Академія медичних наук України

Інститут онкології

ФЕЦИЧ ТАРАС ГРИГОРОВИЧ

УДК: 616-006.6-099-08

ОБГРУНТУВАННЯ ВИКОРИСТАННЯ ДЕТОКСИКАЦІЇ У

КОМПЛЕКСНОМУ ЛІКУВАННІ ОНКОЛОГІЧНИХ ХВОРИХ

14.01.07 - онкологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ - 2003

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у Львівському державному медичному університеті

ім. Данила Галицького МОЗ України.

Науковий консультант - доктор медичних наук, професор

Білинський Борис Тарасович,

завідувач кафедри онкології та медичної

радіології Львівського державного

медичного університету

ім.Данила Галицького МОЗ України

Офіційні опоненти: - член-кореспондент АМН України,

доктор медичних наук, професор

Ганул Валентин Леонідович,

завідувач науково-дослідного відділення

торакальної онкології Інституту онкології АМН України

- доктор медичних наук, професор

Мясоєдов Дмитро Володимирович,

завідувач кафедри онкології Київської

медичної академії післядипломної освіти

ім. П.Л. Шупика МОЗ України

- доктор медичних наук, професор

Костинський Іполіт Юлієвич,

завідувач кафедри онкології

Івано-Франківськї медичної академії

МОЗ України

Провідна установа - Інститут експериментальної патології, онкології і

радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України.

Захист відбудеться 24.06.2003 р. о 13.30. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д26.560.01 в Інституті онкології АМН України (252022, Київ, вул. Ломоносова, 33/34; 266-75-67).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту онкології АМН України (252022, Київ, вул. Ломоносова, 33/34).

Автореферат розісланий 24.05.2003 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

кандидат медичних наук,

старший науковий співробітник Родзаєвський С.О.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. Виникнення i розвиток пухлини супроводжується вираженими метаболiчними змiнами в органiзмi, якi приводять до порушення бiлкового, жирового, вуглеводного обмiнiв, стану і функції імунної системи (Р.Е. Кавецкий, 1977; М.А. Пальцев и соавт., 1995; О.Л. Іванків, 2002). Клiнiчними проявами обмiнно-дистрофiчних порушень в органiзмi є слабкiсть, втомлюванiсть, гiподинамiя, розлади сну, втрата апетиту, блiдiсть або землисто-сiрий вiдтiнок шкiри, схуднення, гiпертермiя та ряд iнших симптомiв. Прогресiя процесу та спецiальнi методи лiкування, зокрема хiмiотерапiя, променеве лiкування, зумовлюють наростання метаболiчних розладів i їх клiнiчних проявiв. Комплекс метаболiчних порушень i неспецифiчних клiнiчних проявiв, якi супроводжують рiст пухлини, можна охарактеризувати як синдром ендогенної iнтоксикацiї онкологiчних хворих. Залежно вiд локалiзацiї i стадiї пухлини, токсичнi прояви спостерігаються у 70-80 % онкологiчних хворих (J.A. Norton et al., 1987; D.E. Hathway, 2000).

Оскiльки iнтоксикацiя впливає на переносимiсть спецiальних методiв лiкування і якiсть життя онкологічних хворих, корекцiя iнтоксикацiї повинна займати важливе мiсце в їх комплексному лiкуваннi (С.А. Шалимов и соавт., 1988; Е.Д. Молюк і співавт., 1993; J.J. Body et al., 1997; В.Г. Николаев и соавт., 1998; R. Bedry et al., 2001). Принципи детоксикацiйної терапiї, розробленi Уманським М.А. і співавт. (1979), використовуються при лiкуваннi онкологiчних хворих (В.А. Лисецкий и соавт., 1984; Л.Б. Пинчук и соавт., 1986). Суть їх зводиться до зв’язування токсичних метаболiтiв, транспортування до органiв фiзiологiчної детоксикацiї i природної елiмiнацiї з органiзму. Дедалi ширше застосування знаходять методи сорбцiї токсичних речовин на спецiальних сорбентах. Методи детоксикацiї можна умовно роздiлити на неiнвазивнi (ентеросорбцiя) та iнвазивнi (гемосорбцiя, лiмфосорбцiя, плазмаферез, гемодiалiз) (Н.А. Лопаткин и соавт., 1989; Ю.М. Лопухин и соавт., 1989; А.П. Кабан и соавт., 1990; К.Я. Гуревич и соавт., 1997; Н.О. Загурська, 1998; М.В. Суховий і співавт., 1999; R. Bambauer et al., 2001).

Однак широке застосування методiв детоксикацiї гальмується вiдсутнiстю критерiїв для оцiнки ступеня iнтоксикацiї i диференцiйованих пiдходiв до застосування неiнвазивних та iнвазивних методiв детоксикацiї. Iснуючi класифiкацiї важкостi стану онкологiчного хворого (iндекс Karnofsky, 1948; М.А. Уманський і співавт., 1979; рекомендацiї ВООЗ, 1982; Steiger et al., 1985) лише частково влаштовують клiнiцистiв у зв’язку з тим, що на раннiх стадiях розвитку пухлини їх iнформативнiсть обмежена.

Тому поглиблене з’ясування механiзму виникнення iнтоксикацiї у онкологічних хворих, оцiнка ступеня iнтоксикацiї, вивчення впливу iнтоксикацiї на перебiг хвороби, чутливiсть до спецiальних методiв лiкування на фонi iнтоксикацiї, розроблення показiв до застосування iнвазивних та неiнвазивних методiв детоксикацiї складають актуальну і важливу для практичної онкології наукову проблему.

Зв’язок досліджень з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана відповідно до планів науково-дослідних робіт Львівського державного медичного університету ім. Данила Галицького за темами: "Сучасні підходи до використання методів детоксикації в комплексному лікуванні онкологічних хворих" (№ Державної реєстрації 01.92 009039, шифр 18.00.0001.92); "Сучасні підходи до хіміотерапії рака з врахуванням системного впливу пухлин і токсичної дії цитостатиків" (№ Державної реєстрації 01.97 007133, шифр ІН.18.00.0001.97), відповідальним виконавцем яких був дисертант.

Мета роботи. Підвищення ефективності лікування та якості життя онкологічних хворих на основі вивчення етапності розвитку та закономірності перебігу ендогенної інтоксикації в процесі лікування, розробки диференційованих підходів до застосування інвазивних і неінвазивних методів детоксикації.

Основні задачі дослідження.

1. Проаналiзувати частоту токсичних проявiв при рiзних локалiзацiях раку залежно вiд стадiї хвороби та вияснити iнформативнiсть методiв клінічної та лабораторної оцiнки iнтоксикацiї.

2. Розробити клiнiчнi, лабораторні, біохімічні та імунологічні критерiї для оцiнки ступеня iнтоксикацiї, особливо на раннiх стадiях раку.

3. Вивчити особливостi зміни клiнiчних проявiв та лабораторних показників iнтоксикацiї під час проведення рiзних методiв спецiального лiкування.

4. З’ясувати ефективнiсть iнвазивних та неiнвазивних методiв детоксикацiї в процесi спецiального лiкування.

5. Розробити диференційовані підходи до застосування iнвазивних та неiнвазивних методiв детоксикацiї.

6. Порiвняти якiсть життя онкологічних хворих та ефективнiсть їх лiкування при використанні запропонованої та традиційної детоксикацiйної терапiї та без неї під час спецiального лiкування.

Об’єкт дослідження – хворі на рак грудної залози, рак легені та стравоходу і кардіального відділу шлунка, онкологічні хворі з емпіємою плеври.

Предмет дослідження – клініко-лабораторні ознаки ендогенної інтоксикації у хворих на рак залежно від локалізації, поширення (стадії) процесу та спеціального лікування; неінвазивні (детоксикаційно-антиоксидантна терапія, ентеросорбція) та інвазивні (плазмаферез) методи детоксикації у хворих на рак легені, рак стравоходу і кардіального відділу шлунка, рак грудної залози в процесі спеціального лікування.

Методи дослідження - клінічні (анамнез, суб’єктивні скарги, об’єктивне обстеження, ускладнення і супутні хвороби, аналіз спеціального лікування та його результатів), загальні клініко-лабораторні (гемограма, коагулограма, аналіз сечі, електроліти, білірубін, показники функції печінки та нирок тощо), інструментальні (рентгенологічні, бронхоскопія), гістологічні, спеціальні лабораторні (лейкоцитарний індекс інтоксикації, парамеційний тест), біохімічні (концентрація середньомолекулярних пептидів, показники про- та антиоксидантної системи, рівень гаптоглобіну), імунологічні (імунофенотиповий профіль лімфоцитів крові, реакція Е-розеткоутворення лімфоцитів, відповідь Т-лімфоцитів на мітоген ФГА в реакції бластної трансформації, рівень циркулюючих імунних комплексів, концентрація імуноглобулінів), статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. В роботі висунено і обгрунтовано нові уявлення про ендогенну інтоксикацію при пухлинному процесі, яка значною мірою впливає на якість життя онкологічних хворих і затрудняє проведення хірургічного, променевого чи хіміотерапевтичного лікування. Вперше з’ясовано закономірності етапного розвитку проявів і запропоновано класифікацію ступенів ендогенної інтоксикації в онкологічних хворих на основі комплексної оцiнки результатів клінічних, лабораторних, біохімічних та імунологічних методів дослідження. Встановлено, що наростання ендогенної інтоксикації є причиною порушення балансу в про- і антиоксидантній системі з переважанням процесів перекисного окислення ліпідів та зниження кількості і функціональної активності Т-лімфоцитів за рахунок зростання Т-супресорів.

Вперше з’ясовані закономірності перебігу інтоксикації під час хірургічного, променевого та хіміотерапевтичного лікування як на фоні традиційної, так і запропонованої детоксикаційної терапії.

Виявлено особливості впливу різних методів детоксикації на клінічні та лабораторні прояви інтоксикації і на цій основі розроблено диференційований підхід до використання неінвазивних та інвазивних методів детоксикації в процесі спеціального лікування онкологiчних хворих.

Проведено порівняльне визначення ефективності спеціального лікування та якості життя онкологiчних хворих як у процесі застосування традиційних, так і розроблених методів детоксикації. Вперше обгрунтовано переваги комбінованого використання різних методів детоксикації для отримання максимального ефекту від спеціального лікування злоякісних пухлин.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблено комплекс відносно простих і доступних клінічних, лабораторних, біохімічних та імунологічних методів для оцінки ступеня інтоксикації. Запропонована класифікація етапів розвитку і оцінки ступеня інтоксикації в онкологічних хворих може бути використана в практичній медицині та онкології для визначення показів до застосування детоксикаційної терапії (патент України № 96020424 від 27.05.1997). Показана доцільність використання детоксикаційної терапії за допомогою ентеросорбції та плазмаферезу в процесі спеціального лікування онкологічних хворих. Розроблено покази до призначення неiнвазивних та iнвазивних методiв детоксикацiї та їх поєднаного застосування пiд час лiкування хворих на рак легені. Встановлено ефективнiсть використання антиоксидантних препаратів на фонi проведення детоксикацiйної терапiї та спецiального лiкування у хворих на рак легені. Запропоновано призначати під час променевого лікування раку легені для зменшення явищ інтоксикації ентеросорбцію, а при цикловій хіміотерапії при швидкому зростанні інтоксикації – плазмаферез у поєднанні з ентеросорбентом між курсами лікування. Використання комплексної детоксикацiйної терапiї в процесi радіо-хіміотерапевтичного лiкування дозволяє покращати його ефективнiсть та якiсть життя хворих на рак стравоходу і кардіального відділу шлунка, підвищити резектабельність пухлини та операбельність онкологічних хворих.

Матеріали дисертації включено до програми навчання лікарів на кафедрі онкології Львівського державного медичного університету ім. Данила Галицького. Для впровадження в практику медичних закладів результатів дослідження видано інформаційний лист “Использование аэросила в качестве антиэметика в процессе химиотерапии онкологических больных” (1990) і 3 методичних рекомендації “Оцінка ступеня інтоксикації у онкологічних хворих” (1993), “Сучасні аспекти лікування раку стравоходу і кардії” (1995) та “Сучасні підходи до діагностики та лікування раку легені” (1995), які були затверджені МОЗ України. Розроблені принципи диференційованого використання детоксикаційної терапії у комплексному лікуванні онкологічних хворих впроваджено у Львiвському, Івано-Франківському, Тернопiльському, Луцькому, Рівненському, Чернiвецькому обласних онкологiчних диспансерах, онкологiчному вiддiленнi Львiвської залізничної лiкарнi, Дрогобицькому мiському онкологiчному диспансерi.

Особистий внесок здобувача. Автор особисто відібрав і критично проаналізував весь обсяг вітчизняної та зарубіжної літератури на тему дослідження, розробив програму і методи вирішення поставлених у роботі задач. Він був виконавцем та координатором індивідуальних завдань НДР, які лягли в основу дисертаційної роботи, брав безпосередню участь у хірургічному та хіміотерапевтичному лікуванні тематичних хворих.

Здобувачем власноручно проведено аналіз клінічних і лабораторних проявів інтоксикації та виконано сеанси плазмаферезу всім хворим, які включені до досліджуваних груп. Автором самостійно розроблено, впроваджено та проведено ентеросорбцію усім хворим, які отримували детоксикаційну терапію. Дисертант безпосередньо здійснював вибір методик досліджень, облік, аналіз та оформлення всього отриманого матеріалу, сформулював основні положення та висновки роботи.

Самостійно підготував до друку монографію та всі наукові роботи, що відображають результати дисертації, зареєстрував патент на винахід.

Наукове співробітництво здійснювалось з кафедрою біохімії (зав.кафедри д.б.н., проф. М.Ф. Тимочко) та кафедрою біології (зав.кафедри д.б.н., проф. А.С. Воробець) Львівського державного медичного університету ім. Данила Галицького.

Апробація роботи. Основнi результати дисертації були представленi та обговорені на: VII з’їзді онкологiв України (Сiмферополь, 1985); IV Всесоюзному з’їздi онкологiв (Ленiнград, Росія, 1986); Республiканськiй конференцiї з використання модифiкуючих методiв лiкування в комплекснiй терапiї злоякiсних пухлин (Днiпропетровськ, 1986); Всесоюзному симпозiумi з iмунотерапiї (Рига, Латвія, 1988); Всеросiйськiй конференцiї з сорбцiйної терапiї (Уфа, Росія, 1988); на VIII з’їзді онкологiв України (Донецьк, 1990); Республiканськiй конференцiї "Ефективнiсть сучасних методiв дiагностики i лiкування злоякiсних пухлин" (Хмельницький, 1991); IV конгресi СФУЛТ (Харкiв, 1992); I Європейському семiнарi з хiрургiчнiої онкологiї (Львiв, 1992); Мiжнароднiй конференцiї з полiорганних уражень (Вiдень, Австрія, 1992); конференцiї "Кремнеземы в медицине и биологии" (Ставрополь, Росія, 1993); науково - практичнiй конференцiї онкологiв України (Керч, 1993); науково - практичнiй конференцiї з мiжнародною участю до 50 - рiччя кафедри онкологiї ДонМI (Донецьк, 1993); II Нацiональному конгресi молодих вчених України (Київ, 1994); II Мiжнароднiй конференцiї з раку легені (Любляна, Словенія, 1994); ІХ з’їздi онкологiв України (Вiнниця, 1995); спільному засіданні Львівського обласного онкологічного товариства та Львівського НДІ гематології та переливання крові (Львів, 1998); VIII конгресі СФУЛТ (Львів, 2000); II з’їзді онкологів країн СНД (Київ, 2000).

Публікації результатів досліджень. За матеріалами дисертації опубліковано 44 наукові праці, з них 1 монографія, 20 статей у провідних фахових виданнях, 1 патент на винахід, 22 - в збірниках матеріалів і тез з’їздів, симпозіумів, конференцій.

Обсяг та структура дисертації. Дисертація викладена українською мовою на 265 сторінках машинопису, ілюстрована 58 таблицями і 7 рисунками. Робота складається із вступу, огляду літератури, восьми розділів власних досліджень, висновків, практичних рекомендацій та списку використаних джерел, до якого входить 350 найменувань, з них 121 - українською і російською мовами, 226 - іноземними мовами.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Огляд літератури. Проведено аналіз сучасних відомостей літератури про характер метаболічних порушень при злоякісних пухлинах. Обговорено причини, механізми виникнення і походження токсичних субстанцій, ролі біологічно активних сполук, продуктів перекисного окислення ліпідів у розвитку інтоксикації в онкологічних хворих. Вияснено рівень знань про вплив протипухлинного лікування на прояви інтоксикації, а також про існуючі методи оцінки стану хворого і ступеня інтоксикації при раку. Проаналізовано погляди на порушення систем детоксикації при злоякісних новоутвореннях, що обгрунтовує доцільність опрацьованих принципів лікувальної детоксикації цих хворих. Представлено огляд сучасних неінвазивних та інвазивних методів детоксикації організму і показано недостатнє їх використання при онкологічних хворобах. З'ясовано стан дослідження цієї проблеми різними авторами, окреслено коло недостатньо висвітлених питань і на цій основі визначено актуальність теми дисертаційної роботи.

Загальна методика і методи дослідження

В роботі проаналізовано і узагальнено результати дослідження клінічних і лабораторних проявів ендогенної інтоксикації у процесі хірургічного, променевого, хіміотерапевтичного лікування у 83 хворих на рак грудної залози (РГЗ), 157 хворих на рак легені (РЛ) та 135 хворих на рак стравоходу та кардіального відділу шлунка (РСК) різних стадій віком від 32 до 75 років (табл.1), які знаходились на лікуванні у Львівському міжрегіональному лікувально-діагностичному онкологічному центрі в 1985-2000 р.р.

Таблиця 1

Розподiл хворих за стадiями

Стадiя | Рак грудної залози | Рак легенi | Рак стравоходу та кардiї

I | 9 / 10,8 % | 9 / 5,7 % | -

II | 22 / 26,6 % | 39 / 24,8 % | 18 / 13,3 %

III | 34 / 40,9 % | 77 / 49,1 % | 91 / 67,4 %

IV | 18 / 21,7 % | 32 / 20,4 % | 26 / 19,3 %

Всього | 83 / 100 % | 157 / 100 % | 135 / 100 %

Дiагноз онкологічної хвороби встановлювали на основi результатів клiнiчного, рентгенологiчного, ендоскопiчного, морфологiчного методiв дослiджень. Для порівняльного визначення особливостей інтоксикації при гнійних процесах та у хворих на рак проведено дослідження клінічних проявів і лабораторних показників у 17 онкологічних хворих з емпіємою плеври, вивчено вплив антибіотиків на перебіг інтоксикації.

Контрольну групу склали 35 здорових осіб, донорiв Львiвської обласної станцiї переливання кровi.

Для оцiнки ступеня ендогенної iнтоксикацiї використано комплексне дослiдження клiнiчних проявiв iнтоксикацiї та лабораторних тестiв.

При аналiзi клiнiчних проявiв ендогенної iнтоксикацiї при рiзних локалiзацiях раку оцiнювали суб’єктивнi симптоми (слабкiсть, втомлюванiсть, роздратування, порушення сну, зниження працездатності) та об’єктивнi симптоми (блiдiсть або сiрiсть шкiрних покровiв, пiдвищення температури, схуднення, пiтливiсть, зниження здатності виконувати фiзичнi навантаження та обслуговувати себе). Оскільки гнiйнi та iнфекцiйнi хвороби, а також хвороби органiв інактивації та видалення токсинів можуть суттєво впливати на загальний стан хворого i прояви ендогенної iнтоксикацiї, проведено аналiз супутньої патологiї у обстежених хворих.

Проведена також оцiнка загального стану хворих за шкалою Karnofsky/Zubrod.

Загальні клініко-лабораторні дослідження включали визначення загального аналізу крові, гемограми, коагулограми, білків крові і електролітів, показників функції печінки та нирок, стану серцево-судинної системи, тощо.

Лабораторні методи дослідження інтоксикації.

Аналiз повідомлень лiтератури показав, що серед широкого спектру рiзних метаболiтiв неможливо видiлити речовину або тест, якi були б специфiчними лише для неопластичної iнтоксикацiї. В роботі ми використали загальні лабораторні тести, що, за нашими даними, найбільш об'єктивно характеризують стан iнтоксикацiї в органiзмi. До них вiдносяться: лейкоцитарний iндекс iнтоксикацiї (ЛІІ), який вираховується за показниками лейкоцитарної формули (Я.Я. Кальф-Каліф, 1941); парамеційний тест – визначення тривалості життя парамецій при інкубації з плазмою крові хворого (Г.К. Сахновская, 1965), визначення концентрації середньомолекулярних пептидiв (СМП) спектрофотометричним методом при 220 нм (Н.И. Габриэлян, 1986).

Визначення співвідношення про- і антиоксидантних процесів. Важливою особливiстю ендогенної iнтоксикацiї при раку є порушення балансу про- та антиоксидантних процесiв, яке розвивається внаслiдок дискоординацiї катаболiчних та анаболiчних реакцiй в процесi росту пухлини. З метою вивчення про- та антиоксидантних процесiв проведено дослідження концентрації малонового дiальдегiду, який характеризує перекисне окислення лiпiдiв (ПОЛ) (В.Б. Гаврилов і співавт., 1987), та активності супероксиддисмутази, яка характеризує антиоксидантну активнiсть (АОА) (М. Чевари і співавт., 1985).

Концентрацію малонового діальдегіду (МДА) визначали в сироватці крові на основі його взаємодії з тіобарбітуровою кислотою у кислому середовищі та при високій температурі; кольоровий продукт реакції екстрагували бутанолом і вимірювали спектрофотометричним способом при 532 нм.

Активність супероксиддисмутази (СОД) досліджували в еритроцитах за ступенем інгібування відновлення нітросинього тетразолію у присутності НАДНIН і фенозинметасульфату, інтенсивність реакції вимірювали спектрофотометричним способом при 540 нм.

Співвідношення СОД/МДА є важливим показником балансу про- і антиоксидантних процесів та коефіцієнтом ступеня ендогенної інтоксикації.

Визначення концентрації гаптоглобiну. Зростання концентрацiї гаптоглобiну при деяких пухлинах, зокрема при раку легені, зумовило дослідження його динамiки у обстежених хворих пiд впливом детоксикацiї.

Для визначення концентрацiї гаптоглобiну використано пероксидазний метод (Кульга А.В. і співавт., 1985). Метод грунтується на пероксидазнiй активностi комплексу гаптоглобiн-гемоглобiн, яка значно вища вiд пероксидазної активностi вiльного гемоглобiну.

Визначення показникiв iмунного статусу.

Для вивчення закономiрностей змiни iмунного статусу в процесi розвитку iнтоксикацiї досліджено деякi показники клiтинної та гуморальної ланок iмунiтету. Використано наступні тести:

- реакцiя спонтанного розеткоутворення з еритроцитами барана (Е -РУК) в модифiкацiї Stjernsward і співавт. (1972) для визначення відносної і абсолютної кількості Т-лімфоцитів;

- реакцiя бласттрансформацiї лiмфоцитiв (РБТЛ) периферичної кровi в культурi, стимульованiй Т-мітогеном фiтогемаглютинiном (ФГА) за методом Bach і співавт. (1973) для характеристики функціональної активності Т-лімфоцитів;

- імунофенотиповий профіль популяцій лімфоцитів периферичної крові (Т-клітин і їх імунорегуляторних субпопуляцій, В-клітин, NK-клітин) за допомогою специфічних моноклональних антитіл;

- визначення концентрацiї сироваткових iмуноглобулiнiв G, А, М методом радiальної iмунодифузiї з використанням моноспецифiчних антисироваток (Mancini і співавт., 1965).

- визначення концентрацiї iмунних комплексiв (Digeon і співавт., 1977).

Вплив спеціального лiкування на прояви ендогенної iнтоксикацiї досліджено у рiзних групах хворих. У 78 хворих на РЛ проведено хiрургiчне лiкування, причому радикальна операцiя здiйснена 49 хворим з I-III A стадiями (у 8 хворих виконана лобектомiя, у 41 – пульмонектомiя). У 29 хворих операцiя закiнчилась торакотомiєю у зв’язку з нерезектабельнiстю пухлини. Серед оперованих хворих у 37 випадках діагностували плоскоклiтинний рак, у 26 - аденокарциному, у 8 - великоклiтинний, у 7 - дрiбноклiтинний рак. Периферичний рак виявлено у 14 хворих, центральний - у 64 хворих. I стадiя встановлена у 6 хворих, II стадiя - у 26, III A стадiя - у 17 хворих, IIIB-IV стадія - у 29 хворих.

У 44 хворих на РЛ з IIIB (27 хворих) i IV (17 хворих) стадiями вивчено вплив хiмiотерапiї за схемою CAPF на прояви ендогенної iнтоксикацiї із застосуванням рiзних методiв детоксикацiї. У 20 випадках встановлено плоскоклiтинний рак, у 14 - залозистий, в 10 - недиференцiйований. Хiмiотерапiя проводилась в наступному режимi (И.В. Касьяненко и соавт., 1992): цис-платин 80 мг/м2 крапельно внутрішньовенно (таким же способом вводились iншi препарати), адрiамiцин 30 мг/м2, циклофосфан 400 мг, 5-фторурацил 250 мг в 1-й, 3-й, 5-й днi тижня; циклофосфан 400 мг, 5-фторурацил 250 мг в 7-й, 11-й днi; адрiамiцин 30 мг/м2, циклофосфан 400 мг, 5-фторурацил 250 мг в 9-й i 13-й днi. Сумарнi дози цис-платини склали не менше 300 мг, 5-фторурацилу 1750 мг, адрiамiцину - 160-200 мг. Хворi отримували 3 двотижневi цикли хiмiотерапiї з тритижневою перервою між ними.

Вплив променевого лiкування на прояви ендогенної iнтоксикацiї вивчено у 35 хворих на РЛ I-III стадiї (I стадія - 3 хворих, II - 13, III - 19). У 18 пацієнтів встановлено плоскоклiтинний рак, у 10 хворих - аденокарцинома, у 7 випадках дiагноз раку пiдтверджено цитологiчно. У 28 хворих виявлено центральний рак, у 7 - периферичний. Променеву терапiю проводили в наступному режимi: РВД - 1,2-1,5 Гр, СВД - 40-50 Гр.

У 62 хворих на місцеворозповсюджений (T4 N0-1 M0) рак стравоходу з морфологічно верифікованим плоскоклітинним раком досліджено можливості детоксикаційної терапії у процесі хіміо-променевого лікування .

Методи детоксикаційної терапії.

Для детоксикацiї онкологічних хворих використано комплексну детоксикацiйно-антиоксидантну терапiю, ентеросорбцiю кремнiєвим сорбентом, плазмаферез.

Комплексна детоксикацiйно-антиоксидантна терапiя включала введення 200 мл гемодезу, 100 мл 10розчину альбумiну, комплексу антиоксидантних препаратів, гемодилюцiю та стимульований дiурез. Гемодилюцiя досягалась застосуванням 5розчину глюкози 12-15 мл/кг, ізотонічного розчину NaCl 6-8 мл/кг, полiглюкiну 5-7 мл/кг. Через 40-50 хвилин вводили гiпертонiчнi розчини: 10розчин натрію хлориду 0,15-0,2 мл/кг та 20розчин маннiту 1,3-1,5 мл/кг. Згодом проводився стимульований дiурез: 2-4 мл фуросеміду i 5-10 мл 2,4розчину еуфiлiну . Лiкування тривало 3 днi. Крiм того, протягом тривалого часу, хворим щоденно давали комплекс антиоксидантiв: токоферол ацетат 100 мг, аскорутин 50 мг, глютамiнову кислоту 250 мг.

Ентеросорбцiя кремнiєвим сорбентом “Полiсорб”. “Полiсорб” - непроникна через слизову оболонку шлунково-кишкового тракту фракцiя дрiбнодисперсного окису кремнiю (SiO2). Сорбен характеризується високою сорбцiйною активнiстю та швидкістю адсорбції.

Для приготування ентеросорбенту у флакон додавали розчин глюкози 5до утворення 3сумiшi. Препарат застосовували за 1-1,5 години до прийняття їжi у дозi 3 г/м2 за 3-4 прийоми протягом 14-16 днiв.

Плазмаферез здiйснювали на фракцiонаторi ПФ-0,5 (Львiвський завод бiофiзичних приладiв). Апарат транспортабельний для плазмафарезу ПФ-0,5 належить до класу безперервно-проточного центрифугування. На ньому можна роздiлити кров на плазму та клiтиннi елементи i, залежно вiд потреби, один з цих компонентiв повернути в судинне русло, а iнший - утилiзувати. За сеанс плазмаферезу видаляли 1000-1900 мл плазми, яку заміщували плазмозамінними розчинами.

При вивченні запропонованих методів детоксикаційної терапії в процесі різних видів спеціального лікування онкологічних хворих були виділені контрольні рандомізовані групи пацієнтів, у яких проводили традиційну інфузійно-медикаментозну детоксикацію.

Для статистичного аналізу результатiв дослiдження використано пакет прикладних програм СТОЕД, розроблений у вiддiлi автоматизацiї наукових досліджень вичислювального центру Інституту прикладних проблем математики і механіки НАН України.

Результати дослідження, їх аналіз та узагальнення

Проведено аналіз проявів ендогенної інтоксикації залежно від стадії та локалізації злоякісної пухлини. Відомо, що прогресування процесу, незважаючи на локалізацію пухлини, приводить до поступового погіршення загального стану онкологічних хворих (Уманский М.А. и соавт., 1979; Вретлинд А. и соавт., 1984). Локалізація злоякісного новоутвору вносить специфічні особливості в клінічні прояви ендогенної інтоксикації. Тому нами вибрано три різні локалізації раку (РГЗ, РЛ, РСК) для клініко-лабораторного порівняння проявів інтоксикації та виділення специфічних та неспецифічних особливостей синдрому ендогенної інтоксикації.

Важливе значення для реалізації ендогенної інтоксикації має супутня патологія та функція систем детоксикації. На прояви та перебіг ендогенної інтоксикації може суттєво впливати як наявність хронічних запальних процесів, так і порушення функції органів видалення або інактивації токсинів. При аналізі супутньої патології у групі хворих на РГЗ значно частіше виявлялись хвороби ендокринної системи і порушення обміну речовин. Так, ожиріння спостерігали у 28 (33,7 %) хворих, цукровий діабет - у 9 (10,8 %) осіб, інші ендокринні розлади - у 7 (8,4 %) пацієнтів. У групі хворих на РЛ ендокринні порушення виявлено у 13 (8,3 %) пацієнтів, а у хворих на РСК - лише у 2 (2,8 %) випадках. Вищу частоту ендокринних розладів у пацієнтів з РГЗ виявляли й інші автори (Ю.А. Гриневич и соавт., 1988; В.С. Дильман, 1988).

У хворих на РЛ та РСК значно частіше траплялась супутня патологія органів дихання, а хвороби серця і судин у всіх групах хворих виявлялись з однаковою частотою. Так, у хворих на РЛ патологію серця і судин діагностовано у 104 (66,9 %) осіб, у пацієнтів з РСК - у 55 (76,1 %) випадках. Однак структура патології серця і судин суттєво відрізняється: у хворих на РГЗ домінує гіпертонічна хвороба - 21 (25,3 %) пацієнт, у хворих на РЛ та РСК переважає атеросклеротичний кардіосклероз, відповідно у 23 (14,6 %) і 13 (17,8 %) осіб. Серед хвороб органів дихання у хворих на РЛ та РСК найчастіше констатовано хронічні обструктивні бронхіти, а саме: при РЛ у 38 (24,2%) випадках, при РСК - у 16 (21,9%) осіб, а при РГЗ - лише у 4 (4,8%) пацієнтів. Такий характер супутньої патології в кожній з обстежених груп онкологічних хворих безумовно зумовлений тими ж етіологічними факторами, які викликають онкологічний процес: при РЛ - це паління, при РСК - паління та міцні спиртні напої, при РГЗ - гормональні порушення.

При аналізі клінічних проявів інтоксикації виявлено, що при I стадії раку будь-якої локалізації практично відсутні прояви ендогенної інтоксикації. Слід підкреслити, що в джерелах літератури дуже нечітко окреслюється перелік симптомів ендогенної інтоксикації та їх генез. Найчастіше суб’єктивні та об’єктивні симптоми перераховуються як єдине ціле (Гершанович М.Л., 1982; В.Г. Пинчук и соавт., 1983; М.А. Уманский и соавт., 1979). Однак в обстежених групах хворих суб’єктивні симптоми (слабкість, втомлюваність, роздратування, порушення сну, знижена працездатність) найчастіше передують об’єктивним проявам хвороби (блідість чи сірість шкірних покривів, підвищення температури тіла, схуднення, пітливість, знижена здатність до фізичних навантажень і здатність обслуговувати себе). Особливо це стосується РГЗ, де при I стадії захворювання суб’єктивні симптоми виявлено у 4 (44,4 %) випадках, а об’єктивних симптомів ендогенної інтоксикації не було у жодної хворої.

Прогресування ракового процесу призводить до зростання частоти та інтенсивності суб’єктивних та об’єктивних проявів ендогенної інтоксикації. При РГЗ II стадії в жодному випадку не виявлено клінічних симптомів інтоксикації, а при РЛ та РСК II стадії об’єктивні прояви інтоксикації встановлено відповідно у 27 (69,2) і 29 (100 %) осіб. Суб’єктивні симптоми інтоксикації траплялись частіше на цій стадії захворювання, ніж об’єктивні. При III стадії РЛ та РСК у всіх (100 %) хворих наявні клінічні прояви ендогенної інтоксикації, а при РГЗ III стадії суб’єктивні симптоми інтоксикації спостерігали у 28 (82,3 %) пацієнтів, а об’єктивні прояви – у 18 (52,9 %) хворих. При IV стадії хвороби, незалежно від локалізації злоякісної пухлини, в 100 % хворих відзначено суб’єктивні і об’єктивні симптоми ендогенної інтоксикації.

На основі аналізу частоти суб’єктивних та об’єктивних проявів інтоксикації при різних локалізаціях раку можна зробити наступні висновки: прогресування процесу приводить до наростання симптомів ендогенної інтоксикації; суб’єктивні симптоми проявляються раніше, ніж об’єктивні прояви; локалізація пухлини суттєво впливає на швидкість формування синдрому ендогенної інтоксикації.

Таким чином, специфічні особливості росту пухлини накладають відбиток на неспецифічні симптоми ендогенної інтоксикації. Істотно може впливати на прояви синдрому ендогенної інтоксикації здатність пухлини спричиняти компресію або обтурацію порожнинних органів з наступним порушенням функції шлунково-кишкового тракту або дихальних шляхів. Роль додаткового фактора можуть відігравати біологічні особливості пухлини, наприклад, її здатність продукувати деякі ембріональні, плацентарні, ектопічні білки, ферменти, антигени, гормони, що потребує подальшого вивчення.

Порівняльна оцінка загального стану вивчених груп хворих за шкалою Karnofsky /Zubrod показала, що на ранніх стадіях раку практично не виявляються зміни за критеріями цієї шкали. Починаючи з ІІІ стадії злоякісного процесу, ми констатували відмінності у загальному стані хворих залежно від локалізації пухлини. РГЗ характеризується менш вираженими порушеннями загального стану хворих (з ІІІ стадією – не перевищує 0-1 бали, з ІV стадією – 3 бали у 22,3хворих). Більшість хворих на РЛ з ІІІ стадією були у стані відносної компенсації. Натомість, загальний стан 75пацієнтів з IV стадією оцінено у 3 бали, а 6,3осіб – у 4 бали. Найбільш важкий загальний стан виникає у хворих на РСК з ІІІ і, особливо, IV стадією. У хворих на РСК з IV стадією загальний стан відповідав 3 і 4 балам за шкалою Zubrod.

Таким чином, порушення рухової та фізичної активності, які визначають важкість стану онкологічного хворого за вказаними класифікаціями, розвиваються значно пізніше порівняно з суб’єктивними та об’єктивними проявами ендогенної інтоксикації. Визначення загального стану хворого за класифікаціями Karnofsky або Zubrod, безумовно, є інформативним при оцінці важкості стану хворого та визначенні протипоказів до спеціального лікування. Однак, при динамічному спостереженні за хворим слід орієнтуватися на більш ранні клінічні симптоми ендогенної інтоксикації, наростання яких може бути як свідченням прогресування онкологічного процесу, так і служити сигналом для проведення лікування, зокрема детоксикаційної терапії.

В роботі особливу увагу приділено опрацюванню комплексу лабораторних, біохімічних, імунологічних показників для виявлення і оцінки ендогенної інтоксикації. Найбільш широко для оцінки рівня інтоксикації використовуються “класичні тести”, які дозволяють виявити токсичність сироватки крові, завдяки їх доступності та інформативності (В.А. Лисецкий и соавт., 1989; 1994; В.И. Легеза и соавт., 1994). До них відносяться лейкоцитарний індекс інтоксикації (ЛІІ), парамеційний тест та концентрація середньомолекулярних пептидів (СМП).

ЛІІ вірогідно підвищений у всіх групах онкологічних хворих, особливо він високий у хворих на РЛ та РСК порівняно з РГЗ. Відзначено поступове зростання цього показника при прогресуванні РЛ (від 0,900,07 у хворих з І стадією до 1,780,11 з ІV стадією процесу, при нормі 0,610,04).

Для підвищення інформативності парамеційного тесту ми вивчали вплив низки факторів на тривалість життя парамецій. Встановлено, що цей показник, найбільшою мірою, залежить від кількості парамецій в дослідній культурі (оптимально 9-11 у пробі). Тривалість життя парамецій знижується під впливом сироватки крові хворих на РГЗ, РЛ і, особливо, на РСК (до 12,20,6 хв при нормі 16,10,5 хв; p<0,05) без суттєвих відмінностей між цими групами. У хворих на РЛ токсична дія сироватки на парамеції прогресивно зростає з поширенням процесу (І стадія - 14,80,6 хв, ІV стадія - 11,20,7 хв; p<0,05), а також підвищується відсоток хворих зі скороченим показником парамеційного тесту.

Особливо чутливим показником інтоксикації, як ми виявили, залишається концентрація СМП, яка вірогідно підвищена у більшості хворих на РГЗ (4,20,8 мг/мл) і, особливо, на РЛ (7,30,6 мг/мл) та РСК (6,70,3 мг/мл; норма - 2,70,3 мг/мл). Ми встановили, що цей показник, на відміну від інших тестів, істотно зростає вже на ранніх стадіях пухлини (у хворих з І стадією РЛ - 4,30,4 мг/мл, з ІІ - 6,10,5 мг/мл, з ІІІ – 7,80,6 мг/мл, з ІV – 8,40,6 мг/мл).

Неодинакова чутливість окремих “класичних тестів” на токсичність сироватки крові, очевидно, зумовлена тим, що кожний з них неоднаково реагує на наявність інтоксикації різного генезу. Як ми встановили, інтоксикація, яка виникає внаслідок запального процесу у хворих з емпіємою плеври, має гострий характер, супроводжується різкими зрушеннями в формулі крові, продукцією білків гострої фази, простагландинів, тощо, що відповідно констатується такими тестами, як ЛII та тривалість життя парамецій. При хронічній інтоксикації, яка розвивається поступово в процесі прогресії пухлини, перечислені зміни менш виражені, що зумовлює нижчу чутливість вказаних тестів, натомість частіше зростає концентрація СМП. Ця думка підтверджується й іншими авторами (Т.В. Глинский, 1982; Н.И. Габриэлян и соавт., 1984; А.В. Береснев и соавт., 1988; Ю.И. Ахламова и соавт., 1989; В.А. Лисецкий и соавт., 1994). В цьому сенсі важливим є розуміння механізму виникнення і розвитку ендотоксикозу при онкологічній патології та запальних процесах (А.Е. Минаев, 1985).

Поряд з рівнем СМП, найбільше змінюється в онкологічних хворих баланс між про- та антиоксидантними процесами. Рівень МДА, який є показником перекисного окислення ліпідів у хворих на рак, зростає (від 97,62,1 мкМ/мл в нормі до 185,49,3 мкМ/мл при РЛ; p<0,05), а активність СОД, показника антиоксидантних процесів, зменшується (у хворих на РЛ до 174,110,3 ум.од./мл, норма – 226,113,9 ум.од./мл; p<0,05). Зміни рівня СМП і показників ПОЛ майже з однаковою частотою спостерігаються при різних локалізаціях пухлини: рівень СМП зростає у 61,3хворих на РГЗ, у 93,6пацієнтів з РЛ та у 87,5хворих на РСК. Найбільш точно відображає баланс про- та антиоксидантних процесів співвідношення СОД/МДА, яке у всіх групах онкологічних хворих знижене до 0,90,2 (РГЗ і РЛ) та 0,80,1 (РСК) при нормі 2,30,4 (контрольна група). Порушене співвідношення СОД/МДА виявлено у 87,5хворих на РГЗ, у 100пацієнтів з РСК і - у 91,4осіб на РЛ. Ми констатували вже у 77,8випадків РЛ з І стадією зниження цього співвідношення.

Таким чином, співвідношення СОД/МДА відображає вираженість інтоксикації і тому може слугувати коефіцієнтом інтоксикації. Очевидно, в онкологічних хворих наступає різке порушення антиоксидантної системи, свідченням чого є зниження концентрації СОД. Розлади антиоксидантної системи сприяють надлишковій активації ПОЛ і реалізації мембранно-деструктивного ефекту, що, в свою чергу, приводить до зростання ендогенної інтоксикації (В.А. Барабой и соавт., 1991; 1992; С.А. Олійник 1995).

Висока концентрація гаптоглобіну (286,216,4 мг% при нормі 122,010,1 мг%) виявлена у хворих на РЛ (підвищений рівень у 90,4пацієнтів). У хворих на РГЗ і РСК концентрація гаптоглобіну суттєво не відрізняється від нормальних величин. Таким чином, гаптоглобін є специфічним білком, властивим для пухлин легенів, що відзначено також A.R. Bradwell (1991).

Визначення концентрації ЦІК виявило істотне зростання цього показника у хворих на РГЗ, РЛ та РСК відповідно до 3,80,2 г/л, 4,10,5 г/л і 3,90,5 г/л (при нормі 1,90,2 г/л; у всіх випадках p<0,05). Рівень ЦІК зростав у міру прогресування РЛ. Якщо при РЛ в І стадії він був підвищеним у 55,6обстежених хворих, то у хворих з IV стадією процесу рівень ЦІК у всіх 100осіб перевищував верхню межу довірчого інтервалу.

Дослідження популяції лімфоцитів показало, що у хворих на РЛ вірогідно зменшується відносна і абсолютна кількість Т-клітин (Е-РУК) до 44,72,6і 0,520,04 Г/л (норма 65,13,4і 0,970,08 Г/л; p<0,05). Одночасно падає здатність Т-лімфоцитів до відповіді на Т-мітоген ФГА в РБТЛ (до 50,82,3% при нормі 62,43,2; p<0,05). У хворих на РЛ спостерігається низька концентрація IgМ, особливо при ІІІ і ІV стадіях процесу.

При імунофенотипових дослідженнях популяцій лімфоцитів периферичної крові встановлено, що у хворих на РЛ при суттєво незміненій відносній кількості CD19+ В-клітин зменшується відсоток CD3+ Т-лімфоцитів, що супроводжується істотним зниженням CD4+ Т-хелперів і збільшенням CD8+ Т-супресорів. Відповідно зменшується їх співвідношення до 0,820,17 (при нормі 1,700,20; p<0,05). Відносна кількість CD16+ NK-клітин залишається в межах нормальних величин. Таким чином, наростання ендогенної інтоксикації, підтверджене результатами лабораторних і біохімічних досліджень, супроводжувалось зниженням показників клітинного імунітету, зростанням концентрації ЦІК.

Проведено дослідження наявності корелятивного зв’язку між концентрацією СМП, найбільш чутливим і надійним показником ендогенної інтоксикації, та змінами перекисного окислення ліпідів і імунологічних показників. Тісний прямий корелятивний зв’язок виявлено при РЛ в III-IV стадії між концентрацією СМП та рівнем МДА (r=+0,82), а також між концентрацією СМП та вмістом ЦІК (r=+0,77). Зворотний корелятивний зв’язок середньої сили існує в цій же групі хворих між рівнем ЦІК і кількістю Е-РУК (r = -0,52) та відсотком Т-лімфоцитів, здатних до бластної трансформації під впливом ФГА (r = - 0,46). Наявність такого взаємозв’язку вказує на те, що наростання синдрому ендогенної інтоксикації приводить до порушенням перекисного окислення ліпідів та зниження клітинного імунітету, що констатували і інші дослідники (Н.В. Мясищева и соавт., 1993).

Аналіз клінічних проявів, лабораторних, біохімічних, імунологічних показників ендогенної інтоксикації та наростання їх змін в процесі поширення злоякісної пухлини свідчать про етапність розвитку синдрому ендогенної інтоксикації. Для першого етапу характерне підвищення рівня СМП, порушення балансу прооксидантних та антиоксидантних процесів та висока концентрація гаптоглобіну. На другому етапі розвитку інтоксикації скорочується тривалість життя парамецій, зростає частота виявлення підвищеної концентрації ЦІК, тобто розширюється спектр лабораторних змін та виявляються імунні порушення. На цьому етапі часто появляються суб’єктивні симптоми синдрому ендогенної інтоксикації: слабкість, розлади сну, роздратування, швидка втомлюваність. Для третього етапу розвитку інтоксикації, крім суб’єктивних симптомів та змін лабораторних показників, характерна поява об’єктивних проявів: блідість шкірних покривів, схуднення, гіпертермія, зниження працездатності та фізичної активності тощо. Прогресування цього етапу інтоксикації приводить до розвитку кахексії.

Відповідно до цих етапів розвитку ендогенної інтоксикації нами виділено три ступені інтоксикації:

I ступінь (доклінічна інтоксикація) - зміни в організмі виявляються лише за допомогою лабораторно-біохімічних методів; відповідає 1 етапу розвитку інтоксикації;

II ступінь - легка інтоксикація - крім лабораторних змін, характерних для 1 та 2 етапу розвитку інтоксикації, з’являються суб’єктивні скарги;

III ступінь - помірна інтоксикація - крім змін, які відповідають I-II ступеню інтоксикації, виявляються об’єктивні симптоми.

Прогресування цих змін приводить до вираженої інтоксикації, яка проявляється перш за все зниженням фізичної активності та здатності обслуговувати себе. Існуючі класифікації оцінки загального стану