НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ім. О.О. Богомольця

ГРІЖАНОВА ЛАРИСА ОЛЕКСАНДРІВНА

УДК: 616.831-005.1-053.32-084:615.217.34

ФАКТОРИ РИЗИКУ, ПРОГНОСТИЧНІ КРИТЕРІЇ І

ПЕРИНАТАЛЬНА ПРОФІЛАКТИКА ВНУТРІШНЬОШЛУНОЧКОВИХ КРОВОВИЛИВІВ У НЕДОНОШЕНИХ НОВОНАРОДЖЕНИХ

14.01.10-педіатрія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ-2001

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Одеському державному медичному університеті МОЗ України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор

Аряєв Микола Леонідович

Одеський державний медичний університет МОЗ України зав.кафедрою госпітальної педіатрії з післядипломною підготовкою

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

Андрущук Аліса Опанасівна

Національний медичний університет

ім.акад. О.О. Богомольця (м.Київ)

кафедра педіатрії №1, професор кафедри

доктор медичних наук, професор

Суліма Олена Григорівна

професор кафедри неонатології

КМАПО ім.П.Л.Шупика

головний неонатолог МОЗ України

Провідна установа: Інститут педіатрії, акушерство та гінекології АМН України (м.Київ), відділ неонатології

Захист дисертації відбудеться 06.12.2001р. о 14 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.003.04 Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця (01004, м.Київ, вул. Льва Толстого, 10)

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Національного медичного університету ім.О.О. Богомольця (01057, м.Київ, вул. Зоологічна, 3)

Автореферат розісланий 05.11.2001р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради,

доктор медичних наук Кузьменко А.Я.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. Внутрішньошлуночкові крововиливи (ВШК) належать до числа розповсюджених захворювань у недоношених новонароджених дітей з недостатньо вивченим патогенезом і високою імовірністю несприятливого кінця (Шабалов Н.П., 1997; Катонина С.П., Сулима Е.Г., Макарова Е.А., Виноградов Е.П., Шунько Е.Е., 1995). Частота даної патології становить від 45 до 80 % у новонароджених з масою тіла при народженні, меншою за 1500 г. Кожна десята дитина, за даними МОЗ України, народжується з проявом гіпоксії, а асфіксія спостерігається у 3 – 9 випадках на 1000 пологів (Гойда Н.Г., Мойсеєнко Р.О., Бережний В.В., Суліма О.Г., Гуліда О.В., Богатирьова Р.В., 1999). Відомо, що асфіксія при пологах і внутрішньоматкова гіпоксія найбільш часто сприяють виникненню ВШК, які спричиняють ушкодження ЦНС, аж до інвалідізації (Гомелла Т.Н., Каннигам М.Д., 1995). Порушення рухового розвитку як наслідок перинатальної гіпоксії мозку, в тому числі ВШК, діагностують у 55 % випадках, відставання у психічному і мовленному розвитку - у 13 %, а тотальну затримку психомоторного розвитку на 1-му році життя – у 20 % випадках. У структурі дитячої смертності окремі стани, які виникли у перинатальному періоді, в тому числі ВШК, посідають перше місце (Пальчик А.Б., Шабалов Н.П., 2000; Гойда Н.Г., Бережний В.В., Мартинюк В.Ю., Кисіль Т.Н., 1997; Суліма О.Г., Гойда М.Г., 1995; Palmer C., 1995). Оцінка ступеня тяжкості ВШК грунтується на результатах інструментального і біохімічного обстежень новонароджених, які включають нейросонографію, комп'ютерну томографію, показники кислотно-основного стану, анаеробного гліколізу, перекисного окислення ліпідів та інші метаболічні порушення (Пальчик А.Б. 1997; Phelen, J.P., Ahn M.O., 1995). На жаль, до теперишнього часу в перинатології відсутні точні критерії визначення ступеня тяжкості ВШК і динаміки їх перебігу. Відомою є принципова можливість використання деяких клінічних і параклінічних показників як прогностичних критеріїв несприятливого перебігу раннього неонатального періоду (Luchman N.L., 1996). Застосування нових тестів і порівняльна оцінка їх інформативності дозволить підвищити точність прогнозу щодо факту виникнення і ступеня тяжкості ВШК у недоношених новонароджених.

Успіхи, досягнуті у профілактиці ВШК, обумовлені раціональним веденням передчасних пологів, профілактикою перинатальної асфіксії і народження дітей з малими термінами гестації, дотриманням загальних принципів догляду за недоношеними новонародженими, а також призначенням матері лікарських препаратів до пологів, а новонародженому – у ранньому неонатальному периоді (Гомелла Т.Л., Каннигам М.Д., 1995; Giacola G.P., 1993). Подальші перспективи профілактики можуть бути пов'язані з прогностичною цінністю біохімічних показників, з клінічною інтерпретацією метаболічних змін і їх корекцією у перинатальному періоді.

Зв'язок роботи з науковими програмами, темами. Робота проводилась у рамках наукової тематики кафедри госпітальної педіатрії з післядипломною підготовкою Одеського державного медичного університету яка здійснювалась на замовлення Міністерства у справах науки і технології України № ДР.0100U006453 і програми міжнародного партнерства між клініками ОДМУ і Нью-Йоркською лікарнею Коні Айленд за підтримки Американського міжнародного союзу охорони здоров'я (АІНА).

Метою роботи є підвищення ефективності профілактики ВШК у недоношених новонароджених на основі оцінки ролі перинатальних факторів ризику, урахування прогностичного значення показників рівня молочної і піровиноградної кислот, стану фізіологічної антиоксидантної системи, інтенсивності процесів вільнорадикального окислення ліпідів і застосування у комплексі перинатальної профілактики препарату фенобарбіталу.

Основні задачі дослідження:

1. Вивчити особливості клінічного перебігу ВШК у недоношених новонароджених у взаємозв'язку з несприятливими факторами анте- й інтранатального періодів, з інтенсивністю процесів ВРО і станом анаеробного гліколізу.

2. Вивчити клініко-патогенетичне значення рівнів молочної і піровиноградної кислот, величини антиокислювальної активності, вмісту малонового діальдегіду і перекисної резистентності еритроцитів у крові недоношених новонароджених з ВШК.

3. Визначити чутливість, специфічність і прогностичну цінність клінічних перинатальних факторів ризику, показників анаеробного гліколізу, стану антиоксидантної системи і процесів ВРО ліпідів щодо факту розвитку і ступеня тяжкості ВШК у недоношених новонароджених.

4. Оцінити ефективність профілактики ВШК із застосуванням фенобарбіталу у перинатальному періоді у недоношених новонароджених.

Наукова новизна. Вперше установлені особливості клінічної течії ВШК і клінічне значення комплексних порушень анаеробного гліколізу та процесів ВРО у недоношених новонароджених з наявністю ВШК. Виявлено зниження антиокислювальної активності крові, підвищення рівня малонового діальдегіду еритроцитів, збільшення рівнів піровиноградної і молочної кислот у крові. Вперше оцінено прогностичне значення анте- й інтранальних факторів ризику і вивчених біохімічних показників (МК, ПВК, МДА, АОА) стосовно факту виникнення і ступеня тяжкості ВШК у недоношених новонароджених. Вперше оцінена ефективність перинатальної профілактики ВШК з використанням фенобарбіталу у недоношених дітей.

Практична цінність дослідження полягає у розробці клініко-анамнестичних прогностичних тестів, з допомогою яких можна судити про імовірність розвитку ВШК і ступінь їх тяжкості у недоношених новонароджених. Показник рівня молочної кислоти у крові може застосовуватись як альтернативний додатковий критерій розвитку і ступеня тяжкості ВШК. Величина вмісту молочної кислоти у крові має найбільше прогностичне значення щодо факту виникнення і ступеня тяжкості ВШК. Встановлено, що застосування фенобарбіталу в антенатальному періоді у матерів і в ранньому неонатальному періоді у недоношених новонароджених істотно знижує ризик виникнення ВШК, зменшує тяжкість клінічних проявів і покращує віддалені результати психофізичного розвитку дітей. Як доводять дані катамнестичного спостереження, застосування фенобарбіталу у перинатальному періоді дозволяє знизити летальність, а також частоту інвалідізації і поліпшити психомоторний розвиток недоношених новонароджених з ВШК.

Впровадження результатів роботи. Практичні рекомендації, викладені у дисертації, впроваджені в практичну діяльність і застосовуються у пологовому будинку Одеської обласної клінічної лікарні, у спеціалізованих пологових будинках №5, №7 м. Одеси, а також у пологових будинках №3 м. Миколаєва, №1 м. Херсона, Роздільнянської ЦРЛ. Матеріали дисертаційної роботи використовуються у навчальному процесі переддипломної та післядипломної підготовки лікарів неонатологів, педіатрів та акушерів-гінекологів і обговорені на лікарських семінарах та конференціях.

Особистий внесок автора в розробку наукових результатів. Автором проведено детальний клінічний аналіз особливостей перебігу анте-, інтранатального та раннього неонатального періодів у недоношених новонароджених з ВШК на підставі вивчення акушерського анамнезу матерів. Встановлено взаємозв'язок між ступенем тяжкості захворювання та обставинами перинатального періоду, змінами показників анаеробного гліколізу та процесів пероксидації. Проведено власноручне визначення МК, ПВК, АОА, ПРЕ та МДА еритроцитів. Обгрунтовано метод перинатальної профілактики ВШК із застосуванням фенобарбіталу. Здійснена статистична обробка та узагальнення отриманих результатів.

Апробація роботи. Результати дисертації було викладено й обговорено на обласному і міському Днях спеціалістів, засіданнях Одеської регіональної асоціації лікарів-педіатрів і неонатологів (1997, 1998, 1999, 2000), наукових конференціях студентів та молодих вчених ОДМУ (1997, 1998, 1999, 2000).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 10 наукових робіт, у тому числі 3 статті у наукових журналах, тези п'ятьох доповідей. Отримано 2 патенти на винахід.

Обсяг та структура дисертації. Робота складається з вступу, огляду літератури, розділу присвяченого методам досліджень, трьох розділів власних досліджень, аналізу отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використованих джерел. Повний обсяг роботи 125 сторінки машинописного тексту. Робота ілюстрована 35 таблицями та 23 рисунками. Перелік літератури розміщено на 22 сторінках, які містять 223 публікації вітчизняних та іноземних авторів.

Зміст роботи

Матеріали та методи дослідження. Обстежено 300 недоношених новонароджених і 300 жінок терміном вагітності 28 – 36 тижнів. З 300 дітей 155 обстежених мали ознаки ВШК І – ІV ступенів, у 145 немовлят ВШК були відсутні. Основою розподілу дітей на групи були клінічні дані та результати нейросонографії. За критеріями Л.Пепайл (1978) всі обстежені недоношені новонароджені були розподілені на чотири групи: 1-діти з І ступенем ВШК (45 – 15,0%), 2-з ІІ ступенем ВШК (52-17,3%), 3-з ІІІ-IV ступенями ВШК (58-19,4%), 4-діти без ВШК (145-48,3%). Об'єднання немовлят з ІІІ-IV ступенями ВШК проведено у зв'язку з близькою клінічною характеристикою обстежених, стан яких розцінювався як тяжкий або вкрай тяжкий, а також через високу частоту несприятливого кінця. Розподіл жінок ґрунтувався на відсутності чи наявності ВШК І-IV ступенів у їх дітей.

Клінічне обстеження матерів включало загальноприйняті методи виявлення факторів ризику анте-й інтранатального періодів. Недоношених новонароджених оцінювали за шкалою Апгар на 1 і 5 хвилинах життя, досліджували об'єктивно, проводили поглиблений неврологічний огляд, застосовували загальноприйняті лабораторні методи. Нейросонографію проводили двічі – на1-2 і на 5-7 дні життя. Стан анаеробного гліколізу оцінювали за показниками молочної і піровиноградної кислот у крові, які визначали ензимним методом, запропонованим Цюхною З.І та співавт.(1981). Про інтенсивність процесів ВРО судили за вмістом малонового діальдегіду еритроцитів за методом, запропонованим Ланкіним В.З.(1975). Стан антиоксидантної системи оцінювали за рівним антиокислювальної активності крові за методом, запропонованим Левицьким О.П. і співавт.(1979), та перекисної резистентності еритроцитів за методом, запропонованим Jager F.S. (1968). Об'єктом спеціальних досліджень була пуповинна кров та периферична кров у 1-й та 5-7 дні життя.

Отримані в процесі спостереження дані оброблялися методами математичної статистики з вирахуванням середніх величин відповідних показників у групах жінок і недоношених новонароджених дітей. Для оцінки істотності відмінностей порівнюваних показників використовувався критерій Ст'юдента. При обробці отриманих результатів розраховувалися коефіцієнти рангової кореляції. Для деяких вивчених показників вираховувалися величини генеральної сукупності. Прогностичне значення факторів ризику та біохімічних показників щодо факту виникнення і ступеня тяжкості ВШК оцінювали за допомогою чутливості, специфічності й прогностичної цінності тестів, які вивчалися за методикою R.S. Galen (1980).

Результати досліджень та їх обговорення.

При вивченні акушерського та соматичного анамнезів роділей виявлено, що екстагенітальна патологія спостерігалась у 40,3%, ускладнений перебіг вагітності – у 65,6%, а патологія під час пологів мала місце у 64,7% жінок. Ускладнений перебіг вагітності, який зумовив розвиток хронічної гіпоксії плода, доведений інструментальними методами, відмічався у 34,7% випадків. Отримані дані підтвердили уявлення про те, що в більшості випадків невиношування вагітності, як фактор ризику ВШК, супроводжується несприятливими обставинами перебігу анте-й інтранатального періодів. Зіставлення несприятливих анте-й інтранатальних факторів в анамнезі у жінок, а також ступеня ризику перинатальної патології з фактом виникнення і ступенем тяжкості ВШК у їх дітей довело високу частоту ВШК у недоношених новонароджених, що народилися у матерів із груп помірного і високого ризику. У жінок з високим ступенем ризику найбільш часто народжувалися діти з тяжкими ВШК порівняно з групою низького ризику (37,0±2,7% порівняно з 2,5±0,9%,р<0,001). При вагітності без ризику (відсутність додаткового фактора, виключаючи гестаційний вік) ВШК тяжкого ступеня не виявлялись.

Під час проведення порівняльної оцінки анте-й інтранатальних факторів ризику в 1, 2, 3 і 4 групах жінок було виявлено взаємозв'язок між частотою і характером екстрагенітальної патології, ускладненим перебігом вагітності й пологів і ступенем тяжкості ВШК у недоношених новонароджених. У жінок 1, 2 і 3 груп ектрагенітальні захворювання виявлялися частіше порівняно з такими у жінок 4 групи, а саме: в 1-35,5%, у 2-42,3%, у 3-65,5%, а в 4-лише 31,0% випадків. В структурі ектрагенітальної патології в перших трьох групах роділей переважали захворювання серцево-судинної системи, нирок та ендокринопатії, в 4 групі виявлялась різноманітна патологія, проте її частота була низькою. Ускладнений перебіг вагітності у жінок 1, 2 і 3 груп спостерігався частіше, ніж у 4 групі: в 1-60,0%, у 2-65,4%, в 3-69,0% порівняно з 34,5% випадків у 4 групі. В структурі ускладненого перебігу вагітності у досліджуваних жінок 1 групи переважали анемія вагітних (11,1% випадків), ранній (13,3%) і пізній (24,1%) гестози. У 2 групі частіше спостерігалися більш тяжкі варіанти гестозів – пізній (30,8% випадків) і поєднаний (11,5% випадків), а також загроза переривання вагітності (5,8% випадків). У 3 групі частіше за все мали місце найтяжчі варіанти поєднаного (17,2% випадків) і пізнього (18,9%) гестозів, у тому числі нефропатія II-ІІІ ступеня (17,2% випадків). У 4 групі характер патології вагітності виявився різноманітним, але її частота була низькою. У 3 групі у більшості жінок (96,5±1,2%) спостерігалось поєднання декількох пренатальних факторів ризику, тимчасом як у жінок 1 групи поєднання факторів ризику спостерігалось у 57,8±4,4% випадків, 2 групи – у 82,7±7,9%, а 4 групи – у 27,6±4,1% випадків.

При аналізі факторів ризику інтранатального періоду доведено, що у роділей 1, 2 і 3 груп ускладнений перебіг пологів виявлявся у 57,8%, 75,0% і 91,4% випадків відповідно, тимчасом як у жінок 4 групи – тільки у 27,6% випадків. Спостерігалися відмінності й за частотою оперативних втручань під час пологів: у 1 групі хірургічні втручання виконано в 13,3% випадків, у 2 групі – в 17,3%, у 3 групі – у 18,9%, а в 4 – у 6,9% випадків. У 1 групі жінок найбільш часто визначалися: патологія пуповини (17,8% випадків); передчасне вилиття навколоплідних вод (13,3%); слабість пологової діяльності (13,3%) та операція кесаревого розтину (8,9% випадків). У 2 групі поряд із патологією пуповини, яку діагностовано в 19,2% випадків, мали місце також передчасне відшарування нормально розташованої плаценти (11,5% випадків), медикаментозна стимуляція пологів на фоні слабості пологової діяльності (9,6%), кесарів розтин (11,5% випадків). Ускладнення пологів у жінок 3 групи були найтяжчими, серед яких переважали такі: патологія пуповини (20,7% випадків); передчасне відшарування плаценти (12,1%); стрімкі (13,8%) й швидкі (10,3%) пологи, слабість пологової діяльності (15,5%) і медикаментозна стимуляція пологів (10,3% випадків). Операцію кесаревого розтину було виконано в 15,5% випадків. У 4 групі жінок характер ускладнень пологів і оперативних втручань виявився менш різноманітним, а їх частота була низькою. Отримані результати свідчать про те, що несприятливі обставини перебігу анте- й інтранатального періодів у матерів підвищують частоту розвитку ВШК у недоношених новонароджених, причому його тяжким ступеням відповідає більш тяжкий характер не тільки екстрагенітальної патології, ускладненого перебігу вагітності, а перш за все пологів.

Вивчалися чутливість, специфічність і прогностична цінність анте-й інтранатальних факторів ризику з точки зору прогнозу щодо факту виникнення ВШК і розвитку тяжких його ступенів у недоношених новонароджених. Аналіз проведених досліджень свідчить, що висока прогностична цінність деяких анте- й інтранатальних факторів ризику стосовно факту виникнення ВШК і розвитку тяжких ВШК у дітей супроводжувалася відносно високою їх специфічністю. Проте показники чутливості більшості клінічних тестів були низькими або середніми. Отримані результати підтвердили клінічне значення щодо врахування характеру несприятливих факторів анте- й інтранатального анамнезів для виявлення груп жінок, у дітей яких є велика ймовірність розвитку ВШК. Втім, ці тести, враховуючи їх середню і низьку чутливість, не можуть застосовуватись з метою точної ідентифікації ВШК у недоношених новонароджених. У зв'язку з цим для діагностики ВШК поряд із клінічними ознаками істотну роль відіграють не тільки нейросонографія, але й інші, в тому числі й біохімічні, критерії, пов'язані зі ступенем тяжкості крововиливів. Результати наших досліджень свідчать про те, що прогностично значущими пренатальними факторами ризику виникнення ВШК будь-якої величини є фактори ускладненого перебігу вагітності – нефропатія II-III ступеня і поєднаний гестоз. Чутливість тесту нефропатії II-III ступеня становила 54,3%, специфічність – 75,8%, прогностична цінність – 80,0%. Чутливість фактора поєднаного гестозу вагітних дорівнювала 47,3%, специфічність – 85,5%, прогностична цінність – 82,3%.Найбільше прогностичне значення щодо ймовірності розвитку тяжких ступенів ВШК мав факт поєднаного гестозу. Чутливість тесту в цьому випадку становила 54,5%, специфічність – 80,4%, прогностична цінність – 79,7%.Серед інтранатальних факторів ризику найбільш високі показники чутливості, специфічності й прогностичної цінності щодо факту виникнення ВШК мали медикаментозна стимуляція пологів (35,0%, 88,3%, 70,1% відповідно), стрімкі пологи (43,3%, 82,0%, 69,5% відповідно), передчасне відшарування плаценти (45,0%, 84,3%, 76,4% відповідно), обвиття пуповини навколо шиї (35,6%, 85,0%, 72,0% відповідно). Прогностично значущими факторами ризику виникнення ВШК тяжкого ступеня є стрімкі пологи (42,4%, 87,0%, 74,0% відповідно), передчасне відшарування нормально розташованої плаценти (45,5%, 84,0%, 72,3% відповідно), обвиття пуповини навколо шиї (43,0%, 82,7%, 74,8% відповідно), медикаментозна стимуляція пологів (40,0%, 89,7%, 73,3% відповідно) та пологи поза медичним закладом (45,0%, 90,0%, 63,7% відповідно).

Аналіз результатів клініко-параклінічного дослідження з урахуванням факту розвитку ВШК і ступеня його тяжкості у недоношених новонароджених виявив статистично достовірну перевагу кількості немовлят з масою тіла при народженні, меншою за 1500г, у перших трьох групах дітей, зростання частоти асфіксії при народженні, в тому числі, тяжкого ступеня, несприятливий перебіг раннього неонатального періоду і високу частоту перинатальної патології. Більшість недоношених новонароджених 3 групи (98,3±3,3% випадків) народились у стані асфіксії, в тому числі з тяжким її ступенем (69,0±4,3% випадків). У немовлят 2 групи асфіксію під час народження діагностували часто (82,6±2,4% випадків), проте тяжкий її ступінь – лише в 3,8±1,3% випадків. У 1 групі асфіксія спостерігалася рідше (77,7±2,6% випадків), у тому числі тяжкий її ступінь (7,5±2,3% випадків). У 4 групі дітей асфіксію під час народження було діагностовано в 41,1±2,4% випадків, а випадки тяжкої асфіксії не мали місця взагалі. Ранній неонатальний період у більшості (84,5%) дітей 1 групи перебігав сприятливо, неврологічна симптоматика була відсутня. Більш ніж у половини (57,7%) дітей 2 групи спостерігався ускладнений перебіг раннього неонатального періоду і неврологічна симптоматика, а в 3 групі – у всіх немовлят тяжкий перебіг раннього неонатального періоду і в більшості випадків виразна неврологічна симптоматика. Комбінування ВШК з гіпоксично-ішемічним ураженням ЦСН мало місце у всіх дітей 3 групи і у більшості новонароджених 1 (88,9±3,7%) і 2 групи (92,3% випадків), в 4- у половини (52,4±4,6%) новонароджених. Анемія при народженні, СДР, ДВЗ-синдром спостерігалися в 1 і 2 групі, але частіше в 3 групі досліджуваних. Причиново – наслідкові взаємовідношення щодо цього можуть полягати в збігу етіопатогенетичних механізмів розвитку патології у системі мати-плацента-плід.

Клінічні особливості ВШК у недоношених дітей було порівняно з інтенсивністю вільнорадикального окислення ліпідів і станом анаеробного гліколізу (табл.1). У дітей без ВШК виявлено відносну стабільність процесів пероксидації в онтогенетичному аспекті, про що свідчили показники АОА крові, ПРЕ та МДА еритроцитів при народженні, на початку і наприкінці раннього неонатального періоду, які залишались незмінними. У недоношених з ВШК виявлено інтенсифікацію процесів пероксидації і високу напруженість функціонування антиоксидантної системи. Це підтверджувалось статистично достовірним зниженням рівня АОА крові в усіх трьох групах досліджуваних дітей порівняно з таким показником у контрольній групі, як у 1-й, так і на 5-7 дні життя, а також підвищенням концентрації МДА еритроцитів у дітей 2 групи наприкінці раннього неонатального періоду, а у дітей 3 групи – як у 1-й день, так і на 5-7 дні життя.

Таблиця 1

Вміст АОА, ПРЕ, МДА, ПВК, МК в крові недоношених новонароджених з ВШК

(М±m)

Група обстеженних дітей День життя Показники

АОА мк.екв/хв.мл ПРЕ % МДА мк.моль/г.гем. ПВК ммоль/л МК ммоль/л

ВШК І ступінь 1-й день 4,00±0,28 ? 21,6±3,0 3,46±0,41 ? 0,110±0,020 ? 3,08±0,21 ? ? ??

5-7 дні 3,96±0,20 ? 23,9±2,1 3,60±0,36 ?? 0,126±0,021 ? 4,00±0,10 ? ? ??

ВШК ІІ ступінь 1-й день 3,88±0,40 ? 23,4±2,0 3,52±0,33 ? 0,122±0,016 ? 4,12±0,20 ????

5-7 дні 3,71±0,30 ? 24,0±2,3 4,66±0,29 ? 0,128±0,018 ? 4,80±0,21 ????

ВШК ІІІ-IV ступінь 1-й день 3,62±0,36 ? 23,6±2,8 5,48±0,74 ? ? 0,130±0,030 ? 5,10±0,10 ????

5-7 дні 3,65±0,31 ? 24,1±2,9 5,56±0,44 ? ? 0,132±0,020 ? 5,75±0,08 ????

Без ВШК 1-й день 5,16±0,37 20,7±2,8 2,77±0,47 0,044±0,016 2,40±0,06

5-7 дні 5,10±0,41 22,4±2,6 2,84±0,30 0,046±0,017 2,35±0,06

Примітка: ? - відмінність групи з ВШК І ступеня (p< 0,05 )

? - відмінність групи з ВШК ІІ ступеня (p< 0,05 )

? - відмінність групи з ВШК ІІІ-IV ступенів (p< 0,05 )

? - відмінність групи без ВШК (p< 0,05 )

? - відмінність на початку і наприкінці раннього неонатального періоду (p< 0,05)

Дослідження стану анаеробного гліколізу виявило відносну стабільність цих процесів в онтогенетичному аспекті у недоношених новонароджених без ВШК – рівні концентрації ПВК і МК у динаміці залишалися незмінними. У дітей з ВШК спостерігалося підвищення рівня концентрації ПВК у крові, однак достовірних відмінностей цього показника між групами, а також у динаміці виявлено не було. Підвищення рівня концентрації МК у крові відповідало ступеню тяжкості ВШК і достовірно зростало в динаміці. Визначення достовірчих границь середньої величини рівня концентрації МК у генеральній сукупності, дозволило оцінювати за рівнем концентрації МК у крові ймовірність розвитку і ступінь тяжкості ВШК у недоношених новонароджених. Так, рівень концентрації МК у крові, який дорівнює 2,62ё3,54 ммоль/л у 1-й день життя і 3,78ё4,22 ммоль/л на 7-й день, як правило, відповідає ВШК I ступеня. При рівні концентрації МК 3,67ё4,75 ммоль/л на початку і 4,35ё5,23 ммоль/л наприкінці раннього неонатального періоду більш імовірним є наявність ВШК II ступеня. Рівень концентрації МК у межах 4,88ё5,32 ммоль/л у 1-й день життя і 5,57ё5,93 ммоль/л на 7-й день може свідчити про наявність III-IV ступеня ВШК.

Для порівняння інформативності вивчених біохімічних показників, отриманих при аналізі пуповинної крові та периферичної крові недоношених новонароджених, визначали кореляційний зв'язок між ними й оцінкою за шкалою Апгар на 1-й хвилині життя. Визначена достовірна від'ємна кореляція між рівнем МК пуповинної крові й оцінкою за шкалою Апгар (r = -0,440, р<0,05) дозволила дійти висновку про її інформативність щодо характеристики ВШК у дітей. Ще більш висока від'ємна кореляція (r = -0.818, р<0,05) між рівнем МК у крові й оцінкою за шкалою Апгар при вивченні периферичної крові дає можливість застосувати показник рівня МК у крові як альтернативний додатковий критерій наявності ВШК у недоношених дітей. Зворотний напрямок зв'язку між рівнями МК у пуповинній і периферичній крові і оцінкою за шкалою Апгар на 1-й хвилині життя, а також наявність зворотного сильного зв'язку між оцінкою за шкалою Апгар і розвитком тяжких ВШК, дозволяє зробити висновок про можливість застосування оцінки за шкалою Апгар на 1-й хвилині життя як додаткового критерію для виявлення групи дітей з високим ризиком розвитку крововиливів. Односпрямовані зміни коефіцієнтів кореляції за результатами дослідження пуповинної та периферичної крові дітей свідчать про можливість використання пуповинної крові для ранньої характеристики ВШК у недоношених новонароджених.

Вивчення показників анаеробного гліколізу, стану антиоксидантної системи й інтенсивності ВРО ліпідів в якості прогностичних тестів довело, що найбільш високі показники чутливості (90,2%), специфічності (83,5%) і прогностичної цінності (87,1%) стосовно факту виникнення ВШК виявились у тесту рівня концентрації МК у крові. Найбільші показники чутливості (88,9%), специфічності (64,2%) та прогностичної цінності (71,8%), щодо прогнозу тяжких ВШК були властиві також тесту рівня концентрації МК у крові. Інші показники (ПВК, МДА, АОА) виявилися менш інформативними.

Одержані результати знайшли свою узагальнену практичну реалізацію у вигляді розробленої схеми перинатальної профілактики ВШК із застосуванням фенобарбіталу. Фенобарбітал призначали в антенатальному періоді роділлям з загрозою передчасних пологів і терміном вагітності 30 тижнів і більше в дозі 500 мг перорально у 1-й день і по 100мг кожні 24 години до настання пологів, а в ранньому неонатальному періоді недоношеним новонародженим дітям дозою 10мг/кг дворазово, з інтервалом 12 годин і по 2,5 мг/кг 2 рази/добу всередину протягом 6 днів.

Ефективність схеми перинатальної профілактики оцінювалась за результатами порівняльного аналізу динаміки клінічних даних, результатів нейросонографії, загальноприйнятих лабораторних і спеціальних показників в основній (85 немовлят) та контрольній (105) групах. В основній групі проводили перинатальну профілактику ВШК з використанням фенобарбіталу, а у контрольній – загальноприйняту профілактику ВШК, без застосування фенобарбіталу. Клінічна апробація розробленої схеми перинатальної профілактики довела, що застосування в антенатальному і ранньому неонатальному періодах фенобарбіталу сприяло поліпшенню динаміки патологічного процесу, зниженню частоти виникнення ВШК і тяжких його ступенів, скороченню термінів стабілізації стану при крововиливах і термінів перебування дітей у пологовому будинку, а також зниженню показників летальності від ВШК. Найкраща динаміка патологічного процесу спостерігалась в основній групі дітей з ВШК І ступеня. У них мали місце більш ранні терміни відновлення рефлексів періоду новонародженості , ніж у дітей з контрольної групи (5,6±0,3 порівняно з 7,6±0,4 днів), нормалізації рухової активності (3,8±0,4 порівняно з 6,4±0,5 днів), регресу тремору кінцівок та підборіддя (4,5±0,4 порівняно з 7,3±0,4 днів, р<0,01). В основній групі дітей з ВШК ІІ ступеня повного відновлення рефлексів новонародженості наприкінці раннього неонатального періоду не відбувалось, але скоротилися терміни початку відновлення цього показника (6,0±0,4 порівняно з 8,0±0,5 днів), терміни нормалізації рухової активності, відбувався регрес не тільки тремору, а і очної симптоматики (3,0±0,4 порівняно з 6,0±0,5 днів), симптомів лікворної гіпертензії (3,0±0,4 порівняно з 5,2±0,5 днів, р<0,01). В основній групі дітей з ВШК ІІІ-IV ступеня спостерігалось також скорочення термінів початку нормалізації рефлексів періоду новонародженості (6,2±0,4 порівняно з 8,7±0,3 днів), термінів нормалізації рухової активності, регресу не тільки лікворної гіпертензії (4,8±0,5 порівняно з 7,0±0,4 дня), очної симптоматики (4,7±0,4 порівняно з 9,0±0,5 днів), але і судомного синдрому (4,6±0,5 порівняно з 6,0±0,3, р<0,01) (рис.1).

В умовах застосування фенобарбіталу в антенатальному і ранньому неонатальному періодах частота виникнення ВШК в основній групі досліджуваних знижалась в 1,8 рази порівняно з контрольною групою (28,5±5,5% порівняно з 50,1±5,3%), а тяжких ВШК в 1,4 рази (18,7±1,4% порівняно з 25,5±1,5%, р<0,05). В 1,8 рази скоротились терміни стабілізації стану при ВШК, в 1,4 рази терміни перебування дітей у пологовому будинку. Показник летальності від ВШК зменшився в 2 рази (7,0±1,5% порівняно з 14,3±1,6%, р<0,001).

При апробації розробленої схеми перинатальної профілактики ВШК з використанням фенобарбіталу враховували побічні дії препарату: синдром пригнічення (кволість, порушення дихання й акту ссання), геморагії, схильність до анемій, частий розвиток рахіту і рахітоподібної патології, "фенобарбітальний розлад" (гіперзбудливість наприкінці 1–2-го тижнів життя, крик, розлад сну, зригування). В наших дослідженнях у жодному випадку побічних дій фенобарбіталу у недоношених новонароджених не спостерігалось. Мала місце лише підвищена сонливість у дітей.

Сприятливий вплив застосування схеми перинатальної профілактики ВШК підтверджується результатами катамнестичного спостереження за недоношеними новонародженими основної (30) і контрольної (32) груп. В основній групі обстежених відбувалась краща динаміка психомоторного розвитку порівняно з контрольною групою.

Контрольна група

Основна група

Рис.1 Терміни виникнення позитивної динаміки вивчених показників у недоношених дітей (дні)

В основній групі обстежених достовірно раніше діти впевнено тримали голову, раніше формувалися випрямлювальні реакції: діти раніше починали самостійно сидіти, стояти і ходити біля опори. Навичкою самостійного ходіння обстежувані діти основної групи починали оволодівати раніше - в 11,80±0,17 місяців порівняно з 13,60±0,43 місяців в контрольній групі (р<0,02). У більш ранні терміни в основній групі дітей формувалося вибіркове ставлення до оточуючих, вони раніше впізнавали рідних. Скорочувалися терміни формування простих емоцій і особливо терміни розвитку мовлення. Діти основної групи починали вимовляти слова раніше - в 11,60±0,20 місяців порівняно з 14,60±0,33 місяців в контрольній групі (р<0,001). Говорити прості короткі фрази діти основної групи могли в 12,82±0,10 місяців проти 14,90±0,22 місяців у контрольній (р<0,01). Сприятлива дія застосованої схеми перинатальної профілактики ВШК підтверджувалася також зниженням захворюваності обстежених основної групи на мінімальну церебральну дисфункцію у 2,1 рази, гідроцефалію - у 2,5 рази, ДЦП - в 1,5 рази, а на епілепсію - в 1,9 рази порівняно з контрольною групою дітей.

В умовах застосування фенобарбіталу в антенатальному і ранньому неонатальному періодах виявлено суттєвий позитивний вплив на показники антиоксидантної системи, ВРО ліпідів і анаеробного гліколізу (рис. 2).

Рис.2 Динаміка рівнів концентрації МДА, АОА, ПВК і МК у крові наприкінці раннього неонатального періоду на фоні перинатальної профілактики ВШК з використанням фенобарбіталуУ дітей основної групи підвищувалися показники АОА крові з ВШК І-ІІ ступенів до значень дітей без ВШК вже на початку раннього неонатального періоду порівняно з контрольною групою (5,18±0,30 мкекв/хв.мл порівняно з 4,00±0,28 мкекв/хв.мл за наявності ВШК І ступеня й 5,14±0,28 мкекв/хв.мл порівняно з 3,88±0,40 мкекв/хв.мл за наявності ВШК ІІ ступеня, р<0,05). Рівень МДА еритроцитів залишався незмінним. У недоношених новонароджених з ВШК ІІІ-ІV ступеня в основній групі спостерігалося не тільки підвищення АОА крові, але й зниження рівня МДА еритроцитів порівняно з контрольною групою дітей (2,88±0,53 мкмоль/г.гем порівняно з 5,48±0,74 мкмоль/г.гем відповідно, р<0,01). Наприкінці раннього неонатального періоду у дітей з ВШК І-IV ступенів зберігалося підвищення показника АОА крові, а рівень МДА еритроцитів знижувався не тільки при ВШК І-ІІ ступенів, а й ІІІ-IV ступенів до значень, характерних для недоношених дітей без ВШК (2,94±0,32 мкмоль/г.гем в основній групі за наявності ВШК III-IV ступеня порівняно з 5,56±0,44 мкмоль/г.гем в контрольній; 2,82±0,36 мкмоль/г.гем при ВШК ІІ ступеня порівняно з 4,66±0,29 мкмоль/гЧгем і 2,80±0,30 мкмоль/г.гем при ВШК І ступеня порівняно з 3,60±0,36 мкмоль/гЧгем в контрольній, р<0,05).

У дітей основної групи з ВШК І ступеня нормалізація показників анаеробного гліколізу відбувалася вже на початку раннього неонатального періоду. Рівні концентрації ПВК і МК в основній групі порівняно з контрольною групою склали: 0,048±0,020ммоль/л проти 0,110±0,020 ммоль/л і 2,42±0,010 ммоль/л проти 3,08±0,21ммоль/л відповідно (р<0,05). У групах новонароджених з ВШК ІІ і ІІІ-IV ступенів показники ПВК і МК залишались підвищеними порівняно з такими у недоношених дітей без ВШК і статистично нерізними порівняно з такими в контрольній групі. Наприкінці раннього неонатального періоду в основній групі обстежених відбувались певні зміни у динаміці показників ПВК і МК у крові. Спостерігалось достовірне зниження рівня концентрації не тільки ПВК, а й МК у крові порівняно з контрольною групою дітей, що досягло значень, характерних для немовлят без ВШК. При ВШК І ступеня рівень концентрації МК у дітей склав 2,38±0,06ммоль/л порівняно з 4,00±0,10ммоль/л, при ВШК ІІ ступеня - 2,42±0,10ммоль/л порівняно 4,80±0,21 ммоль/л, а при ВШК ІІІ-IV ступенів – 2,54±0,12ммоль/л порівняно з 5,75±0,08 ммоль/л (р<0,01).

Результати кліничних спостережень і спеціальних лабораторних досліджень свідчать про високу ефективність використання фенобарбіталу в перинатальній профілактиці ВШК у недоношених новонароджених та відсутність ускладнень від її проведення. Це дозволяє рекомендувати використовувати фенобарбітал в схемі перинатальної профілактики ВШК у недоношених дітей.

ВИСНОВКИ

1. Дисертація є завершеною науково-дослідною роботою, яка вирішує актуальну задачу сучасної перинатології – підвищення ефективності профілактики ВШК у недоношених новонароджених на основі оцінки ролі перинатальних факторів ризику, урахування прогностичного значення показників рівнів молочної і піровиноградної кислот, стану фізіологічної антиоксидантної системи, інтенсивності процесів вільнорадикального окислення ліпідів і застосування у комплексі перинатальної профілактики препарату фенобарбіталу.

2. Прогностично значущими факторами ризику факту виникнення і розвитку ВШК тяжкого ступеня у недоношених новонароджених з урахуванням помірної чутливості, але високої специфічності і прогностичної їх цінності є такі: поєднаний гестоз, обвиття пуповини навколо шиї, передчасне відшарування нормально розташованої плаценти, стрімкі пологи і медикаментозна стимуляція пологів. Фактор ризику нефропатія ІІ – ІІІ ступеня дозволяє прогнозувати факт виникнення ВШК, а фактор пологів поза медичним закладом – ВШК тяжкого ступеня.

3. Клінічні прояви ВШК і ступінь їх тяжкості пов'язані з особливостями перебігу анте-, інтранатального і раннього неонатального періодів, а також з комбінацією ВШК з іншими варіантами перинатальної патології, такими, як асфіксія, гіпоксично-ішемічне ураження ЦНС, СДР, анемія при народженні і ДВЗ-синдром.

4. ВШК супроводжуються активацією анаеробного гліколізу, про що свідчить підвищення рівнів молочної та піровиноградної кислот у крові, а також пригніченням функціонування антиоксидантної системи та інтенсифікацією процесів пероксидації ліпідів, що проявляється зниженням рівнів антиокислювальної активності крові і підвищенням рівня малонового діальдегіду еритроцитів.

5. Визначення рівня концентрації молочної кислоти у крові, який корелює зі ступенем тяжкості ВШК і має високу чутливість, специфічність та прогностичну цінність, може застосовуватись як альтернативний додатковий тест для прогнозу факту виникнення і розвитку ВШК тяжкого ступеня у недоношених новонароджених.

6. Застосування фенобарбіталу в комплексі перинатальної профілактики ВШК у недоношених новонароджених сприяє зниженню частоти крововиливів, а в тих випадках коли ВШК розвинулись, зменшує показник летальності, знижує захворюваність дітей на мінімальну церебральну дисфункцію, гідроцефалію, ДЦП, епілепсію і не викликає побічних реакцій і ускладнень при катамнестичному спостереженні.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Імовірність розвитку ВШК і ступінь їх тяжкості у недоношених новонароджених можливо оцінювати за допомогою альтернативного додаткового критерію - рівня концентрації МК у крові. При рівнях концентрації МК у 1-й день життя у межах 2,62ё3,54 ммоль/л є можливою наявність ВШК I ступеня, при рівнях концентрації МК у крові в межах 3,67ё4,75 ммоль/л - ВШК II ступеня, при рівнях концентрації МК у крові 4,88ё5,32 ммоль/л - ВШК III-IV ступеня.

2. Оцінка ступеня тяжкості ВШК в динаміці може здійснюватися не тільки з урахуванням клінічних та нейросонографічних даних, а і за рівнями концентрації МК у крові на 7-й день життя. При рівнях концентрації МК у межах 3,78ё4,22 ммоль/л є можливою діагностика ВШК I ступеня, при рівнях концентрації МК у крові в межах 4,35ё5,23 ммоль/л – ВШК II ступеня, при рівнях концентрації МК в межах 5,57ё5,93 ммоль/л – ВШК III-IV ступеня.

3. В антенатальному періоді доцільно здійснювати профілактику ВШК в терміні 30 тижнів вагітності й більше шляхом призначення вагітним із загрозою переривання вагітності фенобарбіталу дозою 500 мг перорально у 1-й день і по 100 мг кожні 24 години до настання пологів, а в ранньому неонатальному періоді - недоношеним новонародженим дітям дозою 10 мг/кг дворазово, з інтервалом 12 годин і по 2,5 мг/кг 2 рази/добу протягом 6 днів.

СПИСОК НАУКОВИХ РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Анаеробний гліколіз і вільнорадикальне окислення ліпідів у недоношених новонароджених з внутрішньошлуночковими крововиливами // Одеський медичний журнал. – 2000. - №6. – с. 78-80

2. Віддалені наслідки у недоношених новонароджених з внутрішньошлуночковими крововиливами за умов проведення перинатальної профілактики // Експериментальна і клінічна медицина. -2001.-№1.-с.97-98 (Співавт. Аряєв М.Л., Бределева Н.К.). Особисто проведено спостереження за недоношеними новонародженими з внутрішньошлуночковими крововиливами за умов проведення перинатальної профілактики протягом 2 років.

3. Прогностичне значення анте-й інтранатальних факторів ризику щодо факту виникнення та розвитку тяжких внутрішньошлуночкових крововиливів у недоношених новонароджених // Український медичний альманах.-2000.-№6.-с.14-15 (Співавт. Аряєв М.Л., Бределева Н.К.). Особисто проведено аналіз облікових карт, історій пологів жінок і історій розвитку недоношених новонароджених та статистична обробка результатів.

4. Патент на винахід №24260А, МПК 6А61В17/00, А61К31/515 № заяви 970101244, пріоритет 07.07.98, Зар. №3769-XII “Спосіб перинатальної профілактики гіпоксично-ішемічного внутрішньошлуночкового крововиливу” (Співавт. Запорожан В.Н., Аряєв М.Л.). Особисто проведена розробка перинатальної профілактики з використанням фенобарбіталу та статистична обробка даних результатів.

5. Патент на винахід №22504А, МПК 6 А 61В5/028 № заяви 97021096, пріоритет 10.02.97, Зар.№3769-XII “Спосіб діагностики порушення періферічної мікроциркуляції у новонародженого” (Співавт. Аряєв М.Л., Капліна Л.Є., Васильченко Л.В.). Особисто проведено спостереження за новонародженими дітьми та статистична обробка результатів.

6. Клінічне значення сечової, молочної кислот та ліпідної пероксидації при гіпоксично-ішемічних ураженнях центральної нервової системи у новонароджених // IV Конгрес Світової Федерації Українських лікарняних товариств, Одеса – 1996. – с.112. (Співавт. Капліна Л.Є., Аряєв М.Л.). Особисто проведені лабораторні методи дослідження.

7. Уровень молочной кислоты у недоношенных новорожденных с гипоксически-ишемическими внутрижелудочковыми кровоизлияниями // Материалы IV научно-практической конференции “Современные достижения валеологии и спортивной медицины”. – Киев. – 1997. – с.147. (Співавт. Аряев Н.Л.). Особисто проведено визначення молочної кислоти у крові у недоношених новонароджених.

8.