НАЦІОНАЛЬНА ФАРМАЦЕВТИЧНА АКАДЕМІЯ УКРАЇНИ

КОТВІЦЬКА АЛЛА АНАТОЛІЇВНА

УДК 615.451.23:615.262.1:616.72-002

РОЗРОБКА СКЛАДУ ТА ТЕХНОЛОГІЇ ЕМУЛЬСІЇ АНАЛЬБЕНУ

ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ЗАПАЛЬНИХ ЗАХВОРЮВАНЬ СУГЛОБІВ

15.00.01 – технологія ліків та організація

фармацевтичної справи

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового

ступеня кандидата фармацевтичних наук

Харків 2002

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі організації та економіки

фармації Національної фармацевтичної академії України,

Міністерство охорони здоров'я України.

Науковий керівник: доктор фармацевтичних наук, професор

ДМИТРІЄВСЬКИЙ ДМИТРО ІВАНОВИЧ

Національна фармацевтична академія України

завідувач кафедри організації та економіки фармації

Офіційні опоненти: доктор фармацевтичних наук, професор

ЧУЄШОВ ВЛАДИСЛАВ ІВАНОВИЧ

Національна фармацевтична академія України

завідувач кафедри заводської технології ліків

кандидат фармацевтичних наук,

старший науковий співробітник

КОЗЛОВА НЕЛЛІ ГЕОРГІЇВНА,

Державний науковий центр лікарський засобів, зав. сектором супозиторних лікарських форм

Провідна установа: Львівський державний медичний

університет ім. Данила Галицького,

кафедра технології ліків, з курсом

промислової фармації

Захист відбудеться “ 22 ” лютого 2002 року о 1200 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.605.01 при Національній фармацевтичній академії України за адресою:

61002, м. Харків, вул. Пушкінська, 53

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Національної фармацевтичної академії України (61168, м. Харків, вул. Блюхера, 4)

Автореферат розісланий “ 18 “січня 2002 р.

Вчений секретар

спеціалізованої Вченої ради Гриценко І.С.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Серед значного арсеналу лікарських засобів, що застосовуються для лікування запальних захворювань, велика роль належить нестероїдним протизапальним засобам (НПЗЗ), які мають протизапальну, анальгетичну і жарознижуючу дію, відносно непогану переносимість, що пов'язано з їх швидким виведенням з організму.

Але більшість препаратів цієї групи не відповідають вимогам ефективної і безпечної терапії: при їх системному вжитку пригнічується кровотворення, уражаються нирки, виявляються гепатотоксична і ульцерогенна дії.

З метою зменшення токсичних проявів НПЗЗ на організм все частіше використовують комплексну терапію, при проведенні якої важлива роль відводиться препаратам місцевої дії. Це пов'язано з тим, що ці препарати безпосередньо наносяться на тканини-мішені, загальна дія лікарських засобів на організм при цьому значно менша у порівнянні з пероральним, ректальним та ін'єкційним застосуванням, і при умові раціонально підібраного складу - швидко досягається терапевтична концентрація в підлеглих лікуванню тканинах, а можливість побічної дії зводиться до мінімуму.

За останні роки створено чимало лікарських форм з НПЗЗ для місцевого застосування, але серед них вітчизняні препарати представлені невеликим числом і виготовлені вони переважно з використанням імпортної сировини. Враховуючи високу протизапальну та анальгетичну активність нового вітчизняного НПЗЗ - анальбену, що синтезовано та вивчено в Національній фармацевтичній академії України (м. Харків), доцільним було створення на його основі лікарського препарату для місцевого застосування, що відкриває нові можливості в лікуванні запальних захворювань опорно-рухового апарату з больовим синдромом.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана відповідно до плану науково-дослідних робіт Національної фармацевтичної академії України (№ державної реєстрації 0198 U 007011) та проблемної комісії "Фармація" МОЗ України.

Мета і задачі дослідження. Метою роботи є розробка науково обґрунтованого складу, технології та методик контролю якості емульсії анальбену для місцевого лікування запальних захворювань суглобів, що супроводжуються болями.

Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити наступні задачі:

- провести аналіз літературних джерел з питань місцевої терапії запальних захворювань і проблем створення лікарських препаратів для цього;

- провести комплекс фізико-хімічних, мікробіологічних та біологічних досліджень по розробці оптимального складу лікарського препарату для місцевого застосування на основі субстанції анальбену;

- розробити та обґрунтувати технологію приготування емульсії анальбену;

- провести дослідження по встановленню основних показників якості емульсії анальбену, обґрунтувати вид упаковки, умови зберігання, та строки придатності;

- вивчити ефективність та нешкідливість емульсії анальбену при місцевому застосуванні;

- розробити нормативно-технічну документацію на запропонований лікарський препарат і обґрунтувати шляхи його впровадження в практику.

Об'єкт дослідження - емульсія анальбену 1%.

Предмет дослідження - розробка складу і технології лікарського препарату для місцевого лікування запальних захворювань опорно-рухового апарату на основі вітчизняного НПЗЗ – анальбену, а також вивчення його специфічної активності і нешкідливості.

Методи дослідження. При вирішенні поставлених у роботі задач були використані органолептичні, фізичні, фізико-хімічні, мікробіологічні та біологічні методи досліджень, які дозволяють об'єктивно оцінювати якісні характеристики емульсії на підставі експериментально одержаних та статистично оброблених результатів.

Наукова новизна одержаних результатів. На основі вивчення фізичних, фізико-хімічних, мікробіологічних та біологічних властивостей субстанції анальбену та допоміжних речовин означено науково-методичний підхід до створення емульсії анальбену - м'якої лікарської форми для місцевого застосування даного лікарського засобу.

Вперше теоретично та експериментально обґрунтовано склад та раціональну технологію нового лікарського препарату у формі емульсії, яка містить анальбен - нову вітчизняну лікарську субстанцію з групи ненаркотичних анальгетиків та нестероїдних протизапальних засобів. Носієм даного засобу обрана емульсія масла вазелінового типу О/В.

Вперше досліджені супутні антимікробні властивості субстанції анальбену. Визначені параметри взаємодії між анальбеном і рядом хімічних консервантів (ніпагін, ніпазол, саліцилова і сорбінова кислоти) за синергізмом антимікробних властивостей. Обґрунтовано введення до складу емульсії анальбену сорбінової кислоти як консерванту.

Вивчені властивості розробленої емульсії анальбену, запропоновані методики контролю її якості. Визначення анальбену і сорбінової кислоти пропонується проводити методами ВЕРХ, без їх попереднього розділення.

В експерименті на лабораторних тваринах вивчена специфічна дія та біологічна нешкідливість запропонованої емульсії, яка за рівнем протизапальної активності порівнюється з 1% гелем диклофенаку натрію.

За одержаними результатами подана заявка на винахід до інституту промислової власності (реєстраційний номер заявки 2001128924).

Практичне значення одержаних результатів. Створено і запропоновано для практичної медицини новий лікарський препарат - емульсію анальбену 1% для лікування запальних захворювань суглобів.

Розроблено технологічний регламент виробництва запропонованого лікарського препарату, а також АНД, що регламентує його якість в процесі виготовлення та зберігання. Технологія отримання емульсії анальбену 1% апробована в умовах промислового виробництва.

Окремі фрагменти роботи впроваджені до навчального процесу кафедр фармакології та заводської технології ліків Національної фармацевтичної академії України, кафедр технології ліків Львівського та Запорізького медичних університетів.

Особистий внесок здобувача. Автором здійснено інформаційний пошук, проаналізовані й узагальнені дані літератури з питань, що вирішуються. В наукових працях опублікованих зі співавторами: Дмитрієвським Д.І., Яковлєвою Л.В., Міщенко О.Я., Левітіним Є.Я., Філімоновою Н.І. теоретично та експериментальне обґрунтовано склад та розроблено технологію емульсії анальбену; проведені дослідження властивостей запропонованої емульсії; визначені основні показники якості, досліджена стабільність при зберіганні, складена НТД, проведено математико-статистичний аналіз результатів дослідження.

Апробація роботи. Основні положення дисертаційної роботи викладені та обговорені на: II Національному з'їзді фармакологів України (Дніпропетровськ, 2001 р.), конференції молодих вчених НФАУ (Харків, 2001 р.),.

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 4 наукові статті у фахових журналах, 2 тези доповідей.

Структура та обсяг роботи. Дисертація складається зі вступу, огляду літератури (розділ 1), 4 розділів експериментальної частини, висновків та додатків. Викладена на 122 стор. друкованого тексту, містить 18 таблиць та 11 рисунків. Список використаної літератури містить 163 джерел, у тому числі 33 іноземних.

Основний зміст роботи.

Анальбен (калієва сіль 2,4 – дихлорбензойної кислоти) – новий оригінальний вітчизняний лікарський препарат з групи ненаркотичних анальгетиків та нестероїдних протизапальних засобів, синтезований у НФАУ проф. В.І. Кабачним та доц. Є.Я. Левітіним, фармакологічне вивчення якого було проведено в ЦНДЛ НФАУ під керівництвом проф. Л.В. Яковлєвої. Анальбен чинить виражений анальгетичний, протизапальний, жарознижуючий та антиоксидантний ефекти, і на відміну від відомих НПЗЗ нормалізує обмін сполучної тканини, не чинить ульцерогенної, гепатотоксичної та алергізуючої дії.

Теоретичне та експериментальне обґрунтування складу

та технології емульсії анальбену.

Приймаючи до уваги той факт, що терапевтична ефективність лікарських препаратів місцевого застосування (мазей, пластирів тощо) в значній мірі залежить від раціонально підібраного носія (основи) і його спроможності вивільнювати діючу речовину, першим етапом досліджень з обґрунтування складу нового лікарського препарату явився вибір типу носія. Для цього було вивчено вивільнення анальбену з мазевих основ різної хімічної природи (табл. 1). Концентрація анальбену у всіх дослідних зразках складала 1%.

Таблиця 1

Досліджувані мазеві основи

№ Тип мазевої основи Склад мазевої основи, г

1. Гідрофобна вазелін ланолін 60,0 40,0

2. Емульсійна типу В/О (Кутумової) вазелін емульгатор Т-2 вода очищена 60,0 10,0 30,0

3. Емульсійна типу О/В олія вазелінова поліетиленоксид 400 емульгатор №1 вода очищена 10,0 10,0 8,0 72,0

4. Гідрофільна (з аеросилом) аеросил поліетиленоксид 400 вода очищена 10,0 80,0 10,0

5. Гідрофільна (поліетиленоксидна) поліетиленоксид 400 поліетиленоксид 1500 80,0 20,0

Вивільнення анальбену з мазей визначали по ступеню його дифузії в очищену воду крізь напівпроникаючу мембрану (целофан марки В-8079, товщина набряклої плівки 45 мкм, ступінь набрякання 125%, ступінь пористості 6,25 г/мл).

Для цього використовували діалізаційнний блок з плексигласу з трьома робочими камерами. В кожній камері дослідні зразки мазі, були відокремлені напівпроникливою мембраною від діалізної рідини (вода очищена) об'ємом 20 мл. За допомогою термостату і водяної сорочки в яку “одягнуто” діалізаційний блок температура досліду підтримувалась на рівні 37±1оС. Перемішування діалізної рідини в камері забезпечувалось шляхом її струшування за допомогою електромагнітного пристрою. Проби діалізату, об'ємом 10 мл, відбирали за допомогою піпетки, добавляючи у камеру такий же об'єм чистого розчинника і визначали кількість анальбену, що вивільнився з даного зразка.

Одержані результати свідчать (рис. 1), що найбільш доцільним для приготування м'якої лікарської форми з анальбеном є використання емульсійної основи типу О/В.

З метою вибору оптимальної концентрації діючої речовини вивчали протизапальну дію емульсій анальбену 0,5%, 1% та 2% концентрації в порівнянні з 1% гелем диклофенаку натрію, виробництва ВАТ “Фармфірма “Здоров'я” на моделі термічного запалення лапи у мишей.

Аналіз одержаний результатів (табл. 2) свідчить, що емульсія анальбену проявила дозозалежну протизапальну дію: активність 1% емульсії склала 29,8%, а 2% - 35%.

Таблиця 2

Протизапальна активність емульсій анальбену на моделі термічного запалення лапи у мишей, (п=6)

№ п/п Групи тварин Різниця в масі набряклої та ненабряклої лапи Протизапальна активність, %

1. Контроль I 82,6±4,6 -

2. Гель диклофенаку 1% 54,0±4,9* 34,6

3. Емульсія анальбену 1% 63,6±5,08* 29,8

4. Контроль II 89,5±6,3 -

5. Емульсія анальбену 0,5% 64,7±2,3* 27,0

6. Емульсія анальбену 2% 57,8±4,9* 35,0

Примітка: * - відхилення статистично достовірне по відношенню до контролю. Р Ј 0,05.

Збільшення концентрації діючої речовини до 2% не приводить до значного підвищення ефективності емульсії, що зіставляється з ефектом 1% геля диклофенаку натрію – 34,6%.

Враховуючи дані фармакологічного дослідження та техніко-економічні аспекти виготовлення емульсії, для подальших досліджень обрана емульсія зі вмістом 1% анальбену.

Як олійна фаза у складі емульсії використано масло вазелінове, що обумовлено його інертністю у хімічному відношенні та стійкістю у процесі зберігання.

З метою одержання стабільної емульсії з високою дисперсністю і необхідними консистентними властивостями, до складу носія введено емульгатор №1 з концентрацією 8%, що обґрунтовано результатами вивчення фізико-хімічної стабільності модельних емульсій, а також реологічними дослідженнями (рис. 2).

Вибрані концентрації масла вазелінового (15%), та емульгатору №1 (8%) забезпечують необхідну консистенцію та стабільність емульсії.

До складу емульсії для підвищення її фізичної стабільності, як гідрофільний компонент та антифризна домішка введено ПЕО 400 в концентрації 10%, що обґрунтовано в результаті дослідження в'язко-пластичних та осмотичних властивостей.

Важливою проблемою, яка постає при використанні емульсійних систем у технології ліків та косметичних засобів є необхідність запобігання їх мікробного забруднення. І вирішується це у більшості випадків шляхом хімічного консервування таких систем.

Для вирішення цієї задачі були проведені мікробіологічні дослідження з вивчення супутніх антимікробних властивостей субстанції анальбену, його сполучень з рядом хімічних консервантів, а також ефективності вибраного консерванту у складі готової емульсії. Дослідження були проведені на кафедрі мікробіології НФАУ під керівництвом проф. І.Л. Дикого.

У підтвердження теоретичного прогнозу, проведені мікробіологічні дослідження показали (табл. 3), що субстанція анальбену виявляє антимікробні властивості переважно у відношенні грампозитивних мікроорганізмів, у тому числі піогенних коків, але не активна у означеній концентрації (1%) у відношенні грамнегативних мікроорганізмів та грибків.

У зв'язку з цим у подальших мікробіологічних дослідженнях було здійснено диференційований підбір консервантів за принципом їх синергідної антимікробної взаємодії з анальбеном. Серед консервантів у дослідженні були використані ніпагін, ніпазол, сорбінова і саліцилова кислоти.

Результати проведених досліджень показали (табл. 3), що потенційний вплив субактивних концентрацій анальбену на вихідну антисептичну дію досліджуваних консервантів закономірно демонструється лише для сполучення анальбену з сорбіновою кислотою.

Так, не впливаючи на вихідну антикандидозну активність сорбінової кислоти (6,8±1,1мг/мл), субактивні концентрації анальбену сприяли 3-4 кратному підвищенню антисептичної активності цього консерванту у відношенні грампозитивних мікроорганізмів та більше ніж у 2 рази у відношенні до грамнегативних мікроорганізмів.

Таблиця 3.

Порівняльна характеристика антимікробних властивостей консервантів та їх комбінацій з анальбеном

Препарати та їх комбінації Мінімальна інгібуюча концентрація, мг/мл

S.aureus B.subtilis E.coli Ps.aeruginosa C.albicans

Анальбен 0,31±0,05 2,8±0,35 11,5±1,22 - -

Ніпазол 0,56±0,14 0,51±0,10 1,0±0,18 2,2±0,22 7,4±1,26

Ніпагін 2,0±0,26 1,9±0,35 1,1±0,10 1,0±0,18 7,0±1,20

Сорбінова к-та 1,8±0,30 2,2±0,16 1,1±0,22 1,1±0,16 6,8±1,10

Саліцилова к-та 1,1±0,15 2,0±0,36 1,0±0,21 2,0±0,30 7,2±1,16

Анальбен + ніпазол 0,58±0,11(0) 0,48±0,12(0) 1,0±0,10(0) 1,9±0,10(0) 7,4±1,23(0)

Анальбен + ніпагін 1,8±0,25(0) 2,0±0,15(0) 1,0±0,14(0) 1,0± 0,17(0) 7,0±0,55(0)

Анальбен + сорбінова к-та 0,48±0,10(4) 0,65±0,15(3,4) 0,45±0,10(2,4) 0,48±0,08(2,3) 7,0±1,20(0)

Анальбен + саліцилова к-та 1,0±0,20(0) 1,9±0,22(0) 1,1±0,11(0) 1,8±0,19(0) 7,2±1,16(0)

На підставі цих даних для консервування емульсії анальбену була обрана сорбінова кислота.

Визначення концентрації сорбінової кислоти, необхідної для запобігання мікробного забруднення емульсії анальбену було розраховано за формулою

,

де - мінімальна інгібуюча концентрація консерванту (МІК), мг/мл;

- коефіцієнт розподілу консерванту між олійною та водною фазами;

- співвідношення фаз (О/В).

Використані для розрахунку дані, а також одержані відповідні концентрації сорбінової кислоти наведені в табл. 4.

Таблиця 4

Параметри, використані для розрахунку концентрації сорбінової кислоти для консервування емульсії анальбену.

№ п/п МІК сорбінової кислоти, мг/мл (Са) Коефіцієнт розподілу сорбінової кислоти О/В (К) Співвідношення фаз О/В (Ф) Розрахована концентрація сорбінової к-ти, мг/мл (С)

1. 2,2 0,32 0,30 1,9

2. 0,65 0,32 0,30 0,55

Примітки: При визначені співвідношення фаз О/В (Ф) емульгатор №1 враховувався в олійній фазі.

Таким чином, в результаті проведених розрахунків було одержано дві концентрації сорбінової кислоти: 0,19% і 0,055%. Перша (0,19%) розрахована за результатами визначення МІК сорбінової кислоти у відношенні культури В.subtilis, а друга (0,055%) – за результатами визначення МІК цього консерванту у присутності анальбену (табл. 3).

Перевірка ефективності розрахованих концентрацій сорбінової кислоти на модельних емульсіях анальбену, що були забруднені культурами В.subtilis, і Ps.aeruginosa показала, що для забезпечення необхідної мікробної чистоти емульсії концентрація консерванту повинна складати 0,2%.

Таким чином, на підставі проведених досліджень обґрунтовано наступний склад емульсії анальбену, %: анальбену 1,0;

масла вазелінового 15,0;

емульгатора №1 8,0;

ПЕО 400 10,0;

сорбінової кислоти 0,2;

води очищеної 65,8.

В процесі розробки технології виготовлення лікарського препарату нами обґрунтовано температурний режим та порядок введення компонентів окремо до олійної та водної фаз, а також оптимальні режими емульгування та охолодження. Технологічна схема одержання емульсії анальбену представлена на рис. 3. Крім підготовчої стадії, що передбачає забезпечення “чистих” умов проведення технологічного процесу, вона включає всі стадії одержання емульсійних систем: приготування олійної (гідрофобної) та водної (гідрофільної) фаз, їх емульгування та охолодження, а також фасування, пакування та маркування.

Вивченням реологічної поведінки зразків емульсії встановлено, що вона відноситься до в'язко-пластичних систем з тиксотропними властивостями, стабільність яких визначається наявністю вираженої просторової структури з оптимальною будовою адсорбційного шару на границі розподілу фаз.

Вивчення властивостей і розробка методик

аналізу емульсії анальбену

З метою здійснення контролю якості запропонованої емульсії в процесі виготовлення, а також зберігання, нами вивчені її найбільш важливі органолептичні та фізико-хімічні показники, а також запропоновані методики якісного та кількісного визначення активних інгредієнтів. Одержані експериментальні дані свідчать, що емульсія анальбену 1% колоїдно – та термостабільна, рН 5% розчину емульсії, залежно від серії, знаходиться у допустимих межах 5,0 – 6,5.

Для ідентифікації анальбену і сорбінової кислоти у складі емульсії запропоновано використання хроматоргамм, одержаних методом ВЕРХ по співпаданню термінів затримки основних піків на хроматограмі дослідного розчину і розчину РСЗ анальбену і сорбінової кислоти. Додатково пропонується проведення фармакопейної реакції (ДФ XI, в.1, с.159, реакція Б) на присутність іонів калію (з розчином кобальтинітриту натрію).

Для підтвердження присутності ПЕО 400, як основного компоненту гідрофільної фази пропонується проведення реакції з розчином калію фероцианіду.

Для кількісного визначення анальбену і кислоти сорбінової запропоновано

використання методу ВЕРХ без їх попереднього розділення. Умови, які обрані для проведення аналізу, забезпечують повне розділення піків анальбену і консерванту (рис. 4) і дозволяють здійснювати їх визначення у межах існуючих концентрацій. Інші компоненти емульсії визначенню анальбену і сорбінової кислоти не заважають.

На підставі проведених досліджень складено АНД на емульсію анальбену 1%, яка регламентує її якість за вказаними органолептичними, мікробіологічними та фізико-хімічними показниками.

Для дослідження стабільності емульсії анальбену у процесі зберігання,

вибору виду первинної упаковки та терміну придатності, різні серії препарату закладені на зберігання у банках з оранжового скла та тубах алюмінієвих (табл.5).

У результаті проведених досліджень експериментально встановлено строк придатності емульсії анальбену в обох видах упаковки протягом двох років (строк спостереження) при зберіганні зразків у прохолодному місці (13,5±1,5ОС).

Таблиця 5

Результати вивчення стабільності 1% емульсії анальбену у процесі зберігання при температурі 13,5±1,50С у банках з оранжового скла та у тубах алюмінієвих

Найменування показників за АНД Строки зберігання, міс.

у банках з оранжового скла у тубах алюмінієвих

поч. 6 12 18 24 поч. 6 12 18 24

Зовнішний вигляд Біла густувата маса зі слабким специфічним запахом Біла густувата маса зі слабким специфічним запахом

Визначення : терміни затримки піків на хроматограмі з розчином кобалти нітриту натрію з розчином калію фероцианіду співпадають з термінами затримки піків РСЗ анальбену і кислоти сорбінової жовтий кристалічний осад білий з зеленуватим відтінком осад співпадають з термінами затримки піків РСЗ анальбену і кислоти сорбінової жовтий кристалічний осад білий з зеленуватим відтінком осад

рН водного розчину 6,12±0,05 6,08±0,04 6,15±0,06 6,05±0,05 6,08±0,05 6,10±0,08 6,12±0,05 6,05±0,05 6,02±0,04 5,92±0,05

Розмір часток < 20 мкм < 20 мкм < 20 мкм < 20 мкм < 20 мкм <20 мкм < 20 мкм < 20 мкм < 20 мкм <20 мкм

Мікробіологічна чистота: бактерій грибів : (плісн. та дріждж.) < 100 - < 100 - < 100 - < 100 - < 100 - < 100 - < 100 - < 100 - < 100 - < 100 -

Вміст анальбену (мг/г) 10,4±0.5 10,2±0,5 10.3±0,4 9,8±0,5 10,0±0,6 10,2±0,4 10,4±0,5 9,7±0,5 9,9±0,6 9,8±0,5

Вміст сорбінової кислоти (мг/г) 2,0±0,1 2,1±0,1 2,0±0,1 2,0±0,1 2,0±0,1 2,0±0,1 1,9±0,1 2,0±0,1 2,1±0,1 1,9±0,1

Примітка n=5

Вивчення біологічних властивостей емульсії

анальбену.

Біологічні властивості емульсії анальбену вивчались в ЦНДЛ НФАУ під керівництвом проф. Л.В. Яковлєвої.

Вивчення гострої токсичності емульсії анальбену 1% при нашкірному застосуванні дозволили віднести її за загально прийнятою класифікацією токсичності до категорії нетоксичних. Крім того, на лабораторних тваринах встановлено відсутність алергізуючої та місцевоподразнюючої дії.

При хронічному застосуванні емульсія анальбену 1% не чинить токсичного впливу на шкірні покриви та функціональний стан органів та систем організму.

Результати вивчення специфічної активності емульсії анальбену на моделях хронічного запалення - ад'ювантного артриту у щурів, що є більш тяжкою патологією в порівнянні з гострим запаленням, та за механізмом розвитку адекватна ревматоїдному артриту у людини, свідчать про виражений протизапальний ефект, який дещо перевищує активність препарату порівняння - гелю диклофенаку натрію 1 %, що дозволяє рекомендувати її для подальших клінічних досліджень.

ВИСНОВКИ

1. На основі фізико-хімічних, мікробіологічних та біологічних досліджень розроблено склад та технологію емульсії для місцевого лікування запальних захворювань суглобів.

Як діюча речовина до складу лікарської форми входить новий вітчизняний лікарський препарат з групи нестероїдних протизапальних засобів - анальбен і комплекс допоміжних речовин, що забезпечує необхідні структурно-механічні і споживацькі властивості.

2. В результаті вивчення вивільнення анальбену з мазевих основ різної хімічної природи експериментально обґрунтовано тип носія - емульсія першого роду, яка забезпечує інтенсивне вивільнення діючої речовини з лікарської форми.

3. Біологічними дослідженнями на моделі термічного запалення лапи мишей, обґрунтована оптимальна концентрація анальбену - 1%, яка забезпечує виражену протизапальну та анальгетичну дію у вибраному складі емульсії.

4. За допомогою фізико-хімічних досліджень модельних емульсій з різним вмістом допоміжних речовин обґрунтована концентрація олійної фази (15% масла вазелінового) і емульгатору (8% емульгатору № 1), використання яких забезпечує одержання стабільної при тривалому зберіганні емульсії з необхідними консистентними властивостями.

5. Для захисту запропонованої емульсії від мікробного забруднення, обґрунтовано введення до її складу хімічного консерванту - сорбінової кислоти в концентрації 0,2 %, антимікробна дія якої у відношенні до більшості мікроорганізмів підсилюється субактивною концентрацією анальбену.

6. Для стандартизації опрацьованої лікарської форми і встановлення терміну її придатності запропоновані методики якісного та кількісного визначення анальбену і сорбінової кислоти в емульсії методом ВЕРХ, без їх попереднього розділення. Запропонована методика відзначається доброю репродуктивністю результатів та чутливістю.

7. Фізико - хімічними, мікробіологічними та біологічними дослідженнями доведено стабільність запропонованого лікарського препарату при зберіганні в герметичній упаковці ( алюмінієві туби і банки темного скла ) протягом двох років. Визначені умови зберігання.

8. Біологічними дослідженнями доведена протизапальна і анальгетична дія 1% емульсії анальбену (препарат порівняння - 1% гель диклофенаку натрію) та її нешкідливість при тривалому місцевому застосуванні. Встановлено відсутність місцевоподразнюючої та алергізуючої дії.

9. За результатами проведених досліджень розроблена необхідна нормативно-технічна документація, яка з іншими матеріалами підготовлена для представлення до Державного фармакологічного центру МОЗ України. Впровадження емульсії анальбену у промислове виробництво планується на ДП завод “Хімреактиви”.

Тема дисертації відображена в публікаціях:

1. Дмитрієвський Д.І., Котвіцька А.А. Експериментальне обґрунтування типу носія для м'якої лікарської форми анальбену //Фармаком. -2001. -№2. –С.71-74.

2. Котвіцька А.А., Левітін Е.Я., Філімонова Н.І. Мікробіологічне обгрунтування рецептурного складу мазі на основі анальбену //Вісник фармації. –2001. -№1. –С.36-38.

3. Яковлєва Л.В., Міщенко О.Я., Котвіцька А.А. Фармакологічне вивчення нових лікарських форм анальбену //Вісник фармації. –2001. -№2. –С.58-59.

4. Дмитрієвський Д.І., Котвіцька А.А. Обґрунтування складу емульсії за допомогою фізико-хімічних та структурно-механічних досліджень // Вісник фармації. – 2001. - №4. – С.49-51.

5. Міщенко О.Я., Котвіцька А.А. Вивчення протизапальної дії нових лікарських форм анальбену //Тези доповідей II Національного з'їзду фармакологів України “Фармакологія 2001 – крок у майбутнє”. – Дніпропетровськ. –2001. –С.168-169.

6. Котвіцька А.А., Дмитрієвський Д.І. Обґрунтування складу лікарської форми з анальбеном для місцевого лікування запальних захворювань з больовим синдромом //Тези доповідей наукової конференції молодих вчених та студентів. –Харків. –2001. –С.91.

Котвіцька А.А. Розробка складу та технології емульсії анальбену для лікування запальних захворювань суглобів. – Рукопис.

Дисертація на здобуття вченого ступеня кандидата фармацевтичних наук за спеціальністю 15.00.01 - технологія ліків та організація фармацевтичної справи. - Національна фармацевтична академія України, Харків, 2002.

У дисертації дано наукове обґрунтування складу і технології виготовлення вперше створеного лікарського препарату для місцевого лікування запальних захворювань суглобів у формі емульсії, діючою речовиною якого є анальбен (калієва сіль 2,4-дихлорбензойної кислоти) - новий оригінальний український препарат віднесений за фармакологічними властивостями до групи ненаркотичних анальгетиків та нестероїдних протизапальних засобів.

Розроблені методики контролю якості запропонованого препарату, доведена його стабільність в процесі зберігання. Складено нормативно-технічну документацію.

У біологічному досліджені вивчена специфічна протизапальна активність та нешкідливість препарату.

Ключові слова: емульсія, анальбен, запальні захворювання, технологія, аналіз.

Котвицкая А.А. “Разработка состава и технологии эмульсии анальбена для лечения воспалительных заболеваний суставов”. – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук по специальности 15.00.01 – технология лекарств и организация фармацевтического дела. – Национальная фармацевтическая академия Украины, Харьков, 2002.

Диссертация посвящена научному обоснованию состава и технологии получения впервые созданного лекарственного препарата для местного лечения воспалительных заболеваний суставов в форме эмульсии, действующим компонентом которого является анальбен (калиевая соль 2,4 – дихлорбензойной кислоты) – новый оригинальный украинский препарат отнесенный по фармакологическим свойствам к группе ненаркотических анальгетиков (НА) и нестероидных противовоспалительных средств (НПВС).

Проведенными исследованиями по изучению скорости высвобождения анальбена из мазей приготовленных с использованием различных по природе носителей, выбрана основа – эмульсия типа М/В, наиболее быстро высвобождающая активную субстанцию.

В эксперименте на животных с использованием модели термического воспаления лапы у мышей установлена оптимальная концентрация анальбена в составе эмульсии – 1%.

В качестве масляной фазы в составе эмульсии использовано масло вазелиновое (15%), как наиболее инертное в химическом отношении и стабильное в процессе хранения.

С целью получения стабильной эмульсионной системы с высокой степенью дисперсности и необходимыми консистентными свойствами в состав эмульсии введен эмульгатор №1 в концентрации 8%, что обосновано в результате изучения физико-химической стабильности модельных эмульсий, а также реологическими исследованиями. Указанные концентрации масла вазелинового и эмульгатора №1 обеспечивают необходимую консистенцию эмульсии.

С целью повышения стабильности эмульсии при хранении в различных условиях в качестве осмотически активного компонента и антифризной добавки в ее состав введен ПЭО 400 в концентрации 10%.

Для предохранения эмульсии анальбена от микробного загрязнения в ее состав в качестве консерванта введена сорбиновая кислота в концентрации 0,2%, антимикробное действие которой потенцируется субактивными концентрациями анальбена.

С целью разработки рациональной технологии получения эмульсии анальбена обоснованы температурный режим и порядок введения компонентов в масляную и водную фазы, а также отработаны оптимальные режимы перемешивания и динамики охлаждения эмульсии. Составлена блок-схема технологического процесса получения эмульсии.

Разработаны методики качественного и количественного анализа анальбена и сорбиновой кислоты в эмульсии. Изучены органолептические, физико-химические и микробиологические показатели эмульсии. Доказана ее стабильность в процессе хранения в течение 2-х лет. Определены условия хранения.

Изучены острая и хроническая токсичность предложенного препарата. Доказано, что предложенная эмульсия относится к группе нетоксичных препаратов, не вызывает раздражения кожи, не обладает аллергизирующим действием.

Фармакологическими исследованиями установлено, что предлагаемая эмульсия оказывает выраженное противовоспалительное действие на уровне препарата сравнения – 1% геля диклофенака натрия, и практически безвредна.

Разработана нормативно-техническая документация на препарат. Технология получения эмульсии апробирована в условиях промышленного производства. Производство препарата включено в перспективный план ОАО ХФЗ “Красная звезда”.

Ключевые слова: эмульсия, анальбен, воспалительные заболевания, технология, анализ.

Kotvitskaya A.A. Elaboration of composition and formulation for analben in treating diseases of joints. – Manuscript.

The thesis for Master in Pharmacy Degree in speciality 15.00.01 – Drug Technology and Pharmacy Organization, Ukrainian National Academy of Pharmacy, Kharkiv, 2002.

The paper gives the scientific substantiation of composition and formulation of a drug created for the first time for the local treatment of joints inflammatory diseases. This drug is in the form of emulsion, the active substance of which is analben (2,4 – dichlorbenzoic acid potassium salt), a new original Ukrainian drug belonsing to the group of non-narcotic analgesic and non-steroid antiinflammatory medication due to its pharmacological properties.

The methods for quality control of the drug preposed have been developed and its stability while storing has been proven. The normative and technical documentation has been given.

A specific inflammatory activity and safety of the drug have been studied in biological research.

Key words: emulsion, analben, inflammatory diseases, formulation, analysis.