МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

КИЇВСЬКА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ

ІМ.П.Л.ШУПИКА

ХАРЧЕНКО ЛЕОНІД АПОЛЛОНОВИЧ

УДК 616.33+616.342.002.44-036.I-085:615.28

ДІАГНОСТИКА ТА ІНТЕНСИВНА ТЕРАПІЯ БІЛІАРНОГО СЕПСИСУ

14.01.30.-анестезіологія та інтенсивна терапія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2002

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Київській медичній академії післядипломної освіти ім.П.Л.Шупика

МОЗ України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Тріщинський Анатолій

Іванович, Київська медична академія післядипломної освіти ім.П.Л.Шупика МОЗ України, професор кафедри анестезіології та інтенсивної терапії.

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, доцент Біляєв Андрій Вікторович,

Київська медична академія післядипломної освіти ім.П.Л.Шупика МОЗ України, професор кафедри дитячої анестезіології та інтенсивної терапії.

доктор медичних наук,, професор Чепкій Леонард Петрович, Національний медичний університет ім.О.О.Богомольця МОЗ України, професор кафедри анестезіології, реаніматології та медицини катастроф.

Провідна установа: Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, кафедра анестезіології та інтенсивної терапії. м.Дніпропетровськ

Захист дисертації відбудеться 14.05.2002р. о 12 годині на засіданні

спеціалізованої вченої ради Д 26.613.02. при Київській медичній академії післядипломної освіти ім.П.Л.Шупика МОЗ України (04112, м.Київ, вул.Дорогожицька, 9; т. 211-89-53)

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Київської медичної академії післядипломної освіти ім.П.Л.Шупика (04112, м.Київ, вул.Дорогожицька, 9)

Автореферат розісланий 03.04.2002р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

кандидат медичних наук, доцент Романенко Т.Г.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. Науково-технічна революція останніх десятиліть не могла не позначитись на різних галузях медицини, в тому числі інтенсивній терапії. Впроваджені в широку практику новітні високотехнологічні методи обстеження і діагностики, нові методи і засоби лікування. Серед останніх особливе значення має впровадження в клініку антибіотиків широкого спектру дії, особливо препаратів цефалоспоринового ряду останніх поколінь. Однак проблема так званої “лихоманки нез'ясованого генезу” залишається до кінця не вирішеною. Уже сам термін "лихоманка нез'ясованого генезу" свідчить про часту безпорадність медиків в діагностиці, а подалі відповідно і у лікуванні великої групи захворювань, що маніфестують інколи єдиним проявом — лихоманкою. Термін "лихоманка нез'ясованого генезу" свідчить про те, що в цих випадках відсутній точно установлений діагноз, і під цією назвою може ховатися патологія, що веде до підвищення температури тіла. В останні десятиріччя відмічається постійне зростання подібних захворювань в усіх індустріально розвинених країнах, в тому числі і в Україні (Нетяженко В.З. та ін., 1999; Тейлор Р.Б. та ін., 1995). Зростання частоти цих станів, а також нераціональне, часто невиправдане застосування антибіотиків веде до виникнення антибіотикорезистентних штамів збудників тих чи інших інфекцій, а в клінічному плані – до ускладнень і розвитку атипових, часто стертих, клінічних картин перебігу хвороби з частим маскуванням локалізації первинного вогнища інфекції. Усе це суттєво ускладнює діагностичний процес. Відомо, що без точного визначення збудника інфекції і встановлення локалізації первинного вогнища інфекції вибір адекватної етіотропної терапії, препаратів і шляхів їх введення практично неможливі (Фогель Л.П. та ін.,1993; Доценко Г.Д. та ін., 1994 ). Якщо до цього додати, що відома досить значна кількість захворювань, етіологічно не пов'язаних з інфекційним фактором, перебіг яких також часто характеризується лихоманкою, то складність проблеми - особливо в діагностичному плані - значно зростає, і зростає необхідність її вирішення (Christoper Smith, 1996). Уже цей короткий перелік проблем показує, чому лікування хворих на так звану "лихоманку нез'ясованого генезу" і сьогодні залишається так само незадовільним, як і в еру до антибіотиків.

Розробка методів діагностики первинного вогнища інфекції "лихоманки нез'ясованого генезу", виявлення її збудника має важливе значення для клінічної практики і економіки охорони здоров'я тому, що дозволяє цілеспрямовано поліпшити діагностику і лікування подібних хворих, скоротити час їхнього перебування в стаціонарі, зменшити кількість антибіотиків, що застосовуються, своєчасно визначити ризик і розвиток можливих ускладнень, а усе це разом має велике соціальне і економічне значення, оскільки веде до зниження летальності та інвалідизації цих хворих, а також до скорочення термінів непрацездатності, а загалом - суттєвого скорочення витрат на лікування подібних хворих. Важливою проблемою залишається питання лікування сепсису і, зокрема, питання контамінації, інфікування вмісту жовчовивідних шляхів, що часто не проявляється клінічно вираженою картиною, а лише лихоманкою.

Тривале нецілеспрямоване застосування антибіотиків веде до розвитку антибіотикорезистентної мікрофлори, що створює передумови для подальшого розвитку і розповсюдження інфекції і так званої "лихоманки нез'ясованого генезу".

Нами виявлено, що серед 1118 хворих на так звану "лихоманку нез'ясованого генезу", що поступили до Українського центру інтенсивної терапії сепсису, у 244 (21,8%) пацієнтів було виявлено чітко документоване при госпіталізації вогнище гнійно-запального процесу, що і було причиною сепсису. У 262 (23,4%) хворих в подальшому були виявлені холангіт і ангіохоліт, ускладнені в більшості сепсисом, клінічна картина якого обмежувалася лихоманкою. Саме ця група хворих стала основним об'єктом спостережень і досліджень нашої роботи.

З'вязок роботи з науковими програмами , планами, темами. Дисертаційна робота є фрагментом тематичної проблеми “Гнійно-запальні захворювання і обгрунтування комплексних методів їх лікування” РН № 019811009048

Мета та задачі дослідження. Розробка методів диференційної діагностики хворих на так звані "лихоманки нез'ясованого генезу", виявлення серед них хворих на ангіохоліт та холангіт, ускладнені сепсисом, і розробка диференційованих цілеспрямованих методів лікування цих хворих. Виходячи із мети, безпосередніми завданнями (задачами) роботи були:

1. Систематизація клінічних ознак ангіохоліту і холангіту, які ускладнились сепсисом, і розробка методів диференційної діагностики вищевказаної патології серед хворих на лихоманки нез'ясованого генезу і, зокрема, на ангіохоліт і холангіт, ускладнені сепсисом.

2. Вивчення спектру мікрофлори, яка зумовлювала запальний процес в жовчних шляхах, за допомогою дуоденальних зондувань, бактеріоскопії мазків різних порцій жовчі, бактеріологічних досліджень мікрофлори, що висівалась із жовчі хворих, її чутливості до антибіотиків.

3. Розробка методів цілеспрямованої антибіотикотерапії септичних ангіохолітів і холангітів з урахуванням чутливості мікрофлори до антибіотиків, фармакодинаміки і фармакокінетики обраних антибіотиків, шляхів і способів їх введення в організм хворих.

4. Об'єктивна оцінка методів диференційованої терапії.

5. Вивчення особливостей імунної реактивності у хворих з ангіохолітами та холангітами, а також аналіз їх змін після санації біліарної системи.

О'бєкт дослідження - 1118 хворих на "лихоманку нез'ясованого генезу"

Предмет дослідження - виявлення серед хворих на "лихоманки нез'ясованого генезу" пацієнтів з гнійно-запальними процесами в жовчних ходах за допомогою дослідження жовчі і жовчовивідних шляхів у цих хворих.

Методи дослідження - комплекс клінічних, інструментальних, біохімічних, імунологічних і бактеріологічних методів, спрямованих на виявлення вогнища інфекції в біліарній системі у хворих на "лихоманки нез'ясованого генезу", підбір адекватної етіотропної і патогенетично обумовленої ефективної терапії септичних ангіохолітів і холангітів.

Наукова новизна одержаних результатів роботи полягає в тому, що вперше було доведено, що значна кількість (23,4%) лихоманок нез'ясованого генезу зумовлюється вогнищем інфекції, локалізованим в жовчовивідних шляхах;—

вперше запропоновано, враховуючи фізіологічні особливості жовчоутворення і жовчовиділення і порушення цих процесів, застосувати осмометрію жовчі при дуоденальному зондуванні для діагностики ангіохоліту і холангіту;—

розроблені методи цілеспрямованої антибактеріальної та інтенсивної терапії хворих на ангіохоліт і холангіт, ускладнені сепсисом.

Практичне значення одержаних результатів. Полягає в тому, що автором запропонований комплекс методичних підходів розпізнавання септичних холангітів і ангіохолітів у хворих з лихоманкою нез'ясованого генезу, розроблені методи виявлення точної локалізації вогнища інфекції в біліарній системі: запропоновано використання осмометрії жовчі під час дуоденального зондування для більш її точного розподілу на порції, що обумовлює точне визначення мікрофлори в кожній порції і етіотропного призначення адекватних антибактеріальних препаратів.

Обгрунтований вибір раціональних шляхів введення антибіотиків хворим на холангіт і ангіохоліт, ускладнених сепсисом. Доведено переважність ентерального введення антибіотиків в терапії септичних ангіохолітів.

Отримані результати можуть бути використані в клінічній практиці відділень інтенсивної терапії, відділень терапевтичного, хірургічного та інфекційного профілю для лікування та профілактики такого грізного ускладнення, як біліарний сепсис.

Розроблені методи діагностики та лікування хворих на ангіохоліт та холангіт, ускладнених сепсисом.

Для ефективного лікування хворих на лихоманки нез'ясованого генезу необхідно встановити причину цього явища. Якщо це пов'язано з інфекційним фактором, визначити локалізацію вогнища інфекції, ідентифікувати флору, визначити чутливість її до антибіотиків і провести адекватну етіотропну терапію.

Запропонований алгоритм диференційної діагностики із застосуванням осмометрії жовчі для більш точного диференціювання її порцій при дуоденальному зондуванні.

Особистий внесок здобувача. Робота виконана у 1999-200Ір.р. на кафедрі анестезіології та інтенсивної терапії Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика на базі Українського медичного центру інтенсивної терапії сепсису. Дисертант проводив постійну курацію усіх обстежених хворих , керував діагностичним і лікувальним процесом, самостійно узагальнив результати досліджень, провів аналіз отриманих результатів, дійшов висновків роботи і розробив практичні рекомендації.

Апробація результатів дисертації. Результати роботи представлені у вигляді доповідей:Республиканской школе анестезиологов “Сепсис и антибактериальная терапия”, Алушта, 22-23.04.98г.; Пленумі асоціації анестезіологів України, Львів, 12-13.11.98р.; Науково-практичній конференції, присв'яченій 80-річчю заснування КМАПО ім. П.Л.Шупика, 24-25 листопада 1998р.; Науково-практичній конференції Асоціації лікарів інтернистів. “Актуальні питання клінічної фармакокології” м.Київ, 12-13.05.99р.; III межобластной научно-практической конференции анестезиологов. “Экстремальная медицина” г.Луганск, 15.10.99г.; II конгрессе гепатологов Украины. Дискусионные проблемы гепатологии на рубеже тысячелетий. г.Киев, 20-22.2000г.; Науково-практичній конференції “Проблеми гепатобіліарної патології в осіб, які постраждали внаслідок аварії на ЧАЕС ”, м.Київ, 18-19.10.2000р.; III національному конгресі (VIII з'їзді) анестезіологів України. м.Одеса, 16-19.05.2000р.; На засіданні Хмельницького обласного науково-практичного товариства анестезіологів. Симпозіум “Сучасні методи лікування резистентних інфекцій”, м.Хмельницький, 10.10.01р.; На Всеукраїнській науково – практичній конференції “Хірургічний сепсис”, м.Львів, 24-25.10.01.р.

Публікації. За темою дисертації опубліковано 4 наукових роботи у виданнях затверджених ВАК України, із них 3 самостійні; отримано 2 патенти на винахід.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена на 131сторінці машинописного тексту і складається із вступу, п'яти розділів, підсумків, висновків і бібліографічного вказівника, що включає 169 джерел , в тому числі 86 вітчизняних та 83 іноземних авторів, а також матеріалів впровадження у практику охорони здоров'я. Робота ілюстрована 17 малюнками та 43 таблицями.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослід.ження. Обстежено 1118 хворих, які поступили до Українського медичного центру інтенсивної терапії сепсису з діагнозом “лихоманка неясного генезу”. Серед них було чоловіків 689 і жінок 429. Вік хворих коливався у широких межах від 15 до 76років,серед них у віці 15-20 років було 176 пацієнтів, у віці 21-30років - 231 хворих, 31-40 років - 305 хворих, 41-50років - 171 хворий, 51-60 років - 114 хворих, 61-70 років – 87 хворих, і 71-76 років – 34хворих.

Усім хворим проведено загально-клінічне і лабораторне обстеження з метою точного встановлення причин тривалої лихоманки. У 159 хворих (14,2%) інфекційна природа лихоманки в процесі детального обстеження була виключена, хоча при цьому у 108 з них (67,9%) температура тіла досягала 380С і вище без застосування антипіретиків. Цю групу хворих ми характеризували як “маски сепсису”. Причиною лихоманок цих 159 хворих були: Системні захворювання сполучної тканини у 68 чоловік (42,8%); пухлини різної локалізації у 33 хворих (20,7%); лімфогрануломатоз у 31 хворого (19,5%); мієломна хвороба у 18 пацієнтів (11,3%); психоневрологічні захворювання у 9 хворих (5,6%).

У 244 хворих (21,8%) було виявлено чітко документоване при госпіталізації вогнище гнійно-запального процесу, що з великою імовірністю і було причиною лихоманок. При цьому у всіх цих хворих відзначалась резистентність до терапії в попередніх стаціонарах. У 241 з них (98,8%) при госпіталізації без антипіретиків температура тіла досягала 380С і вище. В цій групі хворих діагноз “сепсис” уже при госпіталізації не викликав сумнівів і був надалі підтверджений в процесі обстеження в нашій клініці.

У 715 хворих (64%) за результатами усіх попередніх досліджень можна було думати про інфекційне походження лихоманки, але без певно задокументованого вогнища гнійно-запального процесу.

848 (75,9%) пацієнтів за виразністю температурної реакції (вище 380С) можна було б віднести до группи з діагнозом “сепсис”, однак у 14,2% причиною лихоманки точно був не інфекційний процес. Але з'ясування цього зайняло багато додаткового часу і додаткових діагностичних досліджень, а у 69% хворих вогнище інфекції при госпіталізації залишалось невідомим, що також вимагало додаткових діагностичних досліджень.

Таким чином, в одній групі (874 хворих) пацієнтів, госпіталізованих до нашої клініки (Український медичний центр інтенсивної терапії сепсису), даних про локалізацію вогнища гнійно-запального процесу не було, а в другій групі (159 чоловік) лихоманка не була пов'язана з інфекцією. Тим не менш, 1033 хворих (92,4%) до госпіталізації в нашу клініку отримували інтенсивну антибактеріальну терапію – інколи до 10 і більше антибіотиків за попередній курс.

Якщо із групи 1118 хворих, що лихоманили, виключити випадки з чітко документованими клінічними даними, характерними для діагнозу “сепсис” – (244 хворих), то у 874 хворих для забезпечення вибору раціональної терапії в першу чергу необхідно було вирішити проблему діагностики, яка у практичній клінічній діяльності часто виявлялась досить складним завданням.

У 715хворих залишалось актуальним завдання діагностики і – відповідно- подальшої цілеспрямованої адекватної терапіії. В процесі встановлення локалізації вогнища гнійно-запального процесу у хворих з лихоманкою, здавалось, певно бактеріального генезу, але з досі не встановленим вогнищем, після виключення можливостей локалізації первинного вогнища інфекції в серці , легенях, малому тазі та інших органах, що завжди проявляється більш або менш певною, якщо не яскраво переконливою клінічною картиною, залишалась група хворих, у яких відзначались незначно виражені, стерті ознаки зацікавленості печінки, які ми визначили як “малі симптоми” ангіохоліту.

У процесі ретельного клінічного обстеження хворих з так званою лихоманкою неясного генезу було встановлено, що у 193 із них вогнище первинної інфекції - гнійно-запальний процес був локалізований у жовчовивідних шляхах. У цих хворих клініка з боку жовчного міхура або жовчовивідних шляхів була або стертою, малосимптомною, або взагалі відсутньою, як з боку скарг або анамнестичних даних, так і даних об'єктивного обстеження. Лихоманка у них відзначалась вираженістю і тривалим перебігом, медикаментозною резистентністю. Усі ці хворі отримували антибіотики протягом тривалого часу. Крім цих 193 хворих, до нашої клініки поступило також 69 пацієнтів з чіткою клінічною симптоматикою порушення функції біліарної системи і , відповідно, встановленою локалізацією первинного вогнища інфекції в жовчовивідних шляхах. Саме ці 262 хворі і стали предметом наших досліджень, результати яких представлені в роботі. Серед цих хворих було 121 чоловіків і 141 жінка у віці від 15 до 76 років. Як уже відзначалося, у 69 хворих з 262 спостерігалась певна, яскраво виражена клінічна картина септичного ангіохоліту, у 193 пацієнта клінічна картина була стертою, малосимптомною, однак загальні ознаки інтоксикації були настільки тяжкими, що ці хворі за тяжкістю і складністю потребували інтенсивної терапії.

Усі обстежені 262 хворих були госпіталізовані в Український медичний центр інтенсивної терапії сепсису. В подальшому у них був виявлений, інфекційний процес з первинним вогнищем інфекції у жовчовивідних шляхах. Раніше всі хворі отримували антибіотики, дуже часто в комбінації, як одночасно, так і почергово. Як правило, усі антибактеріальні препарати в попередніх стаціонарах призначались парентерально (внутрішньовенно або внутрішньом'язово) і лише бісептол вживався ентерально.

Усім обстеженим хворим одразу після госпіталізації до нашої клініки було проведено ультразвукове дослідження органів черевної порожнини, малого тазу і сечовивідної системи. Обстеження проведено на ультразвуковому В-сканері “ SL - 1”, фірми “Sіеmens”, за загальноприйнятою методикою . Розширення внутрішньопечінкових ходів у 72,1% обстежених хворих, підвищена кількість пластівців у жовчному міхурі (86,8%), що переважало в даних ультразвукового обстеження, підтверджувало підозру про локалізацію вогнища інфекції в гепатобіліарній системі і стимулювало до остаточного вирішення цього питання. Наступним етапом клінічного обстеження була фіброгастродуоденоскопія у хворих з виразковим анамнезом гастродуоденоскопом фірми “Фуджінон” за стандартною методикою. В результаті обстеження виявлено у 7% онкопроцеси, 18% гастродуоденальний, 33,9% яскравий гастродуоденит. При детальному клінічному аналізі невдалих дуоденальних зондувань в інших клініках, а особливо призначеного лікування за результатами аналізів таких зондувань, ми прийшли до висновку, що часто розподіл жовчі на порції трактувався неправильно. Але при аналізі результатів мікробіологічних посівів жовчі ми встановили, що бактерії, які висіваються з порції “А”, як правило, ідентичні тим, що виявляються у ротовій порожнині і зіві (епідермальний стафілококк, зеленячий стрептокок), тому результати посіву жовчі порції “А” практично не мали діагностичної інформативності і призначена антибіотикотерапія за результатами посівів жовчі порції “А” не приводила до санації жовчовивідних шляхів.Тому для об'єктивізації визначення порцій жовчі ми запропонували експрес-визначення осмолярності отриманого дуоденального вмісту осмометром ОМКА ІЦ-10. Встановлено, що при осмолярності жовчі вище 410 мосм/кг її слід визначати, як вміст загального протоку (порція “А”), 360-400 мосм/кг - як вміст жовчного міхура (порція “В”), 290-360 мосм/кг – як вміст внутрішніх печінкових ходів (порція“С”)

На основі проведених клінічних досліджень і даних літератури нами запропонований спосіб диференційної діагностики запальних захворювань гепато-біліарної системи, який полягає у фракційному дуоденальному зондуванні з подальшою осмометрією жовчі кожної фракції. Отримано деклараційний патент на винахід UA 36717 А від 16.02.2000р. №2000020536.

Бактеріологічне дослідження проводилось за загальноприйнятою методикою бумажних дисків, а також в порівнянні і кількісним методом з визначенням мінімальної пригноблюючої концентрації – Е тестом.

Вивчався імунологічний стан хворих як до лікування так і після за методикою А.Ройта (1991 ). Результати досліджень оброблені згідно правил медичної статистики за рекомендаціями – О.П. Мінцера (1999).

Результати досліджень та їх обговорення. В усіх 262 хворих попередня антибактеріальна терапія виявилась неефективною. Це могло бути внаслідок призначення антибактеріальних препаратів a priori, без попереднього бактеріологічного дослідження та вивченням чутливості висіяної мікрофлори до антибіотиків. Причиною безрезультативності лікування могли бути і недостатні дози антибіотиків – без урахування МПД – мінімальної пригноблюючої дози обраного препарату, навіть коли препарат – хай і випадково - був обраний вірно. Варто, однак, нагадати і основне – у 193 з 262 обстежених хворих (тобто у переважної більшості – у 73,7% випадків ) до госпіталізації в нашу клініку не був встановлений точний діагноз, не була встановлена локалізація первинного інфекційного вогнища. Відповідно, тому і не було проведено подальше бактеріологічне дослідження і не була визначена прицільна, точно визначена і розрахована диференційована антибактеріальна терапія.

Усім хворим, у яких підозрювали ангіохоліт, проведено дуоденальне зондування. У хворих, які не мали певної клінічної картини захворювання печінки або жовчовивідних шляхів, при подальшому бактеріологічному дослідженні виявлена мікрофлора в жовчі.

За нашими спостереженнями у диференціальній діагностиці лихоманок велику роль грає характер лихоманкової реакції після дуоденального зондування: при цьому спостерігались як підвищення температури тіла, так і незмінний характер температурної реакції (постійно підвищена температура тіла), але у більшості випадків температура тіла після дуоденального зондування знижувалась, що свідчило про дренуючий ефект зондування, а також допомагало у встановленні вогнища інфекції в гепато-біліарній системі.

Нами суворо дотримувалось правило, що дуоденальне зондування має проводитись доти, доки не будуть отримані усі порції жовчі. Часто це досягалось з першого разу, але в деяких випадках маніпуляцію повторювали іноді до 4-5 разів.

Основополягаючим в постановці клінічного діагнозу були бактеріологічні дослідження жовчі порцій “В” і “С” у обстежених хворих наведені у таблиці 1.

Таблиця1

Мікрофлора, що виявлена в жовчі порцій “В” і ”С”

хворих на ангіохоліт (n-262)

Staph.epid. Staph. aureus Strept. viridans Enterococcus E.coli Klebsiella-Enterobacter Інші види ентеробактерій Pseudomonas spp. Acinetobacter Candida

Кількість хворих 88 13 57 60 22 32 9 9 8 26

% 27,2 4,0 17,6 18,5 6,8 9,8 2,8 2,8 2,5 8,0

При порівнянні мікрофлори, виділеної із крові та жовчі (видова належність, ферментативні властивості, антибіотикограми) встановлено, що у більшості хворих (73%) мікроорганізми в обох субстратах були ідентичними. Це дозволяє пояснити проникнення збудників у жовчовивідні ходи гематогенним шляхом і встановити етіологічну роль не лише збудників, що часто описуються в літературі (Андрейчин М.А., 1977, Нейчев С., 1977; Падейская Е.М., 1995; Lawrence R.H., 1993),але й епідермального стафілокока, роль якого в етіології сепсису за останні роки значно зросла. Що стосується золотистого стафілокока, то у восьми хворих він знаходився не лише в крові і жовчі, але і в носі, тобто, хворі були носіями. Дослідження підтвердило ідентичність цих штаммів, тобто, у восьми хворих стафілококова інфекція була генералізованою, викликаною одним збудником. Можна вважати, що у цих випадках золотистий стафілокок потрапив до жовчних ходів також гематогенним шляхом.

Чутливість мікроорганізмів до антибіотиків визначали загальноприйнятим методом дисків, при цьому на кожному етапі використовували методичні заходи, що дозволяли прискорити відповідь, що було особливо важливим для тяжких хворих, а саме визначалась чутливість мікрофлори в нативному матеріалі (без виділення чистої культури) або у вирослих на другий день однотипових колоніях (згідно рекомендацій ВООЗ).

Визначальним у нашій роботі було бактеріологічне дослідження жовчі. Після ідентифікації мікрофлори визначалась її чутливість до антибіотиків - як експрес-методом без виділення чистої кільтури за допомогою дисків за 24-48годин, так і більш точним (контрольним) методом дисків за загальноприйнятою методикою. Вперше в Україні нами досліджувалась чутливість збудників кількісним методом - так званим Е-тестом - з визначенням МПК до 10 антибіотиків. Порівняння визначення чутливості мікрофлори до антибіотиків паралельно двома методами показало більш високу точність Е-теста, що надалі зіграло вирішальну роль при виборі антибіотику і визначенні дозування при лікуванні ангіохоліта і холангіта з септичним перебігом.

МПК антибіотиків, що застосовувалися у відділеннях інтенсивної терапії, коливаються у досить широких межах. Найбільш низькі показники МПК у всіх випробуваних антибіотиків виявлені по відношенню до ешерихій; у клебсіел і ентеробактера МПК дещо вищі, найбільш високі значення МПК виявлялись у неферментуючих бактерій –псевдомонад і ацинетобактера. Але високі показники МПК інколи виявляються і у деяких штамів ешерихій та інших видів ентеробактерій, що доводить доцільність визначати цей показник у всіх збудників.

Лікування ангіохолітів проводилось різними антибіотиками, дані літератури різнобічні (Навашин С.М.,1997- 1992; Палиенко Р.К. і інші, 1995.; Страчунский Л.С., 1997.; Park H.Z. et all, 1991; Chen S.C.et all, 1993; Hu BS 1993.; Karachalios J. N.1993;);

З величезного асортименту антибіотиків різних груп для лікування ангіохолітів нами використовувався обмежений набір із специфічними особливостями фармакокінетики, а саме - здатністю проходити і накопичуватися у жовчовивідних шляхах (Машковский М.Д.1994; Навашин С.М. 1982; 1992); Набір включав 10 таких антибіотиків: левоміцетин, доксициклін, ерітроміцин, кліндаміцин, цефоперазон, ріфампіцин, ципрофлоксацин, нетілміцин, кларітроміцин і піперацилін. Результати досліджень чутливості мікрофлори у обстежених хворих представлені в таблиці 2.

Таблиця 2

Чутливість мікрофлори жовчі хворих на септичний ангіохоліт до антибіотиків

Вид мікробу Антибіотики і кількість(%) чутливих до них штамів

Цефоперазон Левоміцетин Эрітроміцин Рифампіцин Кліндаміцин Доксіцикіин Ципрофлоксацин Нетілміцин Кларітроміцин Піперацилін

Enterococcus 87,5 77,5 47,5 77,5 35 57,5 92,5 80 73,7 77,8

Str.virid. 92,3 80,7 61,5 61,5 50 34,6 89,3 92,3 46,7 80,0

Staрh.aurеus. 94,6 94,6 61,5 23 76,9 69,2 100 94,6 100 70,0

Klebsiella Enterobacter 74 88,8 33,3 25,9 11,1 48,1 86,5 92,5 10,0 55,6

E.coli 71,4 57,2 19 16,9 14,2 38 85,7 66,6 14,3 71,5

Pseudom.spp. 33,3 50 16,6 16,6 0 50 90 66,3

Acinetobacter 22,0 60 20 30 20 60 92,5 60

Після встановлення клінічного діагнозу, обгрунтованого результатами вирифікованих клінічних даних, усім обстеженим хворим була показана цілеспрямована раціональна антибіотикотерапія. Проводячи аналіз історій хвороб пацієнтів, що були госпіталізовані до нашої клініки з уже встановленою локалізацією вогнища інфекції в гепатобіліарній системі, слід відмітити, що частина цих хворих приймала антибіотики, до яких була чутливою мікрофлора жовчі , однак очікуваного ефекту не було отримано. Це, на нашу думку , було пов'язано з фізіологічними особливостями кровопостачання гепатобіліарної системи.

Перфузія печінки кров'ю лише на 15-20% відбувається за рахунок печінкової артерії, на 80-85% печінка постачається кров'ю з системи воротної вени. Кров, що забезпечує транспорт кисню і метаболітів до органів черевної порожнини, спочатку проходить систему їхніх капілярів, де віддає значну частину кисню і , вже збіднена киснем, надходить до печінки, де змішується з кров'ю печінкової артерії. В силу саме цих особливостей транскапілярного обміну відбувається зниження концентрації антибіотиків уже у крові, що перфузує печінку, їхня концентрація значно нижча, ніж у крові системного кровотоку. Деякі дослідження показали, що в системі воротної вени у порівнянні з концентрацією в системі кровообігу вміст антибіотика знижується у 3-6 разів . Таким чином, до печінки надходить кров із зниженою концентрацією антибіотика, а для отримання терапевтичного ефекту необхідно, щоб концентрація його перевищувала МПК у 3-6 разів (Kuhn H.A., 1979), що не завжди вдається реалізувати при парентеральних шляхах введення. Тому для більшості антибіотиків навіть при використанні максимальних терапевтичних доз не вдається створити ефективну терапевтичну концентрацію саме у вогнищі гнійно-запального процесу - у печінці.

Однак, навіть при накопиченні у жовчі деяких антибіотиків, цього часу буває недостатньо для створення терапевтичної концентрації - це спостерігається у випадку нечутливості мікрофлори жовчі до антибіотиків, здатних накопичуватися саме в жовчі, і тоді доводиться застосовувати інші антибіотики або інші шляхи введення. В таких випадках для забезпечення ефективної терапії досить часто використовують таблетовані форми антибіотиків, які всмоктуються безпосередньо у кров воротної вени, завдяки чому створюється можливість забезпечити перфузію печінки кров'ю з більш високою концентрацією антибіотика. З урахуванням вищесказаного нами розроблений спосіб лікування септичних ангіохолітів (патент № 2000020537 від 0.102.2000р. UA36717А), який полягає в ентеральному застосуванні фармакотропного антибіотика, до якого чутлива мікрофлора, висіяна з жовчі конкретного хворого. Нами запропоновано комплекс допоміжних методичних прийомів , які допомагають більш активному накопиченню антибіотиків у вогнищі ураження, а саме: для активації всмоктування антибіотика після ентерального прийому його слід запивати половиною склянки неконцентрованого рибного або телячого бульйону. Прискорюється також всмоктування антибіотика при внутрішньом'язовому введенні 1мл 1% розчину ксантинолу нікотинату через 30-40хвилин, після прийому антибіотика. Оскільки актуальний функціональний кровоток паренхіми печінки складає звичайно 15-20% від можливого функціонального максимуму , інша ж частина синусоїдів вимкнена з кровообігу, то для підвищення актуального кровотоку печінки використовують препарати через 30-40хвилин, після введення ксантинола нікотинату внутрішньом'язово вводять 240мг еуфіліну, який на 50% збільшує актуальний кровоток у печінці. Для досягнення терапевтичного ефекту необхідно також подовжити експозицію антибіотика в жовчних шляхах, на протязі якої можна отримати бактерицидний ефект. Це досягається введенням 0,6мл 1% розчину морфіну через 30-40хвилин після введення еуфіліну. Доза морфіну 6мг – це той мінімум, який допомагає створити терапевтичний ефект завдяки дії на сфінктер Одді і при тому не викликає звикання до наркотику (Машковський М.Д., 1994; Chenen J.E. et all 1989) З 5-6 дня лікування система антибіотиконакопичення в жовчовивідних шляхах змінюється на жовчогінну терапію на протязі 6-7 днів. Після чого проводиться контрольне дуоденальне зондування з посівом жовчі на мікрофлору і дослідженням її на чутливість до антибіотиків. При неефективності першого курсу лікування за результатами контрольних досліджень призначається повторний курс.

У 142 хворих із 262 (54,1%) ліквідація клінічних проявів захворювання з одночасним підтвердженням стерильності жовчі було досягнуто уже після першого курсу антибіотикотерапії. У 120 пацієнтів антибіотикотерапію за тими ж принципами (повторне бактеріологічне дослідження жовчі, визначення чутливості мікрофлори до антибіотиків і МПК кожного з антибіотиків) довелось застосувати повторно, досягнувши позитивного ефекту у 71 хворого (27%), а у 49 хворих (18,9%) – і третій курс антибіотикотерапії . Але в результаті у всіх 262 хворих була досягнута стерильність жовчі і ліквідація клінічних проявів хвороби.

При тривалому постійному моніторингу інфекцій у нашому центрі ми розробили так званий "мікробіологічний паспорт" даного стаціонару, і тому в екстремальних випадках можливо призначати антибіотики емпірично, оскільки за клінічними проявами інфекційної патології ми можемо з деякою вірогідністю визначати, яка саме мікрофлора є причиною захворювання і яка її чутливість. При клінічному аналізі ефективності антибактеріальної терапії на попередніх, до госпіталізації в нашу клініку , етапах лікування, ми встановили що загальновживані парентеральні методи введення антибіотиків, які застосовувались , були низькоефективними в порівнянні з їх ентеральним введенням .

Це пов'язано з особливостями анатомії і фізіології біліарної системи.Відомо , що в системі воротної вени порівняно з іншими регіонами кровообігу концентрація антибіотика знижується у 3-6 разів. Таким чином, для отримання терапевтичного ефекту необхідно, щоб концентрація антибіотика перевищувала МПК у 3-6разів. Для більшості антибіотиків навіть при застосуванні максимальних терапевтичних доз створити ефективну терапевтичну концентрацію препарату у вогнищі гнійно-запального процесу не вдається. Слід також враховувати таку важливу особливість фармакокінетики антибіотиків, що на сьогодні немає антибіотику, який би рівномірно розподілявся в усіх органах і тканинах. При величезній кількості антибіотиків лише біля 10 з них накопичуються у жовчі до рівня необхідної терапевтичної концентрації і досягнення бактерицидного ефекту. Для підвищення ефективності терапії більш раціонально застосовувати таблетовані форми антибіотиків, які всмоктуються безпосередньо у кров системи воротної вени, що забезпечує перфузію печінки кров'ю з більш високою концентрацією антибіотика і, відповідно, легше досягти терапевтичної концентрації препарату безпосередньо у жовчі.

Застосовуючи антибіотики вказаним методом, обов'язково враховували їх мінімальну пригноблюючу концентрацію (МПК) і перевагу віддавали антибіотикам з більш низькою МПК, на основі якої визначали добові дози. Враховували також анамнестичні дані, особливо ті, що вказували на переносимість того чи іншого препарату. Обов'язково враховувалась також повнота перекриття чутливості мікрофлори, висіяної з жовчі, при асоціації двох і більше мікроорганізмів при застосуванні двох або більше антибіотиків одночасно.

Отже, при лікуванні 262 хворих на ангіохоліт і холангіт, ускладнені сепсисом, ми аналізували 314 спостережень призначення антибіотиків, оскільки частина хворих отримувала два або декілька антибіотиків одночасно. Найчастіше (у 31,6% випадків) ми застосовували ципрофлоксацин, дещо рідше (у 14,9% випадків) доксициклін, кліндаміцин (у 20,6% випадків) і левоміцетін (у 6,5%), цефоперазон (19,8%). Як уже вказувалось вище, у більшості випадків (144 хворих) антибіотики застосовувались ентерально, у 41 хворого -парентерально і у 77- комбіновано.

Лікування хворих на ангіохоліт і холангіт, ускладнені сепсисом, проводилось під об'єктивним контролем після кожного курсу антибіотикотерапії - дуоденальним зондуванням з наступним бактеріологічним дослідженням жовчі і визначенням чутливості мікрофлори до антибіотиків. У більшості пролікованих хворих (54,1%) уже після першого курсу антибактеріальної терапії було досягнуто стерильності жовчі, що відбувалось паралельно з клінічними ознаками одужання. Проте у меншій половині хворих довелось проводити повторний курс антибіотикотерапії, часто з корекцією відповідно результатам повторного бактеріологічного дослідження жовчі, з позитивним терапевтичним ефектом у 71 хворого (27%), а в 49 випадках (18,7%) - і третій курс. Значною мірою це було обумовлено моно- або поліантибіотикорезистентністю виділених із жовчі збудників, якими були інфіковані наші пацієнти, або яка (резистентність) розвинулась при неадекватній антибіотикотерапії на попередніх етапах лікування -до госпіталізації в нашу клініку.

При проведенні досліджень імунної системи у даної категорії хворих наші дослідження показали, що у 83,6% хворих на холангіт і ангіохоліт в плазмі крові наявні інгібітори диференціації Т-лімфоцитів (Е-рок). При цьому можна стверджувати,що ці фактори існують і у вигляді водорозчинної фракції і переважно асоційовані з плазменними протеїнами (це підтверджується фактом, що інгібіторний ефект цільної аутоплазми більш виразний, ніж безбілкової). Подальші дослідження імунологічних показників у цих хворих на протязі лікування і після ліквідації запальних процесів у жовчовивідних шляхах, дозволили зробити висновок, що інгібіторний ефект аутоплазми зумовлений гнійно-запальним процесом у жовчовивідних шляхах зменшувався після санації жовчовивідних шляхів в результаті лікування.

Таким чином, проведені нами дослідження переконливо свідчать, що на сучасному етапі розвитку медицини такого терміну як "лихоманка нез'ясованого генезу" не повинно бути.При дослідженні хворих зі стертою або невиразною клінічною картиною, у яких прояви захворювання обмежувались лихоманкою, мусить спрацьовувати чіткий алгоритм, що полягає, насамперед, у виключенні усіх можливих неінфекційних причин захворювання, а після цього - у бактеріологічному дослідженні з виявленням первинного вогнища, ідентифікацією збудника і визначенням його чутливості до антибіотиків. Нами встановлено, що у значній більшості хворих на лихоманки нез'ясованого генезу таке вогнище локалізовано у жовчовивідній системі. Дотримання цього алгоритму забезпечує своєчасне призначення адекватної цілеспрямованої, етіотропно і патогенетично обумовленої фармакотерапії, а отже, забезпечує успіх у лікуванні цих хворих.

ВИСНОВКИ:

1. На сучасному етапі розвитку медицини такого терміну, як “лихоманка нез'ясованого генезу”, не повинно бути. Кожний хворий з лихоманкою і невиразною або стертою клінічною симптоматикою мусить бути підданий ретельному дослідженню для з'ясування причин лихоманки. Після виключення можливих неінфекційних причин лихоманки необхідно вжити усіх заходів для виявлення локалізації інфекції в організмі та ідентифікації її збудника. Оскільки нами встановлено, що збудник інфекції часто знаходиться в жовчовивідних шляхах (23,4%), одним з найбільш важливих діагностичних заходів є дуоденальне зондування з подальшим бактеріологічним дослідженням жовчі і вивченням чутливості висіяної мікрофлори до антибіотиків.

2. Для точного визначення етіології первинного вогнища інфекції в жовчовивідних шляхах пропонується проводити осмометрію кожної порції жовчі. Антибактеріальну терапію хворих на ангіохоліт і холангіт, ускладнених сепсисом, слід проводити лише з урахуванням чутливості виявленої мікрофлори до антибіотиків, при чому необхідно надавать перевагу антибіотикам з більш низькими величинами мінімальних пригноблюючих концентрацій (МПК). Слід враховувати особливості фармакодинаміки і фармакокінетики препарату, що призначається, і можливість індивідуальної його непереносимості.

3. При виявленні у жовчі двох або більше збудників одночасно – слід призначати антибіотики, чутливість до яких виявленої мікрофлори повністью перекривалася б, що забезпечувало очікуваний терапевтичний ефект. При лікуванні септичних ангіохолітів в більшій мірі показано ентеральне застосування антибіотиків в порівнянні з парентеральним.

4. Повторні курси антибактеріальної терапії для досягнення повного терапевтичного ефекту слід проводити після контрольних дуоденальних зондувань з бактеріологічним дослідженням жовчі.

5. Важливим в лікуванні хворих на ангіохоліт і холангіт, ускладнених сепсисом,є врахування імунологічного статусу хворих і при необхідності відповідна його коррекція.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ

1. Харченко Л.А.., Эффективность цефобида (цефоперазона) в лечении септических ангиохолитов.//Науковий вісник Ужгородського університету, серія: Медицини,1999- №10-С.210

2. Харченко Л.А. Рациональная антибиотикотерапия при билиарном сепсисе и лихорадках, обусловленных ангиохолитом.// Біль, знеболення і інтенсивна терапія. - 2000 - №1 (Д) С.68 – 70.

3. Харченко Л.А., Холангит и ангиохолит как причина лихорадок неясного генеза. //Біль, знеболення і інтенсивна терапія. - 2001 - №3 - С. 45-50

4. ХарченкоЛ.А., Трещинский А.И., Ващук Ф.С. Осмометрия желчи как способ диференциальной диагностики гнойно-воспалительных заболеваний билиарной системы Зб. наукових праць КМАПО ім. П.Л.Шупика, К.,2000 вип.9, кн.4- С.490-493.

(Автор самостійно виконував обстеження хворих з вимірами осмосу жовчі, узагальнював результати досліджень).

ПАТЕНТИ

1.Деклараційний патент №2000020536 від 01.02.2000р. UA 36717А. “Спосіб диференційної діагностики запальних процесів біліарної системи” Тріщинський А.І., Ващук Ф.С., Харченко Л.А.;

(Автор самостійно виконував обстеження хворих з вимірами осмосу жовчі, узагальнював результати досліджень, готував матеріали для оформлення патентів).

2.Деклараційний патент №2000020537 від 01.02.2000р. UA 36718А. “Спосіб лікування гнійно-запальних процесів жовчовивідних шляхів” Тріщинський А.І., Харченко Л.А.

(Автор самостійно проводив призначення лікування, яке відображане у вище приведеному патенті, узагальнював результати досліджень. Готував матеріали для оформлення патенту).

АНОТАЦІЯ

Харченко Л.А. Діагностика та інтенсивна терапія біліарного сепису. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністью 14.01.30- анестезіологія та інтенсивна терапія.- Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика Київ, 2002.

Дисертація присв'ячена розробці методів диференціальної діагностики хворих на лихоманки нез'ясованого генезу (ЛНГ), зокрема на ангіохоліт і холангіт ускладнені сепсисом, та раціональних методів лікування. Було встановлено що 23,4% хворих, які поступили в клініку з діагнозом ЛНГ, мали вогнище в біліарній системі. В постановці діагнозу ключовими були дуоденальне зондування з отриманням всіх порцій жовчі, визначення збудників запалення та їх чутливість до фармакотропних антибіотиків.

Було розроблено новий спосіб диференціальної діагностики запальних процесів біліарної системи. Лікування проводилось чутливими фармакотропними для біліарної системи антибіотиками в своїй більшості за способом лікування, захищеним відповідним патентном, який був розроблений в клініці. При недосягненні ефекту лікування після першого курсу антибіотикотерапії провадились повторні обстеження з дуоденальним зондуванням, визначенням збудників та їх чутливості.

Показано, що використовуючи таку методику обстеження та лікування хворих на біліарний сепсис тільки при першому курсі лікування у 54,1% випадків було отримано терапевтичний успіх. Для досягнення повного терапевтичного успіху проводились повторні курси лікування.

Ключові слова: біліарна система, сепсис, антибіотики, лікування.

SUMMARY

L.A.Kharchenko. Diagnosis and