АНТІПОВА СВІТЛАНА ВОЛОДИМИРІВНА

УДК 617.735:616.379-008.64-0.85

Передракові захворювання і рак ендометрія (епідеміологія, імунологічні

та метаболічні аспекти патогенезу, лікування, прогнозу і реабілітації)

14.01.01 – акушерство і гінекологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Харків –2001

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Луганському державному медичному університеті МОЗ України.

Науковий керівник: академік НАН України доктор медичних наук, професор Грищенко Валентин Іванович, Харківський державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри акушерства та гінекології

Офіційні опоненти:

Член-кореспондент НАН і АМН України, доктор медичних наук, професор Степанківська Галина Костянтинівна, Національний медичний університет ім.О.О.Богомольця МОЗ України, професор кафедри акушерства та гінекології № 1;

доктор медичних наук, професор Щербакова Валентина Василівна, Харківська медична академія післядипломної освіти, завідувачка кафедри акушерства та гінекології № 1

Провідна установа: Одеський державний медичний університет, кафедри акушерства та гінекології

Захист відбудеться 22 листопада 2001 р. о 13.30 годині на засіданні спеціалізованої Вченої ради Д 64.600.01 при Харківському державному медичному університеті МОЗ України (61022, м. Харків, пр. Леніна, 4).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Харківського державного медичного університету (61022, м. Харків, пр. Леніна 4)

Автореферат розісланий 19 жовтня 2001р.

Вчений секретар спеціалізованої

Вченої ради, доктор медичних наук, доцент О.П.Танько

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Серед найбільш гострих проблем сучасної меди-ци-ни як в Ук-ра-їні, так і в біль-шості країн світу, є проблема зростання захво-рю-ваності жіночого населення на злоякісні пухлини статевих органів (Бох-ман Я.В. и соавт., 1996; Грищенко В.И., 1999; Степанківська Г.К., 1999; Тра-пез-ников Н.Н., 2000). В Україні в загальній струк-турі онкозах-во-рю-ва-ності жінок рак тіла мат-ки (РТМ) складає 7,6%, а серед зло-якісних пухлин малого тазу він зай-має перше місце (Ко-ха-невич Е.В. и соавт., 1998; Сте-пан--ківська Г.К., 1999; Щер--бакова В.В., 2001). За останні 20 років від-мі-че-но підви-щен-ня захворюва-ності на РТМ на 70-80% (Шалимов С.А., 2000), що підтверджується і особистими нашими спос-тере-жен-ня-ми (Ене--н--ко Ю.А., Антіпова С.В., 1994, 1996).

Збільшенню захворюваності жінок на РТМ сприяє зрос---тан-ня частоти зуст-річаємості ановуляції, хро-нічної гі-перест-ро-генії, неплід-дя, міоми матки, генітального ендо-метріозу, які в значній більшості випадків ви-ни-кають та про-гресують під впливом екологічних та соціальних факторів, скла-даючих по-няття “хроніч-ний стрес” (Коха-не-вич Е.В. и соавт., 1998).

В якості основ-них при-чин збіль-шення час-то-ти зах-ворю-ваності жінок на РТМ виділяють під-вищення час-то-ти ендо-кринної патології на тлі дисбалансу функції гіпота-ла-мо-гіпо-фі-зарної системи, накопи-чен-ня в популяції жінок осіб віком понад 55 років, у яких нерідко спосте-рігається порушення гормональної ре-гу-ляції у вигляді хронічної гі-пер-ест-ро-генії на тлі відносної прогестеронової не-достатності (Бохман Я.В., 1989; Гані-на К.П., Поліщук Л.З., 2000).

Ризик онкогінекологічної захворюваності в значній мі-рі повязаний як із загальним пос--тарін-ням на-селення, так і зі зростанням кіль-кості канцеро-ген-них та мута-ген-них факторів хі--мічного і радіаційного генезу, що забруднюють довкілля (Ба-риляк І.Р. та співавт., 1998, 1999; Ганіна К.П. та співавт., 2000). Ці питання є особ---ливо гострими і акту-аль-ними в Україні, бо в ін-дуст-рі-ально розвинених ре-гіонах півдня та сходу країни, зок-рема Донбасі, спостерігається найбільша щільність під-приємств металур-гійної, ву-гільної, хімічної та кок-со-хімічної про-мис--ло-во-стей, які є дже-ре-лами ут-во-рення канцерогенних ре-чо-вин (Фро-лов В.М. и соавт., 1993; Думанский Ю.В. и соавт., 2000; Шалимов С.А., 2000). Враховуючи ви-со-кий рівень онкогінекологічної захворюваності у регіоні Донбасу, важ-ливе зна---чення набуває розробка мето-дів прогнозування мож-ли-вого виникнення раку, зокрема, РТМ, своєчасна діагнос-ти-ка та лікування фонової і пере-дра-ко-вої патології ендо-мет-рія, а також оптимізація лікування та медичної реабі-лі-тації хворих на РТМ.

За останні 10-15 років суттєве значення в патогенезі онкологічних зах-ворювань надається порушенням в імунній системі, зокрема, розвитку вто-рин--них імунодефі-цит-них ста-нів, що обумовлює пригнічення наглядової функ--ції імунної сис-теми (Гриневич Ю.А., 1996; Бережная Н.М., Чехун В.Ф., 2000). З іншого боку, про-дук-ти життєдіяль-ності пух-лин--них клітин володіють іму-но-ток-сичними властивос-тями, тому накопичення їх в організмі при рості пух--лини сприяє подальшому пригніченню іму-нологічної реактив-ності (Бережная Н.М., 1998).

Крім того, наявність у судинно-му рус-лі хворих на он-ко--патологію знач-них концентрацій циркулюючих імунних комплексів (ЦІК) сприяє дес-та-бі-лі-за-ції стінки судин, підви-щен-ню проникливості мікросу-дин, активації сис-теми комп-ле-менту, виникненню периваскулярного набряку, ви-ра-же-ним роз-ла-дам мікрогемодина-міки (Гриневич Ю.А., 1996; Фро--лов В.М. и соавт., 1990, 1997). Однак, у доступній лі-те-ратурі є лише окремі повідомлення про стан імунної сис-те-ми хворих на РТМ, до того ж вони не однозначні, а часом і су-перечливі. Між тим, вирішення таких питань є актуаль-ним, тому що саме від стану імунної системи залежать ре-зуль-тати лікування передраку і раку ен-до-метрія.

За останні роки увагу дослідників привертає так званий синдром мета-бо-лічної інтоксикації (СМІ), який виникає при багатьох патологічних пр-о-це-сах в організмі, зокрема, при цук-ровому діабеті, гострих і хронічних інток-си-каціях різ-ного генезу, гнійно-запальних зах-ворюван-нях та ін. (Гром-а-шев-ская Л.Л., 1997, 1998). Цей синдром щільно пов’язаний з активацією процесів пе-ре-кисного окислення ліпідів (ПОЛ), а його метаболічним маркером є під-вищення рівня “середніх молекул” (СМ). Відомо, що проміжні і кінцеві про-дук-ти ПОЛ не тільки оказують ток-сичну дію на організм у цілому, але і підси-люють недостатність деток-сикуючої функції пе-чін-ки, що сприяє підтри-ман-ню клінічно маніфест-ного інток-си-ка--цій-ного синдрому.

Проте у доступній науковій літературі є лише по-оди-нокі роботи щодо вивчення процесів ПОЛ і системи анти-ок-си-дантного захисту (АОЗ) при роз-вит-ку пух-лин-ного про--цесу в ендометрії; не розкрито роль СМІ у патогенезі і клінічному перебігу РТМ. Зали--ша-ються не дослідженими деякі особ-ли-вості метаболізму, пов’язані зі змінами ензимів антипере-кис-ного захисту, системи глу-татіона і вітамінів-антио-к-си-дантів. Не вивчено також взаємо-зв’язок між імунологічними і мета-бо-лічними показниками у хворих на передрак і рак ен-до----метрія, хоча це питання є актуальним, бо у теперішній час ан-тиокси-дант-ні, гемокоагулюючі та імунні процеси в ор-га-ніз-мі розглядаються як єди-на сис-те-ма захисту (Міщенко В.П., 1996, 1998), яка має вплив на перебіг пухлинного про-це-су.

Виходячи з поданого, важливою задачею онкогіне-ко-ло--гії є оптимізація лікування хворих на РТМ. Існують лише поодинокі роботи сто-совно мож-ли-востей включення до комп-лекс-ної терапії хворих на РТМ імуно-ко-ректорів, зокрема, левамізолу і тактивіну (Мкртчан Л.Л. и соавт., 1996). Ос-кіль-ки встанов-лено, що опера-цій-на травма і подаль-ша про-ме--не-ва тера-пія приводять до стрес-синдрому, в результаті яко-го відбу-ва-ється пригнічення функції клі-тин-ефек-то-рів і ще більше зниження природного про-ти-пух--лин-ного імуні-тету (Бережная Н.М., Чехун В.Ф., 2000), то важливим постає пи-тан-ня застосування препаратів з імунокоригуючою дією, до яких відносяться такі, як альфа2-ін-тер--фе-ро-ни (реаферон, ла-фе-рон, інтрон А, ро-ферон), а також препа-ра-ти, що сти-му-лю-ють виробку ендогенних ін-тер-фе-ронів, зокрема, цик-ло-фе-рон. В ос-тан--ні роки розробляються принципи імунної терапії хво-рих із диференційо-ва-ним підходом до вибору і призна-чен-ня вказаних препаратів. Проте, питан-ня про вико-рис-тання диференційованої імунокорекції при хірургічному та ком--бінованому лікуванні, а також під час медичної реа-бі-літації хворих на РТМ, відсутні.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисер-таційна ро-бо-та виконувалась відповідно з основним пла--ном НДР Луган-сь-ко-го держав-ного ме-дичного уні-вер-си-тету і яв-ляє собою фрагмент теми “Репро---дук--тивне здо-ров’я жінок регіону Донбасу” (№ держ-реєстрації 0100U001927).

Мета і задачі дослідження. Мета роботи: на основі ре-зуль-татів комп-лек--сного дослідження факторів ризику та па-то--генезу передраку і раку ен-до-мет-рія розробити і обгрун-ту-ва-ти підходи до оптимізації лікування і медичної реабі-лі-та-ції хворих на рак тіла мат-ки.

За-да-чі дослідження:

1.  

2.  

3.  

4.  

5.  

6.

7.

Об’єкт дослідження - 210 хворих з фоновими і пе-ред-раковими захво-рю---ван-нями ендометрія, 679 хворих на рак ті-ла матки та 150 жінок конт-роль-ної групи.

Предмет дослідження – фонові, передракові зах-во-рю-вання і рак ен-до-мет-рія.

Методи дослідження. Загально-клінічні, епідеміо-ло-гіч-ні, цитологічні, мор----фо--ло-гічний, гістохімічні, імуно-ло-гіч-ні, імунофермент-ний ана-ліз (ІФА), ци---тоіму-нофлу-орес-цент-ний, інструментальні, в тому числі, ехографічний, біо--мік-рос-копія буль-бар-ної кон’ю-нк-тиви (ББК), капіляроскопія, оф-таль-мо-скопія; спе-ціальні біохі-міч-ні тести щодо вира-же-ності СМІ, активності про-цесів ПОЛ, стану сис-теми АОЗ, стану енер-ге-тичного метаболізму, рівней простаглан-ди-нів (ПГ) та циклічних нуклеотидів (ЦН); математичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Проведене вперше вивчен-ня епідеміології РТМ в Луганській області виявило, що захворюваність на РТМ в 1,5 рази більша у ре-гіо-нах з високим рів-нем забруднення довкілля не-безпечними спо-луками (мідь, двоокис сірки, свинець, магній, нітрати). Роз-роб--лена математична модель прогнозу виник-нен-ня РТМ у жінок, які меш-кають в екологічно несприятливих районах. У хворих з гіпер-плас-тичними про--цесами ендометрія ви-явлені порушення імунного і метабо-лічного гомео-стазу, які більше виражені при передракових станах ендометрія.

На підставі комплексних клініко-морфологічних дос-лід-жень і вивчення показників клітинних і гуморальних по-казників імунітету та метаболічних по--рушень розшиф-ро-вано деякі патогенетичні механізми розвитку і перебігу гіпер-плас--тичних процесів і раку ендометрія. Виявлено механізми, які приво-дять до порушень імунного і метаболічного гомео-ста-зу при передракових і ра-кових процесах ендометрія. Встановлено зв’язок між стадією пухлинного процесу у хво-рих на РТМ, патогенетичним варіантом хвороби і станом сис---тем-ного імунітету. Встановлено значення показників проліферації епітелію ен-дометрія і рівня експресії білка му-тан-т-ного гену р53 для перебігу пухлин-ного процесу. У хворих на РТМ виявлені серологічні маркери хронічних пер-сис-туючих інфекцій (ВПГ-2, ЦМВ, хламідіоз, токсоплазмоз), що можуть грати роль кофакторів малігнізації. Встановлено, що у хворих на РТМ мета-болічні порушення, зокрема, акти-ва-ція ПОЛ та пригнічення системи АОЗ, корелюють із вира-же-ністю імунних порушень.

Обґрунтовано необхідність і доцільність проведення ди---ферен-ційо-ва-ної іму-но-корек-ції та проаналізовано її ефек-тив-ність при хірургічному та комбі-но--ваному ліку-ван-ні хво-рих на рак тіла матки в комплексі з антиоксидантами та ен-те-ро--сорбент-ами. Вперше патогенетично обгрунтовано ра-ціо-нальний ме-тод медичної реа-білітації хво-рих на РТМ піс-ля хірургічного та комбіно-ва-но-го лікування з викорис-тан-ням ін-тер--феронів та їх індукторів, гепатопро-тек-торів, антиокси-дан-тів та ентеро-сорбентів.

За матеріалами дисертації подані дві заявки на винаходи: “Спосіб імунокорекції хворих на рак тіла матки” (реєстраційний номер заявки 2001106917) з приоритетом від 11.10.2001р.; “Спосіб реабілітації хворих на рак тіла матки” (реєстраційний номер заявки 2001106916) з приоритетом від 11.10.2001р.

Практичне значення одержаних результатів. Ви-ко-рис-тання матема-тич-ної моделі ризику розвитку РТМ у хво-рих з гіперпластичними процесами ендометрія з наступною диспансеризацією і коректним лікуванням цих хво-рих є но-вий підхід до вирішення такої складної проблеми онко-гі-не-ко--логії як про-філактика і рання діагностика РТМ. Визна-чені “те-риторії ризику” на ма-те--ріалі Луган-ської області щодо роз---витку раку ендометрія (6 промис-ло-вих міст і 8 сільсь-ко-гос--подар-сь-ких районів), що диктує необхідність більш поглиб-леного обстеження жі-нок з матковими кровотечами, які проживають у цих регіонах. До найбільш важливих методів обс-теження належать морфоло-гічні (визначення ступеня про--ліферації клітин ендометрія і рівня експресії білка му-тант-ного гену р53), а також імунологічні (для визначення по-рушень імун-ного гомеостазу). Виявлено низку анам-нес-тич-них, іму-нологіч-них та біо-хі-міч-них показ-ників для прог-но-зуван-ня усклад-не-ного перебігу після-опе-ра--ційного періоду у хворих на рак ендометрія. Встановлено позитивний вплив диференційованої імуноко-рекції на імунологічні і біохімічні показники у хворих на РТМ. Включення амізону до комп-лек-су лікування хворих на РТМ, а також препаратів з імуно-ко-ригуючою, інтерфе-рон-ін-ду-кую-чою, антиокси-дант-ною, ге-па-то-протекторною дією та ентеросор-бен-тів приводить до приско-рення позитивної динаміки імунологічних і біохі-міч-них показників. Роз-роб---лено та реко-мен--довано для прак-тич-ної діяльності лікарів алго-ритм прог-но-зу-вання РТМ з вико-рис--тан-ням сучасних комп’ютерних тех-но-логій.

Результати досліджень та розроблені методики впро-вад-жені в роботу жіночих консультацій, гінекологічних та онкогінекологічних стаціонарів м. Лу----ганська та Луганської області, мм. Полтави, Харкова, Донецька; включені до уч-бо-вого процесу 6 медичних вузів та академій післядипломної ос-віти.

Особистий внесок здобувача. Здобувачем особисто висунута ідея ди-сер-та-цій-ної роботи, сформульовані мета і завдання дослідження. Автором про--ведені спостереження за 679 хворими на РТМ та 210 з фо-н-о-вими та пе-редраковими захворюваннями ендометрія. Ви-ко--на-ні сумісно дос-лід--ження по вив--чен-ню цито-ло-гічних, мор-фо--ло-гіч-них, ци-тоіму-нофлю-орес-цент-них, імуно-ло-гічних, біо-хі---міч---них та мікро-ге-мо-цир-куля-тор--них по-каз-ни-ків. Авто-ром за-про-по--но--вана схема, за якою про--ве-дена оцін--ка ефек-тив-ності ди-фе-ренційо-ва-ної іму-но--корекції при хі-рур-гічному та ком-бі-но--ва-ному лікуванні хворих на РТМ. Дисертант само-стій-но аналізувала резуль-тати дослідження, формулювала всі поло-жен-ня і висновки роботи, готувала до друку наукові статті. Розроб-лена та нау-ково обг-рун-тована програма прог-но-зу-ван-ня РТМ з ви-ко-рис-тан-ням сучасних комп’ю-терних тех-но-ло-гій.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисер-тації докладено і обго-ворено на науково-практичній кон-фе-рен-ції “Сучасні методи ранньої ді-аг--нос--тики та лікування зло-якісних пухлин візуальних локалізацій” (Київ-Жи-томир, 1993); ювілейній науково-практичній конферен-ції акушерів-гіне-коло-гів, присвяченій 60-річчю кафедри акушерства і гі-не--ко-логії №1 Донець-кого дер-жавного медичного універ-си-те-та (Донецьк, 1993); науково-практичній кон--ференції он-ко-логів України “Роль і місце облонкодиспансерів в орга-ні-за--ції онкологічної допомоги населенню України” (Полтава, 1994); Х з’їзді аку-ше-рів-гінекологів України (Одеса, 1996); Між-на--родній конфе---ренції "Фі-зіо--ло-гія та патологія імуні-те-ту, ге-мо-стазу та пере---кисного окис-лення ліпідів" (Пол-та-ва, 1997); Пер-шій Всеукраїнській науково-прак-тич-ній конфе-рен-ції з між-на-род-ною участю “Менопауза та здоров’я жінки” (Київ, 1998); II Міжна-родній конференції “Біоресурси та віруси” (Київ, 1998); II і III нау-ково-практичних конференціях онко-гі-некологів України (Київ, 1998, 1999); кон-ференції “Навко-лишнє середовище і генетика раку” (Київ, 1999); II з’їзді он--ко--логів країн СНД за участю вчених США, Європи і Азії (Київ, 2000); Між-ре-гіональній науково-практичній кон-фе-ренції “Акту-аль-ные воп-ро-сы морфо-ло-гии и клини-че-ской медицины” (Дніпропетровськ, 2000); ХI з’їзді аку-ше-рів-гі-некологів України (Київ, 2001); Х з’їзді онкологів України (Крим, 2001); засі-дан-нях Лу--ган-сь-кої обласної асоціації аку-шерів-гінекологів (1997-2001).

Публікації. Результати дисертації опубліковані в мо-но-графії та 31 нау-ко-вій стат-ті у фахових виданнях, зат-верд-жених ВАК України (всі з них осо-бисті); вклю-чені до реєст-ру галузевих нововведень МОЗ України.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена на 373 сто-рінках ма-ши-но-пи-су, в тому числі 330 сторінок ос-нов-ного тексту; вклю-чає вступ, ог-ляд лі-те-ра-ту-ри, 7 роз-ді-лів вла-с-них до-слі-джень, узагальнення та аналіз отрима-них ре-зуль--татів, ви-снов-ки, спи-сок ви-ко-ри-с-та-них дже-рел, який вклю-чає 548 ро-біт, з них 353 українських і російських та 195 іно-зе-м-них. Ди-сер-та-ція ілю-с-т-ро-ва-на 83 таб-ли-ця-ми, 6 мікрофо-то-гра-фія-ми, 34 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ

Матеріали та методи дослідження. Проведено комп-лекс-не клі-ні-ко-ла-бо--ра-тор-не та інструмен-таль-не обстеження 679 хворих на РТМ віком від 40 до 65 років та 210 жінок ві-ком від 31 до 65 років з фоновими і пере-драковими ста-нами ен--дометрія. У групу співставлення залучено 150 жінок того ж віку з хро-ніч--ни-ми за-паль-ни-ми зах-во-рюваннями придатків та шийки матки. Всі обсте-жені жінки постійно мешкали в умо-вах великого про-мис-лового ре-гіо-ну Дон-басу.

В роботі була зас-то-сована кла-си--фі-ка-ція раку тіла матки за системою TNM та класифі-ка-ція за стадіями РТМ (FIGO) (1997) до лікування і патомор-фо--ло-гіч-на класи-фі-кація рTNM після хі-рур-гіч-но-го втручання та гістологіч-но-го дос-лід-ження видале-но-го препарату для визна-чен-ня тактики подальшої терапії, прог-нозу, експер-тизи пра-це-здат-ності і реа-бі-лі-тації.

У 379 (55,8%) жінок була встановлена I стадія РТМ, у 227 (33,4%) – II, у 73 (10,8%) - III стадія пухлинного процесу. Пер-ший па-тогене-тич-ний варіант РТМ (гормоно-залежний) спостерігався у 466 (68,6%) па-цієн-ток, другий пато-ге-не--тич-ний варіант (автономний) - у 213 (31,4%) жі-нок.

У всіх обстежених жінок було вивчено акушерсько-гінеколо-гіч--ний та со-матич-ний анамнез, проаналізовано пе-ре-біг пременопаузи, мено-пау-зи та пост-мено-пау-заль-ного періо-ду проведено ретельне загаль-но-прий-ня-те клініко-лабо-ра-торне обсте-жен-ня. Для об’єктивізації даних про ло-ка-лізацію і поширення патологічного процесу у хворих на РТМ про-во--ди-лось трансаб-до-мі-нальне та ва-гінальне сканування ор-га-нів малого тазу з ви-користанням апа-рату “Aloka SSD-630” (Японія). Здійснювалось морфологічне дослідження аспі-ра-цій-ного біоп-тату та зшкрібка порож-нини матки, морфо-логіч-не дослідження ви--да-леного під час операції препарату.

Нами було проведено вив-чен-ня впливу багаточи-сель-них фак-то-рів еко-логічного середовища, а також змін де-мо-гра-фічної ситуації на захво--рю-ва-ність раком ендометрія у ве-ли-кому промисловому регіоні Донбасу. Розробка багато-фак-торної моделі впливу еко-ло-гічної ситуації на захво-рюваність РТМ проведена з викорис-тан-ням су-час-них комп’ю-тер-них технологій. Для оцінки екологічної ситуації аналізу-вались викиди хімічно шкідливих сполук; кон-цент-рація хі-мічно шкідливих речовин в контрольних точках міст і районів, які дослід-жу-вались; заб-руд-нен-ня водой-мищ і стічних річок; забруднення грунту пес-тицидами; наяв-ність в продуктах хар---чу-вання нітратів;  забруднення пит-ної води. Адекватність рів--нян-ня чи-сель-ної регресії аналізувалась за критерієм Фішера, але ж при вира-хуванні кіль-кості сте-пенів вільності враховували стільки факторів, скільки їх дослі-д-жу-валось.

Додатковий метод ди-фе-ренційо-ваної імуноко-ре-к-ції в комплексі хірур-гіч-ного або комбінованого лі-ку--вання от-ри-ма-ли 298 хворих, які склали основ-ну групу. Як пра-вило, її роз--по-чинали за 3_доби до хірургічного втручання, після виз-на-чен-ня чут-ливості імуноцитів крові до імуноактивних препаратів з наван-та-жен---ням розетко-ут-во-рю--ю-чих клі-тин ви-про--бу-ва-ними пре-пара-та-ми в кон-цент-рації 103-104 і пара-лельно в ад-геренс-тес-ті. Комбінацію спленіну та нуклеїнату нат-рія (НН) отри-ма-ли 67 (22,5%) хворих, спленіну та ти-ма-ліну – 46 (16,4%), спленіну та тимо-гену – 32 (10,7%), спле-ніну та циклоферону – 101 (33,9%), ер-бі-солу та цикло-фе-рону – 52 (17,5%) хворих. Показаннями для приз-на-чен--ня ербісолу були, як правило, наявність су-пут-нього ЦД і схиль-ність до ауто--імун-них реакцій, з ура-ху-ванням ефек-тив-нос-ті данного препарату при цій патології. 381 хвора, що не отри-мували за-п-ро-понований метод дифе-рен-ційованої імуно-ко-рекції, скла-ли групу спів-став-лення. Обид-ві групи були рандомізовані за віком та стадією РТМ (табл. ).

Таблиця 1

Розподіл хворих на РТМ щодо диференційованої імунокорекції

Хворі на РТМ | Основна група, n=298 | Група співставлення, n=381

абс. | % | абс. | %

За стадіями раку тіла матки

I стадія | 171 | 57,4 | 208 | 54,6

II стадія | 96 | 32,2 | 126 | 33,1

III стадія | 31 | 10,4 | 47 | 12,3

За патогенетичним варіантом перебігу РТМ

Перший (гормонозалежний) | 185 | 62,1 | 281 | 73,8

Другий (автономний) | 113 | 37,9 | 100 | 26,2

У 207 обстежених хворих на РТМ та 210 з фоновими і пе-редраковими станами ендометрія вивчали рівень пух-лин-асо-ційованого маркеру СА_методом імунофер-мент-ного ана--лі-зу (ІФА) за допо-мо-гою тест-системи ООО “Хема-Ме-ди-ка” (Москва) (SYNTRON Inc. USA) та ракового ембріон-наль-ного антигену (РЕА) з використанням непрямого ва-рі-ан-ту імунофлюоресцентного методу (Reiner A. e. a., 1986). Для проведення сероло-гіч-них реакцій щодо наявності мар-ке-рів вірусів у 109 хворих на РТМ застосовували метод ІФА для виявлення специ-фіч-них іму-ноглобулінів (Ig) класів G і М.

Для суд-жен-ня про виразність СМІ визначали рівень СМ в крові мето-дом В.В. Ніколайчика та співавт. (1991). Ак-тив-ність про--цесів ПОЛ вивчали шляхом визначення кон-цен-т-рації в крові мало--нового диаль-де-гіду (МДА) – кін-цевого ме-таболіту та діє-но-вих кон’югатів (ДК) - проміжних речо-вин ПОЛ - спектро-фо-то-мет-ричним ме-то-дом. Стан сис-те-ми АОЗ дослід-жу-вали шля-хом вив---чен--ня ак-тивності її основ-них фер-ментів – ка-талази (КТ) і супероксид-дис-му----тази (СОД) за до-помогою спектро-фо-то-мет-ра. Обчис-лю-вав-ся інтегральний індекс Ф як СОДКТ/МДА (Чевари С. и соавт., 1991). Рівень аскор-бі-но-вої кис-лоти у крові (АК) досліджували в си-ро-ватці модифікованим методом Тіль-манса; вміст в си-ро-ват-ці крові альфа_токо-фе-ролу – за допомогою спектрофо-то-мет-ра. Вивча-ли також вміст ЦН - цАМФ і цГМФ з вико-рис--тан-ням стан-дарт-них комер-ційних наборів "Cyclik AMP RIA KIT" та "Cyclik GMP RIA KIT" ("Amer-Вели-ко--бри--та-нія), а також рівень ПГ кла-сiв Е2 і F2 за допомо-гою наборів ви-ро-б--ниц-т---ва Інституту ізото-пів Угор-ської Ака-демії На-ук. Для ха-рак-теристики стану енергетичного метаболізму вив-чалась загаль-на активність ключового ферменту анаероб-но-го гліколізу - ЛДГ та її ізофер-ментний спектр електро-форе-тич-ним методом. Обчис-лювали рівень анодних “аероб-них” фрак--цій ізо-фер-ментів ЛДГ1+2, про-міжної (ЛДГ3) та катодних “анае-роб-них” фрак-цій ЛДГ4+5 (Гааль Э. и соавт., 1982). Оцінка енер--гетичного мета-бо-лізму про-ве-де-на за рів-нем мак-роергічних сполук в гемо-лі-заті відмитої сус-пензії еритро-ци-тів хворих мето-дом тонкошарової хрома-то-графії (Захарова Н.Б., Рубин В.И., 1986), при цьому виз--на-чали вміст АТФ, АДФ і АМФ в мкмоль/л; з одно-ча-совим обчис-ленням енер-ге--тич-ного заряду еритрону (ЕЗЕ) як співвід-ношен-ня АТФ/(АДФ+АМФ).

Обсяг імунологічного обстеження включав визначення вмісту Т-, В-лімфоцитів, Т-хелперів/ін-дукто-рів, Т-супресо-рів/кі-ле-рів в цито-ток--сич-ному тесті (Фролов В.М. и соавт., 1989) із зас-то-суванням комерційних монокло-наль--них анти-тіл класів (МКАТ) CD3+, CD4+, CD8+, СD22+ фірми Ortho DiagSystems Inc (США). Вираз-ність ауто-імун-них ре-ак-цій до тканинних аутоанти-генів (з антигенами ендомет-рію - АЕМ, міометрію - АММ, тимусним - ТА та лі-по-про-теї-ду пе-чінки людини - ЛПЛ оці-ню-ва-ли за допомогою реакції галь-му-ван-ня мі-грації лімфоцитів (РГМЛ) капі-ляр-ни-м методом. Рівень цирку-люючих імунних комплексів (ЦІК) визна-чали ме-тодом преципітації у 2,0%, 3,5% та 6% розчинах полі-ети-лен--глі-коля з молеку-ляр-ною ма-сою 6000 дальтон за Digeon e.в модифікації (Фро-лов В.М. и соавт., 1990) з ви-ді-лен-ням фракцій - ве-ли-ко- (>19S), середньо- (11S-19S) та дрібно-мо--леку-ляр-них (<11S) комплек-сів. Стан природної анти-ін-фек--ційної резистентності (ПАР) оцінювали за рівнем лі-зо-циму в крові та фаго-ц-итарною активністю мо-ноцитів (ФАМ). З інших гуморальних факторів ПАР вивчали рівень про-пер-дину, комплементу, бета-лізінів в сироватці крові за загально-прийнятими методиками. Дослід-жу-вали бактери-цид---ну актив-ність сироватки крові (БАС) за допомогою фото-не--фе-ло-ме-т-рич-ного методу та бакте-ри-цидну актив-ність шкі-ри (БАШ) методом бакпе-чаток. Постановка тесту галь---му-ван-ня міг-рації мак-ро-фагів (ГММ) дерми про-водилась на моделі “шкір-ного вік-на" за Reз додат-ко-вим вве-денням в якос-ті міто-гену ФГА. Вміст рівня природного інгибуючого фак-то-ру (ПІФ) визначали за допомогою реак-ції інгібіції си-роват-ко-вих антитіл (РІА) класич-ним способом за Жу-равльо-вою Н.В. (1988) з од-ночасним дослідженням вільних SH-груп спек-т-рофото-мет-рич-но. Про функціональну активність лім-фоцитів судили за показником бла-сттранс--фор--мації лімфо-ци-тів у відповідь на дію неспецифічного мітогену - фітогемаг-лю-тиніну (ФГА) при пос--та-нов-ці ре-акції бласт-транс-фор-мації лім-фоцитів (РБТЛ) мікроме-тодом (Чер-нушенко Е.Ф. и соавт., 1992). Стан мікрогемодинаміки оцінювали за мето-дом біо-мікроскопії бульбар-ної кон’юнктиви (ББК) з обчислю-ванням кон’юнктивальних індексів (КІ).

Статистична обробка отриманих даних проводилась за допомогою про-г-рам-ного забез-печення Microsoft Office 97, Mathcad 8.01 на комп’ютері Intel Pentium III 800 MHz/i 815EP. При розробці програми прог-нозу-ва-ння виник-нен-ня РТМ зас-то-совува-лись метод Фішера, визна-чен-ня міри ін-форматив-нос-ті Куль-бака. Аналіз виживання хворих прово-див-ся на під--ставі да-них Луган-сь-кого лі-кар--ня-ного кан-цер реєст-ру. Об-робку даних проведено в Інституті онко-логії АМН Ук-раїни (Київ) за допомогою автоматизованої системи аналізу вижи-вання. В осно-ву розробки був покладений кумулятивний метод – міжнаро-дний стандарт щодо аналізу виживання.

Отримані результати та їх обговорення. Виявлено, що динаміка захворюва-нос-ті на РТМ у великому промис-ло-во-му регіо-ні Донбасу в 1990-1999 рр. про-яв-лялась ста-біль-ним зрос-танням рівня, особ-ливо за останні роки. Результати регре-сій-ного ана-лізу показали, що в теперішній час в регіоні Донбасу мак-си-маль-на захво-рю-ваність на рак ен-до-метрія характерна для жінок віком по-над 45 років. До “те-ри-торій ри-зику” щодо РТМ у Лу-ганській об-ласті віднесені мм. Лу-ганськ, Антрацит, Крас-ний Луч, Лисичанськ, Сіверсько-до-нецьк, Стаханів, а також сільськогосподарські райони Ста-нич-но-Луган-сь-кий, Слов’я-но-сер-бсь-кий, Сва-тів-ський, Троїць-кий та Кре-мін--ський. При цьому ап-рок-симація за лі-ній-ним рівнянням y=ax+d мала достатньо висо-кий кое-фі-цієнт детер-мі-но-ва-но-сті (R2=0,7102), що свідчило про законо-мір-ність росту захво-рю--ваності на РТМ.

Проведення епідеміологічного аналізу показало, що зах-ворюваність на РТМ в 1,5 рази вище в регіонах з високим рівнем забруднення дов-кіл-ля еко-ло-гічно небезпечними спо-луками. Тери-то-рії з максимальною зах-во-рю-ваністю на рак ендометрія розташовані переважно в зонах з максималь-ними зна-чен-ня-ми інтегрального індексу забруднення довкілля (0,72-1,08). Най-біль-ше зна-чен-ня мав прямий корелятивний зв’язок між рівнем захворюваності на рак ендометрія і вміс-том міді та нітратів у питній воді, оскільки розрахун-кові зна-чен-ня кри-те-рія перевищують табличне 2,35 для рівня зна-чу-щості . Зна-чущою ви-яви-лась також кореляція захво-рю-ваності раком ендомет-рія з кон-цент-ра-цією вмісту дво-оки-су сірки та свинцю у повітрі (коефіцієнт детер-мі-нованості R2=0,9) та міді і магнію у водоймищах (R2=0,7). Слід від-мітити, що високий рівень захворюваності на РТМ відмі-че-ний не тільки в міс-тах з роз-винутою про-мисловістю, а у ви-ще-наз-ва-них сільсько-гос-подарських райо-нах, що пов’я-за-но з розташуванням їх по бері-гах річки Сіверський Донець, в яку потрапляють шкідливі від-ходи промислового виробництва.

Отже, забруднення довкілля в цілому впливає на захво-рю--ваність РТМ, однак неможливо виявити конкретно зна-чущі фактори, ос-кіль-ки вимірювання їх рівня відбувалося в конт-рольних точках і немає даних про напрямок роз-пов-сюд-же-ності шкідливих речовин і місця їх осі-дання. В той же час при до-слід-женні забрудненості питної води у водо-за-борі мож-на точ--но від-сте-жити весь район споживання води, ос-кільки подача води є цент-ра-лі--зо-ва-ною.

Нами було про-ве-дено комплексне клініко-лабораторне обстеження 210 жі--нок віком від 31 до 65 років з фоновими та передраковими захворюваннями ен-до-мет-рія, які мешкали в умо--вах про-мис-лового регіону Дон-басу, і знаходилися на диспансерному обліку. Залозиста та за-ло-зисто-кистозна гі-пер-плазія ендомет-рія (ЗГЕ) була діагностована у 103 (49,0%) хворих, полі-поз ендометрія - у 72 (34,3%) та ати-пова гіперплазія ен-до-мет-рія (АГЕ) - у 35 (16,7%) пацієнток.

Най-частіше гіперпластичні процеси були виявлені у віковій групі 41-50 років, тобто в передменопаузальному пе-ріо-ді. Контакт з хімічно шкідливими речо-винами промис-ло-вого виробництва відмічався у 25,7%, а з пестицидами та от-ру-тохімі-катами – у 20,0% хворих. При цьому, 71,8% жінок з діагнозом ЗГЕ, 55,5% - з полі-позом та 71,4% - з АГЕ меш-ка-ли в промис-ло-вих районах області. Пору-шен-ня менст-ру-аль-но-го циклу в репродуктивному періоді мало місце у знач-ної кіль-кості обстежених жінок, зокрема, в 25,2% випадках при ді-аг-нозі ЗГЕ, в 25,0% - при поліпозі та майже в 31,4% - при АГЕ. В анамнезі у хво--рих на ЗГЕ і АГЕ в 19,4% і 14,2%, відповідно, був синдром Штейна-Ле-вен--таля. Кіль-кість абор-тів понад трьох при АГЕ від-мі-чена майже в 57,1% випадків; при по-ліпозі ендометрія цей по-каз--ник складав 36,1%; при ЗГЕ – 30,0%. Стан гіперестрогенії був вияв-лений у значної кількості хворих (44,8%), причому найбільше число таких пацієнток було серед хворих з АГЕ (54,2%), дещо менше – при ЗГЕ (48,5%), при на-яв-нос-ті поліпозу ен-дометрія - у 34,7% хво-рих жінок. Ановуляторні мат-кові кро--во-течі в пре-ме-но-паузі частіше від-мі-че-ні у хворих з наявністю поліпозу ендометрія (38,8%), при за-лозистій та ати--повій гіперплазії ендометрія цей показник був менший - 25,4%. Щодо хара-к-те-ристики менопаузи, то раннє її настання відмічалося в цілому у 15 (7,1%) пацієнток, пізнє - у 38 (18,1%) пацієнток. Міома матки діагнос-то-вана у 53,4% хво-рих із ЗГЕ, в 51,3% - при поліпозі і в 40,0% випадків – при АГЕ. Показо-вим було й те, що в 48,5% спостережень при ЗГЕ, в 37,5% і в 31,4% - при полі-позі ендометрія та ати-по-вій гіперплазії одночасово виявлявся гені-таль-ний ендометріоз. Значна кіль-кість хворих (31,0%) мала в анамнезі наявність доб-ро-якісних пухлин яєч-ни-ків. З супутньої соматичної патології ожи--ріння виявлено у 12,9%, ЦД – у 5,3% хворих, хронічна па-то-логія печінки та жовчо-вивід-них шля-хів – у 15,2% жінок з наявністю фонових та передра-ко-вих захворювань ендометрія.

При імунологічному обстеженні встановлено, що у 40,7% хворих з фо-но-вими та 71,4% - з передраковими ста-на-ми ендо-ме-трія відмічено помірні по-ру--шен-ня імунітету, що проявлялося розвитком вто-ринної іму-но-логічної не-дос-тат-ності, переважно за відносним супресорним ва-рі-антом. Це полягало у розвитку Т-лімфопенії та наявності дисбалансу основних регу-ля-торних суб-популяцій лімфоцитів та змен-шен-ням їх функційних спроможностей. Відмі-че-но також збіль----шення рівня ЦІК в сироватці крові, переважно за ра-ху-нок накопичення найбільш патогенних - середньо_ (11SS) та дріб-номолеку-ляр-них (<11S) фракцій. Показово, що більш виражені імунологічні зсуви мали місце при полі-по-зі ендо-мет-рія та АГЕ. В більшості випадків це поєд-ну-ва-ло-ся з акти-ва-цією ПОЛ та зрос-танням рівня СМ в крові, що свід-чи-ло про наявність СМІ на тлі пригні-чення активності ферментів сис-теми АОЗ. Вищевказане необхідно врахову-вати при роз-роб-ці патогене-тич-но обгрунтованих методів лі-кування да-но-го кон-тин-генту хворих та для прог-но-зування ризику маліг-ні-зації.

У 41 (19,5%) хворої з 210 обстежених з фоновими та пе-редраковими зах---во-рюваннями ендометрія відзначена по-зи--тивна експресія супресорного гену р53, тобто кількість р53 позитивних клітин була понад 5%. Рівень пролі-фе-рації епі-телію залоз при вказаній патології ендометрія, визна-че-ний за допо-мо-гою МКАТ IPO38, був високим (тобто більше 20% клітин з прояв-ле-ною реакцією) у 36 (17,1%) хворих. Показово, що у хворих на ЗГЕ під-ви-щен-ня рівня пух-лин-асо-ційованих маркерів СА_і РЕА не виявлено, тоді як у 9,5% пацієнток з поліпозом ендометрія та АГЕ відмічалось їх вірогідне підвищення порів-нян-о з нормою. У 7,6% хво-рих рі-вень РЕА був незначним, а його високий рівень (більше 20 нг/мл) спостерігався лише у трьох хворих. Ці дані в порівнянні з такими в групі хворих на РТМ були нами ви-ко-ристані як мож-ли-ві фактори ризику при розробці мате-матичної моделі прогнозу ви-никнення раку ендометрія.

В групі хворих на РТМ переважали жін-ки віком 51_60 років (66,1%). При зборі анамнезу встановлено, що в мину-ло-му ці жінки переважно були зайняті на виробництві, при-чому 18,0% хворих на РТМ мали про-фесійні кон-такти зі хімічно шкід-ливими речо-винами. 24,6% жінок з вперше вста-нов-ле-ним діагно-зом РТМ були незаміж-німи, тоді як в групі співставлення цей показ-ник був в 1,7 рази менше. У 19,1% хворих на РТМ відмічався три-ва-лий період вста-нов-лен-ня регулярного менструального циклу. Наявність мено_і метрорагій в анамнезі частіше від-мічалась в групі жінок, хворих на РТМ (12,1% і 10,5% відповідно), тоді як в гру-пі співставлення дані показ-ни-ки були в 1,8 рази менше. По-лі-ме-норея в мину-ло-му відмічалась в 1,6 рази частіше у па-ці-єн-ток з наявністю РТМ на час обсте-жен-ня. Пізнє настання ме-но--пау-зи від-мі-чено у 412 (60,7%) хворих на РТМ та лише у 18,6% жінок групи спів-став-лен-ня. В групі хво-рих на РТМ вагіт-нос-тей протягом життя не мали 17,7% па-цієнток, тоді як в групі співставлення даний показник був дещо мен-шим (14,9%). Пер-винне неплід-дя ві-д-мі-чено у 16,5% хворих на РТМ, тоді як у групі співставлення даний показник був в 4,7 рази меншим. В якості фонової па-тології у 56,1% хворих на РТМ виявлялась артеріальна гіпертензія, 20,2% - ожиріння, 10,9% - ЦД. Поряд з цим виявлено, що при наявності пер-шого па-то-ге-нетичного варіанту РТМ дана супутня патологія зустрічалась вірогідно час-тіше, ніж при другому варіанті, зокрема, артеріальна гіпертензія та ожиріння – в 1,7 рази, а ЦД – в 5,2 рази частіше.

В якості ранніх клінічних симптомів раку тіла матки у хво-рих відмі-ча-лись мат-кові кровотечі і кровомазання (72,1%) та больо-вий синд-ром (33,1%). Се-ред гісто-ло--гічних варіантів раку ендометрія у хворих, що були під наг-лядом, найчас-тіше була помірно-дифе-рен-ційована (33,6%) та висо-ко--дифе-рен-ційо--вана адено-кар-цинома (31,2%). Низькодифе-рен--ційована та неди-ферен-ційо--вана аденокарцинома спосте-рі-галися у 17,4% ви-пад--ків. Найрід-ше діаг-нос--тувалися зало-зисто-плоскоклі-тин-ний рак (0,4%) та світ-локлітинна (мезо-неф--ро-їдна) аде-нокарци-но-ма (3,7%).

Імунологічне обстеження показало, що у 82,8% обс-те-жених хворих з вперше вста-новленим ді-агнозом РТМ вже на етапі до-опера-цій-ного втручання вияв-ля-лись істотні імун-ні по-ру--шен--ня, які харак-тери-зу-ва-лись вираженою Т_лім--фо--пе-нією, дис-балан-сом регулятор-них субпопу-ляцій Т-клітин, у зв’язку з чим іму-но-ре-гу-ляторний індекс Th/Ts був суттєво зниженим (табл. 2). Майже у всіх хворих вияв-лено також при-г--нічення функ---ціо-наль-ної актив-ності лімфо-ци-тів і акти-ва-ція імунокомп-лексних ріеакцій. Формування вторинної іму-но---логічної недостат-ності, пере-важно за відносним суп-ресор-ним варіантом іму-но-де-фіциту відмічено в 82,8% випад-ків, зниження функ-цій-них спро-мож-нос-тей лімфоцитів кро-ві в 85,6%, прогре-суюче зростання в крові рівня ПІФ, ауто-сен--си-бі-лі-зація лім-фо-цитів до антигенів ендометрія – в 74,8%, до антигенів міометрія - в 81,6%, ЛПЛ – в 65,6%.

Таблиця 2

Вплив диференційованої імунокорекції на імунні та біохімічні показники у хворих на РТМ

(12-14 доба післяопераційного періоду)

Показники | Основна група,

n= 298 | Група порівняння,

n=381 |

Р

до лікування | після лікування | до лікування | після лікування

CD-3+ | % | 49,1±2,2 | 67,3±2,1* | 48,2±1,5 | 52,3±2,1 | <0,05

CD-4+ | % | 24,8±1,8 | 43,8±1,6** | 25,2±1,5 | 31,6±1,4* | >0,05

CD4/CD8 | 1,63±0,07 | 2,06±0,03*** | 1,68±0,14 | 1,75±0,12 | <0,05

РБТЛ з ФГА, % | 37,8±1,9 | 53,2±1,5** | 37,2±2,1 | 44,3±1,8* | >0,1

РГМЛ з ЕМА | 0,64±0,02 | 0,85±0,03*** | 0,61±0,03 | 0,67±0,14 | <0,01

ФАМ – ІП | 14,3±0,4

24,2±0,2** | 13,8±0,4

15,5±1,2 | <0,01

ЦІК заг. г/л | 4,35±0,18 | 2,35±0,2*** | 4,33±0,15 | 3,12±0,22** | <0,05

11S- | % | 43,8±2,2 | 32,3±1,2* | 44,3±2,2 | 37,8±1,2* | <0,05

19S- | г/л | 1,9±0,1 | 0,76±0,02*** | 1,92±0,10 | 1,18±0,3** | <0,01

<11S | % | 29,6±1,8 | 22,5±0,6* | 29,6±2,1 | 25,0±2,2 | <0,05

| г/л | 1,29±0,07 | 0,53±0,3*** | 1,28±0,09 | 0,78±0,2** | <0,001

СМ, г/л | 2,02±0,04 | 0,67±0,02*** | 1,97±0,05 | 1,23±0,05** | <0,05

МДА, мкмоль/л | 10,6±0,5 | 4,5±0,4*** | 10,8±0,5 | 6,8±0,4* | <0,05

КТ, МО мг/Hb | 285±16 | 322±11* | 279±14 | 296±12 | <0,05

АТФ, ммоль/л | 322±12 | 543±8** | 312±15 | 367±19 | <0,05

АМФ, ммоль/л | 111±18 | 74±5** | 114±15 | 85±12 | >0,1

ЕЗЕ | 1,3±0,3 | 1,78±0,4* | 1,1±0,8 | 1,32±0,7 | <0,05

ЛДГзагал,

ммоль/год·л | 2,54±0,14 | 1,89±0,03** | 2,48±0,16 | 2,12±0,42 | <0,05

ЛДГ4+5, % | 15,1±0,12 | 8,4±0,04*** | 15,7±0,15 | 12,7±0,3 | <0,01

ммоль/год·л | 0,38±0,02 | 0,16±0,02*** | 0,39±0,03 | 0,25±0,05* | <0,001

цАМФ, нмоль/л | 29,5±2,3 | 15,8±2,9** | 31,2±1,6 | 22,1±1,2* | <0,05

цАМФ/цГМФ | 2,36±0,34 | 2,22±0,10* | 2,38±0,15 | 1,73±0,06** | <0,001

ПГЕ2, нг/мл | 1,52±0,28 | 1,26±0,06** | 1,49±0,45 | 1,42±0,32 | <0,01

ПГЕ2/ПГF2 | 0,55±0,03 | 0,85±0,04** | 0,62±0,09 | 0,57±0,02 | <0,01

Примітка: достовірність різниці показників в групі до і після лі-ку-вання при значеннях Р: * - <0,05, ** - < 0,01, *** - <0,001; Р – досто-вір-ність різниці між показником в основній групі та в групі порівняння після лікування

Поряд з цим мало місце значне зрос-тання рівня ЦІК в си-роватці кро-ві хворих на РТМ, пере-важ-но за рахунок най-більш токси-ген-них середньомо-лекулярних (11S-19S) фрак-цій, концент-ра-ціяяких підвищувалась в 2,5 рази на тлі сут-тє-вого зни-ження показників ФАМ. Це вка-зувало на значну активацію ауто-імунних та імуно-комп-лексних порушень і наявність синдрому імуно-ток-си-козу.

У 89,9% жінок, хворих на РТМ, відмічалась суттєва ак-ти-вація процесів ПОЛ, під--вищення вмісту СМ в крові на тлі зниження активності ферментів анти-окси-дантного захисту, що свідчило про наявність синдрому ендогенної інток--сикації (табл. 2). Поряд з цим виявлені істотні порушення енер-ге-тич-ного ме-та-бо--лізму, зокрема, вірогідне зниження рівня АТФ при одно-часовому збіль-шенні кількості АМФ, а також під-вищення за-галь-ного рівня ЛДГ та пи-томої ваги “ана-ероб-них” ізоферментів - ЛДГ4+5. Відмічено також суттєві змі-ни кон--цен-т--рації ПГ та ЦН, зок-рема під---вищення вмісту ПГF2 та цАМФ, в ре-зуль-та-ті чого зна-чен-ня ко-е--фі--ці-є-н-ту ПГЕ2/ПГF2 вірогідно зме-ншувалось, а коефіцієнту цАМФ/цГМФ - зрос-тало (табл. 2).

При математичній обробці вста-нов-лено корелятивний вза-ємозв’язок між низкою імунологічних та біохімічних по-каз-ників, ступенем порушень мік--ро-гемо-динаміки та енерге-тич--ного метаболізму, що вказувало на спіль-ність птогене-тич-них механіз-мів їх розвитку при РТМ. Зокрема, мав місце по-мір-ний зворотній кореля-цій-ний взаємозв’язок між показ-ни-ком РГМЛ з ЛПЛ та рівнем ЦІК (r=_,622), числом CD-4+-клітин та концентрацією МДА (r=_,588), та прямий кореля-цій-ний взаємозв’язок між вмістом в крові серед-ньо--моле-ку-ляр-них ЦІК та рівнем СМ (r=+0,832), рівнем ПГЕ та кон-цент--рацією СМ (r=+0,568), між кількістю ЦІК і КІзагал (r=+0,882). Показово, що ступінь вираженості синдромів іму-н--о-ток-си-козу та мета-болічної інтоксикації, равно як і активність ауто-імунних та іму-но-комп--лекс-них реакцій, коре-лю-вали із ста-дією РТМ, а також зале-жали від наяв-нос-ті су-пут-ньої соматичної патології, зокрема, ЦД і хро-нічної патології гепато-бі-лі-ар-ної системи.

Позитивна експресія му-тант-ного р53 пух-ли-но-суп-ре--сор-ного гену (від 5 до 50% імунофарбованих клітин в популяції) відмічена у 82 (39,6%) хворих на РТМ з 207 обстежених щодо цього; його гі-перекспресія (понад 50% імунофар-бованих клі-тин в популяції) спостеріг-а-ла-ся у 40 (19,3%) хворих. Низь-кий рівень індексу проліферації, визначений за допомогою МКАТ IPO38, (менше 10% імунофарбованих клітин в популяції) ви-яв-лено лише у 22 (10,6%) хворих на РТМ, тоді як у 118 (57,0%) пацієнток він був ви-соким (понад 20% імунофар-бо-ваних клітин в популяції). Рівень пух-лин-оасо-ційо-ваного мар-керу СА-125 в межах норми відміче-но тільки у 18 (8,7%) хворих на РТМ, його коливання в межах 35-60 МО/мл – у 44 (21,3%), тоді як у біль-шості пацієнток (143 - 69,0%) пере-ви-щу-вав 60 МО/мл. Рівень РЕА від 5,1 нг/мл до 20 нг/мл (при нормі < 5 нг/мл) мав місце у 55 (26,6%) па-цієнток, тоді як у 129 (62,3%) пе-ревищував рівень 20 нг/мл. Оцінка тесту на наявність рецепторів естрогенів (ER) у обс-те-жених хворих на РТМ по-ка-за-ла, що лише у 66 (31,9%) хворих на РТМ данний тест був не-га--тивним, тоді як у 141 (68,1%) хворої позитивним.

Для розробки математичної моделі прогнозу виник-нен-ня патології ен-до-мет-рія з ви-ко--ристанням комп’ютерної техніки нами про-ве-дено комплексне клініко-лабораторне