НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ БІООРГАНІЧНОЇ ХІМІЇ ТА НАФТОХІМІЇ

КУЛИК Ірина Броніславівна

УДК 547.321 : 547.321.057 + 547.413

ОДЕРЖАННЯ ХІРАЛЬНИХ ФТОРОВМІСНИХ СТРУКТУРНИХ БЛОКІВ ТА ЇХ ВИКОРИСТАННЯ У СИНТЕЗІ АНАЛОГІВ ПРИРОДНИХ СПОЛУК

02.00.10 - біоорганічна хімія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата хімічних наук

Київ – 2002

Дисертацією є рукопис

Робота виконана у відділі тонкого органічного синтезу Інституту біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України

Науковий керівник кандидат хімічних наук

Корнілов Андрій Михайлович

Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії

НАН України,

старший науковий співробітник відділу тонкого органічного синтезу

Офіційні опоненти: доктор хімічних наук, старший науковий співробітник

Вовк Андрій Іванович

Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії

НАН України,

завідувач відділу механізмів біоорганічних реакцій

доктор хімічних наук, старший науковий співробітник

Кремльов Михайло Михайлович

Інститут органічної хімії НАН України,

провідний науковий співробітник

Провідна установа Фізико-хімічний інститут ім. О.В.Богатського

НАН України, відділ хімії біологічно активних речовин

Захист відбудеться 29 березня 2002 р. о 10 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.220.01 в Інституті біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України (02094, Київ-94, вул. Мурманська, 1).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України (02.094, Київ-94, вул. Мурманська,1).

Автореферат розісланий 28 лютого 2002 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Д.М.Федоряк

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. В останні десятиріччя зростає інтерес до хімії біологічно активних фторовмісних сполук. Цей інтерес невипадковий, тому що введення атома фтору в молекули органічних сполук є ефективним інструментом для створення нових біологічно активних речовин та фторовмісних аналогів уже існуючих препаратів.

Біоорганічна хімія зробила великий крок вперед у напрямку асиметричного синтезу, що пов`язано із сучасними вимогами до одержання індивідуальних стереоізомерів біоактивних сполук. Особливе місце в асиметричному синтезі займають фторовмісні хіральні сполуки, які містять атом фтору чи фторований залишок біля асиметричного атома вуглецю. Найбільшу увагу викликають стереоізомерні фторовмісні амінокислоти, цукри, нуклеозиди, як засоби, які можуть виявляти терапевтичну дію, тому що енантіомерна чистота препарату може підвищувати терапевтичну дію в порівнянні з рацематом. Слід також відзначити, що селективне введення атома фтору в структуру низькомолекулярного біорегулятора може бути потужним інструментом при вивченні механізмів дії ферментів.

Зв`язок роботи з науковими планами та темами. Дослідження здійснено за науково-дослідною темою відділу тонкого органічного синтезу Інституту біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України “Розвиток нових методів асиметричного синтезу фторо- та фосфоровмісних синтонів для отримання біологічно активних аналогів природних сполук” (2.1.10.19-97, № держреєстарції 0193U0227363).

Мета і завдання дослідження. Метою нашої роботи було одержання хіральних фторовмісних структурних блоків та їх використання в синтезі аналогів природних сполук. Для цього спочатку необхідно було розробити метод селективного введення атома фтору в молекули природних сполук з метою синтезу хіральних фторовмісних поліфункціональних структурних блоків, вивчивши реакцію фторування хіральних спиртів. Тому найбільшу увагу в роботі ми приділяємо нуклеофільному фторуванню. Саме цей метод веде до утворення С-F хіральних зв`язків шляхом заміни гідроксильної групи на фтор у хіральних спиртах. Головним завданням було на першому етапі показати на простих прикладах різних хіральних спиртів вплив акцепторних замісників, що знаходяться в ?-положенні по відношенню до вторинної гідроксильної групи біля асиметричного атому вуглецю, на регіо- та стереоселективність фторування. Наступним завданням було одержання фторовмісних хіральних блоків, які були застосовані як потенційні сполуки для синтезу фторовмісних аналогів природних речовин.

Наукова новизна одержаних результатів. З`ясовані закономірності фторування хіральних спиртів морфолінотрифторсульфураном (М-DAST) та показано застосування вивчених перетворень в синтезі фторовмісних аналогів біологічно активних сполук. Встановлено, що фторування хіральних алканолів М-DAST із захищеною гідроксильною групою, яка знаходиться в ?-положенні по відношенню до реакційного центру, йде стереоселективно. Ізопропіліденовий захист гідроксильної групи знижує регіоселективність фторування, сприяючи утворенню олефіна.

Виявлено, що фторування подібних хіральних пропаргільних спиртів відбувається з високою регіоселективністю та виходами і супроводжується частковою рацемізацією, а при фторуванні хіральних алільних спиртів М-DAST відбувається алільне перегрупування, внаслідок якого основним продуктом є перегрупований фторид. Доведено, що замісник біля подвійного зв`язку впливає на стереонаслідок фторування 1,2-алільних спиртів, причому у випадку спирту з алкільним замісником утворюється оптично чистий перегрупований фторид. Розроблено метод селективного фторування М-DAST обраних 1,2-діолів по вторинній гідроксильній групі, який побудований на використанні трет-бутилдиметилсилільного захисту. На основі результатів вивченння реакції фторування хіральних кетонів та спиртів вперше одержані хіральні дифтораналог кореолевої кислоти та фторовмісний блок для синтезу фторованого аналога лейкотриєну B4.

Практичне значення одержаних результатів полягає в розробці синтезу фторовмісних хіральних блоків з вторинною гідроксильною групою біля асиметричного атома вуглецю в ?-положенні по відношенню до СНF та СF2-угрупуваннь. Можливості практичного використання одержаних фторовмісних блоків продемонстровані на прикладі синтезу на їх основі фторованого аналога кореолевої кислоти.

Особистий внесок автора. Експериментальна частина роботи, узагальнення одержаних результатів, аналіз спектральних досліджень та встановлення будови синтезованих сполук зроблені особисто дисертантом.

Апробація результатів дисертації. Основні результати роботи було представлено на XII науковій конференції з біоорганічної хімії та нафтохімії, Київ (26-27.02.1998 р.), XIII конференції з фторорганічної хімії Американського хімічного товариства (Флорида, 1997 р.), та Європейській конференції з хімії фтору (Дарем, 2000 р.).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 3 статті у наукових фахових журналах і 2 тези доповідей.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація складається зі вступу, огляду літератури, 2-x розділів, висновків та списку літератури. Робота викладена на 129 сторінках, містить 5 таблиць і 63 схеми. Список літератури нараховує 130 джерел.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Вивчення реакції нуклеофільного фторування хіральних спиртів

Вагоме місце серед методів, які застосовують для введення фтору в органічну молекулу, займає нуклеофільне фторування. Це не випадково, тому що при цьому в якості вихідних сполук використовуються спирти та відносно зручні фторуючі реагенти, а сам процес найчастіше дозволяє здійснювати стереоспрямовані перетворення.

В проведених дослідженнях ми намагалися використати селективне фторування хіральних спиртів для прямого формування хірального центру із зв`язком C-F. У якості моделі для вивчення реакції фторування вибрано легкодоступні хіральні спирти з різними замісниками біля вторинної гідроксильної групи. З одного боку, шляхом варіації замісників ми послідовно вивчали їх вплив на регіо- та стереоселективність реакції фторування. З іншого боку, присутність різних функціональних груп в таких спиртах дає можливість безпосереднього застосування одержаних фторовмісних хіральних блоків для синтезу аналогів біологічно активних сполук. В роботі продемонстровано потенціал такого підходу на прикладі використання одержаних фторидів для синтезу аналога кореолевої кислоти - відомого метаболіту лінолевої кислоти.

Першим прикладом для вивчення реакції нуклеофільного фторування хіральних спиртів були легкодоступні 1-(2,2-диметил-[1,3]-діоксолан-4-іл)-нонан-1-оли (2) та (3). (R,S)/(R,R) - спирти (2) та (3) у вигляді суміші двох діастереомерів та співвідношенні 2/1, що визначили за допомогою ЯМР-спектрів, одержували з (R)-2,3-O-ізопропіліденгліцеринового альдегіду (1) дією 1.5 екв. н-октилмагній броміду в ТГФ (схема 1) з 78% виходом. Конфігурацію оптичних центрів визначали, використовуючи дані літератури. Суміш спиртів (2) та (3) у співвідношенні 2/1 розділено за допомогою колонкової хроматографії на чисті діастереомери.

Схема 1

Далі проводили досліди з кожним діастереомером окремо. В якості вихідних сполук для фторування використано [1-(S)-(2,2-диметил-[1,3-(R)]-діоксолан-4-іл)-нонілокси]-триметилсилан (4) та [1-(R)-(2,2-диметил-[1,3-(R)]-діоксолан-4-іл)-нонілокси]-триметилсилан (7) (схема 2).

Нами проведено ряд дослідів фторування морфолінотрифторсульфураном (M-DAST) (R,S)/(R,R) - силільних етерів (4) та (7) у хлористому метилені в інтервалі температур - 60 + 200С з метою дослідження регіоселективності фторування та визначення оптимальних умов для цієї реакції (таблиця 1).

Схема 2

Таблиця 1

Результати нуклеофільного фторування M-DAST хіральних спиртів та їх силільних етерів

№ до- сліду Спирт Умови реакції Вихід суміші фторид-олефін (%) Співвідн. фторид- олефін

1 4 M-DAST (1екв.), хлористий метилен, -300С, 1.5 год. 34 7/3

2 4 M-DAST (1екв.), хлористий метилен, 3 год., 200С 25 2/3

3 4 M-DAST (1екв.), гексан, 200С 48 год. 47 3/1

4 4 M-DAST (1екв.), хлористий метилен, -250С, 2 год. 60 3/2

5 7 M-DAST (1екв.), хлористий метилен, -300С, 1 год. 10 0.8/1

6 7 M-DAST (1екв.), хлористий метилен, -300С, 2 год. 10 0.7/1

Виходи суміші (R)-фторид-(5)/олефін-(6) (24 - 32%) з (R,S)-силільного етеру (4) значно відрізняються від виходів суміші (S)-фторид-(8)/олефін-(6) (10%) з (R,R)-силільного етеру (7).

Виходи суміші (R)-фторид-(5)/олефін-(6) з (R,S)-силільного етеру (4) та їх співвідношення змінювались в залежності від температури. Як показано в таблиці 1, підвищення температури при проведенні реакції в хлористому метилені сприяло зсуву рівноваги в бік утворення олефіну (6). Так, при дії 1 екв. M-DAST у CH2CI2 (дослід 2: реакцію проводили протягом 3 годин при кімнатній температурі) на (R,S)-силільний етер (4) утворювалась суміш (R)-фторид-(5)/олефін-(6) у співвідношенні 2/3 з виходом 25%. Коли ми знизили температуру до -250С (дослід 4, проводили у хлористому метилені 2 години), відбувся зсув рівноваги в бік утворення (R)-фториду (5) з виходом продуктів 60% при співвідношенні (R)-фторид-(5)/олефін-(6) 3/2. Тобто зниження температури сприяло зсуву рівноваги в бік утворення (R)-фториду (5) та підвищенню загального виходу суміші (R)-фторид-(5)/олефін-(6).

Цікаво, що вихід суміші (S)-фторид-(8)/олефін-(6), яку одержували з (R,R)-силільного етеру (7), взагалі був низьким - 10% за оптимальними умовами, (1 екв. M-DAST, CH2CI2, -300С, 2 години перемішування), а співвідношення (S)-фторид-(8)/олефін-(6) складало 0.7/1. Це вказує на те, що (R,S)- та (R,R)-етери по різному реагують з M-DAST. Так як виходи фториду (5) з силільного етеру (4) були значно більші виходів фториду (8) з силільного етеру (7), ми вирішили провести фторування суміші етерів (4) та (7), сподіваючись одержати суміш фторидів (5) та (8) у співвідношенні більшому, ніж 2/1 у вихідній суміші спиртів. Дійсно, в результаті фторування суміші етерів (4) та (7) у співвідношенні 2/1 одержали суміш фторидів (5) та (8) у співвідношенні 6/1. Таким чином, знайдено оптимальні умови для фторування:

1. Фторування краще проводити з силільним етером, а не зі спиртом.

2. Температура фторування не повинна перевищувати -20 - -300С.

3. Фторування треба проводити у хлористому метилені протягом 1.5-2 годин.

Завдяки кращим виходам суміші (R)-фторид-(5)/олефін-(6) (4 дослід, таб. 1), далі працювали з (R)-фторидом (5). Щоб звільнитись від олефіну (6), який практично не відрізнявся за полярністю від фториду, перевели його в епоксид, обробивши суміш (R)-фторид-(5)/олефін-(6) м-хлорнадбензойною кислотою, потім суміш (R)-фторид-(5)/епоксид розділено за допомогою методу колонкової хроматографії на силікагелі. 4-(1-(R)-Фторононіл)-2,2-диметил-[1,3-(R)]-діоксолан (5) після одержання в чистому вигляді гідролізували до 3-(R)-фтороундекан-1,2-(R)-діолу (9) (схема 3).

Схема 3

Фторид (9), який має вторинну гідроксильну групу в ?-положенні по відношенню до CHF-хірального фрагменту, як похідне гліцерину, може знайти практичне використання для синтезу фторовмісних біологічно активних ?-аміноспиртів та їх аналогів, гідроксикислот, ліпідів.

Логічним продовженням наших дослідів було введення замісника з іншою електронною природою в ?-положення по відношенню до вторинної гідроксильної групи біля асиметричного вуглецю. Ми вибрали доступні (R,S)/(R,R)-1-(2,2-диметил-[1,3-(R)]-діоксолан-4-іл)-нон-2-ін-1-оли (10а) та (10б), що мали потрійний зв`язок біля реакційного центру. Ацетиленові спирти (10а) та (10б) одержували дією на 2,3-(R)-O-ізопропіліденгліцериновий альдегід (1) надлишку літієвого похідного 1-гептину. Бажані спирти утворювались з виходом 75% у вигляді суміші діастереомерів у співвідношенні 3/2 на користь переваги (R,S)-ізомеру, що збігається з даними літератури (схема 4).

Схема 4

Суміш (R,S)/(R,R)-спиртів (10а) та (10б) розділено методом колонкової хроматографії на діастереомери. Після колонки було одержано суміші (R,S)/(R,R)-діастереомерів у співвідношенні 15/85 та (R,S)/(R,R) у співвідношенні 90/10, що легко було визначити за допомогою спектрів ПМР.

Фторування спиртів (10а) та (10б) проводили при -780С M-DAST у хлористому метилені (схема 5). Виявилось, що із суміші (R,S)/(R,R)-спиртів (10а) та (10б) у співвідношенні 15/85 утворювалась суміш (R,R)/(R,S)-4-(1-фторонон-2-иніл)-2,2-диметил-[1,3]-діоксоланів (11а) та (11б) у співвідношенні 46/54, а із суміші (R,S)/(R,R)-спиртів (10а) та (10б) 90/10 - суміш фторидів (11а) та (11б) у співвідношенні 73/27. Процес фторування легко було контролювати за допомогою спектрів 19F ЯМР, тобто визначати співвідношення одержаних фторидів (11а) та (11б) по інтенсивності сигналів фтору біля хірального атома С-3 у спектрах 19F ЯМР, що відносились до одного чи іншого фториду.

Схема 5

За даними літератури відомо, що фторування хіральних пропаргільних спиртів відбувається за SN2-механізмом з оберненням конфігурації. На основі наших досліджень можна зробити висновок, що в результаті фторування таких спиртів M-DAST відбувається часткова рацемізація, причому остання є значно більшою для (R,R)-ізомеру.

Синтезовані фториди (11а) та (11б), які після зняття ізопропіліденового захисту були використані нами (як вихідні сполуки) для синтезу одного з блоків фторованого аналогу лейкотриєну B4.

Далі ми вивчали регіо- та стереоселективності реакціі фторування М-DAST алільних спиртів. Для цього за реакцією Вітіга дією на альдегід (1) іліду, який утворювався в результаті взаємодії н-BuLi та н-бутилтрифенілфосфоній броміду (12), одержали суміш цис/транс-2,2-диметил-4-пент-1-енил-[1,3-(R)]-діоксоланів (13) та (14) у співвідношенні 1/9. Гідроліз суміші цис/транс-олефінів (13) та (14) привів до цис/транс-діолів (15) та (16) у тому ж співвідношенні 1/9 (схема 6).

Схема 6

Щоб вивчити фторування по вторинній гідроксильній групі цис/транс-діолів (15) та (16), треба було підібрати захист для первинної гідроксильної групи. Він мав бути селективним, витримувати фторування M-DAST, потім зніматися за умов, які б не зачіпали CHF-угрупування. Спираючись на дані літератури та результати наших попередніх експериментів, ми знайшли, що таким умовам відповідає трет-бутилдиметилсилільний захист. В результаті силілування суміші цис/транс-діолів (15) та (16) одержали суміш цис/транс-1-(трет-бутилдиметилсиланілокси)-гепт-3-ен-2-олів (17) (схема 7). Для вивчення фторування алільних спиртів ми також синтезували суміш цис/транс-2-гідроксигепт-3-енилових естерів R-(+)-3,3,3-трифторо-2-метокси-2-фенілпропіонової кислоти (18), щоб після фторування відразу оцінити стереонаслідок реакції.

Схема 7

Розглянемо перший випадок, коли фторування проводили при наявності трет-бутилдиметилсилільного захисту. Суміш транс/цис-спиртів (17) при -780С у хлористому метилені обробили M-DAST, одержали суміш транс/цис-трет-бутил-(4-фторогепт-2-енилокси)-диметилсиланів (19) та (20) та трет-бутил-(2-фторогепт-3-енилокси)-диметилсилану (21) у співвідношенні 71/4/25 (схема 8).

Схема 8

На основі спектрів ПМР нами встановлено, що фторування суміші спиртів (17) приводить в основному до продуктів перегрупування (що не протирічить даним літературних джерел) тобто в результаті реакції утворюється суміш транс/цис-фторидів (19) та (20), Крім того утворюється фторид (21) - продукт ``прямого`` фторування. За даними ЯМР-спектрів точно не вдалося визначити геометричну ізомерію отриманих фторидів (19-21). Але, спираючись на дані літератури, ми припустили, що мажорний фторид (19) та мінорний фторид (21) мають транс-конфігурацію, а фторид (20) - цис-конфігурацію.

Щоб з`ясувати стереоспрямованість реакції, ми скористалися методом Мошера. Спочатку зняли силільний захист суміші фторидів (19-21) у кислому середовищі (триметилхлорсилан, вода, ацетонітрил, йодистий натрій), потім з відповідної суміші спиртів одержали транс-4-(R,S)-фторогепт-2-ениловий естер R-(+)-3,3,3-трифторо-2-метокси-2-фенілпропіонової кислоти (або транс-4-(R,R)-фторо-гепт-2-енилові естери R-(+)-3,3,3-трифторо-2-метокси-2-фенілпропіонової кислоти) (22) та можливо цис-4-(R,S(R))-фторогепт-2-ениловий естер R-(+)-3,3,3-трифторо-2-метокси-2-фенілпропіонової кислоти (23) і 2-(R,S(R))-фторогепт-3-енилові естери R-(+)-3,3,3-трифторо-2-метокси-2-фенілпропіонової кислоти (24) та (25) (схема 9). Cпіввідношення фторидів (22-25) встановлено за допомогою спектрів ЯМР.

Схема 9

Ізомеризований транс-фторид (22) і транс-фториди (23,24) та (25) було легко відділити методом колонкової хроматографії та підтвердити за допомогою протонних та 19F ЯМР-спектрів не тільки структури цих сполук, а довести, що мажорний фторид (22) утворюється у діастереомерно чистому вигляді.

Фторування суміші естерів Мошера (18) 9/1 M-DAST з метою можливого контролю стереонаслідку реакції за спектрами ЯМР проводили в хлористому метилені при -780С. Одержали суміш фторидів, яку потім розділили методом колонкової хроматографії (схема 10). Далі за допомогою протонних та 19F ЯМР-спектрів, порівнюючи результати з попереднім дослідом, встановили структури цих фторидів. З найбільшим виходом (56%) внаслідок алільного перегрупування у діастереомерно чистому вигляді утворювався транс-4-фторогепт-2-ениловий естер R-(+)-3,3,3-трифторо-2-метокси-2-фенілпропіонової кислоти (22). Вихід мінорного транс-2-(R)-фторогепт-3-енилового естеру R-(+)-3,3,3-трифторо-2-метокси-2-фенілпропіонової кислоти (24), який утворювався внаслідок прямого фторування, складав 35%.

Схема 10

За спектрами 19F ЯМР легко було встановити співвідношення транс-фториду (22) і транс-фториду (24) та суміші транс/цис-фторидів (23) та (25) - 56/35/9

Виходячи з наведених вище даних, можна зробити наступні висновки:

а) в результаті фторування алільних спиртів із захищеною гідроксильною групою, що знаходиться в ?-положенні по відношенню до реакційного центру, в основному утворюється фторид, який є продуктом алільного перегрупування, а продукти прямого фторування одержуються у невеликій кількості;

б) мажорний фторид (у випадку алкільного замісника біля подвійного зв'язку) знаходиться у суміші в оптично чистому вигляді;

в) алільні спирти з різними захистами по первинній гідроксильній групі реагують по різному з M-DAST. Це означає, що фторування транс/цис-спиртів (17) та транс/цис-спиртів (18) призводить до різного регіо- та стереонаслідку, а захисні групи у сусідньої з реагуючою гідроксильною групою впливають на регіо- та стереоселективність фторування.

Таким чином, досліджено не тільки вплив замісників, що знаходяться в різних положеннях до реакційного центру, на регіо- та стереоселективність реакції фторування хіральних спиртів М-DAST. Одержано різні фторовмісні хіральні блоки, які є потенційними сполуками для синтезу фторовмісних аналогів біологічно активних речовин.

Застосування фторовмісних хіральних блоків для одержання аналогів біологічно активних сполук. Селективне введення CF2 – фрагменту в ?-положення по відношенню до вторинної хіральної гідроксильної групи на прикладі синтезу 14,14-дифторокореолевої кислоти

Розроблено різні підходи до селективного введення CF2 - угрупування в молекули органічних сполук. Найчастіше використовується метод, заснований на фторуванні кетонів діетиламінотрифторсульфураном (DAST). Результат взаємодії кетонів з DAST залежить від того, наскільки замісники, які знаходяться в ?-положенні по відношенню до реакційного центру, впливають на хід реакції. Тому ми вирішили вивчити взаємодію кетонів з захищеною хіральною гідроксильною групою в ?-положенні по відношенню до кетогрупи з DAST з метою одержання фторовмісного хірального блоку та його подальшого застосування для синтезу кореолевої кислоти.

Нещодавно в нашому відділі розроблено підхід до введення CF2-угрупування в молекули жирних кислот та їх метаболітів важливих з точки зору біологічної активності, який грунтується на реакції ацетиленових кетонів (26) з DAST. В результаті були одержані 4,4-дифторарахідонова (28) та 14,14-дифторолінолева кислоти (29) (схема 11).

Схема 11

Наступним кроком було застосування методу селективного введення CF2-фрагменту в ?-положення по відношенню до хіральної гідроксильної групи до синтезу 14,14-дифторокореолевої кислоти (30) (схема 11). Кореолева кислота (30) (X=H) - біологічно активний метаболіт лінолевої кислоти, яку було виділено з рисової культури та показано, що вона діє як самозахисна речовина проти шкідників, що викликають різні хвороби. Вона також є в складі сироватки, що використовується для лікування пацієнтів із Середземноморською гарячкою та має катіон-специфічну іонофорну активність.

Щоб одержати необхідний хіральний фторовмісний блок з CF2-фрагментом, спочатку синтезували кетон (32) (схема 12). 2-(R)-1,2-O-Ізопропіліден-3-(R,S)-гідроксигептан-1,2-діол (31) одержували реакцією альдегіду (1) з 1.5 екв. н-BuMgBr у вигляді суміші анти/син-діастереомерів із співвідношенням 4/1. Окиснення по Шверну спирту (31) дозволило одержати 2-(R)-1,2-O-ізопропіліден-3-оксигептан-1,2-діол (32) з виходом 91%.

Cхема 12

Наступним кроком було фторування кетону (32) діетиламіносульфотрифторидом, в результаті чого утворювався не тільки потрібний 2-(R)-1,2-O-ізопропіліден-3,3-дифторогептан-1,2-діол (33), а й побічний 2-(R)-1,2-O-ізопропіліден-3-дифторогептен-1,2-діол (34) (схема 13). Для покращення виходу треба було досягти таких умов, в яких би в результаті фторування утворювалась суміш дифторид - фторолефін з перевагою в ній дифториду (33). З`ясувалося, що вибір розчинника впливає на співвідношення дифториду (33) та фторолефіну (34). При цьому при переході від неполярних до полярних розчинників рівновага зміщувалась в бік утворення фторолефіну (34).

Схема 13

Так в гексані, бензолі, хлористому метилені співвідношення дифториду (33) до олефіну (34) складало 72/28, в диглімі - майже 52/48, а в н-метилпіролідоні спостерігали надлишок олефіну (34) 30/70. На підставі цих даних були підібрані оптимальні умови для фторування. Виявилось, що кетон (32) в хлористому метилені реагував з DAST при кімнатній температурі протягом 96 годин, утворюючи дифторид (33) і фторолефін (34) у співвідношенні 76/24 та забезпечуючи 63% виходу основного продукту.

Щоб виділити дифторид (33) у чистому вигляді, його суміш з фторолефіном (34) обробляли м-ХНБК, після чого з фторолефіну (34) утворювався полярний епоксид (34а) у вигляді діастереомерної суміші, який потім легко відділявся від менш полярного дифториду за допомогою методу колонкової хроматографії. Структуру фториду (33) встановлювали за допомогою спектрів ЯМР.

2-(R)-1-Трет-бутилдиметилсилілокси-3,3-дифторо-2-гідроксигептан (36) одержували з 2-(R)-3,3-дифторогептан-1,2-діолу (33) після стандартної процедури зняття ізопропіліденового захисту в кислому середовищі (HCI-H2O) з виходом 82%. Щоб одержати силільний етер (36) з діолу (35) ми, як і у випадку з діолом (16), використали трет-бутилдиметилсилільний захист (схема 14). Силільний етер (36) з бензоїлхлоридом у піридині та хлористому метилені (при 200С, 16 годин) утворював 2-(R)-2-бензоїлокси-1-трет-бутилдиметилсилілокси-3,3-дифторо-2-гідроксигептан (37) (схема 15) з виходом 74%.

Схема 14

Наступним кроком був підбір умов, в яких легко знімався силільний захист за наявності бензоїльного. Спочатку для зняття силільного захисту ми використали стандартний у таких випадках тригідрат тетрабутиламоній фториду. Але виявилось, що при цьому відбувається міграція бензоїльного захисту з вторинної гідроксильної групи на первинну, тобто захищений дифторид (37) перетворювався на 2-(R)-1-бензоїлокси-3,3-дифторо-2-гідроксигептан (39). Силільний захист спирту (37) зі збереженням бензоїльного захисту було усунено за допомогою системи (діоксан-H2O-HCI у співвідношенні 100/2/5), в результаті одержали 2-(R)-2-бензоїлокси-1-гідрокси-3,3-дифторогептан (38). Важливо відзначити, що при очищенні спирту (38) на силікагелі, коли використовували систему гексан - діетиловий естер як елюент, з колонки виділили вже суміш спиртів (38) та (39). Можливо, це пов`язано із властивостями силікагелю, зокрема його слабкою основністю, якої виявилось достатньо для утворення дифториду (39). Тільки додавання 1% оцтової кислоти до елюенту гексан - діетиловий естер для хроматографічної колонки дозволило виділити монозахищений дифторид (38) з виходом 90.9%. (cхема 14).

Дифторид (38) був окислений піридиній хлорохроматом до 2-(R)-бензоїлокси-3,3-дифторогептаналю (40) з виходом 90% (схема 15). Далі альдегід (40) з формілметилентрифенілфосфораном при перемішуванні у бензолі протягом1 години утворював 4-(R)-4-бензоїлокси-5,5-дифторо-2Е-ноненаль (41) з виходом 71%. Реакцією конденсації еналю (41) та метилового естеру 9-(трифеніл-??-фосфонілідено)-нонанової кислоти (42) одержували метил-13-(R)-13-бензоїлокси-14,14-дифторо-9Z,11Е-октадекадієноат (43) з виходом 54%, який має бензоїльовану гідроксильну групу в ?-положенні по відношенню до CF2-угрупування та кінцевий естерний фрагмент. Далі проводили гідроліз при дії K2CO3, який проходив у два етапи: спочатку протягом однієї години знімався бензоїльний захист (контроль за допомогою ТШХ), потім через 20 годин перемішування метиловий естер 13-(R)-13-гідрокси-14,14-дифторо-9Z,11Е-октадекадієнової кислоти (43а) перетворювався на 13-(R)-13-гідрокси-14,14-дифторо-9Z,11Е-октадекадієнову кислоту (30) з виходом 75%.

Схема 15

Енантіомерну чистоту кислоти (30) оцінювали за даними ЯМР-спектру її естеру Мошера.

ВИСНОВКИ

1. У дисертації наведене теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової задачі, що виявляється у вивченні закономірностей фторування хіральних спиртів морфолінотрифторсульфураном та застосуванні вивчених перетворень в синтезі фторовмісних аналогів біологічно активних сполук.

2. Встановлено, що фторування хіральних алканолів М-DAST із захищеною гідроксильною групою, яка знаходиться в ?-положенні по відношенню до реакційного центру, йде стереоселективно. Ізопропіліденовий захист гідроксильної групи знижує регіоселективність фторування, сприяючи утворенню олефіна.

3. З`ясовано, що фторування подібних хіральних пропаргільних спиртів відбувається з високою регіоселективністю та виходами і супроводжується частковою рацемізацією. При фторуванні хіральних алільних спиртів М-DAST відбувається алільне перегрупування, внаслідок якого основним продуктом є перегрупований фторид.

4. З`ясовано, що замісник біля подвійного зв`язку впливає на стереонаслідок фторування 1,2-алільних спиртів, причому у випадку спирту з алкільним замісником утворюється оптично чистий перегрупований фторид.

5. Розроблено метод селективного фторування М-DAST обраних 1,2-діолів по вторинній гідроксильній групі, який побудований на використанні трет-бутилдиметилсилільного захисту.

6. На основі результатів вивченння реакції фторування хіральних кетонів та спиртів одержані хіральні дифтораналог кореолевої кислоти та фторовмісний блок для синтезу фторованого аналога лейкотриєну B4.

Список опублікованих праць за темою дисертації

1. Kornilov A., Kulik I., Sorochinsky A., Kukhar V. Selective incorporation of CF2-group into the natural compounds molecules. Synthesis of 14,14-difluorocoriolic acid // Tetrahedron: Asymmetry. - 1995. - № 5. - P. 199-206.

2. Кухарь В.П., Корнилов А.М., Кулик И.Б. Изучение реакции нуклеофильного фторирования хиральных спиртов на примере (R)-(-)-1-фенил-1,2-этандиола // Укр. Хим. Журн. - 2000. - № 9. - С. 16-18.

3. Корнилов А.М., Кулик И.Б., академик НАН Украины Кухарь В.П.. Нуклеофильное фторирование морфолинотрифторсульфураном хиральных спиртов - производных D-глицеральдегида // Доклады НАН Украины. - 2001. - № 12. - С. 124-127.

4. Kornilov A.M., Kukhar V.P., Kulik I.B., Sorochinsky A.E. Fluorinated Synthones: an efficient approach to the selectively fluorinated natural compounds // Thesis of ACS Thirteenth Winter Fluorine Conference, St. Petersburg, Florida, January 19- January 24, 1997.

5. Kornilov A.M., Kulik I.B., Kukhar V.P. Synthesis of chiral fluorine-containing synthones and their application in the preparation of F-analogues of natural compounds // Abstracts of 16th International Symposium – Fluorine Chemistry, University of Durham, UK, 16-21 July, 2000, 2P-92.

Кулик І. Б. Одержання хіральних фторовмісних структурних блоків та їх використання у синтезі аналогів природних сполук. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.10 - біоорганічна хімія. Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України, Київ, 2002.

Дисертацію присвячено вивченню регіо- та стереохімічних підсумків і стереоконтролюючих факторів реакції хіральних спиртів (похідних 1,2-О-ізопропіліденгліцеринальдегіду) з різними замісниками біля вторинної гідроксильної групи з морфолінотрифторсульфураном.

Доведено, що акцепторні замісники, які знаходяться в ?-положенні до вторинної гідроксильної групи, зв`язаної з асиметричним атомом вуглецю, впливають на регіо- та стереонаслідок реакції фторування.

Фторування хіральних алканолів із захищеною гідроксильною групою, яка знаходиться біля реакційного центру, йде стереоселективно, але з невисокою регіоселективністю.

Фторування пропаргільних спиртів йде з високою регіоселективністю та супроводжується частковою рацемізацією в залежності від вихідного спирту.

При фторуванні хіральних алільних спиртів М-DAST відбувається алільне перегрупування, внаслідок якого основним продуктом є перегрупований фторид.

Розроблено методи асиметричного синтезу фторовмісних блоків - потенційних сполук для одержання фторовмісних аналогів біологічно активних речовин.

Ключові слова: морфолінотрифторсульфуран, нуклеофільне фторування хіральних спиртів, фторолефіни, селективне фторування 1,2-діолів, оптична чистота.

Кулик И.Б. Получение хиральных фторсодержащих структурных блоков и их применение в синтезе аналогов природных соединений. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по специальности 02.00.10 - биоорганическая химия. Институт биоорганической химии и нефтехимии НАНУкраины, Киев, 2002.

Диссертация посвящена разработке новых селективных методов фторирования органических соединений, что является важным и перспективным направлением исследований, особенно с точки зрения формирования хирального центра, включающего связь С-F.

В рамках разработанного нами направленного синтеза фторированных низкомолекулярных биорегуляторов, состоящего в получении фторсодержащих синтонов и их последующего превращения в целевую молекулу, мы изучили ключевую стадию – фторирование хиральных спиртов морфолинотрифторсульфураном. Необходимо отметить, что анализ регио- и стереоселективности фторирования хиральных спиртов с гидроксильной группой возле реакционного центра ранее не проводился.

В диссертации обобщены регио- и стереохимические итоги и стереоконтролирующие факторы реакции фторирования хиральных спиртов (производных 1,2-О-изопропилиденглицеринальдегида) с различными заместителями возле вторичной гидроксильной группы морфолинотрифторсульфураном.

Доказано, что акцепторные заместители, которые находяться в ?-положении к вторичной гидроксильной группе, связанной с асимметрическим атомом углерода, оказывают влияние на регио- и стереоитог фторирования.

Так фторирование хиральных алканолов с защищенной гидроксильной группой, которая находится возле реакционного центра, идет стереоселективно, но с невысокой региоселективностью и выходами.

Фторирование пропаргильных спиртов происходит с высокой региоселективностью и выходами, хотя и происходит частичная рацемизация.

При фторировании хиральных аллильных спиртов M-DAST происходит аллильная перегруппировка, вследствие которой основным продуктом является перегруппированный фторид.

Доказано, что заместитель возле двойной связи влияет на стереоитог фторирования 1,2-аллильных спиртов, причем в случае спирта с алкильным заместителем образуется оптически чистый перегруппированный фторид.

Неожиданным результатом во фторировании 1,2-диолов оказалась зависимость влияния заместителей возле двойной связи на стереоитог реакции.

Таким образом, мы не только исследовали влияние различных заместителей в хиральных спиртах на регио- и стереоселективность фторирования, но и получили хиральные фторсодержащие блоки, которые как производные глицерина можно использовать для получения биологически активных ?-аминоспиртов, их аналогов, гидроксикислот, липидов. Мы же использовали их как потенциальные соединения для синтеза фторсодержащих аналогов биологически активных соединений. В частности, были получены 14,14-дифторкореолевая кислота и основной блок для синтеза фторсодержащего аналога лейкотриена B4.

Ключевые слова: морфолинотрифторсульфуран, нуклеофильное фторирование хиральных спиртов, фторолефины, селективное фторирование 1,2-диолов, оптическая чистота.

Kulik I. B. Preparations of Fluorine-containing Chiral Blocks and Applications in the Syntheses of the Natural Compound's Analogues.- Manuscript.

Thesis for candidate's degree in chemical sciences on specialty 02.00.10 - bioorganic chemistry. - Institute of Bioorganic Chemistry and Petrochemistry, National Academy of Sciences of Ukraine, Kyiv, 2002.

Dissertation includes investigations regio- and stereochemical results and stereocontrolling factors in the reaction of different chiral substituted alcohols with M-DAST.

Simple practical strategy to the chiral fluorine-containing synthones from the alcohols derived from the D-glyceraldehyde acetonide has been described. The key step is the reaction of DAST with chiral alcohols.

Chiral alkyl-substituted alcohols reacted with M-DAST with high stereoselectivity and moderate regioselectivity with the formation of corresponding chiral fluorides.

Chiral propargyl-substituted alcohols reacted with M-DAST with high regioselectivity and moderate stereoselectivity with the formation of corresponding chiral fluorides.

The peculiarities of this process regarding regio and stereoselectivity dependent on the nature of the substituent and the reaction conditions have been discussed.

The approach to the new “family” of chiral synthetic blocks with fluorine atom attached to the chiral center was developed.

Methods of asymmetric synthesis of fluorine-containing structures - building blocks for the preparation of fluorine-containing analogues of bioactive substances were described.

Keywords: morpholinotrifluorosulfurane, nucleophilic fluorination of chiral alcohols, fluorolefins, selective fluorination of 1,2-diols, optical purity.