МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

__________________

НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ім. О.О.БОГОМОЛЬЦЯ

Савичук Наталія Олегівна

УДК 616.31-002:616.992.282:152.036.65

КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНЕ ОБГРУНТУВАННЯ

КОМПЛЕКСНОГО ЛІКУВАННЯ ХРОНІЧНОЇ

КАНДИДО-ГЕРПЕТИЧНОЇ ІНФЕКЦІЇ

ПОРОЖНИНИ РОТА У ДІТЕЙ

( КЛІНІКО-ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНЕ ДОСЛІДЖЕННЯ)

14.01.22 – стоматологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ-2001

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Київській медичній академії післядипломної освіти ім.П.Л.Шупика МОЗ України

Наукові консультанти - доктор медичних наук, професор

Удовицька Олена Василівна;

доктор медичних наук, професор,

член-кореспондент НАН і АМН України

Широбоков Володимир Павлович,

Національний медичний університет

ім. О.О.Богомольця, кафедра мікробіології,

вірусології та імунології, завідувач

Офіційні опоненти:

·

Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України,

кафедра стоматології дитячого віку, завідувач;

·

Харківська державна медична академія післядипломної освіти;

МОЗ України, кафедра терапевтичної і дитячої стоматології, завідувач;

·

Провідна установа:

Українська медична стоматологічна академія МОЗ України, кафедра стоматології дитячого віку ( м.Полтава ).

Захист дисертації відбудеться “_21__”__лютого___2002 р. о 1330 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д.26.003.05 при Національному медичному університеті ім. О.О.Богомольця за адресою:

03057, м.Київ, вул. Зоологічна, 1, стоматологічний корпус.

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Національного медичного університету ім. О.О.Богомольця за адресою:

03057, м.Київ, вул. Зоологічна, 1, стоматологічний корпус.

Автореферат розісланий “_11__”__січня_______2001 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Політун А.М.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. У структурі стоматологічних захворювань постійно зростає питома вага інфекційних та інфекційно-алергічних уражень, які спричиняються асоціацією збудників, в першу чергу грибами роду Candida і вірусами простого герпесу ( HSV ). Імовірність виникнення поєднаної грибково-вірусної інфекції з утворенням мікст-мікоінфекції на слизових оболонках і шкірі збільшується за рахунок зростання питомої ваги важких і атипових клінічних форм, резистентних до традиційної терапії, високого ризику виникнення ускладнень та генералізації інфекцій (Biederman G.R., Dodson T.V., 1994; Carrega G. et al., 1994).

Зміни традиційної клінічної картини кандидозу і герпесу, поява медикаментозно непідконтрольних форм захворювань стала поштовхом для вивчення біологічних властивостей збудників. Результатом експериментальних досліджень є виявлення феномену синергізму грибів роду Candida і лімфотропних вірусів, до яких належить HSV (Muhlemann M.F. et al., 1986; А.Г.Кацитадзе, 1991).

Вивчення особливостей клінічного перебігу та патогенезу хронічної кандидо-герпетичної інфекції порожнини рота ( ХКГІ ПР ) є актуальною, але недостатньо з’ясованою проблемою. Досі не встановлені головні патогенетичні механізми, що обумовлюють формування та подальший перебіг асоційованої форми інфекційного ураження і не створена концепція патогенезу ХКГІ ПР у дітей. Саме цим обумовлена відсутність патогенетично обґрунтованої програми комплексного лікування, яка б забезпечувала високу протирецидивну ефективність. Вирішення окреслених проблем можливе шляхом здійснення комплексу експериментальних і клініко-лабораторних досліджень та порівняльного аналізу у групах з ХКГІ ПР і з моно-формами захворювання – хронічним кандидозом ( ХК ПР ) і рецидивуючим герпесом порожнини рота ( РГ ПР ).

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами

Дисертаційна робота є фрагментом науково-дослідних робіт, які виконувались на кафедрі дитячої стоматології Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика “Рівень стоматологічного здоров’я у дітей: методи визначення та корекції” , 1996 – 2001 рр. ( шифр ІПТ 48.6, № державної реєстрації – 0196 ИО 10585 ). Автор виконувала окремі фрагменти комплексної наукової теми.

Мета і задачі дослідження. Метою дослідження є підвищення протирецидивної ефективності лікування дітей з хронічною кандидо-герпетичною інфекцією порожнини рота на основі створення патогенетично обґрунтованої комплексної програми з урахуванням характеру причинно-наслідкових зв’язків, які визначають розвиток захворювання.

Для досягнення вказаної мети були визначені такі задачі:

1. З’ясувати особливості клінічного перебігу та визначити симптомокомплекс, притаманний хронічній кандидо-герпетичної інфекції порожнини рота у дітей порівняно з моно-формами захворювання (хронічним кандидозом і рецидивуючим герпесом порожнини рота ).

2. Вивчити стан колонізаційної резистентності слизової оболонки порожнини рота і дистальних відділів травного каналу у дітей з хронічною кандидо-герпетичною інфекцією.

3. Визначити характерні риси імунної відповіді і ендокринної регуляції у дітей з хронічною кандидо-герпетичною інфекцією порожнини рота.

4. Створити експериментальні моделі хронічної кандидо- герпетичної інфекції, рецидивуючого герпесу та хронічного кандидозу порожнини рота.

5. Простежити на експериментальних моделях динаміку імунної відповіді під час рецидиву хронічної кандидо-герпетичної інфекції порожнини рота порівняно з моно-формами захворювання.

6. Дослідити в умовах експерименту характерні для рецидиву хронічної кандидо-герпетичної інфекції гістоморфологічні зміни в тканинах слизової оболонки порожнини рота, органах травлення і імуно-ендокринної системи.

7. Оцінити елімінаційні, регенеруючі і імуномодулюючі властивості композицій етіотропних препаратів на моделі рецидиву експериментальної кандидо-герпетичної інфекції порожнини рота.

8. Розробити, визначити ефективність і впровадити в практичну діяльність програму комплексного поетапного лікування дітей з хронічною кандидо-герпетичною інфекцією порожнини рота.

Об’єкт дослідження – діти, хворі на хронічну кандидо-герпетичну інфекцію порожнини рота.

Предмет дослідження - особливості клінічного перебігу, головні патогенетичні механізми, які обумовлюють формування і подальший перебіг ХКГІ ПР у дітей; динаміка імунної відповіді і гістоморфологічних змін під час рецидиву експериментальної кандидо-герпетичної інфекції порожнини рота порівняно з моно-формами ураження ( ХК ПР і РГ ПР ); ефективність комбінацій етіотропних препаратів на експериментальній моделі рецидиву кандидо-герпетичної інфекції порожнини рота; вплив комплексної поетапної програми лікування ХКГІ ПР у дітей на стан системи антиінфекційної резистентності і частоту рецидивів.

Методи дослідження : аналітичні – для визначення завдань і напрямків вирішення проблеми, обгрунтування моделі патогенезу і програми комплексного лікування; морфологічні, імунологічні, імунохімічні, вірусологічні, мікологічні, вірусологічні – для дослідження особливостей імунної відповіді і гістоморфогенезу під час рецидиву експериментальної кандидо-герпетичної інфекції порожнини рота порівняно з моно-формами захворювання та визначення ефективності композицій антифунгальних і противірусних препаратів; клінічні, мікологічні, мікробіологічні, вірусологічні, біохімічні, імунохімічні, імунологічні, радіоімунологічні, цитологічні – для вивчення особливостей клінічного перебігу і патогенезу хронічної кандидо-герпетичної інфекції порожнини рота у дітей та визначення ефективності лікування; статистичні – для оцінки обґрунтованості і достовірності отриманих результатів.

Наукова новизна одержаних результатів. В роботі вперше вивчені особливості клінічного перебігу хронічної кандидо-герпетичної інфекції порожнини рота у дітей і визначені характерні риси порівняно з моно-формами захворювання ( хронічним кандидозом і рецидивуючим герпесом порожнини рота ).

Вперше досліджені механізми порушення системи антиінфекційної резистентності і імуно-ендокринної регуляції у дітей з хронічною кандидо-герпетичною інфекцією порожнини рота. Доведено роль виснаження систем термінової і довготривалої адаптації з втратою фізіологічного зворотного зв’язку між вмістом окремими гормонів та формуванням дезадаптаційних синдромів ( виснажених наднирковиків і низького Т3 - Low-T3- Syndrom ) у патогенезі захворювання, з’ясовано характер постінфекційного імунодефіциту та гіпер–IgE-симптомів. Теоретично обгрунтоване формування синдрому хронічної втомлюваності у дітей з середньотяжкою і тяжкою формами ХКГІ ПР.

Вперше створені експериментальні моделі хронічного кандидозу, рецидивуючого герпесу і хронічної кандидо-герпетичної інфекції порожнини рота, використання яких дозволяє вивчати головні патогенетичні механізми виникнення та розвитку захворювань, визначати ефективність окремих медикаментів і лікувальних комплексів. На експериментальних моделях вперше вивчені динаміка імунної відповіді та гістоморфогенезу рецидиву кандидо-герпетичної інфекції порожнини рота та визначені особливості порівняно з моно-формами захворювання.

На підставі використання системного підходу до вивчення головних патогенетичних механізмів, які визначають формування і подальший розвиток асоційованої та моно-форм інфекційного ураження порожнини рота в умовах експерименту і клініки, вперше теоретично обгрунтована концепція патогенезу хронічної кандидо-герпетичної інфекції порожнини рота у дітей.

Досліджена сумісність, клінічна, елімінаційна і імуномодулююча ефективність композицій етіотропних препаратів на експериментальній моделі рецидиву кандидо-герпетичної інфекції порожнини рота.

Теоретично обгрунтовані напрямки і об’єм лікувальних заходів на кожному етапі комплексного лікування дітей з хронічною кандидо-герпетичною інфекцією порожнини рота.

Практичне значення одержаних результатів. На підставі клінічного спостереження і порівняльного аналізу з’ясований симптомокомплекс, характерний для хронічної кандидо-герпетичної інфекції порожнини рота, запропоновані клініко-лабораторні критерії для верифікації діагнозу.

Вперше теоретично обгрунтована, розроблена, вивчена в доклінічних умовах (на експериментальній моделі ) і у клініці дитячої стоматології програма комплексного поетапного лікування дітей з хронічною кандидо-герпетичною інфекцією порожнини рота. Створена програма лікування дозволяє попередити рецидиви хронічної кандидо-герпетичної інфекції порожнини рота у 72-76% дітей. Розроблені методи комплексної терапії можуть застосовувати лікарі-стоматологи і педіатри у лікуванні дітей з середньотяжкою та тяжкою формами захворювання для підвищення протирецидивної ефективності.

Розроблені експериментальні моделі хронічного кандидозу, рецидивуючого герпесу і хронічної кандидо-герпетичної інфекції порожнини рота можуть використовуватись для вивчення певних ланок патогенезу захворювань та визначення ефективності методів лікування. Отримані дані, що характеризують особливості патогенетичних механізмів хронічної кандидо-герпетичної інфекції порожнини рота в умовах експерименту, пропонуємо враховувати при створенні нових підходів до профілактики і лікування захворювання.

Результати досліджень впроваджені у практичну діяльність Дитячого міського центру профілактики та лікування захворювань слизової оболонки порожнини рота і пародонту ГУОЗ м.Києва, Херсонської дитячої стоматологічної поліклініки, обласної дитячої стоматологічної поліклініки м.Суми, Черкаської міської дитячої стоматологічної поліклініки, дитячих стоматологічних поліклінік м. Біла Церква, Мінського та Шевченківського районів м.Києва.

Положення роботи включені в учбовий процес кафедр терапевтичної стоматології, стоматології і педіатрії - 3 Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика.

Особистий внесок здобувача в розробку наукових результатів. Автором самостійно вибраний і обгрунтований напрямок роботи, сформульована мета і завдання, визначений об’єм наукового дослідження. На підставі аналізу вітчизняної та іноземної літератури за обраною проблемою та результатів власних досліджень, висунуті теорії і гіпотези, розроблена програма виконання дослідницької роботи, організовані клініко-лабораторні та експериментальні дослідження. Автором здійснений аналіз отриманих даних, наукове обгрунтування і інтерпретація отриманих результатів, підготовка їх до публікації .

Вірусологічні і мікробіологічні дослідження дисертант виконала спільно зі співробітниками кафедри мікробіології, вірусології та імунології НМУ ім.О.О.Богомольця (зав. кафедрою – член-кореспондент НАН і АМН України, професор В.П.Широбоков ), лабораторії вірусології і мікробіології відділу запальних захворювань Інституту отоларингології АМН України, клініки “Оптімафарм”, бактеріологічної лабораторії ДКЛ № 9 Подільського району м.Києва. Імунологічні дослідження автор виконала спільно зі співробітниками кафедри клінічної імунології і дитячої клінічної імунології НМУ ім.О.О.Богомольця (зав. кафедрою професор Г.М.Драннік, зав. циклом – доц. В.Є.Казмірчук), експериментальної імунології Інституту молекулярної біології і генетики АН України ( директор академік АН України Г.Х.Мацука), лабораторії клінічної імунології НДЛЦ НМУ ім.О.О.Богомольця. Радіоімунологічні дослідження здійснювались спільно зі співробітниками радіологічної лабораторії кафедри медичної радіології КМАПО ім.П.Л.Шупика (зав. кафедрою – професор Д.С. Мечов) і діагностичного центру “Чорнобиль-Сасакава”.

Експериментальну частину роботи автор виконувала в умовах віварію НДЛЦ НМУ ім. О.О.Богомольця, гістоморфологічні дослідження- спільно зі співробітниками патоморфологічної лабораторії НДІ серцево-судинної хірургії ім. акад. М.І.Амосова ( зав. лабораторією - професор В.П. Захарова).

Автор висловлює слова щирої подяки співробітникам вищезгаданих кафедр та лабораторій за допомогу у виконанні спільних досліджень.

Апробація результатів дисертації.

Результати дисертаційного дослідження доповідались на Науково-практичній конференції гастроентерологів України “Діагностика і лікування хвороб шлунку і дванадцятипалої кишки у дітей ”, м.Одеса (1998); Науково-практичній конференції “Итоги и перспективы развития современной медицины в контексте ХХ1 века”, м.Бишкек (1998); Науково-практичній конференції “Актуальные вопросы детской гастроэнтерологии” , м.Київ (1998), І (ІУ) з’їзді асоціації стоматологів України, м.Київ (1999); семінарських засіданнях УІІІ міжнародної спеціалізованої виставки “Охорона здоров’я, м.Київ (1999), Х з’їзді педіатрів України, м.Київ (1999); Нараді-семінарі з актуальних питань дитячої клінічної імунології МОЗ України, м.Київ (2000); І всеукраїнській науково-практичній конференції “Питання імунології в педіатрії”, м.Київ (2001); семінарах-нарадах стоматологів м.Києва (1998,1999), лікарських конференціях ( 1997-2001 рр.).

Публікації.

Результати дисертації повністю відображені у 41 статті в наукових журналах і збірниках наукових праць, в тому числі у 21 виданнях, рекомендованих ВАК України, 2 патентах України, 2 навчальних посібниках, методичних рекомендаціях, 7 тезах доповідей.

Обсяг і структура дисертації. Основний текст дисертації викладений на 442 сторінках принтерного тексту і складається зі вступу, аналітичного огляду літератури, опису об’єктів і методів дослідження, 5 розділів власних досліджень, обговорення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій, переліку використаних літературних джерел, який містить 710 назв робіт, з них - 473 вітчизняних і 237 іноземних, додатку. Робота ілюстрована 79 таблицями і 52 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

У першому розділі викладено сучасні погляди вітчизняних та іноземних дослідників на особливості клініки, діагностики, експериментального відтворення та головні патогенетичні механізми розвитку хронічної кандидо-герпетичної інфекції порожнини рота у дітей та підходи до терапії захворювання. Аналіз результатів дослідження свідчить, що з’ясування особливостей клінічного перебігу, стану системи антиінфекційної резистентності, імуно-ендокринної регуляції та характеру причинно-наслідкових зв’язків у формуванні хронічної кандидо-герпетичної інфекції порожнини рота у дітей залишається актуальною, але недостатньо вивченою проблемою. Досі не створена модель кандидо-герпетичної інфекції порожнини рота на експериментальних тваринах, використання якої дозволило б вивчати патогенетичні механізми виникнення і рецидивування захворювання та визначати ефективність терапії. Тому актуальним є вивчення в умовах клініки і експерименту головних патогенетичних механізмів, які визначають перебіг хронічної кандидо-герпетичної інфекції порожнини рота та створення методів комплексного лікування з високою протирецидивною ефективністю.

У другому розділі обгрунтований вибір підходів і методів для вивчення впливу спадкових та середовищних факторів, особливостей клінічного перебігу та головних патогенетичних механізмів, що впливають на формування і визначають подальший перебіг хронічної кандидо-герпетичної інфекції порожнини рота порівняно з моно-формами захворювання – хронічним кандидозом і рецидивуючим герпесом порожнини рота. В умовах клініки дитячої стоматології було здійснене обстеження і лікування 483 дітей ( 273 дітей з ХКГІ ПР, 102 дітей – ХК ПР, 108 – РГ ПР). Контрольну групу склали 159 здорових дітей аналогічного віку. Верифікацію діагнозу здійснювали згідно з діючою класифікацією (Виноградова Т.Ф. и соавт., 1983; М.Ф.Данилевський і співавт., 1998) на підставі комплексної оцінки даних клініко-анамнестичного і лабораторного обстеження. Лабораторний комплекс діагностичних методів верифікації діагнозу включав цитологічні, мікологічні та вірусологічні дослідження (визначення ДНК HSV у матеріалі з елементів ураження методом ланцюгової полімеразної реакції і наростання вмісту специфічних антитіл класів IgG і IgM у сироватці крові ) (Реброва Р.Н., 1989; Борсук Э.А и соавт., 1989; Murray P.R. et al., 1995).

Для з’ясування патогенетичних механізмів, що визначають характер перебігу ХКГІ ПР у дітей, було здійснено вивчення мікробіоценозу верхніх і нижніх відділів (порожнини рота і кишечнику ) травного каналу (Хазанова В.В. и соавт., 1986; Знаменский В.А. и соавт., 1986); показників загального і місцевого імунітету (Александрова Л.Л., Сотникова Е.Н., 1997; Чернушенко Е.Ф. и соавт., 1988; Bach J.F..1983; Gelfand E. W. et al., 1979; Joudal M. et al., 1972; Limatibul S. et al., 1978; Mancini C. et al., 1965); біохімічних маркерів білкового, вуглеводного і жирового обміну за загальноприйнятими методиками; вмісту гормонів кори наднирковиків та гіпофізарно-тіреоїдної вісі з використанням стандартних наборів у дітей з ХКГІ ПР, ХК ПР та РГ ПР в залежності від ступеня тяжкості захворювання.

Експериментальні дослідження проведені на 400 білих щурах лінії Вістар обох статей на 7-75-й дні життя. Для відтворення кандидозного і герпетичного ураження порожнини рота використали по 65 тварин. Кандидо-герпетичну інфекцію порожнини рота відтворювали на 192 тваринах за створеними нами методиками ( Деклараційні патенти на винаходи України № 38151 А і №38343 А ). Відпрацювання моделей здійснювали на 21 тварині. Контрольну групу склали 57 тварин аналогічного віку.

Адекватність відтворення рецидиву кандидо-герпетичної інфекції порожнини рота об’єктивно підтверджена мікологічними, вірусологічними і імунохімічними методами (Miller M.J., Howell C.L., 1983; Мейхи Б. , 1988; Львов Н.Д. и соавт., 1999). В умовах експерименту вивчали динаміку гістоморфологічних змін і імунної відповіді під час рецидиву кандидо-герпетичної інфекції порожнини рота та визначали сумісність, елімінаційну і імуномодулюючу ефективність композицій етіотропних препаратів. Гістоморфологічні і імунологічні дослідження здійснювали за загальноприйнятими методиками ( Лилли Р., 1969; Шубич М.Г., Мечникова В.Г., 1978; Зербіно Д.Д., Лукашевич Л.Л.,1984; Вотяков В.И. и соавт., 1986; Фримель Х.Б.Й., 1986; Чернушенко Е.Ф. и соавт., 1989; Саркисов Д.С., Перов Ю.С., 1996). Під час математичної обробки результатів клініко-лабораторних та експериментальних досліджень використовували сучасні методики і обчислювальну техніку.

У третьому розділі представлені результати клініко-анамнестичних досліджень у групах дітей з ХКГІ ПР порівняно з моно-формами захворювання ( ХК ПР, РГ ПР ). Багатофакторний порівняльний аналіз впливу спадкових і середовищних чинників на формування та подальший розвиток асоційованої форми інфекційного ураження порожнини рота, вивчення клінічного перебігу захворювання дозволяють виділити комплекс передумов та симптомокомплекс клінічних ознак ХКГІ ПР у дітей.

Алгоритм виникнення ХКГІ ПР у дітей передбачає первинну стресову реакцію внаслідок впливу на організм дитини комплексу спадкових і середовищних чинників (рис. 1) . Перш за все, це полігенно успадкований тип адаптації, який проявляється під впливом несприятливих факторів у анте-, інтра-, пре- і постнатальні періоди розвитку. Роль спадкових чинників підтверджується значною поширеністю стигм дизембріогенезу (20,9% ) і діатезів ( 60,1% ) у дітей з ХКГІ ПР, клінічно маніфестних форм кандидозу і герпесу серед найближчих родичів (41,0%-43,6%; 68,5%-86,1% ). Найбільш значимими стес-факторами є гестози ( 33,0% ), загроза переривання вагітності та передчасних пологів (27,5% ), слабкість пологової діяльності (14,3% ), тривалий безводний період (12,1% ), інтранатальна асфіксія ( 7,7% ), ускладнень періоду новонародженості (50,6%), які ускладнюються дезадаптаційними синдромами ( 37,8% ) і захворюваннями інфекційної природи (12,8%). Одним з найбільш вагомих факторів ризику виникнення ХКГІ ПР є порушенню фізіологічної контамінації травного каналу внаслідок пізнього прикладання до грудей (72,5% ) і раннього штучного вигодовування (75,8%).

Первинна стресова ситуація ускладнюється віковим (“природним”) імунодефіцитом, що виникає у період становлення імунної системи дитини. Сукупний вплив вказаних чинників спричиняє дизрегуляцію нейро-імуно-ендокринної системи, що проявляється дезадаптацією вродженого неспецифічного імунітету, неефективністю специфічного адаптивного імунітету, напруженням систем екстреної та тривалої адаптації. Рання, у антенатальний період, антигенна стимуляція внаслідок інфікованості матері, створює ризик виникнення імунологічної толерантності до збудників кандидо-герпетичної інфекції. Це підтверджується високою частотою Candida- і HSV-інфікування серед матерів дітей з ХКГІ ПР (43,6%; 86,1%). При цьому рецидиви уро-генітального кандидозу і герпесу різних локалізацій під час вагітності виникають у 22,0% і 11,4% матерів.

Тому, інфікування грибами роду Candida і HSV відбувається в умовах функціонування комплексу патологічних змін, що є несприятливими передумовами для виникнення захворювання. Клінічний перебіг гострої форми кандидо-герпетичної інфекції супроводжується неефективністю імунної відповіді. При цьому відбувається формування локусів персистування збудників і вторинного постінфекційного імунодефіциту. В умовах рецидивування ХКГІ ПР у дітей патогенні властивості збудників

Схема 1. Алгоритм патогенезу хронічної кандидо-герпетичної інфекції порожнини рота

переважують захисні механізми гомеостазу у дітей, що спричиняє цілий комплекс патогенетичних змін. Головними з них є імунна дисфункція, виснаження систем екстреної і довготривалої адаптації, дисбактеріоз порожнини рота і дистальних відділів кишечнику, порушення фізіологічного балансу пристосувальних механізмів ротової порожнини, гіповітаміноз, дисметаболічні зміни, феномен поліморбізму.

У переважнії більшості дітей з ХКГІ ПР ( 91,6% ) спочатку виникає одна із форм інфекційного ураження слизової оболонки порожнини рота (СОПР). Причому, імовірність первинного гострого кандидозного ураження ( 81,0% ) є у 7,6 разів вища, ніж гострого герпесу (10,6 %). Лише у 8,4% випадків має місце гостра кандидо-герпетична інфекція порожнини рота. Перша клінічна маніфестація асоційованого ураження порожнини рота у більшості дітей (71,3% ) виникає у шкільному і лише у 28,7% дітей – в дошкільному віці.

У якості найбільш імовірних факторів-стимуляторів рецидивів у дітей з ХКГІ ПР виявляються загострення хронічних захворювань (58,2%), вживання медикаментів з антибактеріальною та імунодепресивною дією (17,1%), алергії (13,6%), гострі респіраторно-вірусні інфекції та їх ускладнення ( 12,5%). У старших вікових групах зменшується вплив зовнішніх стресових та інфекційних факторів і, натомість, зростає роль ендогенних чинників – загострення хронічних захворювань і алергічних проявів. Вказана ситуація цілком узгоджується з віковою динамікою виникнення хронічної супутньої патології у дітей з ХКГІ ПР.

Рецидиви хронічного кандидо-герпетичного ураження порожнини рота характеризуються значним порушенням загального стану дітей з формуванням синдромів інтоксикації (86,8%), диспепсії (83,9%), вегетативної дисфункції (67,8%), алергії (57,1%). Виникненню клінічних ознак рецидиву у 65,2% дітей з ХКГІ ПР передують продромальні явища. Клінічний перебіг захворювання у дітей супроводжується залученням до патологічного процесу регіонарних лімфатичних вузлів, ясен, політопізмом локальних проявів з поширенням патологічного процесу на кілька анатомічних ділянок у всіх дітей з тяжкою і у 85,7% - з середньотяжкою формами ураження, повторною появою елементів ураження у ході рецидиву. Характер місцевих проявів захворювання спричиняє вираженість больового синдрому у порожнині рота. При цьому у 61,5% випадків обидві інфекції зберігають типовість клінічних проявів. Однак, синергізм патогенних властивостей грибів роду Candida і HSV, рецидивування кандидо-герпетичної інфекції на одних анатомічних ділянках призводить до виникнення атипових форм захворювання з переважанням процесів деструкції (25,7%) і сенсибілізації (12,8% ). Вираженість загальних порушень, втрата типових ознак кандидозної і герпетичної інфекцій порожнини рота корелює з тяжкістю ХКГІ ПР.

У 30,8% дітей з ХКГІ ПР виявляються особливості будови СОПР, які сприяють формуванню або є наслідком хронічного перебігу захворювання. Порушення оклюзії супроводжує клінічний перебіг ХКГІ ПР у 11,4% обстежених, причому у 5,9% з них здійснюється апаратне лікування. У всіх дітей з ХКГІ ПР має місце залучення до патологічного процесу підщелепних лімфатичних вузлів, а у 60,4% - поверхневих і глибоких лімфатичних вузлів шиї. Значна поширеність і інтенсивність карієсу і уражень тканин пародонту у формі катарального гінгівіту (61,2%) може бути наслідком порушення колонізаційної резистентності порожнини рота і реалізації патогенних властивостей мікроорганізмів, в тому числі грибів роду Candida.

У патогенезі ХКГІ ПР суттєва роль належить феномену поліморбізму, що підтверджується наявністю від 3 до 12 супутніх захворювань у кожної дитини. Найбільш поширеними виявились супутні захворювання ЛОР-органів ( 78,4% ) і органів травлення (75,0% ). Хронічні ураження органів лімфоглоткового кільця (50,9%), які є імунокомпетентними в ділянці рото- і носоглотки, значна питома вага аденотонзилектомій ( 25,6% ) спричиняють формування дефіциту місцевого імунітету, перш за все секреторного (Del Rio-Navarro B.E. et al., 1995; Brandtzay P., 1996; Мельников О.Ф. , 1998). Хронічні запальні процеси органів травлення є проявами дезадаптації GALT-системи місцевого імунітету і клінічною ознакою порушення колонізаційної резистентності травного каналу (Кисилева А.Ф.и соавт., 1994; Шептулин А.А., 1999). Таким чином, профіль супутньої патології у дітей з ХКГІ ПР вказує на розбалансування екологічної системи симбіонтних мікроорганізмів та порушення системи антиінфекційної резистентності. В умовах тісної інтеграції імунної і ендокринної систем (Абрамов В.В., 1996), очікуваним є висока питома вага ендокринопатій (37,3%). Тому, результати багатофакторного порівняльного аналізу клініко-анамнестичних досліджень вказують на можливу патогенетичну значимість порушень колонізаційної резистентності травного каналу, імунної відповіді і ендокринної регуляції у дітей з ХКГІ ПР

У четвертому розділі представлені результати вивчення і порівняльного аналізу стану системи антиінфекційної резистентності і імуно-ендокринної регуляції у дітей з ХКГІ ПР , ХК ПР і РГ ПР.

Результати проведених мікробіологічних, мікологічних і вірусологічних досліджень підтвердили припущення про суттєві зміни колонізаційної резистентності у дітей з ХКГІ ПР, яке було зроблене на підставі аналізу клінічних спостережень. Порушення мікробіологічної ланки системи антиінфекційної резистентності у дітей з ХКГІ ПР проявляється домінуванням суб- і декомпенсованих форм дисбактеріозу слизової оболонки порожнини рота (76,3%). Зміни мікробіоценозу СОПР у дітей з ХКГІ ПР характеризуються зменшенням частоти виявлення (23,7%) і кількості (2,73±0,10 lg КУО/мл ) індигенної мікрофлори. Вираженість дефіциту Str.salivarius залежить від ступеня тяжкості захворювання. Кількість колоній грибів роду Candida на поверхні СОПР є високою (6,35±0,87 lg КУО/мл) і зростає зі збільшенням тяжкості ХКГІ ПР. У переважної більшості дітей (57,1%) гриби знаходяться в асоціації з іншими видами умовно-патогенної флори, серед представників якої домінують патогенні стафілококи (48,4%), переважно виду St.aureus (45,1%), а також кишечна флора (7,09%). У 42,9% дітей гриби роду Candida знаходяться на СОПР у якості моно-флори у дуже великій кількості ( 8-10 lg КУО/мл ) . При цьому представники нормальної мікрофлори не виявляються або висіваються у дуже низькій кількості.

Асоціантом HSV при ураженні порожнини рота у дітей з ХКГІ ПР з найвищою імовірністю виступає найбільш патогенний вид грибів роду Candida – C.albicans (71,3%). При цьому у 19,8% випадків разом з C.albicans виявляються інші види грибів роду Candida, що є підтвердженням значних порушень колонізаційної резистентності СОПР. В той же час при ХК ПР ураження СОПР, які спричиняються кількома видами грибів роду Candida, виникають у 4,4 рази рідше.

У переважної більшості дітей з ХКГІ ПР (64,1%) виявляється субкомпенсований, а у 16,2% - декомпенсований дисбактеріоз дистальних відділів кишечнику. Лише у 19,7% пацієнтів зміни кишкового мікробіоценозу можна охарактеризувати як компенсовані. На фоні кількісного дисбалансу мікрофлори у дітей з ХКГІ ПР виявляються якісні зміни кишкового мікробіоценозу. У 75,7% дітей має місце дисемінація грибів роду Candida на дистальні відділи травного каналу з високими показниками контамінації (5,56±0,10 lg КУО/мл ). Ступінь обсіменіння достовірно вищий у пацієнтів з тяжкою формою захворювання (6,07±0,15 lgКУО/мл). Мікроекологічні порушення у кишечнику проявляються зміною властивостей кокової флори за рахунок наростання питомої ваги патогенних видів (34,5%), появи Enterobacter (30,0%). Імовірність виникнення дисбактеріозу кишечника у пацієнтів з ХК ПР і РГ ПР виникає рідше (68,9-73,0%). При цьому у 69,8% пацієнтів з ХК ПР виявляється кандидозна природа дисбактеріозу. У дітей з РГ ПР у якості асоціантів найчастіше виступають патогенні види стафілококів (29,6%) і кишечної палички (26,2%).

Формування ХКГІ ПР супроводжується синергічним впливом асоціації збудників на імунітет дитини і характеризується вираженим імунодефіцитом клітинного типу за рахунок обох популяцій лімфоцитів - CD4 (0,69±0,04х109/л; р<0,01) і CD8 (0,20±0,02х109/л; р<0,01). Неспроможність елімінувати внутрішньоклітинно розташованих збудників у дітей з ХКГІ ПР підтверджується дуже низьким вмістом лімфоцитів-кілерів (0,160,01х109/л; р<0,01) і депресією фагоцитарної активності нейтрофільних лейкоцитів (20,40,87%; р<0,001). Дефіцит клітинного імунітету супроводжує також рецидиви моно-форм захворювання. Однак, при ХК ПР і РГ ПР виявляється дефіцит Т-супресорів (CD8) при незначних кількісних змінах інших популяцій лімфоцитів.

Сенсибілізуючий вплив асоціації збудників проявляється підвищеним вмістом еозинофілів (4,72±0,18%; р<0,01) і IgE (59,2±0,84 UE; р<0,01) у крові, зростанням індексу алергізації (2,47±0,11; р<0,01). Патогенез алергічного синдрому при ХКГІ ПР має гетерогенний характер. В його формуванні певна роль належить сенсибілізуючим властивостям асоціації грибів роду Candida і HSV, порушенню мікроекології верхніх і нижніх відділів травного каналу та імунологічному компоненту.

Ендокринна регуляція у дітей з ХКГІ ПР має ознаки синергічного впливу обох інфекційних агентів. Тривала надмірна стресова ситуація під впливом асоціації збудників сприяє виснаженню систем довготривалої (гіпофіз-щитовидна залоза) і термінової (гіпофіз-наднирковики ) адаптації. Це проявлялось дефіцитом сироваткового кортизолу (278,3±7,54 нмоль/л; р0,01) і тиреотропного гормону (1,170,05 мМО/л; р0,01 ). При цьому вміст вказаних гормонів у сироватці крові є у 1,5 рази меншим, ніж у здорових дітей, і у 1,6-2,7 рази нижчим, ніж при моно-формах захворювання. Дефіцит трийодтироніну у дітей з ХКГІ ПР досягає 1,170,06 нмоль/л (р0,01), що у 1,6 рази менше вікової норми. При цьому вміст Т3 є у 1,1 рази нижчим, ніж у дітей з ХК ПР і у 1,5 рази меншим, ніж у пацієнтів з РГ ПР. Рівень регуляторного індексу Т4/Т3 (88,27,01; р0,01) у 1,6 рази перевищує вікову норму і у 1,1-1,7 – показники дітей з моно-формами захворювання. Дизрегуляція адаптаційних механізмів у дітей з ХКГІ ПР підтверджується втратою фізіологічних механізмів зворотного зв’язку між центром ( гіпофіз ) і периферією (щитовидною залозою, корою надниркових залоз), що свідчить про неадекватність і розбалансованість функціонування систем екстреної і тривалої адаптації. Таким чином, характер ендокринної регуляції у дітей з ХКГІ ПР носить ознаки виснаження під впливом надмірного впливу стресових механізмів реагування. При цьому відбувається дезадаптація систем екстреної і довготривалої адаптації з втратою фізіологічних механізмів зворотного зв’язку між гіпофізом, наднирковиками та щитовидною залозою з формуванням синдромів дизрегуляції – виснаження наднирковиків і низького Т3 ( Low-T3 ) (Hersh R.D., 1981).

Аналіз показників адаптації у дітей з ХК ПР і РГ ПР виявив збереження фізіологічного зворотного зв’язку між гіпофізом і корою надниркових залоз та гіпофізом і щитовидною залозою. При цьому у пацієнтів з рецидивом РГ ПР відбувається стимулювання системи термінової адаптації за рахунок підвищення вмісту сироваткового кортизолу (664,1±19,7 нмоль/л; р<0,01) та довготривалої адаптації шляхом зростання вмісту тиреотропного гормону (2,75±0,12 мМе/л; р<0,01) у сироватці крові. Показники ендокринної регуляції у дітей з ХК ПР відрізняються порушеннями у ланці тривалої адаптації за рахунок підвищення рівня тиреотропного гормону (3,15±0,17 мМе/л; р<0,01) і зменшення вмісту трийодтироніну (1,32±0,06 нмоль/л; р<0,001). Рівень регуляторного індексу Т4/Т3 (81,0±6,87; р<0,01) у дітей з ХК ПР у 1,5 рази перевищує показники здорових дітей. Вміст кортизолу не відрізняється від показників здорових дітей, тобто змін екстреної адаптації у дітей з ХК ПР не спостерігається. Виявлені особливості ендокринної регуляції у дітей з моно-формами захворювань залежать від ступеню тяжкості захворювання. При цьому розподіл імуно-гормональних показників у дітей з моно-формами інфекційного ураження СОПР є проявом стану хронічного інфекційного стресу, а тип реагування сприяє збереженню системи адаптації в положенні “відносної рівноваги” (Теппермен Дж., Теппермен Х., 1989 ).

Таким чином, рецидивування ХКГІ ПР супроводжується реалізацією синергічного впливу асоціації грибів роду Candida і HSV, підвищенням їх патогенних властивостей на фоні суб- і декомпенсації захисних механізмів організму. Тривалий вплив інфекційних і дисметаболічних стрес-факторів сприяють поглибленню дизрегуляції імунної і ендокринної систем та спричиняють зрив адаптаційних механізмів. В цих умовах клінічний перебіг хронічної кандидо-герпетичної інфекції порожнини рота супроводжується виникненням асиметричності в функціонуванні нейро-імуно-ендокринної системи з формуванням синдрому хронічної втомлюваності і імунної дисфункції, а саме його постінфекційного підтипу (Драннік Г.М., 1999).

У п’ятому розділі наведені результати експериментального дослідження динаміки гістоморфологічних змін і імунопатогенезу на моделях рецидивів кандидо-герпетичної інфекції, кандидозу і герпесу порожнини рота.

Перша серія експериментальних досліджень полягала у відтворенні гострих форм кандидозу ( 65 щурів ), герпесу (65 щурів ) і асоційованої форми захворювання ( 192 щура ). Протягом 2-14 днів після закінчення процедури інфікування у експериментальних тварин спостерігались ознаки гострого інфекційного ураження СОПР, кандидозна та герпетична етіологія яких була лабораторно підтверджена. У ході відтворення гострих форм захворювання з експерименту вибуло 13,8% тварин з кандидозом, 12,3% - з герпесом, 28,6% - з асоційованою формою ураження порожнини рота кандидо-герпетичної етіології.

Через 5 тижнів після інфікування відтворили рецидиви уражень СОПР за розробленими нами методиками. Клінічні ознаки рецидиву захворювання спостерігались у 82,1% тварин, які вижили після гострого експериментального кандидозу порожнини рота, у 82,5% тварин з герпетичною і у 89,1% - з асоційованою формою ураження порожнини рота.

Період інфікування експериментальних тварин відповідав природнім для людини строкам виникнення гострих форм захворювання. Стимулювання рецидиву здійснювали за фізіологічною методикою, тобто шляхом відтворення дії природних імуно-ендокринних механізмів тканинного запалення. Таким чином, дані, отримані в експерименті, значною мірою екстраполюються на патогенетичні механізми виникнення і перебігу кандидозу, герпесу і кандидо-герпетичної інфекції у людини.

Характер імунної відповіді при рецидиві експериментальної ХКГІ ПР має ряд рис притаманних і відмінних від кандидозу і герпесу. Як при моно-, так і при асоційованих формах ураження, початок рецидиву захворювання супроводжується пригніченням показників клітинного імунітету на фоні активізації фагоцитозу і інтерфероногенезу. Однак при ХКГІ ПР дефіцит клітинного імунітету достовірно більш виражений (Тлімф=2,53±0,13х109/л; р<0,01) і не спостерігається активізація спонтанної (29,6±1,08%; р<0,02) і антитілозалежної ( 23,0±0,88%; р>0,05) цитотоксичної активності лімфоцитів.

Протягом наступних 7 днів рецидиву ознаки клітинного імунодефіциту наростають у всіх групах експериментальних тварин. Характерною особливістю ХКГІ ПР є раннє виснаження процесів інтерфероногенезу та значна депресія кілерної активності лімфоцитів, як спонтанної, так і антитілозалежної. Відзначимо, що вказані зміни тісно корелюють з клітинним імунодефіцитом.

Через 14 днів від початку рецидиву у тварин з експериментальною кандидо-герпетичною інфекцією порожнини рота продовжують наростати ознаки дезінтеграції імунної відповіді з втратою кореляційних зв’язків між окремими ланками, виснаженням клітинного імунітету і фагоцитарної активності. У вказаний період при моно-формах захворювання спостерігається чітка тенденція до стабілізації показників клітинного імунітету, нормалізації неспецифічної ланки при встановленні фізіологічних кореляційних взаємозв’язків. Причому, у тварин з експериментальним герпесом показники імунної відповіді відновлюються до рівня неінфікованих щурів.

Позитивна динаміка показників клітинного імунітету у групі тварин з ХКГІ ПР не спостерігається і протягом третього тижня рецидиву. Відзначимо, що стан клітинної ланки імунітету, особливо цитотоксичність лімфоцитів, у значній мірі визначають характер перебігу хронічних захворювань інфекційної природи (Баринский И.Ф.и соавт., 1986 ). Результати досліджень свідчать, що рецидив експериментальної кандидо-герпетичної інфекції порожнини рота супроводжується стійким пригніченням саме цих ланок імунної відповіді. Деяке підвищення показників антитілозалежної цитотоксичності лімфоцитів і інтерфероногенезу на 21-й день рецидиву вказує на активізацію механізмів, спрямованих на елімінацію внутрішньоклітинно розташованих збудників. Однак, слабка вираженість цих процесів на фоні депресії клітинного імунітету і фагоцитозу підтверджують неефективність спроб елімінації інфекційних агентів. Таким чином, під час рецидиву хронічної кандидо-герпетичної інфекції порожнини рота збудники мають можливість ”уникати“ імунної відповіді і таким чином - продовжувати персистування. Вказані припущення підтверджуються результатами морфологічних досліджень, так як після клінічного одужання у тканинах СОПР і кишечнику залишаються поодинокі клітини з ознаками незавершеного фагоцитозу грибів роду Candida і специфічними включеннями Коудрі.

Таким чином, головними рисами імунної відповіді під час рецидиву експериментальної ХКГІ ПР можна вважати: виражений дефіцит клітинної ланки зі зниженням спонтанної і антитілозалежної кілерної активності, раннє виснаження показників неспецифічного імунітету (фагоцитозу, інтерфероногенезу) і відсутність ознак стабілізації протягом періоду, достатнього для відновлення показників у групах з моно-формами захворювання.

Порівняльний аналіз гістоморфологічних змін у тварин з моно- і асоційованими формами кандидо-герпетичної інфекції дозволяє представити особливості ХКГІ ПР у вигляді алгоритму ( схема 2 ). Рецидив захворювання починається з активізації осередків персистування грибів роду Candida і HSV. Вегетація клітин гриба, адгезованих до епітеліоцитів, спричиняє поверхневі ерозії СОПР, характерні для кандидо-інфекції. Однак, везикулярно-ерозивні елементи ураження, які спричиняються HSV, полегшують вегетуючій популяції грибів доступ до глибоких шарів слизової оболонки. Внаслідок

Схема 2. Алгоритм патогенетичних змін під час рецидиву експериментальної кандидо-герпетичної інфекції порожнини рота

проростання міцелію гриба в ділянки деструкцій формуються глибокі виразково-ерозивні елементи ураження з ”підкопаними“ краями і дном, вкритим кандидозним детритом. При цьому прискорюється інвазія судин мікроциркуляторного русла з виникненням гемато- і лімфогенної дисемінації асоціації збудників. Внаслідок активізації глибоко розташованих хронічних осередків кандидо-інфекції ( в гранульомах, слинних залозах ) виникають процеси некрозу тканин аж до м’язевого шару. Поширення асоціації збудників по кишковій трубці на фоні гемато- і лімфогенної дисемінації спричиняють раннє ( протягом тижня ) залучення до патологічного процесу травного каналу. Найбільш значимі гістоморфологічні зміни виникають в кишечнику, де елементи ураження являють собою субсерозно розташовані герпетичні везикули і глибокі деструктивні ураження слизової оболонки кандидозної етіології.

Подальший перебіг хронічного кандидо-герпетичного ураження супроводжується формуванням нових локусів інфекції, гіпоксією тканин, нейротрофічними порушеннями, ознаками сенсибілізації. На 14-21 дні рецидиву інфекції до патологічного процесу залучаються органи імуно-ендокринної системи у формі безпосереднього ураження та виснаження внаслідок гіпоксії, трофічних порушень, інтоксикації.

Отримані свідчення однонаправленості і потенціювання патогенного впливу кандидо-герпетичної асоціації на організм експериментальних тварин підтверджують дослідження А.Г. Кацитадзе (1991) про синергізм грибів роду Candida і HSV у культурі клітин. Таким чином, у гістоморфогенезі ХКГІ ПР є ознаки синергічного впливу обох інфекційних агентів. Це проявляється прискореною інвазією грибів у ділянки ерозій, що утворюються внаслідок руйнування герпетичних везикул. При цьому виникає гемато- і лімфогенна дисемінація збудників, що сприяє швидкому – протягом першого тижня – обсіменінню дистальних відділів травного каналу з виникненням значних деструктивних змін, переважно у кишечнику. Синергічний вплив грибів роду Candida і HSV та продуктів інтоксикації спричиняють виражене антигенне навантаження і порушення системи антиінфекційної резистентності. Безпосереднє ураження органів імуно-ендокринної регуляції на фоні виснаження системи антиінфекційної резистентності спричиняє виникнення постінфекційного імунодефіциту та дезінтеграції механізмів ендокринного гомеостазу.

На підставі аналізу даних літератури, результатів клінічних і експериментальних досліджень щодо особливостей патогенезу, можна стверджувати про необхідність комплексного підходу до лікування дітей з ХКГІ ПР. Значна варіабельність клінічних проявів і характеру супутніх захворювань обумовлюють