Протягом наступних чотирьох років Кюрі працювали в примітивних і шкідливим для здоров'я умовах. Вони займалися хімічним поділом у великих чанах, встановлених у дірявому сараї, що продувається усіма вітрами . Аналізи речовин їм приходилося робити в крихітній, погано обладнаній лабораторії Муніципальної школи. У цей важкий, але захоплюючий період платні П’єра не вистачало, щоб містити родину. Незважаючи на те, що інтенсивні дослідження і маленька дитина займали майже весь її час, Марі в 1900 р. почала викладати фізику в Севру, у Еколь нормаль сюпер’єр, навчальному закладі, що готував учителів середньої школи. Овдовілий батько П’єра переїхав до Кюрі і допомагав доглядати за Ірен.

У вересні 1902 р. Кюрі оголосили про те, що їм удалося виділити одну десяту грама хлориду радію з декількох тонн уранової смоляної обманки. Виділити полоній їм не удалося, тому що той виявився продуктом розпаду радію. Аналізуючи з'єднання, Марі установила, що атомна маса радію дорівнює 225. Сіль радію випускала блакитнувате світіння і тепло. Ця фантастична речовина привернула увагу усього світу. Визнання і нагороди за його відкриття прийшли до Кюрі майже відразу.

Завершивши дослідження, Марі нарешті написала свою докторську дисертацію. Робота називалася «Дослідження радіоактивних речовин» ("Researcher on Radiactive Substances") і була представлена Сорбоні в червні 1903р. У неї увійшла величезна кількість спостережень радіоактивності, зроблених Марі і П’єром Кюрі під час пошуку полонію і радію. На думку комітету, що присудив Марії науковий ступінь, її робота з'явився найбільшим внеском, коли-небудь, внесеним у науку докторською дисертацією.

У грудні 1903 р. Шведська королівська академія наук присудила Нобелівську премію по фізиці Бекерелю і Кюрі. Марі і П’єр Кюрі одержали половину нагороди «у знак визнання... їхніх спільних досліджень явищ радіації, відкритих професором Анрі Бекерелем». Марі Кюрі стала першою жінкою, відзначеною Нобелівською премією. І Марі, і П’єр Кюрі були хворі і не могли їхати в Стокгольм на церемонію вручення премії. Вони одержали її влітку наступного року.

Ще до того, як чоловіки Кюрі завершили свої дослідження, їхня робота спонукала інших фізиків також зайнятися вивченням радіоактивності. У 1903 р. Ернест Резерфорд і Фредерік Содді висунули теорію, відповідно до якої радіоактивні випромінювання виникають при розпаді атомних ядер. При розпаді (випущенні деяких часток, що утворять ядро) радіоактивні ядра перетерплюють трансмутацію – перетворення в ядра інших елементів. Марі не без коливань прийняла цю теорію, тому що розпад урану, торія і радію відбувається настільки повільно, що у своїх експериментах їй не приходилося його спостерігати. (Правда, малися дані про розпад полонію, але поводження цього елемента вважала нетиповим). Все-таки в 1906 р. вона погодилася прийняти теорію Резерфорда-Содді як найбільш правдоподібне пояснення радіоактивності. Саме Кюрі ввела терміни розпад і трансмутація.

Чоловіки Кюрі відзначили дію радію на людський організм (як і Анрі Бекерель, вони одержали опіки, перш ніж зрозуміли небезпеку поводження з радіоактивними речовинами) і висловили припущення, що радій може бути використаний для лікування пухлин. Терапевтичне значення радію було визнано майже відразу, і ціни на радієві джерела різко піднялися. Однак Кюрі відмовилися патентувати екстракційний процес і використовувати результати своїх досліджень у будь-яких комерційних цілях. На їхню думку, витяг комерційних вигод не відповідало духу науки, ідеї вільного доступу до знання. Незважаючи на це, фінансове положення чоловіків Кюрі покращилося, тому що Нобелівська премія й інші нагороди принесли їм визначений статок. У жовтні 1904 р. П’єр був призначений професором фізики в Сорбоні, а місяць потому Марі стала офіційно іменуватися завідувачкою його лабораторією. У грудні в них народилася друга дочка, Єва, що згодом стала піаністкою, що концертує, і біографом своєї матері.

Марі черпала сили у визнанні її наукових досягнень, улюбленій роботі, любові і підтримці П’єра. Як вона сама визнавала: «Я знайшла в шлюбі все, про що могла мріяти в момент нашого союзу, і навіть більш того». Але в квітні 1906 р. П’єр загинув у вуличній катастрофі. Втративши найближчого друга і товариша по роботі, Марі пішла в себе. Однак вона знайшла в собі сили продовжувати роботу. У травні, після того як Марі відмовилася від пенсії, призначеної міністерством суспільного утворення, факультетська рада Сорбони призначила її на кафедру фізики, що колись очолював її чоловік. Коли через шість місяців Марія Кюрі прочитала свою першу лекцію, вона стала першою жінкою – викладачем Сорбони.

У лабораторії Кюрі зосередила свої зусилля на виділенні чистого металевого радію, а не його з'єднань. У 1910 р. їй удалося в співробітництві з Андре Дебірном одержати цю речовину і тим самим завершити цикл досліджень, початий 12 років тому. Вона переконливо довела, що радій є хімічним елементом. Кюрі розробила метод виміру радіоактивних еманацій і приготувала для Міжнародного бюро мір і ваг перший міжнародний еталон радію – чистий зразок хлориду радію, з яким належало порівнювати всі інші джерела.

Радій став одним з найважливіших елементів наукового дослідження і набув широкого застосування у медицині. У видобуток радію були вкладені великі капітали, і величезні прибутки потекли в руки спритних капіталістів так само, як це трапилося з рентгенівськими променями. Але Кюрі, як і Рентген, нічого не одержали за свої відкриття. Весь свій досвід вони надали всім бажаючим його використовувати.

Як метод одержання радіоелементів був заснований на точному вимірі їхнього випромінювання, так ці ж виміри, доведені до вищої