МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ІВАНО-ФРАНКІВСЬКА ДЕРЖАВНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ

ДЕМЕШКО

Микола Іванович

УДК 616.127-005.8+616.12-009.72]-085.35

ФункцІональниЙ стан мІокарда, показники ІмунІтету та неспецифІЧноЇ резистентностІ органІзму при гострих коронарних синдромах у процесІ лІкуваннЯ ІнгІбІторами ангІотензинперетворююЧого ферменту

14.01.02 - внутрішні хвороби

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Івано-Франківськ - 2002

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Буковинській державній медичній академії МОЗ України та у Чернівецькому обласному клінічному кардіологічному диспансері МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор БІлецький Семен Віссаріонович, Буковинська державна медична академія МОЗ України, м. Чернівці, кафедра сімейної медицини, завідувач кафедри.

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Вакалюк Ігор Петрович, Івано-Франківська державна медична академія МОЗ України, кафедра госпітальної терапії №1, професор кафедри. доктор медичних наук, професор Денисюк Віталій Іванович, Вінницький державний медичний університет ім.М.І.Пирогова МОЗ України, кафедра госпітальної терапії №2, завідувач кафедри.

Провідна установа: Національний медичний університет ім. акад. О.О.Богомольця, кафедра пропедевтики внутрішніх хвороб №1, м. Київ.

Захист дисертації відбудеться “07”травня 2002 р. о 1300 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 20.601.01 при Івано-Франківській державній медичній академії (76000, м.Івано-Франківськ, вул.Галицька,2).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Івано-Франківської державної медичної академії МОЗ України за адресою: м. Івано-Франківськ, вул.Галицька,7.

Автореферат розісланий “06” квітня 2002 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради Д 20.601.01 доктор медичних наук, професор М.А.Оринчак

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. У другій половині ХХ століття відмічено збільшення числа серцево-судинних захворювань в урбанізованих країнах, у тому числі й в Україні [М.І.Лутай, 1999; Т.Ю.Макаревич, 1997]. Аналіз структури смертності в Україні за останні роки свідчить про те, що, як і раніше, чільне місце - майже 60% - серед всіх причин смерті населення займають захворювання системи кровообігу [О.Ф.Возіанов, 1996]. У структурі смертності від серцево-судинних захворювань 50% займають гострі порушення коронарного кровообігу [В.А.Бобров, И.К.Следзевская, 1995].

Гострі коронарні синдроми (нестабільна стенокардія, не-Q-інфаркт міокарда, Q- і QS-інфаркти міокарда, раптова коронарна смерть) - одна з основних проблем сучасної кардіології [Н.М.Середюк, І.П.Вакалюк, 2001]. Патоморфологічною основою гострих коронарних синдромів (ГКС) є дестабілізація коронарного атеросклерозу (атеросклеротичної бляшки), ускладнена тромбозом і вазоспазмом [А.Н.Пархоменко, Я.М.Лутай, 2000].

Дослідження останніх років свідчать про суттєву роль у розвитку атеросклеротичних уражень судинної стінки імунозапальних процесів, що індукуються модифікованими ліпопротеїнами низької густини. Однією з ланок імунопатогенезу атеросклерозу є активація і пошкодження ендотелію, тобто ендотеліальна дисфункція, ще на стадіях до маніфестації захворювання, яка виявляється дисбалансом між релаксуючими і констриктивними факторами, між антикоагулянтними і прокоагулянтними медіаторами [Л.Т.Малая, С.А.Серик, 1998].

Незважаючи на досягнуті успіхи в терапії ГКС, у першу чергу, гострого інфаркту міокарда (ІМ), завдяки широкому впровадженню в клінічну практику тромболітиків і b-адреноблокаторів, смертність серед хворих, що перенесли ІМ, продовжує залишатися високою. У ряді випадків, через різні протипоказання, хворим не проводиться тромболітична терапія і не призначаються b-адреноблокатори. Такі хворі складають групу високого ризику смерті. Тому пошук нових ефективних методів лікування гострого ІМ триває.

У деяких рандомізованих дослідженнях переконливо продемонстровано, що тривала терапія інгібіторами ангіотензинперетворюючого фермента (ІАПФ) значно покращує прогноз життя хворих із хронічною серцевою недостатністю після ІМ. Встановлено сприятливий вплив ІАПФ на наслідки ІМ та післяінфарктне ремоделювання лівого шлуночка.

Однак, у всіх дослідженнях початок терапії, її тривалість, препарати та їх дози суттєво відрізнялись. Залишається дискусійним питання про доцільність раннього призначення ІАПФ хворим на ІМ - у першу добу захворювання, у тому числі при дрібновогнищевому ІМ (не-Q-ІМ). Не проводилося порівняння ефективності двох препаратів, що найбільш часто використовувались - каптоприлу та еналаприлу при ІМ. У доступній медичній літературі відсутні дані про стан вегетативної регуляції серцевої діяльності, змін показників імунної системи та неспецифічної резистентності організму у хворих на ГКС у зв’язку з лікуванням ІАПФ.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконувалася відповідно до основних планів науково-дослідної роботи Буковинської державної медичної академії і є фрагментом комплексної теми: “Створення регістру гострого інфаркту міокарда Північної Буковини з визначенням циркадних ритмів та клініко-функціональних предикторів перебігу гострої стадії; оптимізація медикаментозної та немедикаментозної корекції з обґрунтуванням лікування в гострому періоді та на етапі реабілітації”, № Держ. реєстрації 0197V015111. Автор є співвиконавцем комплексної теми. Дисертантом виконано підрозділи НДР стосовно стану вегетативної регуляції серцевого ритму, коронарного і міокардіального резервів, показників імунного статусу, неспецифічної резистентності організму та протеолізу у хворих на ІМ в процесі лікування з використанням ІАПФ, проведено порівняння клінічної ефективності ІАПФ різних груп.

Мета і задачі дослідження.

Мета: Обґрунтувати доцільність використання ІАПФ у хворих на стенокардію та раннього неселективного використання ІАПФ у хворих на гострі коронарні синдроми (не-Q- і Q-, QS-інфаркти міокарда) та порівняти клінічну ефективність каптоприлу та еналаприлу.

Задачі дослідження:

- вивчити вплив базис-терапії, у поєднанні з каптоприлом та еналаприлом, на вегетативну регуляцію серцевої діяльності у хворих на гострі коронарні синдроми;

- оцінити найближчу та віддалену динаміку сумарних показників ЕКГ у хворих на гострі коронарні синдроми у процесі комплексного лікування з використанням каптоприлу та еналаприлу;

- дослідити зміни показників імунного статусу та неспецифічної резистентності організму у хворих на гострі коронарні синдроми під впливом терапії каптоприлом та еналаприлом.

Об’єкт дослідження: хворі на гострі коронарні синдроми (нестабільна стенокардія, не-Q-ІМ, Q-, QS-IM) та на стабільну стенокардію.

Предмет дослідження: вплив ІАПФ (каптоприлу, еналаприлу) на стан серцево-судинної, вегетативної нервової системи, показники гуморального імунітету та неспецифічної резистентності організму.

Методи дослідження: аналіз суб’єктивних і об’єктивних даних, ЕКГ, інтервалографія, велоергометрія, холтерівське моніторування ЕКГ, черезстравохідна електрокардіостимуляція, ехокардіоскопія, імунохімічний аналіз показників гуморального імунітету, вмісту у плазмі крові білків гострої фази (БГФ).

Наукова новизна одержаних результатів. Проведено порівняння ефективності раннього неселективного застосування ІАПФ у комплексному лікуванні хворих на ГКС. Вперше доведено, що у хворих на гострий ІМ використання ІАПФ поряд із збільшенням коронарного кровообігу сприяє усуненню вегетативного дисбалансу, покращанню показників імунної системи та неспецифічної резистентності організму.

Вперше обґрунтовано доцільність призначення ІАПФ з першого дня хворим як на Q-, QS-IM так і на не-Q-ІМ, та виявлено перевагу каптоприлу над еналаприлом при лікуванні хворих на ІМ.

Практичне значення одержаних результатів. Пріоритетним визнано розроблений спосіб диференційної діагностики нестабільної стенокардії та Q-інфаркта міокарду. Розроблено і апробовано методику застосування ІАПФ в терапії хворих на стенокардію і ГКС. Доведено переваги каптоприлу над еналаприлом. Інгібітори АПФ можна призначати, починаючи з першого дня захворювання у хворих не тільки на Q- i QS-IM, але і не-Q-ІМ, незалежно від величини фракції викиду (ФВ) лівого шлуночка.

Впровадження результатів дослідження. Результати досліджень впроваджені у відділеннях інтенсивної терапії, гострої коронарної недостатності, гіпертонічної хвороби, хронічної ішемічної хвороби серця і реабілітаційному Чернівецького обласного клінічного кардіологічного диспансеру, в кардіоревматологічному відділенні Чернівецької обласної клінічної лікарні, терапевтичному відділенні Чернівецької лікарні швидкої медичної допомоги, Івано-Франківському обласному кардіодиспансері.

Особистий внесок здобувача. проаналізована наукова та патентно-інформаційна література з проблем використання ІАПФ при ІХС. Самостійно визначені задачі та методологія дослідження. Проведено формування груп обстежуваних, первинна обробка та статистичний аналіз результатів клінічних, інструментальних та функціональних методів дослідження. Більша частина інструментальних досліджень виконана безпосередньо автором або за його участю. Самостійно написані всі розділи дисертації, сформульовані висновки та практичні рекомендації, забезпечено впровадження результатів в практику. Отримані результати відображено в опублікованих працях за темою роботи.

Апробація результатів дисертації. Основні висновки досліджень викладено й обговорено на міжнародному симпозіумі “Актуальні питання медичної допомоги населенню” (2000), ІІІ Республіканській науково-практичній конференції “Новое в клинической фармакологии и фармакотерапии заболеваний внутренних органов” (Харків, 2000 р.). Роботу апробовано на спільному засіданні кафедр терапевтичного профілю Буковинської державної медичної академії, Чернівецького обласного наукового товариства кардіологів і терапевтів 12 червня 2001 року.

Публікації за темою дисертації. За темою дисертації опубліковано 16 робіт, з них чотири статті (дві – одноосібні) у фахових виданнях. Видано дві методичні рекомендації, отримано деклараційний патент на винахід.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал і методи. Робота базується на клінічних спостереженнях за 251 пацієнтом з гострими та хронічними формами ІХС, що лікувалися в Чернівецькому обласному кардіологічному диспансері у 1998-2001 роках, серед яких було 181 чоловіків (72,1%) і 70 жінок (27,9%). Середній вік обстежених становив 56,8±2,8 років. В результаті комплексного клініко-інструментального обстеження у 140 пацієнтів (55,8%) діагностовано гострий ІМ, у 81 хворого - стабільну стенокардію напруги, у 30 - нестабільну стенокардію, за якої перебіг захворювання стабілізувався в середньому на 4,3±0,1 день. Ступінь важкості стабільної стенокардії і стенокардії після стабілізації оцінювали за функціональним класом, який встановлювався з урахуванням клініки згідно класифікації Канадської асоціації кардіологів і результатів навантажувальних тестів. При цьому в 6 випадках (5,4%) діагностовано І ФК, в 48 (43,2%) - ІІ ФК, в 57 (51,4%) - ІІІ ФК стенокардії. Діагноз гострого ІМ встановлювали на основі клінічних, електрокардіографічних і біохімічних критеріїв у відповідності з рекомендаціями Комітету експертів ВООЗ. У 47 пацієнтів визначено не-Q ІМ, у 50 пацієнтів - великовогнищевий ІМ (Q-ІМ), у 43 осіб - трансмуральний ІМ (QS-ІМ). На ІХС з гіпертонічною хворобою страждало 76 хворих (30,3%), симптоматична артеріальна гіпертензія встановлена у 81 пацієнта (32,3%). За класифікацією Стражеска-Василенка 88 особам (35,1%) діагностовано - СН І ст., 151 (60,2%) - СН ІІА і 7 (2,8%) - СН ІІБ ст., у 5-ти осіб (1,9%) - СН 0 ст. Антропометричними методами обстеження встановлено наявність надмірної маси тіла у 164 (65,3%) обстежених.

Пацієнти кожної нозологічної форми були розподілені на три групи. Хворі І (контрольної групи) отримували базисну терапію (нітрати, b-адреноблокатори, дезагреганти, метаболічні препарати). Хворим ІІ групи до базисної терапії був доданий каптоприл у дозі 12,5-25 мг двічі на добу, ІІІ групи - еналаприл у дозі 5-10 мг двічі на добу.

До комплексного обстеження пацієнта входили аналіз суб’єктивних і об’єктивних даних. Стан вегетативної регуляції серцевого ритму визначався за допомогою кардіоінтервалографії [Р.М.Баевский и др., 1984]. Після 15- хвилинного перебування у кліностазі на електрокардіографі ЭК1Т-03М проводили безперервну реєстрацію 200 інтервалів R-R, тривалість яких підраховувалася вручну з подальшими комп’ютерними розрахунками середнього значення (ІR-R), середньоквадратичного відхилення (sR-R), варіаційного розмаху (ВР), моди і показника сумарної вегетативної активності (ПСВА) та побудовою інтервалограми (ІГ) і варіаційної інтервалограми (ВІГ). Для визначення міокардіального і коронарного резервів використано кількісний аналіз показників ЕКГ, що записувалася у 12 загальноприйнятих відведеннях. У всіх відведеннях реєструвалося не менше 4-х передсердно-шлуночкових комплексів. Вираховували сумарну елевацію або депресію сегментів ST [S(+,-)ST], сумарну площину зубців Q або QS (SQ,QS), сумарну площину негативних зубців Т [S(-)Т], кількість відведень стандартної ЕКГ, де вони зафіксовані (nT). Велоергометрична проба (ВЕП) проводилася в положенні сидячи на велоергометрі ВЭ-02 по безперервній східчатоподібно зростаючій методиці з реєстрацією ЕКГ на електрокардіографі ЭК6Ч-01, черезстравохідна електрокардіостимуляція - з використанням електрокардіо-стимулятора ПЕКС-1 та холтерівське моніторування ЕКГ - на системах Лента-СМ, “Икар” та HOLTER-WIN P-5. Відомості про центральну і периферичну гемодинаміку отримано за допомогою ехокардіоскопії (ЕхоКС) на ультразвуковому апараті “TOSHIBA-SAL 38AS”.

Визначення протеолітичної активності крові проводилося на фотоелектроколориметрі “КФК-2” з використанням реактивів фірми “Simko Ltd” (Україна). Використовували колорогенні сполуки: азоальбумін, азоказеїн, азокол. Вміст у плазмі крові імуноглобулінів (Ig) класу А (IgA), G (IgG), M (IgM), 3-го та 4-го компонентів комплементу (С3, С4), білків гострої фази (БГФ) - a1-інгібітора протеїназ (a1-ІП) та a2-макроглобуліну (a2-МГ) (інгібітору протеїназ), a1-кислого глікопротеїну (a1-кГП), гаптоглобіну, трансферину визначали імунохімічним методом за допомогою реактивів фірми “Beekman” (США) на імунохімічному аналізаторі “Array Protein System” (США). Кількість циркулюючих імунних комплексів визначали за методикою Кректона (1973) у модифікації Гашкової. Тестування результатів проведено на 29 здорових донорах віком 28-50 років.

Через 14 днів комплекс обстежень було повторено. ЕКГ реєстрували у 1-й, 5-й, 10-й, 30 дні захворювання, а також через один рік після виписки зі стаціонару. Амбулаторно хворі продовжували прийом призначених ІАПФ.

Математичний аналіз отриманих результатів проведений на ЕОМ типу “Pentium-II” за допомогою електронних таблиць “Excel-5” та статистичної програми “Statistica for Windows v.5,0” (“Stat Soft”, США) прямим і різнисним методами з визначенням кореляцій та критерію Стьюдента.

Результати дослідження. Аналіз характеру змін вегетативної регуляції серцевої діяльності у хворих на стабільну стенокардію в процесі лікування з додаванням ІАПФ до базисної терапії виявив кращі результати тільки при використанні каптоприлу (ІІ група хворих). Про це свідчать зростання дисперсії серцевого ритму у вигляді достовірного збільшення sR-R на 0,010±0,003 од (45,5%), ВР на 0,06±0,02 с (40%) і, особливо, ПСВА (на 53,1%). Посилення парасимпатичних впливів у цієї групи пацієнтів відбивалося, також, на якісних змінах ІГ зміщення вправо та сплющення ВІГ.

Менш помітною була динаміка показників варіаційної інтервалограми у хворих на ГКС. Так, достовірні зрушення показників ІГ в бік посилення активності парасимпатичного відділу вегетативної нервової системи (ВНС) відмічено тільки при Q-ІМ, якщо до базисної терапії додавалися ІАПФ. Особливо суттєво показники змінювалися при використанні каптоприлу. Так, відбулося зростання ІR-R на 13,4%, sR-R -в 1,6 рази, ВР - на 41,2%, а Псва - в 1,8 рази. Застосування ж еналаприлу в комплексній терапії виявилося менш ефективним: відмічено достовірне зростання тільки ІR-R і Псва. При не-Q-IM та QS-ІМ різниця між основними показниками ІГ до та після лікування в контрольній і основних групах хворих була недостовірною. При цьому, більш виражена тенденція до зменшення вегетативного дисбалансу відмічена в другій і третій групах хворих на ІМ, тобто за поєднання базис-терапії з каптоприлом або еналаприлом.

Відсутність вірогідних змін показників ІГ при QS-ІМ можна пояснити більшою за глибиною та розмірами зоною ушкодження міокарду, за якої двотижневого курса лікування явно недостатньо для усунення більш глибокого вегетативного дисбалансу, тому, що зниження вагусної активності і/або порушення балансу вегетативних впливів на синусовий ритм на користь симпатичного відділу ВНС, які виявляються вже в ранні строки ІМ, зберігаються не менше ніж 6-12 місяців [Vanols E. et al., 1995].

Серед обстежених нами хворих вихідний дисбаланс вегетативної регуляції серцевого ритму в бік посилення активності симпатичного відділу ВНС був найнижчим у хворих на не-Q-ІМ. Саме цим можна пояснити відсутність достовірних змін показників ІГ у цих хворих після двотижневого лікування. Але навіть часткове посилення парасимпатичної активності на протязі 2-х тижнів після ІМ свідчить про сприятливий перебіг захворювання, оскільки за більшої тривалості вегетативного дисбалансу, за значної переваги активності симпатичного відділу ВНС різко зростає ризик раптової смерті [Kleiger R.E. et al., 1987]. Низька варіабельність ритму серця (ВРС) через два тижні після гострого ІМ свідчить про зниження активності парасимпатичного контролю діяльності серця і є предиктором зменшення тривалості життя [Жаринов О.И.,1992].

Відомо, що зниження ВРС у хворих на ІМ корелює з ризиком раптової смерті [Явелов И.С. и др., 1999]. У зв’язку з цим, усунення вегетативного дисбалансу (навіть часткове) у хворих на гострий ІМ під впливом ІАПФ ще раз свідчить про доцільність раннього поєднання базис-терапії з ІАПФ. Включення у базисну терапію ІАПФ сприяє поліпшенню вегетативного статусу у хворих на ІХС (зі стабільною стенокардією) і ГКС (не-Q-ІМ, Q-IМ).

Виходячи з даних, що ангіотензин II (АТ ІІ) збільшує утворення і вивільнення норадреналіну і, таким чином, підвищує активність симпатичного відділу ВНС [Murakami H. et al., 1997], одним з можливих механізмів усунення вегетативного дисбалансу у хворих на ІХС та ГКС може виступати зниження активності симпатичного відділу ВНС під впливом ІАПФ.

Перевага каптоприлу, порівняно з еналаприлом, у хворих на ГКС (ІМ) може бути зумовлена наявністю в молекулі каптоприла сульфгідрильних груп, яким властива здатність зв’язувати вільні радикали, зменшувати активність процесів пероксидного окиснення ліпідів в міокарді та вегетативний дисбаланс, який є причиною порушення адаптаційно-трофічної функції симпатичної нервової системи.

Викликає практичний інтерес найближча (через два тижні) та віддалена (через один рік) динаміка окремих сумарних показників ЕКГ у хворих на ГКС у зв’язку з лікуванням ІАПФ. В цілому, найближчі результати лікування виявляють ту ж саму закономірність, що й з боку вегетативної регуляції серцевої діяльності. Так, при не-Q-ІМ достовірне зменшення S (-)ST на 10-й день лікування відмічено тільки в другій групі хворих (базис-терапія+каптоприл), і лише на 30 день - в інших групах пацієнтів (табл.1).

Таблиця 1.

Динаміка S(-)ST у хворих на не-Q-ІМ при лікуванні із застосуванням ІАПФ.

Показник Термін обстеж І група хворих Базисна терапія ІІ група хворих Базисна терапія + каптоприл ІІІ група хворих Базисна терапія + еналаприл

х±Sх DSx х±Sх DSx х±Sх DSx

S(-)ST, 1-й день 4,0±0,9 2,8±0,7 3,0±0,9

мм 5-й день 3,8±0,7 0,51 2,7±0,4 0,10 3,0±0,8 0,08

10-й день 3,5±0,5 0,80 1,6±0,4* 0,43 2,4±0,7 0,37

30 день 3,0±0,6* 0,44 1,6±0,5* 0,51 2,0±0,4* 0,41

1-н рік 3,4±0,5 0,62 0,7±0,3* 0,63 2,0±0,5 0,45

Примітки: достовірність визначено відносно 1-го дня; * - р<0,05.

При Q-ІМ суттєве (в 1,8 разів) зменшення S(-)ST виявлено в ще більш ранні строки - на 5-й день при використанні каптоприлу та на 10-й (в 1,4 рази) - еналаприлу. В І, контрольній групі - лише на 30 день.

У хворих на QS-ІМ достовірне зменшення S(-)ST, починаючи з 10-го дня захворювання, виявлено у всіх трьох групах хворих.

У хворих на Q-ІМ прийом каптоприлу призводив до достовірного зменшення n(+)ST вже на 10-й день захворювання, а еналаприлу - тільки на 30 день. При QS-ІМ вихідна S(+)ST достовірно регресувала у всіх трьох групах хворих, починаючи з 10-го дня захворювання. Сумарна площа зубця Q була вірогідно більше 1-го дня у хворих на Q-ІМ І (базис-терапія) і ІІІ (базис-терапія + еналаприл) до 30 дня захворювання, а при застосуванні капторилу - тільки до 10-го дня.

Віддалені результати лікування хворих на ГКС з використанням ІАПФ також виявили перевагу поєднання базис-терапії (нітрати, b-блокатори, аспірин) з інгібіторами АПФ над звичайною базисною терапією за даними сумарних показників ЕКГ. При цьому, кращі результати були отримані в групах хворих, яким був призначений каптоприл. Так, якщо в І контрольній групі хворих на не-Q-ІМ через один рік від початку захворювання відмічена лише тенденція до зменшення S(-)ST і S(-)T, то в ІІ-ІІІ групах S(-)ST і S(-)T через рік були достовірно меншою вихідних значень: при використанні каптоприлу S(-)T була меншою на 83,4%, еналаприлу - на 50,3%, у І контрольній групі - на 43,8%. Через один рік S(+)ST була вірогідно нижчою у ІІ групі хворих на QS-ІМ (базис-терапія + каптоприл), ніж в І (контрольній) та ІІІ (базис-терапія+еналаприл) групах. S(-)T через рік виявилася вірогідно нижчою відповідно показника ЕКГ першого дня тільки у хворих на QS-ІМ ІІ групи, які лікувалися каптоприлом на фоні базисної терапії.

Позитивну динаміку сумарних показників ЕКГ у хворих на ІМ ІІ (каптоприл) і ІІІ (еналаприл) груп можна пояснити поліпшенням коронарного кровообігу та формуванням колатерального кровообігу за рахунок впливу на АПФ, що накопичується в периінфарктній зоні, ІАПФ [Hokimoto S., 1996]. В кінцевому результаті це призводить до обмеження зони ушкодження і некрозу міокарда. Відомо, що при застосуванні ІАПФ коронаророзширюючий ефект досягається не тільки за рахунок пригнічення коронарозвужуючих впливів АТ II, але й внаслідок накопичення брадикініну. Останній зв’язується з b2-рецепторами і збільшує синтез ендотелійзалежного фактору релаксації судин, стимулює NO-синтазу та підвищує утворення простацикліну [Brown N.J. et al., 1998].

Кардіопротекторна дія ІАПФ зумовлена також зменшенням перед - і післянавантаження, внутрішньоміокардіальної напруги, зменшенням рівня катехоламінів, позитивним впливом на тромбоцитарну ланку гемостазу [Лутай М.І. та інш., 1994].

За даними наших досліджень, ІАПФ, всупереч думки, що затвердилася, про доцільність їх призначення тільки при Q-IM [Воронков Л.Г., 1996], ми констатуємо позитивний вплив каптоприлу та еналаприлу на динаміку сумарних показників ЕКГ при всіх формах інфаркту міокарда. Найближчі та віддалені результати наших досліджень по визначенню функціональної здібності міокарду свідчать про ефективність раннього застосування ІАПФ у хворих на всі форми ІМ (не-Q-ІМ, Q- i QS-IM) незалежно від вихідної величини ФВ.

З боку змін в імунологічному статусі хворих, як встановлено в наших дослідженнях, найбільш характерним, у порівнянні з контролем, було достовірне підвищення вмісту ЦІК сироватки крові при стабільній стенокардії та всіх формах ГКС (НС, не-Q-ІМ, Q-ІМ, QS-ІМ), що вивчалися. При цьому рівень ЦІК лінійно зростав в залежності від важкості захворювання.

Розвиток ІМ призводить до додаткових імунних зрушень [Алмазов В.А. и соавт., 1989]. В наших дослідженнях концентрації IgA i IgG були вірогідно вище контролю при НС, Q-ІМ і QS-ІМ, а С3 - тільки при Q-ІМ і QS-ІМ. Після лікування концентрація ЦІК достовірно знизилася в усіх трьох групах хворих, що, але більш суттєво при використанні ІАПФ.Так, на фоні базисної терапії у хворих на стабільну стенокардію вміст ЦІК знизився на 12,9%, при додаванні до лікування каптоприлу - на 26,1%, а еналаприлу - на 23,6%. При не-Q-ІМ ці показники склали 16,5, 29,7 та 28,7% відповідно, а при Q-ІМ - 19,6, 27,5 та 19,5%. Таким чином, при Q-ІМ ефективність використання каптоприлу була вищою за еналаприл. В контрольній І групі хворих на не-Q-ІМ і Q-IM, незважаючи на достовірне зниження ЦІК, їх рівень після лікування залишався вищим, ніж у здорових (р<0,05). Тільки при додаванні каптоприлу до базисного лікування рівень ЦІК знизився настільки, що достовірно не відрізнявся від здорових (137,15±12,99 та 110,40±8,08 опт.од. відповідно).

Найбільш виражена позитивна динаміка (р<0,05) підвищених концентрацій IgA i IgG відмічена у хворих на Q-IM (табл.2) на фоні базисної терапії в поєднанні з каптоприлом (ІІ група) або еналаприлом (ІІІ група). Ці показники знизилися практично до рівня, що спостерігався у здорових осіб. При не-Q-ІМ такий самий ефект відмічено тільки у ІІ групи хворих (базис-терапія+каптоприл). Вміст третього компонента комплементу (С3) однаково достовірно зменшувався, практично наближаючись до контрольних величин, як в першій (контрольній) так і в основних групах хворих на Q-IM. Але відсоткова величина цього зниження була вищою при застосуванні ІАПФ: при додаванні каптоприлу вміст С3 зменшився на 19,5%, еналаприлу - на 26,4%, в контрольній групі - на 17,6%.

Таблиця 2.

Динаміка IgA і IgG у хворих на Q-ІМ в процесі лікування

IgA, MG/DL IgG, MG/DL

Показник До лікуван. Після лікув. DSx До лікуван. Після лікув. DSx

Група:

здорові 264,8±8,2 1185,3±57,5

І (базис-терапія) 348,7±31,6* 296,2±28,1 29,1 1420,0±84,1* 1295,4±66,0 66,7

ІІ (базис-терапія + каптоприл) 361,5±38,6* ** 270,3±24,5 28,4 * 1501,3±106,2 ** 1196,1±70,0 106,4

ІІІ (базис-терапія + еналаприл) 355,0±34,0* ** 275,3±30,6 23,9 1472,5±99,0* ** 1207,4±79,0 88,0

Примітки:* - р<0,05 у порівнянні зі здоровими; ** - р<0,05 у порівнянні з даними до лікування.

Вміст БГФ, за нашими даними, піддавався істотним змінам при всіх формах ГКС (НС, не-Q-ІМ, Q-ІМ, QS-ІМ). Виявлено достовірне підвищення концентрації a1-кГП (орозомукоїда) і гаптоглобіна. Достовірне зниження вмісту трансферину нами відмічено тільки при нестабільній стенокардії та Q-ІМ. Цей феномен, на нашу думку, потребує подальшого вивчення.

У наших дослідженнях, як при стабільній стенокардії, так і при ГКС (НС, не-Q-ІМ, Q-ІМ, QS-ІМ) встановлено достовірне підвищення лізису низько - молекулярних (азоальбуміну) і високомолекулярних (азоказеїну) білків плаз-ми крові. Колагеназна активність плазми крові (лізис азоколу) перевищували показники у здорових тільки у хворих на стабільну стенокардію та QS-ІМ.

З боку змін вмісту білкових інгібіторів протеолізу в плазмі крові нами виявлено достовірне підвищення рівня a1-ІП у хворих на Q-IM, зниження концентрації a2-МГ у хворих на QS-ІМ, від’ємний кореляційний зв’язок між a1-ІП та лізисом азоальбуміну (r= -0,726; р<0,01), азоказеїну (r= -0,745; р<0,01) та азоколу (r= -0,608; р<0,05).

Таблиця 3.

Зміни лізису азоказеїну і азоколу у хворих на стенокардію в процесі лікування

Лізис азоказеїну, Е440/мл/год Лізис азоколу, Е440/мл/год

Показник До лікуван. Після лікув. DSx До лікуван. Після лікув. DSx

Група:

здорові 1,87±0,07 0,42±0,02

І (базис-терапія) * 4,86±0,62 * 3,56±0,46 0,82 0,66±0,11 0,52±0,08 0,12

ІІ (базис-терапія + каптоприл) * 4,64±0,58 *,** 3,02±0,36 0,69 0,72±0,12* ** 0,46±0,09 0,10

ІІІ (базис-терапія + еналаприл) * 5,03±0,67 *,** 3,18±0,41 0,77 0,69±0,11* ** 0,45±0,08 0,11

Примітки:* - р<0,05 у порівнянні зі здоровими; ** - р<0,05 у порівнянні з даними до лікування.

Вивчення вмісту БГФ і рівня протеолізу у хворих на ГКС в процесі лікування показав, що у хворих на стенокардію при додаванні до базисної терапії каптоприлу (ІІ група) лізис азоальбуміну достовірно знизився більше ніж у два рази, при використанні еналаприлу - у 1,9 рази, в контрольній групі - у 1,5 рази. Вірогідне зниження лізису азоказеїну (табл.3) відбувалося тільки при застосуванні ІАПФ в комплексному лікуванні. Якщо використовували каптоприл - в 1,5 рази, еналаприл - в 1,6 рази. Такі самі зміни спостерігалися при вивченні лізису азоколу, при цьому рівень його після лікування з використанням ІАПФ практично дорівнював рівню у здорових осіб.

При вивченні динаміки вмісту БГФ встановлено, що на фоні базисної терапії рівень a1-ІП та a2-МГ після лікування навіть підвищився, в той час, як додавання до базисної терапії ІАПФ призводило до зменшення практично всіх вивчених показників і зростання рівня трансферину.

У хворих на не-Q-ІМ використання ІАПФ призводило до достовірного зниження лізису азоальбуміну та азоказеїну, чого не спостерігалося у І, контрольній групі хворих. Достовірно (р<0,05) підвищений вміст a1-кГП вірогідно знизився майже до вмісту в здорових осіб тільки при додаванні каптоприлу до базисної терапії (табл.4).

Таблиця 4.

Зміни a1-кГП і трансферину у хворих на не-Q- ІМ в процесі лікування

Показник a1-кГП, MG/DL Трансферин, MG/DL

До лікуван. Після лікув. DSx До лікуван. Після лікув. DSx

Група:

здорові 59,52±3,3 345,06±12,6

І (базис-терапія) 74,12±4,89* 64,29±3,03 9,55 302,64±23,5 310,44±19,8 14,5

ІІ (базис-терапія + каптоприл) 78,61±5,33* ** 60,11±4,04 8,24 310,60±17,7 ** 350,48±25,1 16,1

ІІІ (базис-терапія +еналаприл) 72,07±4,02* 62,14±4,13 8,98 297,82±24,6 ** 343,50±27,0 17,8

Примітки:* - р<0,05 у порівнянні зі здоровими; ** - р<0,05 у порівнянні з даними до лікування.

Вміст трансферину достовірно зріс у ІІ та ІІІ групах хворих, на відміну від І, контрольної групи, де його рівень суттєво не змінився. При Q-ІМ відносно лізису азоальбуміну та азоказеїну спостерігалися аналогічні зміни. При використанні каптоприлу достовірно зменшився вміст a1-ІП, a2-МГ, a1-кГП, гаптоглобіну, збільшився вміст трансферину. При використанні еналаприлу достовірно зменшився рівень тільки a1-ІП і гаптоглобіну, зріс вміст трансферину. В контрольній, І групі всі зміни були недостовірними. Така сама динаміка показників спостерігалася і при QS-ІМ, за якого у хворих, що лікувалися з додаванням ІАПФ також достовірно зменшився лізис азоколу, на відміну від І, контрольної групи.

Таким чином, показники протеїназоінгібіторної системи корелюють зі станом системи неспецифічного захисту і є важливими критеріями оцінки важкості перебігу, прогнозу захворювання та ефективності його лікування [Hoffmeister H.V. et al., 1995]. Механізми сприятливого впливу ІАПФ на вегетативну дисфункцію, стан коронарного кровообігу, показники імунної системи і неспецифічної резистентності організму до кінця ще не з’ясовані і потребують подальшого вивчення та уточнення.

ВИСНОВКИ

1. У дисертації наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення наукового завдання, яке полягає в підвищенні ефективності лікування хворих на гострі коронарні синдроми шляхом раннього неселективного призначення інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту, як при Q- i QS-, так і при не-Q-інфаркті міокарда.

2. Найбільш характерними змінами в імунному статусі й неспецифічній резистентності організму у хворих на ГКС є підвищення вмісту ЦІК та білків гострої фази сироватки крові. Протеолітична активність плазми крові збільшується не тільки при ГКС (НС, не-Q-ІМ, Q-ІМ, QS-ІМ), але і при стабільній стенокардії. Вміст інгібітору протеолізу підвищується тільки при Q-, QS-IM.

3. Застосування ІАПФ у хворих на ГКС обмежує зону ішемії, пошкодження і некрозу міокарда, попереджує ремоделювання міокарду, призводить до посилення парасимпатичних впливів на вегетативну регуляцію серцевої діяльності, покращує стан коронарного кровообігу, показники імунної системи та неспецифічної резистентності організму.

4. Раннє неселективне призначення ІАПФ є ефективним як при Q-,QS-IM, так і при не-Q-ІМ.

5. Віддалені результати лікування (через один рік) хворих на ГКС із застосуванням ІАПФ свідчать про їх позитивний вплив на формування колатерального кровообігу і процеси реваскуляризації міокарда.

6. Найближчі (через два тижні) та віддалені (через один рік) результати лікування хворих на ГКС (не-Q-ІМ, Q-,QS-IM) з використанням ІАПФ виявляють перевагу каптоприлу над еналаприлом, що можна пояснити наявністю у молекулі першого SH-групи.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Для обмеження зони ішемії і некрозу міокарда, покращання клінічного перебігу захворювання, показників імунної системи і неспецифічної резистентності організму, профілактики ремоделювання міокарду при ГКС реко-мендується призначати ІАПФ з першої доби хвороби, незалежно від величини фракції викиду лівого шлуночка серця, тривало, не менше, ніж один рік в дозі: каптоприл 12,5-25 мг двічі на добу, або еналаприл 5-10 мг двічі на добу.

2. ІАПФ (каптоприл, еналаприл) показані хворим як на Q-,QS-IM, так і на не-Q-ІМ.

3. Усунення вегетативного дисбалансу за даними ритмограми серця може бути використано в якості критерію ефективності лікування і реабілітації хворих на ГКС.

4. Для додаткової диференційної діагностики НС та Q-ІМ доцільне визначення низько – і високомолекулярних білків у плазмі крові: при дворазовому перевищенні ензиматичної деградації низькомолекулярних пептидів діагностують Q-ІМ.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1.Демешко М.І., Білецький С.В., Кухарчук О.Л., Чіпко Т.М. Характеристика змін необмеженого протеолізу у хворих на ішемічну хворобу серця // Буковинський медичний вісник. – 2000. – Т. 4, № 2. – С. 59-62. (здобувачем проведено підбір та обстеження пацієнтів, статистичну обробку та підготовку до друку).

2.Демешко М.І., Білецький С.В., Бобильов О.В. Зміни варіабельності ритму серця у хворих на стабільну стенокардію та інфаркт міокарда під впливом лікування інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту // Буковинський медичний вісник. – 2000. – Т.4, № 3. – С. 63-67 (здобувач провів підбір пацієнтів, обстеження, лікування, побудову інтервалограм, статистичну обробку і оцінку отриманих результатів).

3.Демешко М.І. Динаміка деяких сумарних показників ЕКГ у хворих на інфаркт міокарда в зв'язку з лікуванням інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту // Галицький лікарський вісник. – 2001. – Т.8, число 1. – С.41 - 43.

4.Демешко М.І. Показники гуморального імунітету та неспецифічної резистентності організму у хворих гострими коронарними синдромами в зв'язку з лікуванням інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту // Буковинський медичний вісник.- 2001р.-Т.5,№2.-С.72-76.

5.Демешко М.І. Вплив каптоприлу та еналаприлу на деякі сумарні показники ЕКГ у хворих на інфаркт міокарда // VIII Конгрес світової федерації українських лікарських товариств: Тези доповідей. – Львів – Трускавець, 2000. – С. 214-215.

6.Демешко М.І., Білецький С.В., Бобильов О.В. Стан вегетативної регуляції серцевої діяльності у хворих на гострий інфаркт міокарда в процесі курсу лікування каптоприлом та еналаприлом // Актуальні питання медичної допомоги населенню. The Actual Problems of Modern Medical Care: Матеріали міжнародного симпозіуму, 10-11 квітня 2000 року. – Чернівці. – Chernivtsy, 2000.– С. 17-19 (здобувачем проведено підбір пацієнтів, визначення методики обстеження і лікування, побудова інтервалограм, статистична обробка і оцінка отриманих результатів).

7.Демешко М.І., Білецький С.В., Кухарчук О.Л., Чіпко Т.М. Характеристика змін протеолітичної активності крові в гострому періоді інфаркту міокарда // Український кардіологічний журнал. – 1998. - № 10 (додаток). – С. 6 (здобувач провів підбір пацієнтів, обстеження і лікування, статистичну обробку, оцінку отриманих результатів, підготовку до друку).

8.Демешко М.І., Кухарчук О.Л., Білецький С.В. Протеоліз та протеїназо-інгібіторна система у хворих на інфаркт міокарда // Матеріали VI Конгресу кардіологів України 18-21 вересня 2000 року: Тези доповідей. Київ, 2000. – С. 118 - 119 (здобувачем проведено підбір пацієнтів, визначення методики обстеження і лікування, статистична обробка і оцінка отриманих результатів).

9.Демешко Н.И. Частота аритмий у пациентов пожилого возраста и их индукция при коронарной недостаточности // Порушення ритму серця: вікові аспекти: Матеріали I Української науково-практичної конференції з міжнародною участю 19-20 жовтня 2000 року. – Київ, 2000. – С. 29.

10.Демешко Н.И., Билецкий С.В., Шварковская А.А. Влияние ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента на показатели иммунной системы и содержание в крови белков острой фазы у больных инфарктом міокарда // Новое в клинической фармакологии и фармакотерапии заболеваний внутренних органов: Материалы III Республиканской научно-практической конференции. – Харьков: Золотые страницы, 2000. – С. 99-100 (здобувач провів підбір пацієнтів, визначення методики обстеження і лікування, статистична обробка і оцінка отриманих результатів).

11.Ілащук І.І., Демешко М.І., Тащук В.К. Особливості взаємозв'язку різних типів міокардіальної ішемії у пацієнтів із стабільною та нестабільною стенокардією // Тези наукових доповідей VI Конгресу кардіологів України 18-21 вересня 2000 р. – Київ, 2000. - С. 86 (здобувачем проведено підбір пацієнтів, визначення методики обстеження, інтерпретація, статистична обробка і оцінка отриманих результатів).

12.Поліщук О.Ю., Тащук В.К., Демешко М.І. Больова та безбольова ішемія під час проведення стрес-тесту з черезстравохідною електрокардіо-стимуляцією у хворих на дрібновогнищевий інфаркт міокарда та нестабільну стенокардію // Матеріали VI Конгресу кардіологів України 18-21 вересня 2000 р. : Тези наукових доповідей. – Київ, 2000. – 128-129 (здобувач провів підбір пацієнтів, визначення методики обстеження, інтерпретація, статистична обробка і оцінка отриманих результатів).

13.Демешко М.І., Вдовічен А.М., Свірський О.О., Білецький С.В. Показники імунної системи у хворих гострими коронарними синдромами в процесі лікування // Матеріали VІ з’їзду Всеукраїнського лікарського товариства, Українські медичні вісті.-Київ,2001.-Т.4,№1.-С.32 (здобувачем проведено підбір пацієнтів, визначення методики обстеження і лікування, статистична обробка і оцінка отриманих результатів).

14.Бобилев О.В., Демешко М.І., Хмара Р.С., Сирота В.Є., Білецький С.В., Тащук В.К., Полянська О.С. Проби з дозованим фізичним навантаженням в діагностиці серцево-судинних захворювань: Методичні рекомендації. – Чернівці, 2000. - 24 с. (здобувач приймав участь у формуванні мети та завдань, інтерпретація основних положень).

15.Демешко М.І., Тащук В.К., Поліщук О.І., Білецький С.В. та інш. Застосування черезстравохідної електрокардіостимуляції при захворюваннях серцево-судинної системи: Методичні рекомендації. – Чернівці, 2000. – 15 с. (здобувач приймав участь у формуванні мети та завдань, інтерпретація основних положень).

16.Biletsky S.V., Demeshko M.I. Some Data of Proteolysis and Proteinaso-Inhibitory System of Myocardial Infarction Patients // 3rd International Congress on Coronary Artery Disease. From Prevention to Intervention: Abstract Book. – Lyon, France, October 2-5, 2000. - P. 7 , abstr. № 22 (здобувачем проведено підбір пацієнтів, визначення методики обстеження і лікування, статистична обробка і оцінка отриманих результатів).

17.Demeshko M.I., Biletsky S.V. Inhibitors of the Angiotensin – Converting Enzyme in the Treatment of Acute Myocardial Infarction: Captopril versus Enalapril // 3rd International Congress on Coronary Artery Disease. From Prevention to Intervention: Abstract Book. – Lyon, France, October 2-5, 2000. – Р.161, abstr. №622 (здобувач провів визначення груп пацієнтів, порівняння ефективності різних методик лікування, статистична обробка, участь у формуванні висновків).

18.Biletsky S.V., Demeshko M.I., Biletsky S.S. Dynamics of Some Total ECG Indices in Patients with Myocardial Infarction in Connection with the Treatment by Inhibitors of the Angiotensin-converting enzyme (IACE) // The Journal of Coronary Artery Disease. Abstracts 4th International Congress on Coronary Artery Disease-From Prevention to Intervention. Prague, Chez Republic, October 21-24, 2001.-V.4, №1.- H.100, Abstr. №372 (здобувачем проведено підбір пацієнтів, визначення методики обстеження і лікування, статистична обробка і оцінка отриманих результатів).

ПАТЕНТ

1. Демешко М.І., Чіпко Т.М., Кухарчук О.Л. Спосіб диференційної діагностики нестабільної стенокардії та Q-інфаркту міокарда // Позитивне рішення про видачу деклараційного патенту від 06.03.2001р., А61В10/00, G01№33/48 № 99073798, дата подання заявки 06.07.1999р.// “Український інститут промислової власноті”, вих. №16049 від 30.03.2001 р.

АНОТАЦІЯ

Демешко М.І. Функціональний стан міокарда, показники імунітету та неспецифічної резистентності організму при гострих коронарних синдромах у процесі лікування інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю - 14.01.02 - внутрішні хвороби. - Івано-Франківська державна медична академія МОЗ України, Івано-Франківськ, 2002.

проведено порівняння ефективності раннього неселективного застосування інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ) в комплексному лікуванні хворих на гострі коронарні синдроми. доведено, що у хворих на гострий інфаркт міокарда (ІМ) використання ІАПФ поряд зі збільшенням коронарного кровообігу сприяє усуненню вегетативного дисбалансу, покращанню параметрів імунної системи, неспецифічної резистентності організму. доведено ефективність ІАПФ не тільки у хворих на Q-,QS-ІМ, але і на не-Q-ІМ. Вперше встановлено перевагу каптоприлу над