Міністерство охорони здоров'я України

ІВАНО-Франківська державна медична академія

ЛІСОВСЬКА Наталія Олександрівна

УДК 616.5-002.525.2-06:616.36-002.14-022-085]-097

КЛІНІКО-ІМУНОЛОГІЧНА ГЕТЕРОГЕННІСТЬ У ХВОРИХ НА СИСТЕМНИЙ ЧЕРВОНИЙ ВОВЧАК

З НВS-АНТИГЕНЕМІЄЮ ТА ЇЇ КОРЕКЦІЯ

14.01.02 – внутрішні хвороби

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Івано-Франківськ – 2001

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі факультетської терапії Тернопільської

державної медичної академії ім. І.Я. Горбачевського МОЗ України

Науковий керівник:

Заслужений діяч науки і техніки України, доктор медичних наук, професор ШВЕД Микола Іванович, Тернопільська державна медична академія ім. І.Я. Горбачевського, завідувач кафедри факультетської терапії

Офіційні опоненти:

_ доктор медичних наук, професор ОРНАТ Степан Ярославович, Івано-Франківська державна медична академія, завідувач кафедри госпітальної терапії № 2;

_ доктор медичних наук, професор ДУТКА Роман Ярославович, Львівський державний медичний університет ім. Данила Галицького, завідувач кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб

Провідна установа: Національний медичний університет ім. О.О.Богомольця, кафедра госпітальної терапії № 1, МОЗ України

Захист дисертації відбудеться 18.04.2001 р. о 14 год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 20.601.01. Івано-Франківської державної медичної академії (76000, м. Івано-Франківськ, вул. Галицька, 2)

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Івано-Франківської державної медичної академії за адресою: 76000, м. Івано-Франківськ, вул. Галицька, 7.

Автореферат розісланий 16.03.2001 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради,

доктор медичних наук, професор М.А. Оринчак

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Згідно з даними епідеміологічних досліджень, ревматичними захворюваннями страждають від 16 до 23 % населення світу (В.І. Мальцев, В.М. Коваленко, 1993). За останні десять років захворюваність на дифузні захворювання сполучної тканини (ДЗСТ) зросла майже вдвічі і становить 25 – 40 випадків на 100 000 населення за даними різних авторів. Тернопільська область займає друге місце за поширеністю цих захворювань в Україні (І.М. Ганджа, В.М. Сахарчук, Л.М. Свирид, 1988 ; В.М. Коваленко, 1998). Частіше хворіють особи молодого віку. Захворювання супроводжується високою смертністю та інвалідністю, що стає вже не лише медичною, а й соціальною проблемою (В.А. Насонова, М.Г. Астапенко, 1998).

Сучасні методи патогенетичної терапії значно покращили прогноз життя хворих на ДЗСТ, зменшили смертність. Проте вони не дозволяють досягнути повної клініко-імунологічної ремісії, не попереджують настання інвалідності, розвитку ускладнень, а часто і самі провокують розвиток різноманітних токсико-алергічних реакцій (В. А. Насонова, М.Г. Астапенко, 1998 ; В.И. Пыцкий, 1999).

Останнім часом встановлено, що в патогенезі системного червоного вовчака (СЧВ) суттєву роль відіграють зміни клітинного та гуморального імунітету, зниження загальної гемолітичної активності класичного і альтернативного шляху активації комплементу, надлишковий синтез антитіл, серед яких є специфічні маркери цього захворювання. Внаслідок аутоімунного ураження внутрішніх органів формується відповідна клінічна картина, що потребує застосування не тільки глюкокортикостероїдних, цитостатичних, амінохінолінових середників, блокаторів кальцієвих каналів (М.І. Швед та співавт., 1995), але й імунокорегуючих засобів, еферентних методів лікування (гемосорбція, лімфоцитоплазмаферез, кріоферез, екстракорпоральне ультрафіолетове опромінення) (Н.Д. Полушина и соавт., 1997; П.П. Гуйда, 1998 ; Е.Н. Амосова и соавт., 1998). Перспективним у цьому плані є використання фізичних факторів, зокрема, електромагнітних полів низької інтенсивності, серед яких особливої уваги заслуговує магнітолазерне випромінювання (А.А. Гудима, 1995).

Не вирішеною залишається також проблема етіології ДЗСТ, зокрема, вплив вірусного фактору як на саме виникнення захворювання, так і на клінічні прояви, перебіг та прогноз хвороби. Існують дані (підвищення титру антитіл до низки РНК- та ДНК-вмісних вірусів, виявлення антигенів гепатитуВ) про можливу роль хронічної вірусної інфекції, як ініціатора первинних лімфопроліферативних порушень з наступним розвитком сполучнотканинних захворювань (І.М. Ганджа, В.М. Сахарчук, Л.М. Свирид, 1988 ; В.А. Насонова, М.Г. Астапенко, 1998). Хоча окремі дослідники схильні вважати наведені дані як неспецифічні прояви, супутню патологію (О.Я. Бабак, 1995). Недостатньо вивчений вплив поверхневого антигену вірусу гепатиту В на моделювання клінічної картини, зміни імунної реактивності, стан процесів вільнорадикального окислення ліпідів та антиоксидантну систему захисту у хворих на СЧВ.

Не досліджений вплив сучасного противірусного засобу ізопринозину, який має виражені імуномодулюючі властивості (М.А. Андрейчин, І.Я. Господарський, 1996), на клінічні прояви та стан імунної реактивності у хворих з носійством НВs-антигену.

Все вищенаведене стало обгрунтуванням для розробки патогенетично обгрунтованих диференційованих методів терапії СЧВ на основі комплексного вивчення стану імунної реактивності організму, перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) і антиоксидантної системи захисту (АОСЗ) на тлі носійства антигену вірусу гепатиту В.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана згідно плану науково-дослідних робіт Тернопільської державної медичної академії ім. І.Я. Горбачевського, є фрагментом комплексної науково-дослідної роботи кафедри факультетської терапії “Розробка диференційованих медикаментозних та фізичних методів терапії і профілактики дегенеративно-дистрофічних та запальних захворювань” (номер держ. реєстрації 0196V022278).

Мета дослідження : підвищити ефективність лікувальних заходів у хворих на СЧВ шляхом включення імуномодулятора ізопринозину та магнітолазерного опромінення крові залежно від особливостей клініко-імунологічної гетерогенності захворювань, зумовленої HBs-антигенемією.

Задачі дослідження:

1. Вивчити особливості імунної реактивності організму та стану ПОЛ і АОСЗ у хворих на СЧВ з носійством поверхневого антигену вірусу гепатиту В і без нього.

2. Визначити терапевтичну ефективність загальноприйнятої терапії та її вплив на процеси вільнорадикального окислення ліпідів і імунну реактивність організму у хворих на СЧВ.

3. Оцінити ефективність застосування магнітолазерної терапії у хворих на СЧВ на динаміку клінічної симптоматики, стан імунної реактивності організму, процесів ПОЛ і АОСЗ.

4. Дослідити терапевтичну ефективність комплексної терапії в поєднанні з ізопринозином та її вплив на процеси вільнорадикального окислення ліпідів, імунну реактивність організму у хворих на СЧВ.

5. Розробити диференційовані показання до застосування магнітолазерного оромінення крові та ізопринозину у хворих на СЧВ з носійством HBsAg та без нього в залежності від клінічних, імунних особливостей та стану ПОЛ і АОСЗ організму.

Об'єкт дослідження: хворі на СЧВ з носійством HBs-антигену та без нього – 120 осіб.

Предмет дослідження: Клішко-імунологічні прояви, стан ПОЛ і АОСЗ у хворих на СЧВ з носійством HBs-антигену та без нього, їх зміни під впливом імуномодулятора ізопринозину та магнітолазерної терапії .

Методи дослідження. З метою оцінки ефективності поєднаного застосування загальноприйнятого лікування з магнітолазерною терапією або ізопринозином у хворих на СЧВ з носійством поверхневого антигену вірусу гепатиту В використовували загальноклінічні методи дослідження , метод імуноферментного аналізу - для визначення HBsAg , лабораторні методи – для оцінки активності запального процесу, стану системи ПОЛ і АОСЗ, імунологічні – для дослідження імунного статусу, статистичні – для оцінки достовірності одержаних результатів. Обстеження пацієнтів з СЧВ проводилися до та після курсу лікування.

Наукова новизна одержаних результатів.

Проведеними дослідженнями встановлено взаємозв'язок між клінічними проявами, рівнем порушення ПОЛ, імунного статусу у хворих на СЧВ в залежності від носійства HBsAg.

У хворих на СЧВ з носійством HBsAg в порівнянні з пацієнтами без HBs-антигенемії виявлено частіше ураження судин (відповідно 37,1 % і 24,7 %), нирок (51,4 % і 31,8 %), органів шлунково-кишкового тракту (40,0 % і 24,7 %) на тлі більш виражених порушень імунної реактивності організму (зростання вмісту теофілінчутливих лімфоцитів, IgM, IgG та зменшення вмісту IgA) і процесів ПОЛ (підвищення концентрації продуктів ПОЛ, супероксиддисмутази і церулоплазміну, зниження вмісту тіолових груп, глутатіонредуктази).

Вперше встановлено виражені протизапальні властивості ізопринозину у хворих на СЧВ за рахунок стимуляції клітинної (достовірне зростання кількості теофілінрезистентних, Т-лімфоцитів спонтанних) і пригнічення гуморальної (зменшення В-лімфоцитів, ЦІК, IgM, IgG) ланок імунітету, що проявлялося зменшенням ознак мезенхімально-запального синдрому (зниження активності амінотрансфераз, осадових проб, кількості g-глобулінів, збільшення вмісту альбумінів).

Виявлено високу активність поєднаного застосування загальноприйнятого лікування з магнітолазерною терапією як на систему вільнорадикального окислення ліпідів (зниження активності продуктів ліпопероксидації, зсув окисно-відновної рівноваги в тіосульфідній системі в бік відновлення, підвищення рівня вітамінів А, Е, церулоплазміну та зменшення активності супероксиддисмутази), так і на імунну реактивність організму (зростання вмісту теофілінрезистентних лімфоцитів і зниження теофілінчутливих, В-лімфоцитів, ЦІК) у пацієнтів з СЧВ.

Доведено доцільність застосування імуномодулятора ізопринозину і магнітолазерного опромінення крові в комплексному лікуванні хворих на СЧВ при носійстві HBsAg, у яких є виражені зміни в таких системах гемостазу як неспецифічна імунна реактивність та вільнорадикальне окислення ліпідів.

Практичне значення одержаних результатів.

На основі проведених досліджень встановлено :

Застосування традиційної терапії дозволяє добитися покращення стану імунної реактивності організму та зниження активності вільнорадикального окислення ліпідів, проте не дозволяє досягнути повної нормалізації цих процесів, тобто залишаються умови і субстрат для хронізації патологічного процесу і подальшого прогресування хвороби.

У хворих на СЧВ з носійством HBsAg спостерігаються більш виражені зміни імунної реактивності організму та порушення рівноваги в системі про- і антиоксидантного захисту, для корекції яких необхідно до загальноприйнятого лікування додавати магнітолазерну терапію.

При розвитку явищ мезенхімально-запального синдрому, порушеннях імунної реактивності організму та HBs-антигенемії у пацієнтів з СЧВ, що свідчило про високу активність запального процесу, загальноприйняте лікування слід поєднувати з імуномодулятором ізопринозином.

Застосування диференційованих методів терапії у пацієнтів з СЧВ при наявності HВs-антигенемії та без такої дозволяє досягнути повної клініко-лабораторної ремісії при скороченні тривалості перебування хворого в стаціонарі і зменшенні середніх доз глюкокортикостероїдних середників.

Особистий внесок здобувача. Внесок автора в отримання результатів є основним і полягає в підборі груп обстежених, проведенні клінічних, лабораторних досліджень та лікуванні хворих на СЧВ. Статистична обробка матеріалу, оформлення роботи, формулювання висновків та літературне оформлення дисертації виконані автором самостійно. Дисертантом не були використані результати та ідеї співавторів публікацій.

Впровадження результатів дослідження. Практичні рекомендації, що випливають з виконаних досліджень, впроваджені в роботу ревматологічного відділення Тернопільської обласної клінічної лікарні. Основні положення дисертації використовуються при проведенні навчального процесу на кафедрах факультетської терапії та інфекційних хвороб Тернопільської державної медичної академії ім. І. Я. Горбачевського, Буковинської державної медичної академії та Івано-Франківської державної медичної академії.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації доповідалися на підсумкових наукових конференціях Тернопільської державної медичної академії ім. І.Я. Горбачевського (Тернопіль, 1994, 1995, 2000), на республіканському симпозіумі, присвяченому 95-річчю від дня народження акад. М.А. Ясиновського (Одеса, 1995), на VI Конгресі світової федерації українських лікарських товариств (Одеса, 1996), на спільному засіданні терапевтичних кафедр академії та обласного наукового товариства терапевтів (Тернопіль, 1997, 1998, 1999, 2000).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 10 наукових робіт, серед них 3 у фахових виданнях, затверджених ВАК України, оформлено 1 раціоналізаторську пропозицію.

Структура і обсяг дисертації. Дисертація викладена українською мовою на 143 сторінках, ілюстрована 4 рисунками, 32 таблицями і складається зі вступу, огляду літератури, трьох розділів власних досліджень, обговорення результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел, який містить 239 бібліографічних описів (182 – країн СНД, 57 – зарубіжних авторів), додатків.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ

Матеріали і методи дослідження. Обстежено 120 хворих на системний червоний вовчак, серед яких було 24 (20,0 %) чоловіків та 96 (80,0 %) жінок. Вік пацієнтів коливався від 16 до 68 років, в середньому 42,7±4,3 роки. Тривалість захворювання була від 1 до 24 років.

Діагноз встановлювали на основі уніфікованих діагностичних критеріїв Американської ревматологічної асоціації перегляду 1982 року. Крім того, у кожного хворого детально вивчали анамнез із обов'язковим уточненням наявності або відсутності перенесеного вірусного гепатиту, хронічних захворювань гепатобіліарної системи, різноманітних токсичних та медикаментозних впливів на печінку, професійних або побутових факторів, які могли сприяти розвитку захворювань. Всім хворим, крім стандартизованого клініко-лабораторного обстеження проводили вивчення показників імунної реактивності організму, ПОЛ і АОСЗ, виявлення антигену вірусу гепатиту В (HBsAg) методом імуноферментного аналізу. Вищеперераховані клінічні і лабораторні показники визначалися до та після трьохтижневого курсу лікування.

Дослідження стану ПОЛ (дієнових кон'югатів та малонового диальдегіду) проводили за методом L. Placer (1969), перекисоутворення (ПУ) за методикою Stocse et Dormandy (1971). Стан системи АОСЗ організму оцінювали на підставі вивчення концентрації вітамінів Е та А флюорометричним методом (Р.Ч. Черняускене та співавт., 1984), активності ферментів антиоксидантного захисту – супероксиддисмутази (СОД) (Е.Е. Дубініної та співавт., 1983), глутатіонпероксидази (ГП) і глутатіонредуктази (ГР) (Г.О. Круглікова та І.М. Штутман, 1976), пероксидазної активності (ПО) (Д.Н. Психоліна, 1978), церулоплазміну (Х.А. Равіна, 1981).

Стан системи Т-лімфоцитів оцінювали за тестом спонтанного розеткоутворення і реакції бластної трансформації (РБТЛ) з неспецифічним мітогеном – фітогемаглютиніном (К.Ф. Чернушенко і Л.С. Когосова, 1978), а В-лімфоцитів – за методом комплементарного розеткоутворення (А.Н. Чередєєв, 1976). Рівень циркулюючих імунних комплексів (ЦІК) визначали шляхом селективної преципітації комплексів у розчині полиетиленгліколю (Ю.А. Гриневич, А.Н. Алферова, 1981). Концентрацію імуноглобулінів класів А, М, G визначали біохімічним методом згідно Badin, Ronsellet в модифікації Е.Г. Ларського і М.П. Кравченко (1978).

Визначення HBsAg проводили методом імуноферментного аналізу за допомогою специфічного імунодіагностикуму виробництва науково-виробничого об'єднання “Диагностические системы”(Н. Новгород, Росія). Дослідження проводилися в лабораторії кафедри інфекційних хвороб Тернопільської державної медичної академії ім. І.Я. Горбачевського. Автор щиро вдячна завідувачу кафедри інфекційних хвороб, Заслуженому діячу науки і техніки України, доктору медичних наук, професору Андрейчину Михайлу Антоновичу за сприяння у дослідженнях та наукові консультації з проблеми вірусного гепатиту.

В процесі клініко-лабораторного обстеження пацієнтів їх розподілили на дві групи :

1. 35 хворих на СЧВ, у яких виявлено HBsAg ;

2. 85 пацієнтів з СЧВ без HBs-антигенемії.

В умовах стаціонарного лікування 43 хворих на СЧВ (з них носії HBsAg – 11 осіб, без HBs-антигенемії – 32 пацієнти) отримали курс глюкокортикостероїдних, цитостатичних і нестероїдних протизапальних середників в індивідуально підібраних дозах. Крім того, пацієнти отримували масаж, лікувальну фізкультуру та симптоматичну медикаментозну терапію. Всі вони склали групу порівняння.

У 43 пацієнтів з СЧВ ( з них носіїв HBsAg було 12 осіб, без HBs-антигенемії – 31) (ІІ група) вищевказане лікування поєднувалося з позасудинним опромінюванням крові напівпровідниковим портативним магнітолазером “Луч-2” променем інфрачервоного спектру з довжиною хвилі 0,815 мкм, щільністю потоку потужності 20 мВт/см2, постійним магнітним полем з індукцією 25 мТл. Надвенне опромінювання здійснювали в проекції кубітальної вени та артерії тривалістю 15 хвилин. Курс становив 5 – 7 сеансів через день.

ІІІ групу склали 34 хворих на СЧВ (носіїв HBsAg було 12 осіб, без наявності HВs-антигенемії – 22 пацієнти), у яких до загальноприйнятого лікування додавали ізопринозин. Пацієнти отримували препарат у дозі 1500 мг/добу в 3 прийоми двома короткими курсами по 7 днів з перервою між ними у 7 днів.

Контрольну групу склали 30 здорових осіб віком від 20 до 45 років, значення показників імунограми і ліпопероксидації у яких вважали за норму.

Результати проведених лабораторних досліджень у вигляді цифрових даних були оброблені методом варіаційної статистики на ПЕОМ ІВМ РС/АТ по програмі “Statgraph” ; різниця показників вважалася достовірною при р<0,05 за критерієм Стьюдента.

Результати досліджень та їх обговорення. Із 120 обстежених на СЧВ, HBsAg виявлено у 35 (29,2 %) пацієнтів. Вік пацієнтів становив 40,2±5,8 років (переважали особи молодого віку), тривалість захворювання – 4,9±0,8 років.

Тільки 3 (2,5 %) хворих вказували на перенесений в минулому гострий вірусний гепатит. Очевидно, що найчастіше мали місце латентні, субклінічні та первинно-хронічні форми HВs-інфекції.

Порівнюючи клінічну картину у хворих на СЧВ з наявністю HBsAg та у пацієнтів без HВs-антигенемії, виявлено такі характерні відмінності. Ураження шкіри спостерігається однаково часто в обох групах, проте у осіб І групи на відміну від осіб ІІ-ї частіше спостерігається вовчаковий “метелик” (26,7 % і 13,3 %), папульозні, везикульозні висипання (13,3 % і 8,0 %), гіперпігментація окремих ділянок або всього тіла (16,7 % і 12,0 %). Це свідчить про переважно важчі ураження у хворих з наявністю HBs-антигенемії та втягнення в процес дрібних судин. Таке припущення підтверджується частішим розвитком синдрому Рейно (37,1 % і 24,7 %) у хворих на СЧВ-носіїв антигену вірусу гепатиту В.

При HBs-антигенемії частіше вражалася м'язева система (17,1 % і 14,1 %), що проявлялося атрофіями м'язів та болями при ходьбі. Переважали ураження легень (45,7 % і 36,5 %) з частішим розвитком фіброзу легеневої тканини і застійних явищ в малому колі кровообігу при HBs-антигенемії. У носіїв HBsAg нирки втягувалися в патологічний процес значно частіше (51,4 % і 31,8 %), що проявлялося розвитком нефропатій з гіпертензивним та нефротичним синдромами. Зміни в периферичній нервовій системі (8,6 % і 5,9 %) проявлялися переважанням полінейропатій.

При носійстві поверхневого антигену вірусу гепатиту В у хворих був більше виражений інтоксикаційний синдром, про що свідчили субфебрильна і фебрильна температура тіла (відповідно у пацієнтів І та ІІ групи 40,0 % і 25,3 %), схуднення за час хвороби (23,3 % і 18,7 %), виражена загальна слабість (60,0 % і 45,3 %), пітливість (3,3 % і 1,0 %).

Авторські та літературні дані свідчать, що тривале HВs-антигеноносійство є ознакою хронічного гепатиту. Так, у цієї групи хворих переважав диспепсичний (13,3 % і 2,7 %) і гепатолієнальний (10,0 % і 1,3 %) синдроми, достовірно збільшувалися розміри печінки за Курловим на 2,5±0,36 см, ніж у пацієнтів без HBs-антигенемії – 1,1±0,18 см.

У пацієнтів на СЧВ з HВs-антигенемією були значно більше виражені прояви мезенхімально-запального синдрому, про що свідчили високі рівні активності амінотрансфераз, осадових проб, зміни протеїнограми (зростання вмісту глобулінів, переважно за рахунок g-фракції, зменшення альбуміно-глобулінового коефіцієнту). Наведені факти свідчать про значно частіше ураження печінки у таких хворих, зумовлене гепатотропною дією вірусу гепатиту В.

Отже, у пацієнтів з носійством поверхневого антигену вірусу гепатиту В ураження судин, нирок, легень та гепатолієнальний синдром зустрічаються частіше, а морфо-функціональні зміни в них були більш вираженими. Наведені дані вказують на значно важчий перебіг захворювання у осіб з наявністю HВs-антигену. У цих хворих виявлено вищу активність патологічного процесу (І ступінь – 37,1 %, ІІ ступінь – 51,4 % та ІІІ ступінь – 11,5 %), ніж у пацієнтів без HВs-антигенемії (І ступінь – 62,4 %, ІІ – 29,4 %, ІІІ – 8,2 %).

Вказані особливості клінічного перебігу СЧВ у хворих з HВs-антигенемією можна пов'язати з певними порушеннями в системах ліпопероксидації, антиоксидантного захисту та розвитком імунодефіцитного стану. Так, у хворих на СЧВ з HВs-антигенемією з боку клітинної ланки імунного статусу спостерігається посилення супресорної активності лімфоцитів. При дослідженні стану гуморального імунітету виявлено, що супутня HВs-інфекція приводить до гіперпродукції сироваткових IgM та IgG. Також спостерігалася тенденція до переважання рівня ЦІК у хворих-носіїв HBsAg.

Таким чином, можна відмітити, що носійство поверхневого антигену вірусу гепатиту В у хворих на СЧВ накладає свій відбиток на стан імунної системи у вигляді значних порушень у клітинній та гуморальній ланках імунітету. Ймовірно, ці розлади зумовлені тривалою персистенцією вірусу та його антигенів, синтезом специфічних антитіл і неспецифічних імуноглобулінів, що є характерним для HBs-інфекції. Такі порушення в імунному статусі організму можуть стати сприятливим фактором прогресування захворювання та виникнення його ускладнень.

Важливо підкреслити, що вираженість зрушень показників ПОЛ і АОСЗ зростала у пацієнтів з наявністю поверхневого антигену вірусу гепатиту В. При цьому виявлено достовірне зростання вмісту малонового диальдегіду 4,16±0,08 мкмоль/л порівняно з пацієнтами без HBs-антигенемії 3,93±0,08 мкмоль/л (в контролі 2,25±0,08 мкмоль/л), перекисоутворення 34,26±0,08 мкмоль/л і 34,10±0,02 мкмоль/л (32,60±0,15 мкмоль/л), супероксиддисмутази 11,10±0,03 % блок. і 10,70±0,01 % блок. (10,60±0,17 % блок.), церулоплазміну 13,24±0,11 ммоль/л і 12,73±0,14 ммоль/л (15,30±0,11 ммоль/л) і зменшення концентрації відновленого глутатіону 1,180±0,004 ммоль/л і 1,210±0,003 ммоль/л (1,290±0,020 ммоль/л), глутатіонредуктази 47,48±0,95 ммоль/л і 53,19±1,43 ммоль/л (78,79±2,29 ммоль/л). Зменшення вмісту відновленого глутатіону можна пояснити як зниженою білковоутворюючою функцією печінки, так і високою активністю процесів ПОЛ. Це припущення підтверджується збільшенням окисленого глутатіону, зниженим вмістом альбумінів. Вищенаведені порушення в системі про- і антиоксидантного захисту зростають із збільшенням ступеню активності патологічного процесу. Проведений аналіз виявив пригнічення АОСЗ внаслідок переважання продуктів ПОЛ над її захисними можливостями. Це пов'язано з додатковим пошкоджуючим впливом, яке створює хронічне носійство вірусу гепатиту В.

Виявлені порушення імунної реактивності та стану процесів вільнорадикального окислення ліпідів і АОСЗ, білкового обміну у хворих на СЧВ з HBs-антигенемією стало обгрунтуванням для включення в комплексну терапію хворих на СЧВ засобів з антиоксидантними, імуностимулюючими та інтерферонстимулюючими властивостями.

Порівняльна ефективність різних комплексів лікування. При застосуванні комплексного лікування в поєднанні з магнітолазерною терапією виявлено позитивну динаміку клінічної картини, що проявлялося зменшенням проявів кардиту, симптомів серцевої і легеневої недостатності, ознак суглобового і сечового синдромів. Одночасно у хворих достовірно зменшилися лабораторні критерії активності запального процесу, про що свідчили зниження кількості паличкоядерних нейтрофілів з 7,5±0,9 % до 4,2±0,7 %, ШОЕ з 28,1±2,9 мм/год до 18,9±1,1 мм/год, СРБ з 1,3±0,1 ум.од. до 0,2±0,1 ум.од., сіалових кислот з 172,0±15,3 мг/л до 136,6±8,6 мг/л, антистрептолізину-О з 343,3±53,2 АЕSТ-О в 1 мл до 221,0±17,6 AEST-О в 1 мл, формолової проби з 2,2±0,1 ум.од. до 1,0±0,1 ум.од., a2-глобулінів з 12,3±0,9 % до 10,1±0,7 %.

Курс магнітолазерного опромінення крові мав виражений імуномодулюючий вплив у хворих на СЧВ, що проявлялося зростанням кількості теофілінрезистентних лімфоцитів, їх функціональної здатності та зниженням вмісту теофілінчутливих клітин, В-лімфоцитів, концентрації ЦІК, IgM, IgG.

Порівнюючи антирадикальну ефективність двох лікувальних комплексів, у пацієнтів ІІ групи слід відзначити достовірне зростання вмісту церулоплазміну, глутатіонредуктази та зменшення малонового диальдегіду, супероксиддисмутази під впливом інфрачервоного магнітолазерного опромінення.

Окремо простежено вплив загальноприйнятого у 11 та комплексного лікування в поєднанні з магнітолазерною терапією у 12 хворих з носійством HBsAg. Виявлено позитивну динаміку клінічної симптоматики зі сторони опорно-рухового апарату, проявів сечового синдрому. Також зменшилися ознаки диспепсичного синдрому у 60,0 % хворих-носіїв HBsAg, на відміну від 40,0 % у пацієнтів з СЧВ без супутньої HBs-антигенемією, спостерігалася інволюція розмірів печінки за даними динамічного ультразвукового дослідження. Паралельно під впливом магнітолазерного опромінення крові у хворих на СЧВ зменшилися прояви мезенхімально-запального синдрому : відмічалася тенденція до зниження активності амінотрансфераз, сулемової та тимолової проб, достовірно змінилися в сторону нормалізації рівні імуноглобулінів класу М з 2,92±0,12 г/л до 2,40±0,10 г/л (в контролі 4,13±0,13 г/л) та G з 2,74±0,12 г/л до 2,28±0,12 г/л (3,81±0,16 г/л).

Застосування традиційного лікувального комплексу та в поєднанні з магнітолазерною терапією у хворих на СЧВ з HВs-антигенемією приводить до достовірних нормалізуючих змін клітинної та гуморальної ланок імунітету. Проте, під впливом позасудинного опромінення крові відмічається достовірно більше зростання вмісту теофілінрезистентних лімфоцитів з 29,1±0,3 % до 31,3±0,3 % (в контролі 33,4±1,0 %) і зниження теофілінчутливих з 15,9±0,2 % до 14,2±0,1 % (14,0±0,3 %) та В-лімфоцитів з 29,6±0,4 % до 27,4±0,2 % (23,7±0,7 %) і ЦІК з 292,3±7,8 од. опт. щільн. до 166,8±6,5 од. опт. щільн. (86,3±4,0 од. опт. щільн.) в порівнянні з результатами, отриманими при проведенні загальноприйнятого лікування.

У хворих на СЧВ з HВs-антигенемією при застосуванні загальноприйнятої терапії спостерігалося зниження вмісту продуктів ПОЛ і підвищення активності антиоксидантних ферментів. При використанні магнітолазерної терапії реєструвалися аналогічні зміни, проте рівень відновленого глутатіону з 1,18±0,01 ммоль/л до 1,28±0,01 ммоль/л (в контролі 1,29±0,02 ммоль/л), вітаміну Е з 15,69±0,14 ммоль/л до 16,32±0,10 ммоль/л (20,85±0,30 ммоль/л), глутатіонредуктази з 45,41±1,58 ммоль/л до 66,23±2,20 ммоль/л (78,79±2,29 ммоль/л) та церулоплазміну з 13,26±0,36 ммоль/л до 14,52±0,11 ммоль/л (15,30±0,11 ммоль/л) був достовірно вищий після курсу комплексної терапії.

Для корекції виражених імунних порушень у хворих на СЧВ нами використано ізопринозин, який має підтверджену в експерименті та клініці імуномодулюючу та противірусну дію, а також завдяки подібності своєї молекули до рибоксину здатний поліпшувати обмінні процеси в міокарді та печінці.

При цьому у хворих спостерігалося зменшення клінічних ознак захворювання : синдрому Рейно, сечового та анемічного синдромів. Слід відмітити і позитивний вплив ізопринозину на зменшення проявів диспепсичного, мезенхімально-запального синдромів, що приводило до покращення функціональних властивостей печінки, особливо її білковоутворюючої функції (достовірно зменшилися тимолова проба з 4,51±0,11 од. до 4,16±0,07 од. ( в контролі 3,17±0,35 од.), рівень a2- з 9,7±0,51 % до 7,2±0,04 % (6,9±0,48 %) і g-глобулінів з 24,9±1,2 % до 18,2±0,1 % (17,8±1,1 %) та зріс вміст альбумінів в сироватці крові з 44,9±2,0 % до 49,6±0,2 % (58,1±1,1 %)).

Аналізуючи ефективність застосування комплексної терапії у хворих на СЧВ, слід відмітити її позитивний вплив на процеси вільнорадикального окислення ліпідів, що проявлялося достовірним зменшенням рівня малонового диальдегіду, дієнових кон'югат, перекисоутворення, супероксиддисмутази і активацією АОСЗ.

Слід відмітити позитивний вплив препарату як на клітинну, так і на гуморальну ланки імунітету. У хворих на СЧВ спостерігалося достовірне зменшення кількості теофілінчутливих і В-лімфоцитів, ЦІК, імуноглобулінів класу M і G та збільшення теофілінрезистентних і спонтанних Т-лімфоцитів, їх функціональної здатності. Ймовірно цей препарат, діючи як безпосередньо на В-клітини, так і через противірусні механізми, зменшує поліклональну активацію В-лімфоцитів.

Нами простежено ще за двома підгрупами пацієнтів з HВs-антигенемією, які отримували комплексну терапію в поєднанні з ізопринозином і лише загальноприйняту терапію. При цьому у пацієнтів І підгрупи зменшилися ознаки синдрому Рейно, диспепсичного та мезенхімально-запального синдромів (достовірно зменшилася активність АлАТ з 0,507±0,024 мкмоль/(гхл) до 0,371±0,028 мкмоль/(гхл) (в контролі 0,370±0,020 мкмоль/(гхл)), АсАТ з 0,504±0,015 мкмоль/(гхл) до 0,352±0,021 мкмоль/(гхл) (0,260±0,020 мкмоль/(гхл)), тимолової з 5,07±0,04 од. до 4,12±0,04 од. (3,17±0,35 од.), сулемової проб з 1,92±0,01 од. до 1,86±0,02 од. (1,80±0,03 од.), білірубіну з 17,13±0,04 мкмоль/л до 15,92±0,10 мкмоль/л (16,90±0,48 мкмоль/л) та зріс вміст альбумінів з 44,2±0,3 % до 49,2±0,3 % (58,1±1,1 %)).

У хворих на СЧВ з HВs-антигенемією при застосуванні загальноприйнятої терапії спостерігалося зниження вмісту продуктів ПОЛ і підвищення активності антиоксидантних ферментів. При використанні ізопринозину зміни показників ПОЛ і АОСЗ були більше вираженими і мали тенденцію до нормалізації.

Комплексна терапія в поєднанні з ізопринозином у хворих на СЧВ – носіїв HBsAg виявляла суттєво істотніший позитивний вплив на імунну реактивність в порівнянні із загальноприйнятим лікуванням. Особливо це стосувалося клітинної ланки імунітету (достовірно збільшувалися кількість теофілінрезистентних і спонтанних Т-лімфоцитів та зменшувався вміст теофілінчутливих клітин).

Таким чином, проведені нами дослідження виявили носійство HBsAg у 29,2 % хворих на СЧВ, що супроводжується поглибленням клініко-імунологічних та перекисно-окисних змін в організмі. Для підвищення ефективності лікування пацієнтів з носійством поверхневого антигену вірусу гепатиту В доцільно використовувати диференційовані програми терапії, а саме у хворих з ураженням нирок при середньому ступеню активності патологічного процесу та порушеннями імунної реактивності організму, стану ПОЛ і АОСЗ – кращий ефект досягають при застосуванні магнітолазерної терапії. При розвитку явищ мезенхімально-запального синдрому на тлі високої активності захворювання та розвитку вторинного імунодефіциту організму, синдрому Рейно, гепатолієнального синдрому доцільно використовувати ізопринозин.

ВИСНОВКИ

1. У дисертації наведені теоретичне узагальнення і нове вирішення наукового завдання, що виявляється в підвищенні ефективності лікувальних заходів у хворих на системний червоний вовчак шляхом включення імуномодулятора ізопринозину та магнітолазерного опромінення крові в залежності від особливостей клініко-імунологічної гетерогенності захворювання, зумовленої HBs-антигенемією.

2. Частота HВs-антигеноносійства у хворих на системний червоний вовчак серед жителів Тернопільської області на відміну від даних у популяції (0,84 – 14,5 %) становить 29,2 %.

3. У хворих на системний червоний вовчак з супутньою HВs-антигенемією, у порівнянні з паціентами без HBs-антигенемії, спостерігаються більш виражені порушення імунної реактивності організму (достовірне зростання вмісту теофілінчутливих лімфоцитів, IgM, IgG і зменшення вмісту IgA) та зміни процесів вільнорадикального окислення ліпідів (підвищення концентрації продуктів перекисного окислення ліпідів, супероксиддисмутази і церулоплазміну, зниження вмісту тіолових груп, глутатіонредуктази) і супроводжується модифікацією клінічної картини хвороби : частіше вражаються судини (синдром Рейно), нирки (нефропатія з гіпертензивним та нефротичним синдромами), легені (пневмоніт), виникає гепатолієнальний синдром.

4. Застосування загальноприйнятого лікування дозволяє покращити стан імунної реактивності організму та процесів вільнорадикального окисленя ліпідів у хворих з наявністю та відсутністю носійства поверхневого антигену вірусу гепатиту В, проте не дає змоги досягнути повної нормалізації цих процесів, тобто залишаються умови і субстрат для подальшого прогресування хвороби.

5. Курс комплексної терапії в поєднанні з імуномодулятором ізопринозином приводить до підвищення імунної резистентності організму (достовірно зростала кількість теофілінстійких і спонтанних Т-лімфоцитів та знижувалася теофілінчутливих, В-лімфоцитів, циркулюючих імунних комплексів, імуноглобулінів класу М і G) та зменшення ознак мезенхімально-запального синдрому.

6. Використання загальноприйнятого лікування в поєднанні з магнітолазерною терапією у хворих на системний червоний вовчак з супутньою HВs-антигенемією проявляється вираженим антирадикальним ефектом (зниження активності продуктів ліпопероксидації, активація антиоксидантних систем захисту, зсув окисно-відновної рівноваги в тіосульфідній системі в сторону відновлення, підвищення рівня вітамінів А, Е, церулоплазміну та зменшення активності супероксиддисмутази) та позитивним впливом на імунну систему організму (зростає вміст теофілінстійких і знижується кількість теофілінчутливих лімфоцитів, В-клітин, циркулюючих імунних комплексів).

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Визначення маркерів вірусу гепатиту В рекомендується проводити у хворих на системний червоний вовчак для модифікації терапевтичної тактики у цих пацієнтів :

а) при носійстві HBsAg у хворих на системний червоний вовчак при середньому ступеню активності патологічного процесу з ураженням нирок та виражених змінах імунної реактивності організму, активації перекисного окислення ліпідів і зниженні функціонального стану антиоксидантної системи захисту необхідно до загальноприйнятого лікування додавати надвенне опромінення крові інфрачервоним магнітолазером потужністю 20 мВт і напруженістю магнітних полів 25 – 35 мТл через день по 15 хв. Курс лікування - 5 -7 сеансів ;

б) при розвитку явищ мезенхімально-запального синдрому на тлі високої активності захворювання та розвитку вторинного імунодефіциту організму, синдрому Рейно, гепатолієнального синдрому та носійстві HBsAg у хворих на системний червоний вовчак потрібно загальноприйняте лікування поєднувати з ізопринозином у дозі 1500 мг/добу (в 3 прийоми) двома курсами по 7 днів з перервою між ними у тиждень.

ПЕРЕЛІК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Швед М.І., Лісовська Н.О. Терапевтична ефективність ізопринозину у хворих дифузними захворюваннями сполучної тканини при носійстві HВs-антигену // Вісник наукових досліджень. – 2000. – № 1. – С. 30 – 32.

2. Швед М.І., Лісовська Н.О. Особливості корекції порушень імунної реактивності у хворих на системний червоний вовчак з HВs-антигенемією // Галицький лікарський вісник. – Івано-Франківськ. – 2000. – №4. – с. .

3. Лісовська Н.О. Теоретичні та практичні аспекти застосування магнітолазерного опромінення крові у хворих на системний червоний вовчак з HBs-антигенемією // Вісник наукових досліджень. – 2000. – №4. – С.16–20.

4. Швед М.І., Лісовська Н.О., Шостак І.В. Клініко-імунологічна гетерогенність системних захворювань сполучної тканини // Матеріали наукової конференції “Актуальні питання клінічної та експериментальної медицини”. – Тернопіль, 1994. – С. 113 – 115.

5. Лісовська Н.О. Роль HBsAg в патогенезі клінічних проявів системного червоного вовчака // Материалы республиканского симпозиума, посвященного 95-летию со дня рождения выдающегося ревматолога Украины акад. М.А. Ясиновского. “Актуальные вопросы ревматологии”. – Одесса, 1995. – С. 56.

6. Лісовська Н.О. Клініко-імунологічні паралелі у хворих на системний червоний вовчак і системну склеродермію з HВs-антигеноносійством //Досягнення і перспективи клінічної та експериментальної медицини : Матеріали наукової конф. – Тернопіль, 1995. – С. 103 – 105.

7. Швед М.І., Лісовська Н.О., Скиба З.О. Вплив вірусного антигену на клініко-імунологічну гетерогенність системного червоного вовчака //Український кардіологічний журнал. Додаток. Матеріали пленуму асоціації та товариства ревматологів України “Актуальні питання ревматизму, дифузних хвороб сполучної тканини та ревматоїдного артриту”. – Київ, 1995. – С. 76.

8. Швед М.І., Лісовська Н.О., Мартинюк Л.П., Зелінська С.І. Клініко-імунологічна гетерогенність у хворих на системний червоний вовчак і системну склеродермію з носійством HВs-антигену //VI Конгрес світової федерації українських лікарських товариств : Збірник статей. – Одеса, 1996. – С. 191 – 192.

9. Грималюк Н.В., Швед М.І., Лісовська Н.О., Ференц І.В. Реаферон у комплексному лікуванні хворих на ревматоїдний артрит із супутньою HBs-антигенемією //Сучасне лікування ревматичних захворювань : Матеріали науково-практичної конференції ревматологів України. – Донецьк, 1996. – С. 13.

10. Лісовська Н.О. Вплив ізопринозину на клініко-імунологічну гетерогенність у хворих на системний червоний вовчак з носійством HВsAg // Здобутки клінічної та експериментальної медицини: Збірник статей. – Тернопіль, 2000. – С. 60-63

АНОТАЦІЯ

Лісовська Н.О. Клініко-імунологічна гетерогенність у хворих на системний червоний вовчак з HВs-антигенемією та її корекція. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.02 – внутрішні хворби. –Івано-Франківська державна медична академія, Івано-Франківськ, 2001.

Дисертацію присвячено вивченню особливостей перебігу системного червоного вовчаку в поєднанні з носійством вірусу гепатиту В, підвищенню ефективності лікувального комплексу при даній патології. Частота HВs-антигенемії у хворих на СЧВ серед жителів Тернопільської області становить 29,2 %. Показано вплив HBs-антигенемії на порушення в системі про- і антиоксидантного захисту, імунному статусі, що супроводжується модифікацією клінічної картини хвороби.

Обгрунтована доцільність диференційованого застосування комплексного лікування із включенням ізопринозину у хворих з проявами мезенхімально-запального синдрому і порушень в імунному статусі організму та магнітолазерної терапії при порушенні перекисного окислення ліпідів та імунної реактивності. Застосовані комплекси потенціюють дію базисної терапії шляхом імунорегуляції та зменшення дизбалансу між ліпопероксидацією та антиоксидантним захистом організму.

Ключові слова : системний червоний вовчак, HBsAg, імунна система, перекисне окислення ліпідів, антиоксидантний захист, магнітолазерна терапія, ізопринозин.

АННОТАЦИЯ

Лисовская Н.А. Клинико-иммунологическая гетерогенность у больных системной красной волчанкой с HBs-антигенемией и ее коррекция. – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.02 – внутренние болезни. –Ивано-Франковская государственная медицинская академия, Ивано-Франковск, 2001.

Обследовано 120 больных системной красной волчанкой на наличие маркера вируса гепатита В в периферической крови. У 35 (29,2 %) из них обнаружено HBsAg, что значительно превышает уровень распространенности HBV-инфекции в популяции (0,84 – 14,5 %).

Комплексное исследование клинического течения системной красной волчанки при сочетании ее с HBsAg-эмией, а также показателей иммунной системы, процессов липопероксидации, активности системы антиоксидантной защиты организма показало, что у пациентов с системной красной волчанкой при наличии HВs-антигенемии поражение сосудов, мышц, почек, нервной системы и органов пищеварительного тракта встречаются достоверно чаще, а морфофункциональные изменения были более выражены. Они сопровождались более значительными проявлениями мезенхимально-воспалительного синдрома (высокие уровни активности аминотрансфераз, осадочных проб, изменения протеинограммы). Приведенные факты свидетельствуют о значительных морфо-функциональных изменениях в печени у таких больных, обусловленных гепатотропным действием вируса гепатита В.

При изучении показателей клеточного иммунитета обнаружено усиление супрессорной активности лимфоцитов, гуморального – гиперпродукция сывороточных IgM и IgG. Также наблюдалась тенденция к превалированию уровня ЦИК у больных-носителей HBsAg.

Важно подчеркнуть, что выраженность изменений показателей липопероксидации и системы антиоксидантной защиты организма увеличивалась у всех больных с наличием поверхностного антигена вируса гепатита В. Так, у этих пациентов, в отличие от больных без носительства HBsAg достоверно увеличивались показатели малонового диальдегида, перекисообразования, супероксиддисмутазы, церулоплазмина и уменьшалась концентрация восстановлен-ного глутатиона, глутатионредуктазы. Это обусловлено дополнительным поражающим влиянием, которое создано хроническим носительством вируса гепатита В.

При применении комплексного лечения в сочетании с магнитолазерной терапией у больных с носительством HBsAg обнаружено положительную динамику клинической симптоматики суставного, мочевого, диспепсического и мезенхимально-воспалительного синдромов, наблюдалась инволюция размеров печени по данных динамического ультразвукового исследования. У больных, получивших курс инфракрасного магнитолазерного излучения отмечалось достоверное увеличение количества тэофиллинрезистентных и уменьшение тэофиллинчувствительных, В-лимфоцитов, ЦИК по сравнению с пациентами, которые получали только традиционное лечение. Также, у больных обеих групп наблюдалось снижение уровня продуктов липопероксидации и увеличение активности антиоксидантных ферментов, однако у больных, которые получали магнитолазерную терапию уровни восстановленного глутатиона, витамина Е, глутатионредуктазы и церулоплазмина после проведенного лечения были достоверно выше.

У больных-носителей HBsAg отмечено положительное влияние изопринозина на клинико-лабораторные проявления синдромов Рейно, диспепсического, мезенхимально-воспалительного. При применении комплексной терапии обнаружено снижение активности процессов липопероксидации и увеличение антиоксидантной защиты организма. У пациентов, получавших курс изопринозина, наблюдались положительные достоверные изменения клеточного звена иммунитета (увеличивалось количество тэофиллин-резистентных и спонтанных Т-лимфоцитов и уменьшалось – тэофиллинчувствительных клеток).

Вышеизложенное свидетельствует о целесообразности применения дифференцированных программ лечения. В частности у больных с поражением почек, средней степени активности воспалительного процесса с нарушениями иммунной реактивности организма, состояния перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы защиты лучший эффект достигают при применении магнитолазерной терапии, а при развитии явлений мезенхимально-воспалительного синдрома на фоне високой активности заболевания и развитии вторичного иммунодефицита организма, синдрома Рейно, гепатолиенального синдрома лучше использовать изопринозин.

Ключевые слова : системная красная волчанка, HBsAg, иммунная система, перекисное окисление липидов, антиоксидантная защита, магнитолазерная терапия, изопринозин.

SUMMARY

Lisovska N.O. Clinicoimmunological heterogenety in patients with lupus erythematosis with HBs-antigenemia and