції виявлених порушень холатоутворюючої функції печінки, та наявністю статусу потенціального для рецидива холелітіазу хворим на ЖКХ призначали препарати жовчоутримуючих кислот, що забезпечують порушення синтезу холестерину – урсофальк або хенофальк - по 1-2 капсули (250-500 мг) на ніч протягом двох місяців.

Результати лікування показали, що застосування препаратів урсодезоксіхолевої або хенодезоксихолевої кислоти підвищують утримання кон’югованих жовчних кислот і зниження вільних жовчних кислот. Вільні жовчні кислоти знизилися, (1,20,1)% (р<0,05), утримання холестерину знизилося в 3 рази, (2,50,2) ммоль/л (р<0,01), розмір холато-холестеринового коефіцієнту підвищилася в 3,5 рази (4,50,2) у.о. Проте, усі ці показники не досягали контрольного значення, що диктує необхідність повторного призначення зазначених препаратів після контрольного обстеження.

Найбільш варіабільною була клінічна картина, яка складалася з 42 осіб (ІІ група), обстеження яких було проведено що більше, ніж через 1-1,5 року після оперативного втручання. У пацієнтів цієї групи після прийому об’ємної та апетитної їжі, а також інколи при нормальному харчуванні, періодично турбувала біль та тяжість в епігастрії та правому підребер’ї, нудота; інколи блювота, що облегшувала зазначені страждання.

Диспепсична симптоматика була представлена періодичними здуттям живота, гіркотою в роті, послабленням. Крім того були констатовані астено-невротичні прояви, інколи – депресивний стан.

Проведення багатомиттєвого зондування та наступного дослідження печінкової порції жовчі цієї групи хворих дозволили верифікувати і визначити дискінетичні розлади біліарного тракту, що дозволило констатувати переважно гіпертонічну дискінезію сфінктерного апарату жовчовивідних шляхів та порушення біохімічного складу печінкової жовчі.

У них переважно була виражена гіпертонічна дискінезія сфінктерного апарату жовчовивідних шляхів, з помірною літогенністю жовчі (літогенний індекс складав (3,00,2) у.о. при нормі (2,40,4) у.о. Спектр жовчних кислот характеризувався зниженням кон’югованих жовчних кислот, хоч гноблення спрямованості, було слабкіше, ніж у хворих, що одержували урсофальк, але збільшення вільних жовчних кислот, особливо холевої, було в 1,6 рази, співвідношення гліко/таурокон’югатів було знижено в 1,4 рази (p<0,05), підвищено холестерин в 2,5 - 3 рази (p<0,05), знижено холато/холестериновий індекс в 4 рази. При вивченні процесів ПОЛ було показано, що зміст МДА в жовчі наростала в 11 разів у порівнянні з контрольною групою, і складав (128±12) мкмоль/л при нормі (11,3±1,5) мкмоль/л, р<0,05.

Цій відібраній групі досліджуваних осіб призначали комбіновані фітогепатопротектор гепабене, терапевтичні властивості якого визначаються оптимальними сполученнями расторопші плямистої (сілімарину) та дим’янки лікувальної (фумарину),

Дія сілімарину базується на покращенні холатоутворюючої функції печінки, цітопротекторному, протизапальному та антиоксидантному ефектах.

Антиоксидантна активність сілімарину проявляється за рахунок наявності в його структурі рухомого водню. Він використовується для ліквідації вільних радикалів – ініціаторів ПОЛ. Продукти, що утворюються при цьому, сприяють відновленню різноманітних субстратів – тилових груп білків, ферментів, низькомолекулярних речовин. Дія фумаріну полягає в слідую чому: він нормалізує як надто слабке, так і підвищене жовчовиділення, знімає спазм сфінктеру Одді, нормалізує моторну функцію жовчовивідних шляхів при їх дискінезії як по гіперкінетичному, так і по гіпокінетичному типу. Ефективно відновлює дренажну функцію жовчовивідних шляхів, попереджуючи розвиток застою жовчі та утворення конкрементів в жовчовивідних шляхах (Roberts L.R., 1997; Noach L., 1999).

Цим 42 відібраним досліджуваним особам призначали гепабене по 1 капсулі 3 рази на добу після прийомів їжі протягом 4-6 тижнів.

Після терапії у хворих відзначалося зникнення або значне послаблення ниючих болів у правому підребер'ї, а також диспепсичних явищ у виді періодичної гіркоти в роті після прийому їжі, або натще. У пацієнтів відновлявся апетит, зменшувалися або цілком зникали астено-невротичні прояви. У хворих відзначалося поліпшення настрою, відсутність депресивних станів.

Відзначалося поліпшення функціонального стану біліарних шляхів, зменшення часу закритого сфінктеру Одді з (17,6±0,4) хв. до (10,3±0,2) хв., та оптимізація фізико-колоїдальних властивостей жовчі - підвищення рН, зниження питомої ваги, і осадових елементів. Поряд із цим після лікування в хворих документувалось зниження утримання загального холестерину (2,4 ± 0,2 ммоль/л; р < 0,05), підвищення рівня загальних жовчних кислот у 1,4 рази, зріс зміст жовчних кислот за рахунок гликокон'югатів (74,6±5,3%; р < 0,05), зріс зміст парних жовчних кислот (0,20±0,01%; р < 0,05) і знизився рівень вільних жовчних кислот. Холато-холестериновий індекс зріс в 3 рази і складав (5,7±0,2) у.о. (р < 0,05). Коефіцієнт ХС/ФЛ значно знизився і складав (0,24±0,02) у.о. (р < 0,01).

58 хворим, що складали III групу, поєднували прийом гепабене та урсофальку по вищевказаній схемі на протязі 6-8 тижнів

Клінічні прояви хвороби цієї групи обстежених осіб мало чим відрізняються від тих, що є у хворих II групи – абдомінальоно-больовий синдром та диспепсія виникала після порушення дієти №5. Еханоскопічне дослідження дозволило констатувати розширення загальної жовчної протоки, внутріпечінкових протоків без органічної перешкоди до відтоку жовчі, фіброгастродуоденоскопія виявила бульбіт, папіліт, функціональний дуоденостаз, гіпертонус або гіпотонус сфінктера Одді. Дослідження печінкової жовчі у хворих цієї групи встановило порівняно високу літогенність жовчі (літогенний індекс Кері – 4,0±0,2), як наслідок перенасиченості печінкової жовчі холестерином (4 рази й більше), що відповідає показникам жовчі у хворих I групи.

При комбінованому призначенні хворим гепабене та урсофальку у вищевказаних дозах протягом 6 тижнів були отримані найбільш відчутні результати в третій групі. При цьому відмічалась виражена позитивна динаміка в клінічних проявах захворювань: зникали больові відчуття в правому підребер’ї, нудота, гіркота в роті, вздуття живота. Що стосується біохімічних досліджень печінкової жовчі, то мало місце достовірне зниження літогенності жовчі та проявів дисхолії: зріс зміст загальний жовчних кислот (9,80,50) ммоль/л (р<0,05), знизився рівень холестерину (2,50,02) ммоль/л (р<0,01), достовірно збільшився холатохолестериновий коефіцієнт (4,70,2) у.о. Покращались показники біохімічного стану печінки. Динамічна ехоноскопія жовчовивідних протоків констатувала зменшення розміру холедоху та внутріпечінкових жовчних протоків; ендоскопічне дослідження дванадцятипалої кишки виявило зменшення або ліквідацію запальних процесів та нормалізацію тонусу дванадцятипалої кишки.

Отримані дані дозволяють зробити висновок про те, що гепабене та урсофальк є патогенетичними засобами в лікуванні хворих, оперованих з приводу ЖКХ з вираженими порушеннями холатоутворюючої функції печінки, печінково-клітинною дисхолією, дискінетичними розладами жовчовивідних шляхів та дванадцятипалої кишки. Терапевтичний ефект є найбільш значущими і надійним при поєднаному застосуванні фітопротектора гепабене та препаратів жовчних кислот.

Визначення змісту глікопротеїнів (сіалові кислоти, гексозаміни, фукоза) у всіх хворих показало зростання їхньої концентрації в печінковій порції жовчі в 1,5-2 рази, що складало (1,97±0,15) ммоль/л; (4,64±0,б8) ммоль/л; (1,88±0,98) ммоль/л відповідно в 65% хворих (102 чоловік) у порівнянні з контрольною групою (1,33±0,11) ммоль/л; (3,06±0,23) ммоль/л; (1,01 ±0,1) ммоль/л відповідно, р<0,05.

Наявність запального процесу в жовчовивідної системі відбиває рівень муцину жовчі, що складається з глікопротеїнів. Глікопротеїни, що мають у своєму складі сіалові кислоти, гексозамин, фукозу, грають велику роль у фізіології і патології системи травлення: захищають від ушкоджень, забезпечують в'язкість секретів травлення, мають противірусну дію. Крім того, підвищення концентрації вуглеводно-білкових компонентів указує на наявність запалення або деструкції тканин. У 82 хворих, відібраних з усіх груп обстежених осіб з незначним запальним процесом жовчовивідних шляхів, було визначено збільшення в жовчі концентрації сіалових кислот, С-реактивного білку, гексозамінів, муцину та фукози.

Високий зміст глікопротеїнів у жовчі хворих став підставою для призначення нестероїдного протизапального засобу (НПЗЗ) ібупрофену, індекс токсичності якого, у порівнянні з іншими представниками цієї групи препаратів, і за даними робіт метааналізу, у тому числі Медичної інформаційної системи 17 центрів США і Канади (ARAMIS ) ( Singh G., Rosen Ramey D., 1998 ), найнижчий.

Ібупрофен призначали по 0,8 г на добу протягом 14 днів додатково до основного лікування, тобто (гепабене + ібупрофен) та (урсофальк + ібупрофен).

У хворих відзначалося значне зниження і ліквідація показників запального процесу в жовчі під впливом ібупрофену.

Дослідження печінкової жовчі показало зниження рівня змісту муцину, глікопротеїнів (сіалові кислоти (1,350,1) ммоль/л (р<0,001), гексозамин (3,080,2) ммоль/л (р<0,05), і фукоза (1,10,1) ммоль/л (р<0,05) жовчі.

Було відзначено значне підвищення змісту загальних фосфоліпідів, що відбивалося в зменшенні коефіцієнту ХС/ФЛ (0,180,02) у.о. (р<0,05), і підтверджує зв'язок запалення з літогенністю жовчі. (Галкін В.А., 1996; Grifin M.R., 1998).

Таким чином, отримані результати свідчать про доцільність використання препаратів жовчних кислот (урсофальк, хенофальк), комбінованого фітогепатопротектору (гепабене), нестероїдного протизапального препарату (ібупрофену) в програму профілактичних та лікувальних заходів патогенетичної терапії хворих на ПХЕС, який проявляється внаслідок вилучення жовчного міхура в зв’язку з ЖКХ.

ВИСНОВКИ

1. Встановлені порушення морфофункціонального стану органів біліодуоденальної системи, біохімічного складу жовчі у хворих на ЖКХ, що перенесли лапароскопічну холецистектомію послужили підставою для розробки алгоритмів медикаментозної терапії, диференційованого призначення лікарських засобів у залежності від термінів розвитку ПХЕС, пов'язаного з втратою функціональної активності жовчного міхура.

2. Клініка постхолецистектомічного синдрому, що розвилася в 60% обстежених осіб у різні терміни (від 6 місяців до 2 років), подана болевим, диспепсичним синдромами, що періодично виникають блювотами жовчу, що приносять полегшення хворим, дискінетичними розладами сфінктерного апарату жовчних ходів і дванадцятипалої кишки, порушеннями біохімічного складу жовчі.

3. У хворих із клінічними проявами ПХЕС рентгенологічні ознаки порушеного дуоденального пасажу встановлені у 57,3% обстежених. Ці порушення документуються затримкою евакуації змісту з дванадцятипалої кишки, маятникоподібними рухами з рефлюксом змісту в шлунок. Дискінезія дванадцятипалої кишки виявлена в 83,2%: по гіпертонічному типу - 60,0%, гіпотонічному - 23%.

4. Збільшення діаметру загальної жовчної протоки, що виявлене в 82% обстежених осіб за допомогою ультразвукового сканування, без органічної перешкоди до відтоку жовчі (камені, стеноз) варто розглядати як адаптивно-компенсаторний механізм жовчовивідної системи, пов'язаний із відсутністю жовчного міхура, як регулятора біліарного тиску, а недостатність сфінктера Одді веде до порушення кишкової моторики і кишково-печінкової циркуляції жовчних кислот, інфікуванню жовчі.

5.Порушення біохімічного складу жовчі, отриманої при дуоденальному зондуванні, дозволило констатувати у 96% обстежених осіб зміни спектру жовчних кислот, що характеризуються гнобленням синтезу первинних жовчних кислот із таурином у 2,4 разу і зниженням співвідношення гліко- і таурокон'югатів у 1,8 разу, що свідчить про збережених після операції ознаках літогенности жовчі. У осіб, що страждають ожирінням, виявлено позитивний кореляційний взаємозв'язок між зниженням фосфоліпідів і підвищенням концентрації холестерину в жовчі.

6. Встановлена позитивна кореляція (r=0,8) між глікопротеїнами і загальним холестерином у печінковій жовчі свідчить про взаємозв'язок між запаленням і показниками літогенности жовчі. Виявлене у 52% обстежених осіб підвищення в жовчі С-реактивного білка, сіалових кислот, гексозамина, фукози свідчить про запальний процес у жовчовивідних шляхах, що обумовлює необхідності призначення хворим протизапальних засобів. Використання нестероїдних протизапальних засобів - ібупрофену - короткими курсами забезпечує зниження ознак запалення в біліарній системі.

7. Використання комбінованих фітогепатопротекторів (гепабене) у сполученні з хеновміщуючі препаратами (урсофальк, хенофальк) у терапії постхолецистектомічного синдрому призводить до підвищення синтезу сумарних жовчних кислот на 25%, змісту фосфоліпідів - на 72%, холато/холестеринового коефіцієнту - у 2,5 рази, зниженню загального холестерину в печінковій жовчі в 1,8 рази, індексу літогенности печінкової жовчі - у 2 рази, коефіцієнта ХС/ФЛ - у 3 рази; відновлює дренажну функцію жовчовивідних шляхів, сприяє нормалізації складу кишкової мікрофлори. Відновлення порушеної холатоутворюючої функції печінки, усунення дисхолії, зниження літогенности жовчі попереджне розвиток конкрементів у протоковій системі жовчовивідних шляхів, у хворих жовчокам'яною хворобою, що перенесли лапароскопічну холецистектомію.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. З метою попередження розвитку ПХЕС усім хворим, що перенесли ЛХЕ, рекомендується кожні півроку крім загальнопри'йнятих клінічних і біохімічних досліджень крові, сечі, кала, у тому числі і на дисбактеріоз, проводити спеціальні дослідження печінкової жовчі, отриманої методом багатомиттєвого дуоденального зондування. З метою визначення ознак літогенности жовчі варто визначати загальний холестерин, сумарні жовчні кислоти, фосфоліпіди, розрахувати ХХК. Для встановлення процесу запалення в жовчовивідних шляхах, визначати С-реактивні білки, глікопротеїни і робити бактеріологічне дослідження жовчі. При наявності скарг, характерних для ПХЕС: (абдомінально-больового і диспепсичного синдромів) - проводити УЗО черевної порожнини, ФГДС, рентгеноскопію тракту травлення і РН-метрію шлунка.

2. При виявленні порушень морфо-функціонального стану органів гепатобіліарної зони, дванадцятипалої кишки, біохімічного складу печінкової жовчі у обстежених осіб пропонується використання хеновміщуючих препаратів (урсофальк, хенофальк) і комбінованих препаратів рослинного походження (гепабене), що забезпечують відновлення холатообразуючої функції печінки, що усувають дисхолію, що відновлюють дренажну функцію жовчовивідних шляхів, попереджуючий розвиток резидивних каменів. При наявності елементів запалення в жовчі рекомендується призначення нестероїдних протизапальних препаратів (ібупрофену).

3. Патогенетично обгрунтована методика використання комбінованих фітогепатопротекторів і хеновміщуючих препаратів у лікуванні ПХЕС передбачає повторне їх використання 2-3 рази на рік тривалістю 4-6 тижнів. Тривалість призначення і дозування препаратів визначається клінічними проявами ПХЕС, морфо-функціональним станом органів біліодуоденальної зони, біохімічними показниками жовчі.

Доцільність диференційованого призначення препаратів рослинного походження і жовчних кислот дозволяє рекомендувати їх до широкого застосування в якості базисної терапії в програмі лікувально-реабілітаційних комплексів для хворих, що перенесли холецистектомію.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ РОБІТ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1 Акинде О.Б. Морфофункциональное состояние двенадцатиперстной кишки у больных, перенесших эндоскопическую холецистэктомию. // Медицина сегодня и завтра. – 2000. - №2. С. 49-50.

2 Дейнеко Н.Ф., Акинде О.Б. Постхолецистэктомический синдром: диагностика и консервативная терапия. //Международный медицинский журнал.- 2001.- том