АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

Інститут дерматології та венерології АМН України

ЛЯХ ОЛЕКСІЙ ОЛЕКСАНДРОВИЧ

УДК 616.5 – 002.525.2 + 616.5 – 003.2 - 08

ОПТИМІЗАЦІЯ ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ НА ХРОНІЧНИЙ ЧЕРВОНИЙ ВОВЧАК З УРАХУВАННЯМ КЛІНІКО-МОРФОЛОГІЧНИХ ЗМІН ТА ОЦІНКИ ВЕГЕТАТИВНОГО СТАНУ

14.01.20 – шкірні та венеричні хвороби

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Харків - 2003

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Донецькому державному медичному університеті

ім. М. Горького МОЗ України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор

Проценко Тетяна Віталіївна,

Донецький державний медичний університет МОЗ України,

професор кафедри шкірних та венеричних хвороб ФПО

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

Болотна Людмила Анатоліївна,

Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України,

професор кафедри дерматовенерології

доктор медичних наук, професор

Лісницький Анатолій Іванович,

Запорізький державний медичний університет МОЗ України,

завідуючий кафедри шкірних та венеричних хвороб

Провідна установа: Національний медичний університет

ім. акад. О.О. Богомольця МОЗ України,

кафедра шкірних та венеричних хвороб з курсом

проблем СНІДу, м. Київ

Захист відбудеться “26” листопада 2003 р. о 1200 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д. 64.603.01 при Інституті дерматології та венерології АМН України за адресою: 61057, м. Харків, вул. Чернишевського, 7/9.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту дерматології та венерології АМН України за адресою: 61057, м. Харків, вул. Чернишевського, 7/9.

Автореферат розісланий “20” жовтня 2003 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

кандидат медичних наук, ст. н. с. Бондаренко Г.М.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Хронічний червоний вовчак (ХЧВ) до цього часу залишається актуальною проблемою дерматології в зв’язку з неясністю этіопатогенезу, різноманітністю пускових факторів, клінічною гетерогенністю з ураженням осіб молодого працездатного віку Коляденко В.Г., 2002; Калюжна Л.Д. і співавт., 2002; Главинська Т.О., 2001; Болотна Л.А. і співавт., 2001.

Більшість дослідників розглядають ХЧВ як генетично обумовлене автоімунне захворювання з порушенням імунорегуляторних процесів, що спричинюють утворення автоантитіл до власних клітин і їхніх компонентів Насонова В.О., 2002; Дядик О.І. і співавт., 2003. Одним з факторів, що підтримують імунну запальну інфільтрацію при ХЧВ, є структурні ураження судин Полтирев В.С., 1979; Карімбердиїв Д.Р., 1990; Мач Е.С. і співавт., 2001; Самійленко Л.Е. і співавт., 2001; Bielsa I. et al. 1994. Ендотелій є рецепторним полем зв’язування циркулюючих у крові імуноглобулінів, комплементу і виконує роль мішені для цитотоксичних антитіл і Т-лімфоцитів Кузьміна Г.П., 1999; Мухамед А.Ш., 2000; Серкова В.К. і співавт., 2001; Chu P. et al., 1994. Однак дотепер не вивчено мікроциркуляторні порушення в дермі в хворих на ХЧВ, хоча відновлення порушеного метаболізму в шкірі і попередження тканинної і застійної гіпоксії при усіх формах ХЧВ є значущою практичною задачею.

Важливим фактором патогенезу більшості дерматозів, що підтримують хронічний їхній перебіг, є порушення трофотропної діяльності вегетативної нервової системи (ВНС) і розвиток центральної дезрегуляції Дементьєва Н.В., 2000; Іванова М.М., 2001; Otte A. et al., 1998. До цього часу бракувало робіт, присвячених дослідженню симпатичного і парасимпатичного тонусу та визначенню вегетативного стану в хворих на ХЧВ, хоча прості, доступні і неінвазивні методи вивчення варіабельності серцевого ритму (ВСР), що відбивають стан різних рівнів регуляції (гуморальної, ендокринної, вегетативної і центральної кіркової), можуть не тільки розкрити нез’ясовані питання патогенезу дерматозу, але і сприяти визначенню прогнозу й ефективності терапії Коркушко О.В. і співавт., 1999; Яблучанский М.І. і співавт., 2000; Massin M.M. et al., 2000.

Серед сучасних терапевтичних підходів при різних формах ХЧВ чітко прослідковується тенденція агресивності лікування (амінохінолони, кортикостероїдні гормони, цитостатичні препарати) Радіонов В.Г., 2000; Кутасевич Я.Ф., 2001. При цьому спостерігається зближення потенційної небезпеки самої хвороби і її патогенетичного лікування. У зв’язку з цим актуальності набуває пошук методів і засобів патогенетичної терапії, завдяки яким терапевтична ефективність супроводжувалася б зниженням ризику лікарських ускладнень [Коваленко В.М., 1996; Свинцицький А.С., 2002].

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дослідження є фрагментом планової науково-дослідницької роботи кафедри шкірних і венеричних хвороб факультету післядипломної освіти Донецького державного медичного університету ім. М. Горького “Розробити патогенетичні особливості підходу до лікування і профілактики деяких хронічних поширених дерматозів і захворювань, що передаються статевим шляхом, на підставі вивчення порушень гомеостазу організму в умовах екологічно несприятливого великого промислового регіону” (УН 01.08.16 № держреєстрації 0101U002736). Здобувачем самостійно виконано фрагмент “Комплексне лікування хворих на ХЧВ”.

Мета дослідження: підвищення ефективності лікування хворих на ХЧВ шляхом застосування препаратів, здатних поліпшувати тканинний метаболізм (актовегін, мілдронат) і системних поліензимів (СПЕ) на підставі вивчення клініко-морфологічних змін шкіри й оцінки вегетативного статусу хворого.

Задачі дослідження:

1.

2.

3.

4.

5.

6.

Об’єкт дослідження: хворі на хронічний червоний вовчак, системний червоний вовчак і лімфоцитарну інфільтрацію шкіри Йєсснера – Канофа.

Предмет дослідження: особливості клінічного перебігу, морфологічні зміни в дермі в хворих на ХЧВ і ЛІШ, показники ВСР, результати лікування.

Методи дослідження:

1. Клінічні – аналіз скарг, анамнезу, об’єктивного статусу.

2. Морфологічні, у тому числі морфометричні з урахуванням кількісних параметрів ураженої шкіри.

3. Електрофізіологічні, з визначенням 9 основних параметрів ВСР: часових (MHCL, HR, SDNN, Var) і частотних (ТР, VLF, LF, НF, LF/HF) її характеристик. Облік параметрів ВСР проводили у відповідності зі стандартними протоколами дослідження в базальному положенні і при проведенні постуральних реакцій: вегетативній пробі з модуляцією дихання й активному тілт-тесті.

4. Метод нейросітьового моделювання для побудови моделі - предиктора перебігу патологічного процесу.

5. Статистичні методи з оцінкою вірогідності і визначенням кореляційних взаємозв’язків отриманих результатів.

Наукова новизна отриманих результатів. Уперше на підставі морфологічних і морфометричних досліджень установлено роль структурних порушень епідермісу та дерми в морфогенезі ХЧВ і ЛІШ і показано достовірні розбіжності (р<0,05) кількісних морфологічних параметрів при цих дерматозах: ступінь атрофії епідермісу (1,540,03 і 0,720,01), вакуольної дистрофії кератиноцитів базального шару (1,810,005 і 0,260,006), дистрофії колагенових волокон поверхневих шарів дерми (2,00,01 і 1,270,02), дермального муцинозу (1,720,006 і 0,810,005) у 2 рази були більш вираженими при ХЧВ, чим при ЛІШ, а ступінь дифузійної інфільтрації при ЛІШ перевершував такий при ХЧВ (1,90,02 і 0,810,01 відповідно). Фолікулярний гіперкератоз (1,720,01) і дистрофія придатків дерми (0,360,01) - гістологічні ознаки, виражені при ХЧВ, практично були відсутні при ЛІШ, (р<0,005).

Встановлено особливості мікроциркуляторних порушень дерми в хворих на ХЧВ, що виявляються зменшенням просвіту судин мікрогемоциркуляторного русла в 1,25 рази (р<0,005) за рахунок стовщення судинних стінок (Нv - 4,920,88) у результаті набряку і проліферації, що призводять до розвитку тканинної та застійної гіпоксії.

Уперше на підставі вивчення показників ВСР установлено достовірні зниження часових SDNN, Var (p<0,001) і частотних TP, LF, VLF, HF (p<0,001) характеристик серцевого ритму, що свідчать про порушення вегетативної регуляції і зниження адаптаційних можливостей організму в хворих на ХЧВ.

Уперше розроблено нейросітьову модель прогнозування перебігу захворювання (чутливість - 80%), котра може бути застосована як допоміжний метод ранньої діагностики системності ураження і використовуватися для оцінки ефективності терапії.

Розроблено й обґрунтовано оригінальний комплексний метод лікування хворих на ХЧВ із застосуванням препаратів, що поліпшують тканинний метаболізм та СПЕ і показано його ефективність.

Практична значущість отриманих результатів. Установлено клініко-морфологічні особливості перебігу ХЧВ, СЧВ і ЛІШ в умовах великого промислового регіону.

На підставі проведених досліджень розроблений і впроваджений у практику спосіб лікування хворих на ХЧВ із застосуванням препаратів, здатних поліпшувати тканинний метаболізм, що дозволяє знизити термін регресу висипань у середньому на 7 днів, досягти стійкої клінічної ремісії та значного поліпшення в 93,3% пацієнтів, достовірного збільшення (p<0,05) показників ВСР (SDNN, TP, VLF, LF), у порівнянні з такими до лікування і наблизити їх до показників здорових осіб (р>0,05).

На підставі вивчення параметрів ВСР у здорових осіб і хворих на СЧВ, ХЧВ до та після лікування запропонована нейросітьова модель – предиктор перебігу червоного вовчаку, що може бути використана як допоміжний метод діагностики системності й оцінки ефективності терапії.

Комплексний спосіб лікування хворих на ХЧВ із застосуванням препаратів, здатних поліпшувати тканинний метаболізм (актовегін, мілдронат і СПЕ) впроваджений у практику роботи Донецького і Луганського обласних шкірно-венерологічних диспансерів, міських шкірно-венерологічних диспансерів м. Донецька, Макіївки, Краматорська, Маріуполя, Горлівки.

Особистий внесок здобувача. Дисертантом самостійно проведено аналіз даних наукової літератури, обгрунтовано мету і задачі дослідження, вивчено клініко-морфологічні особливості в хворих на ХЧВ у порівнянні з лімфоцитарною інфільтрацією шкіри Йєсснера – Канофа і деякими клінічними особливостями перебігу СЧВ. Здобувачем проведено клініко-лабораторне обстеження з застосуванням сучасних діагностичних методів (морфологічні і морфометричні дослідження, оцінка параметрів варіабельності серцевого ритму), лікування і динамічне спостереження за 127 хворими на ХЧВ. Дисертант самостійно здійснив інтерпретацію всіх зібраних даних, статистичну обробку результатів дослідження.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації оприлюднено й обговорено на науковому семінарі “Поліензимна терапія в клінічній медицині” (Донецьк, 2000), на науковому семінарі “Сучасні аспекти лікування мікозів” (Донецьк, 2000), на науково-практичній конференції “Токсикодермії та алергічні захворювання шкіри” (Київ, 2002), на науково-практичній конференції “Захворюваність та вікові особливості шкіри, їх генетична детермінованість” (Київ, 2003), на науково-практичному “Семінарі молодих і практикуючих лікарів” (Донецьк, 2003), на засіданнях Донецького обласного і міського товариств дерматологів і венерологів (Донецьк 2001, 2002, 2003).

Публікації. За матеріалами роботи опубліковано 10 друкованих праць: 4 статті в спеціалізованих виданнях ВАК України (3 з них - у моноавторстві), 4 статті в інших науково-практичних збірниках та журналах і 2 тез доповідей у збірниках матеріалів наукових конференцій.

Структура й обсяг дисертації. Дисертація виконана на 144 сторінках машинописного тексту, проілюстрована 19 рисунками і 23 таблицями (з них 2 - займають усю сторінку), складається зі вступу, огляду літератури, шести розділів власних досліджень, аналізу й обговорення отриманих результатів, висновків і списку використаної літератури, що включає 280 джерел, у тому числі 181 роботу авторів України і країн СНД, 99 – далекого зарубіжжя.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. Матеріалом для дослідження послужили спостереження за 159 хворими, серед яких 32 пацієнта з ЛІШ і 127 з різними формами ХЧВ, у тому числі 88 – з дискоїдним червоним вовчаком (ДЧВ), 23 – з дисемінованим червоним вовчаком (ДмЧВ), 16 – з відцентровою еритемою Бієтта (ВЕБ).

На підставі вивчення катамнезу 96 історій хвороб пацієнтів із СЧВ, які перебували на лікуванні в ревматологічному відділенні ДОКТМО в період з 1999 по 2001 р.р., був проведений порівняльний аналіз клінічних проявів уражень шкіри при ХЧВ і СЧВ.

Усі пацієнти піддавалися клініко-лабораторному обстеженню у відповідності із критеріями Американської ревматологічної асоціації (АРА) перегляду 1982 р. Главинська Т.О. і співавт., 1991; Коваленко В.М., 2000; Tan E.M. et al., 1982, що призначається як при встановленні діагнозу, так і при подальшому лікуванні та диспансерному нагляді. У 65,4% хворих була проведена діагностична біопсія ураженої шкіри.

Матеріалом для морфологічних досліджень послужили 104 біоптати ураженої шкіри, з них 56 біоптатів, узяті у хворих на ДЧВ, 12 – на ДмЧВ, 4 – на ВЕБ, 32 – на ЛІШ.

Гістологічний матеріал піддавали стандартній обробці, зрізи зафарбовували гематоксиліном та еозином, за Ван Гізоном, за Вергофом, за Слинченком, толуїдиновим синім при рН 2,6 і 5,3, ставили ШІК - реакцію.

Морфометричні дослідження включали визначення питомого об’єму судин мікрогемоциркуляторного русла (Vv), питомого об’єму клітин дермальних інфільтратів (Iv), розраховували коефіцієнт вакуолізації кератиноцитів базального шару епідермісу (Кv), вимірювали товщину епідермісу (Не), зовнішній діаметр (Dv) і товщину стінки судин (Нv) мікрогемоциркуляторного русла, розраховували показники співвідношення (Dv/Hv) [Автандилов Г.Г., 1990; Шлопов В.Г., 2000]. На підставі даних, отриманих під час морфометричного дослідження, виконано порівняльну характеристику гістологічних ознак ХЧВ, ЛІШ і здорової шкіри.

Досліджували параметри ВСР з оцінкою показників: частоти серцевих скорочень (HR); середньої тривалості серцевого циклу (MHCL); стандартного відхилення тривалості серцевого циклу (SDNN); варіації тривалості серцевого циклу (Var); загальної потужності енергетичного спектра нейрогуморальної регуляції (ТР); потужності енергетичного спектра гуморальної ланки нейрогуморальної регуляції (VLF); потужності енергетичного спектра симпатичної ланки вегетативної нервової регуляції (LF); потужності енергетичного спектра парасимпатичної ланки вегетативної нервової регуляції (НF); симпатовагального балансу (LF/HF) Писарук О.В., 1996; Мачерет Е.Л. і співавт., 2000; Яблучанський М.І., 2001.

Для оцінки параметрів ВСР скористалися сучасним статистичним методом нейросітьового аналізу Казаков В.М. і співавт., 2001 з побудовою моделі – предиктора перебігу ЧВ, що базується на параметрах ВСР 5-ти груп порівняння: 10 хворих на СЧВ, 20 хворих на ДЧВ до лікування (група ДЧВ-0), 10 хворих на ДЧВ після традиційного (ДЧВ-1) і 10 хворих на ДЧВ після розробленого методу лікування (ДЧВ-2) і 10 здорових добровольців.

Рахункова і статистична обробка результатів вимірів виконані на ПК IBM PC/AT за допомогою ліцензійних пакетів програм Statistica 5.5 (Stat Soft Rus) і Stadia 6.1 (“Інформатика і комп’ютери”, Москва), Statistica Neural Networks з використанням стандартних статистичних параметричних і непараметричних критеріїв (перевірка розподілу на нормальність у разі виборок малого обсягу проводилася з використанням W-критерію Шапіро - Уїлка, коли ж обсяг вибірки був більшим 30 – застосовувався критерій хі-квадрат) Сергиєнко В.І. і співавт., 2000. Отримані результати аналізувалися не менше чим за двома статистичними критеріями.

Результати роботи та їх обговорення. При порівняльному клініко-морфологічному аналізі різних форм ХЧВ і ЛІШ виявлені істотні розбіжності між цими дерматозами. Пускові фактори захворювання встановлені в 74,8% (інтервальна оцінка 66,9% - 81,9% на рівні значимості p=0,05) хворих на ХЧВ, домінуючою серед яких стала інсоляція (47,2%). При ЛІШ підвищену чутливість до сонячного випромінювання встановлено в 28,1% (інтервальна оцінка 14,2% - 44,7% на рівні значимості p=0,05) пацієнтів, вона не мала вираженого зв’язку з дебютом хвороби, а з низки можливих причин захворювання найбільш чітко виділяють укуси комах – у 18 осіб (56%).

При аналізі клінічних проявів звертала на себе увагу подібність клінічної картини ВЕБ і ЛІШ, що виявляється яскраво-гіперемованими, набряклими, дещо елевуючими, здебільшого поодинокими висипаннями, що протікають без ознак фолікулярного гіперкератозу і рубцевої атрофії. Однак при ВЕБ, на відміну від ЛІШ, майже у всіх випадках відзначалися суб’єктивні відчуття у вигляді свербіжу і печіння, чітка весняно-літня сезонність загострень і виражена фотосенсибілізація (87,5% випадків, при p<0,001). Висипання при ВЕБ носили симетричний характер, мали типову локалізацію (шкіра спинки носа з переходом на вилицеві дуги), відрізнялися відцентровим ростом. При ЛІШ висипання були асиметричними з тенденцією до утворення півкілець і схильністю до спонтанного регресу після проведення діагностичної біопсії (62,5% випадків з інтервальною оцінкою 45,4% - 78,2% на рівні значимості p=0,05).

Аналіз можливих причинних факторів дебюту СЧВ і ХЧВ засвідчив, що при обох захворюваннях домінуючою була інсоляція (72,46% і 47,24% з інтервальною оцінкою 58,4% - 79,5% і 38,7% - 55,9%, при p=0,05 відповідно), загострення фокальної інфекції (46,36% і 7,87% з інтервальною оцінкою 34,8% - 58,1% і 3,9% - 13,2%, при p=0,05 відповідно). Привертало увагу те, що в хворих на СЧВ і ХЧВ при обстеженні виявили великий спектр супутньої патології, при цьому превалювали захворювання, обумовлені інфекційними факторами (48% і 6,27% відповідно) чи захворювання, у патогенезі яких інфекційний агент мав те чи інше значення (виразкова хвороба, бронхіальна астма й ін.). Вважають, що інфекційний агент є тригерним фактором каскаду запальних реакцій, може ускладнювати перебіг основного захворювання, провокувати загострення автоімунного процесу Дядик О.І. і співавт., 2003. При СЧВ, на відміну від ХЧВ, прослідковувався виразний зв’язок захворювання з гормональним стресом (27,52% і 7,07% відповідно, при p<0,001).

Аналізуючи критерії АРА, як при СЧВ, так і при ХЧВ, ми помітили одночасну наявність декількох діагностично значимих варіантів уражень шкіри (96% і 100% відповідно, р<0,01). Так, еритему-“метелик” виявлено в 70,83% пацієнтів із СЧВ і в 17,32% пацієнтів із ХЧВ, р<0,01. Дискоїдні елементи помічено в 13,54% пацієнтів із СЧВ і в 87,4% пацієнтів із ХЧВ, р<0,01. Ерозивну енантему зафіксовано в 11,45% пацієнтів із СЧВ і в 1,57% пацієнтів із ХЧВ, при р<0,05. При аналізі інших критеріїв звертала увагу різка відмінність діагнозування люпус-артриту й артралгій - у 89,58% пацієнтів із СЧВ і лише в 8,66% із ХЧВ, при р<0,01.

З огляду на клінічну подібність і морфологічну схожість при клінічних різновидах ХЧВ і ЛІШ, проведена напівкількісна оцінка ступеня виразності морфологічних змін за 12 гістологічними ознаками (атрофія епідермісу, фолікулярні пробки, гіперкератоз, вакуольна дегенерація кератиноцитів базального шару епідермісу, епідермотропізм, дифузійна, периваскулярна та періаднексальна інфільтрація, судинна реакція, дезорганізація колагену поверхневих шарів дерми, дермальний муциноз, утрата придатків шкіри).

Внаслідок порівняльного аналізу морфологічних змін у хворих на ХЧВ і ЛІШ встановлено достовірні розбіжності між двома дерматозами за основними патогномонічними для ХЧВ критеріями. Так, атрофія епідермісу при ХЧВ у порівнянні з ЛІШ була більш вираженою (1,540,03 і 0,720,01 відповідно). Фолікулярний гіперкератоз і гідропічна дистрофія кератиноцитів базального шару були вираженими при ХЧВ і практично були відсутні при ЛІШ (1,720,01; 1,810,005 і 0,360,02; 0,260,006 відповідно). Така ж тенденція спостерігалася при порівнянні виразності дистрофії колагенових волокон поверхневих шарів дерми (2,00,01 при ХЧВ і 1,270,02 при ЛІШ). Ступінь виразності дермального муцинозу при ХЧВ (1,720,006) майже вдвічі перевершував такий при ЛІШ (0,810,005). У той же час дифузійна інфільтрація при ЛІШ була більш вираженою (1,90,02 і 0,810,01 відповідно), а периваскулярні та періаднексальні інфільтрати виражені в більший мірі при ХЧВ, чим при ЛІШ (1,720,01; 1,810,02 і 1,540,007; 1,630,008 відповідно). Атрофія придатків дерми спостерігалася лише при ХЧВ (0,360,01).

На підставі даних, отриманих в результаті морфометричного дослідження, здійснено порівняльну характеристику гістологічних ознак ХЧВ, ЛІШ і здорової шкіри (контрольна група).

Морфометричні дослідження підтверджують різний морфогенез ХЧВ і ЛІШ, що грунтується на вірогідно підтверджених (Р<0,005) відмінностях параметрів товщини епідермісу (Не - 56,922,46 мкм при ХЧВ і He - 66,844,17 мкм при ЛІШ), питомої густини клітинного інфільтрату, що при ЛІШ (Iv - 0,27840,065) у 1,6 рази перевищував цей параметр при ХЧВ (Iv - 0,17060,031), питомого об’єму судинного русла, що при ЛІШ (Vv - 0,0980,0136) в 1,6 рази перевищував цей показник при ХЧВ (Vv - 0,06080,0081), зовнішнього діаметра судин, що при ХЧВ (Dv - 41,791,72) в 1,3 рази перевищував такий при ЛІШ (Dv - 32,720,97 мкм), товщини судинної стінки, що при ХЧВ (Нv - 4,920,88) в 1,4 рази перевищував цей показник при ЛІШ (Hv - 3,440,39). Однак співвідношення зовнішнього діаметра судин і товщини судинної стінки (Dv/Hv) при ЛІШ і ХЧВ істотно не відрізнялося і склало 9,5 і 8,4 відповідно.

При морфологічному і морфометричному дослідженні у всіх спостереженнях за перебігом ХЧВ виявлене достовірне зменшення товщини епідермісу, в основному за рахунок атрофії остеподібного шару та дистрофічних змін у базальному. Виражена вакуольна дегенерація кератиноцитів базального шару епідермісу супроводжувалася явищами апоптозу, стоншенням базальної мембрани, що відбивало зміни трофіки епідермісу й обумовлювало порушення регенераторних функцій епідермісу. Запальна інфільтрація була представлена, в основному, імунокомпетентними клітинами (лімфоцитами, мононуклеарними фагоцитами, а також незначною кількістю гістіоцитів і плазматичних клітин). Інфільтрація помірної густини мала осередковий характер - переважно навколо судин і придатків шкіри. Інтерстиціальна дифузна інфільтрація спостерігалася здебільшого в хворих на ДмЧВ. Вважають, що подібні запальні зміни в шкірі хворих на ХЧВ можуть сприяти порушенням з боку мікрогемоциркуляторного русла, проміжної речовини, колагенових структур і придатків шкіри Каримбердиїв Д.Р., 1990; Кузьміна Г.П., 2000; Crowson A.N. et al., 1994. В процесі усіх спостережень за перебігом ХЧВ виявлено мікрогемоциркуляторні розлади у вигляді різко виражених ектазій кровоносних і лімфатичних судин з периваскулярними крововиливами. В окремих судинах мікрогемоциркуляторного русла відзначався виражений проліферативний ендоваскуліт.

Таким чином, зіставлення гістологічних ознак при усіх формах ХЧВ і при ЛІШ, поряд з особливостями епідермо–дермальних змін, дозволяють підтвердити гіпотезу різного походження ЛІШ і ХЧВ.

Важливим фактором патогенезу більшості дерматозів, що підтримує їхній хронічний перебіг, є порушення трофотропної діяльності вегетативної нервової системи (ВНС) і розвиток центральної вегетативної дезрегуляції Дементьєва Н.В., 2000; Іванова М.М., 2001. Про порушення вегетативної регуляції можна судити за ВСР, коли її показники виходять за межі значень фізіологічної норми [Яблучанський М.І., 2001]. Загальноприйнятими і несприятливими для прогнозу захворювань вважаються зниження показників часового аналізу, зниження TP, зниження потужності HF, зростання потужності LF, збільшення співвідношення LF/HF. Доведено, що прогностично несприятливим для якості здоров’я визначається зниження часового показника SDNN до відмітки менше 25 мс Коркушко О.В. і співавт., 1991. Існуюча позитивна кореляція між ступенем зниження показників ВСР і тяжкістю перебігу патологічного процесу, відбиває, мабуть, зацікавленість порушень вегетативного балансу в клінічних проявах хвороби і є кількісною мірою оцінки глибини ураження і прогнозу видужання Максимів О.Л. і співавт., 1999; Яблучанський М.І. і співавт., 2000.

У наших спостереженнях для оцінки стану вегетативного балансу аналізували часові (MHCL, HR, SDNN, Var) і частотні (TP, VLF, LF, HF, LF/HF) показники ВСР. З огляду на значний вплив екзогенних факторів на характеристики біологічних ритмів, реєстрацію параметрів ВСР здійснювали не тільки в базальному положенні, але і при проведенні постуральних реакцій (метрономізоване дихання, активний тілт-тест) Коркушко О.В. і співавт., 1991. При оцінці показників ВСР середні показники в усіх групах хворих зіставлялися між собою і з такими в групі здорових.

На першому етапі дослідження проводився порівняльний аналіз показників ВСР у групах хворих на ДЧВ до лікування (ДЧВ-0), СЧВ і здорових осіб.

Результати наших досліджень показали, що в групах хворих на СЧВ і ДЧВ-0 зберігалися тенденції до змін ВСР, як і в здорових. Достовірним виявилося зменшення, як у базальному положенні, так і при проведенні постуральних проб, часових SDNN, Var (p<0,001) і частотних TP, LF, VLF, HF (p<0,001) характеристик ВСР, що свідчило про наднапруженість адаптаційних механізмів. Примітним виявилося те, що при порівнянні всіх основних параметрів ВСР у групах хворих на СЧВ і ДЧВ-0 вірогідно значущих розбіжностей не виявлено (р>0,05) Ступінь порушення балансу вегетативної регуляції корелював зі ступенем тяжкості перебігу захворювання і найбільш вираженим був у пацієнтів із СЧВ.

Таким чином, у хворих на ЧВ виявлено дисфункцію вегетативної регуляції, для якої характерним є зниження часових SDNN, Var і частотних TP, LF, VLF, HF характеристик серцевого ритму, розкритих як у вихідному стані, так і з навантажувальними пробами, що свідчить про зниження адаптаційних можливостей у хворих на ХЧВ, найбільш виражене при системному ураженні.

Виявлені зміни обґрунтовували необхідність включення в комплекс терапії препаратів для поліпшення трофічних і метаболичних процесів як у шкірі, так і у всьому організмі в цілому та нормалізації стану регуляторних систем.

Обґрунтуванням до використання СПЕ (вобензим) у комплексному лікуванні хворих на ХЧВ є їхня здатність впливати на імунокомплексні механізми запалення Калюжна Л.Д., 1997; Проценко Т.В., 1998, поліпшувати гемореологічні властивості крові та мікроциркуляцію Коваленко В.М., 1996. Вобензим призначали по 3 - 5 таблеток за півгодини до вживання їжі, запиваючи 200 мл води тричі на день (15 - 9 таблеток за добу) протягом 1 - 2 місяців.

Обґрунтуванням до використання актовегіну в комплексній терапії хворих на ХЧВ була його здатність впливати на периферичний кровообіг, збільшувати оксигенацию і поліпшувати окислювально-відновні процеси в тканинах Боярінов Г.А. і співавт., 1999; Лисенко Б.М. і співавт., 2000; Хамаганова І.В. і співавт., 2001. Актовегін призначали по 2 мл внутрішньом’язово щодня впродовж 20 днів.

Підставою включення в комплексне лікування хворих на різні форми ХЧВ мілдронату чи 3-(2,2,2–триметилгідразиній)-пропіонату дигідрату, аналога карнітину, була його властивість, поряд з поліпшенням метаболічних процесів і перерозподілом кровотоку на користь гіпоксичних зон та ішемізованих тканин, усувати функціональні порушення нервової системи, а також чинити імуномодулюючу дію Латогуз І.К. і співавт., 2002; Окуневич І.В. і співавт., 2002; Павлова Н.Г.і співавт., 2001. Мілдронат призначали по 5,0 мл 10% розчину внутрішньом’язово щодня протягом 10 днів, потім по 0,25 мг перорально 3 рази на день протягом 20 днів.

Традиційна терапія хворих на ХЧВ включала препарати амінохінолонового ряду (делагіл, плаквеніл); вітаміни А і Є, групи В; біогенні стимулятори (екстракт алое); гепатопротектори (дарсил, карсил чи есенціале); вазоактивні препарати (ксантинолу нікотинат, теонікол); зовнішньо: вдень - фотозахисний крем, увечері - кортикостероїдні креми Главинська Т.О., 1999; Хамаганова І.В., 2001.

У залежності від методу лікування, хворих було розбито на 4 групи: 1 група (30 пацієнтів) - одержували загальноприйняте лікування; 2 група (40 пацієнтів) - базисну терапію амінохінолонами поєднували із застосуванням актовегіну та мілдронату; 3 група (42 пацієнти) - базисну терапію амінохінолонами сполучили із застосуванням препаратів СПЕ; 4 група (15 пацієнтів) - одержували комплексне лікування із застосуванням, поряд з амінохінолонами, актовегіну, мілдронату і СПЕ. Усі групи були репрезентативні щодо основних порівнюваних показників (вік, стать, форма і давнина захворювання).

Для лікування хворих на ЛІШ використовували амінохінолони в поєднанні з актовегіном і/чи СПЕ, зовнішньо – кортикостероїдні креми.

Ефективність лікування оцінювали з урахуванням найближчих і віддалених клінічних результатів (термін регресу висипань ХЧВ, тривалість ремісій і ступінь вираження рецидиву).

Регрес висипань у пацієнтів 1-ої групи, які одержували традиційну терапію, наставав у середньому на 27,582,3 день лікування, дещо раніше в осіб з ВЕБ - на 26,62,5день, дещо пізніше в хворих із ДмЧВ - на 28,62,7день.

У хворих 2-ої групи, котре поєднували базисну терапію із застосуванням актовегіну та мілдронату, у середньому регрес висипань наставав на 23,02,1 день лікування, трохи раніше у хворих з ВЕБ - на 22,52,4день, чим у хворих із ДмЧВ - на 24,90,9 день.

У хворих 3-ої групи, комплексна терапія яких уключала СПЕ, в середньому регрес наставав на 22,51,9 день лікування, при цьому в хворих з ВЕБ - на 21,80,4день, при ДмЧВ – на 24,02,1 день.

Регрес висипань у пацієнтів 4-ої групи, які отримували комплексне лікування з використанням актовегіну, мілдронату і СПЕ при усіх формах ХЧВ, наставав у середньому на 1 - 3 дні швидше: в цілому по групі – на 20,92,0 день лікування, у хворих з ВЕБ - на 19,31,5 день, при ДмЧВ – на 23,70,6 день.

При порівняльному аналізі ефективності лікування різних форм ХЧВ слід зазначити, що, незалежно від методу терапії, найбільші терміни регресу активних проявів висипань відзначено в хворих на ДмЧВ (28,62,7, 24,90,9, 24,02,1 і 23,70,6 днів відповідно в хворих 1 – 4 груп), найменші – при ВЕБ (26,62,5, 22,52,4, 21,80,4 і 19,31,5 днів відповідно в хворих 1 – 4 груп). У той же час використання в комплексній терапії амінохінолонів у сполученні з прийомом СПЕ чи в сполученні з прийомом актовегіну та мілдронату, або ж їх поєднання достовірно зменшувало ці терміни при всіх клінічних формах ХЧВ (р<0,05).

Проведено порівняльний аналіз показників ВСР у пацієнтів ДЧВ до лікування (ДЧВ-0) і в групах хворих, що одержували різні методи терапії (ДЧВ-1 і ДЧВ-2).

У цілому, як у групі ДЧВ-1, так і ДЧВ-2 відзначалося збільшення показників ВСР, однак у групі ДЧВ-2 вони були більш вираженими і мали достовірні відмінності (найбільш значимі показники: SDNN, TP, VLF, HF) від вихідних показників (ДЧВ-0), а в групі ДЧВ-1 ці зміни були менш вираженими і не мали достовірних відмінностей. Це доводить більш високу ефективність методу комплексного лікування хворих на ХЧВ із застосуванням актовегіну, мілдронату і СПЕ в порівнянні з традиційною терапією.

Здійснено порівняння показників ВСР у групах хворих на ДЧВ-1, ДЧВ-2 з такими в контрольній групі.

Після проведеної терапії помітна тенденція до достовірного збільшення початково знижених показників ВСР і зсуву їх у групі ДЧВ-2 убік таких показників у здорових осіб. Так, за деякими часовими (HR, SDNN) і частотними (TP, VLF, LF, HF) показниками ритмограми в базальному положенні і при проведенні постуральних проб не встановлено достовірних розбіжностей (p>0,05) цих параметрів у групах контролю та ДЧВ-2. У групі ДЧВ-2 зберігалися зниженими (p<0,05) такі часові характеристики ритмограми, як MHCL, Var у порівнянні з групою контролю. Показники Var в активному тілт-тесті вказували на нівелювання розбіжностей у групі здорових і хворих на ДЧВ-2 (0,0490,011 мс і 0,0660,011 мс відповідно, при р>0,05).

У групі ДЧВ-1, незважаючи на тенденцію до збільшення показників ВСР, вони були вірогідно знижені (p<0,05) у порівнянні з показниками контрольної групи. У той же час показники MHCL і HR у базальному положенні і при проведенні постуральних реакцій, а також показники SDNN і LF у пробах з модуляцією дихання вірогідно не відрізнялися від таких у контрольній групі (р>0,05).

Показники ВСР у групах хворих на ДЧВ-1 і ДЧВ-2 у базальному положенні і при проведенні постуральних проб вірогідно (р>0,05) не відрізнялися один від одного, але в групі хворих на ДЧВ-2 вони вірогідно наближалися (p>0,05) до показників здорових осіб, а в групі хворих на ДЧВ-1 зберігалися достовірні відмінності (р<0,05) у порівнянні з групою контролю.

Таким чином, клінічна ефективність комплексного лікування хворих на ХЧВ із застосуванням актовегіну, мілдронату та СПЕ супроводжувалася достовірним зростанням часових (SDNN, при p<0,05) і частотних (TP, VLF, LF, при p<0,05) характеристик серцевого ритму в порівнянні з вихідними, що свідчить про тенденцію до нормалізації симпатичних і парасимпатичних впливів на рівень вегетативної регуляції і сприяє відновленню адаптаційної здатності організму.

Метою нейросітьового аналізу параметрів ВСР було визначення можливості прогнозування станів: “Здорові”, “хворі на СЧВ”, “хворі на ДЧВ до лікування” (ДЧВ-0), “хворі на ДЧВ після лікування” традиційним (ДЧВ-1) і розробленим (ДЧВ-2) методом на підставі виміру часових і частотних характеристик серцевого ритму.

На підставі застосування кластерного аналізу даних варіабельності серцевого ритму в 30 пацієнтів із ЧВ (10 хворих на СЧВ і 20 хворих на ДЧВ, відносно яких проведено дослідження до початку терапії і після застосування традиційного і розробленого методів лікування) і в 10 здорових добровольців контрольної групи можна зробити такі висновки: чітко розрізняються стани: “Здорові” - усі віднесені до другого кластера, “хворі на СЧВ” – практично усі знаходяться в третьому кластері, найменше відрізняються стани “хворі на ДЧВ-0” від “хворі на ДЧВ-1” (вони займають проміжне місце між станами “хворі на СЧВ” і “Здорові”). Примітний факт “переходу” 6 з 10 хворих на ДЧВ, для лікування яких поряд із традиційними препаратами застосовували актовегін, мілдронат і СПЕ (“хворі на ДЧВ-2”), у кластер “Здорових”, що дозволило об’єднати два ці стани в одну групу “Відносно здорові”. Такого результату вдалося досягти лише в 2 з 10 пацієнтів із ДЧВ, котрі лікувалися традиційно (“хворі на ДЧВ-1”). Ці результати свідчать про те, що існує чітко виражена полярність параметрів ВСР у хворих на СЧВ і в контрольній групі здорових осіб; це вказує також на тенденцію зсуву параметрів ВСР убік “Здорових” у хворих на ДЧВ при виборі адекватного методу терапії, що впливає на нейровегетативну регуляцію й інші ланки патогенезу захворювання.

На підставі проведених досліджень можна зробити такі висновки:

1. Нейросітьовий аналіз вихідних даних ВСР дозволяє розрізняти стани “Відносно здорові”, “хворі на СЧВ”, хворі на ДЧВ до лікування (“хворі на ДЧВ-0”), хворі на ДЧВ після традиційного лікування (“хворі на ДЧВ-1”). Найбільш вираженими є показники ВСР у 2-х станах: “Здорові” і “хворі на СЧВ”. Підвищення чутливості моделі прогнозування можливе за рахунок збільшення вибірки випробуваних і термінів спостережень.

2. За допомогою нейросітьового “генетичного” алгоритму добору виділено 8 найбільш значимих для поділу досліджуваних станів ознак: часові - VAR, SDNN у базальному положенні, SDNN при пробі з модуляцією дихання, SDNN в активному тілт-тесті і частотні показники спектра серцевого ритму - LF, TP у базальному положенні, TР при пробі з модуляцією дихання, LF в активному тілт-тесті. Статистично доведена правильність вибору цих ознак.

3. Побудована MLP (multilayer perceptron) нейросітьова модель прогнозування перебігу ЧВ на основі 8 виділених ознак. Чутливість моделі – 80%. Адекватність моделі підтверджена відповідними статистичними методами.

Отримані дані свідчать про можливість подальших досліджень в галузі розробки нейросітьової моделі – предиктору перебігу ЧВ, що в остаточному своєму варіанті, можливо, буде застосована як допоміжний метод ранньої діагностики системності патологічного процесу і використовуватиметься як моніторинг стану адаптаційних можливостей хворих та оцінки ефективності терапії.

Аналіз віддалених результатів лікування показав, що стійкої клінічної ремісії і значного поліпшення досягнуто в 93,3% хворих 4-ої групи, у 85,7% хворих 3-ої групи, у 80,0% хворих 2-ої групи і лише в 63,3% хворих 1-ої групи.

Внаслідок спостереження за хворими на ЛІШ у 20 (62,5%) хворих помічено спонтанний регрес елементів висипань після проведення діагностичної біопсії. Повний регрес елементів висипань у всіх хворих на ЛІШ настав у терміні від 26 днів до 2,5 місяців, середні терміни регресу висипки – 31,21,5 дні. У 6,3% хворих протягом 2-о літнього періоду диспансерного спостереження відзначалися рецидиви захворювання, переважно напровесні. Протягом усього періоду спостереження трансформації в ХЧВ чи інших системних захворювань у наших спостереженнях не виявлено.

Таким чином, порівняльний аналіз найближчих і віддалених результатів лікування свідчить про те, що включення до комплексної терапії препаратів (актовегін, мілдронат і СПЕ), котрі поліпшують мікроциркуляцію, реологичні властивості крові, що забезпечують доставку кисню та його перфузію в тканини, які перебувають у стані застійної і тканинної гіпоксії, істотно підвищує ефективність лікування хворих на всі форми ХЧВ, сприяє більш тривалій і стійкій ремісії. Так, стійкої клінічної ремісії і значного поліпшення вдалося досягти в 93,3% хворих 4-ої групи, у 85,7% хворих 3-ої групи, у 80,0% хворих 2-ої групи і лише в 63,3% хворих 1-ої групи.

ВИСНОВКИ

У дисертації подано теоретичне узагальнення і нове рішення наукової задачі, що полягає в підвищенні ефективності терапії хворих на хронічний червоний вовчак шляхом розробки комплексного методу лікування з використанням препаратів, здатних поліпшувати тканинний метаболізм (актовегін, мілдронат, СПЕ), на підставі виявлених структурних і мікрогемоциркуляторних змін у дермі і порушень стану вегетативної регуляції.

1. Завдяки морфологічним, у тому числі морфометричним методам дослідження в хворих на ХЧВ установлено значні структурні і мікрогемоциркуляторні порушення в дермі, що виявляються збільшенням питомого об’єму судинного русла (Vv) у 2,9 рази, зовнішнього діаметра судин (Dv) у 1,5 рази, зниженням співвідношення зовнішнього діаметра судин до товщини судинної стінки (Dv/Hv) в 1,25 рази (р<0,05); виявлено позитивну залежність між питомою густиною інфільтрату й об’ємом судинного русла, що свідчить про трофічні зміни в дермі, застійну і тканинну гіпоксію, яка підтримує хронічний рецидивуючий перебіг дерматозу.

2. У хворих на червоний вовчак виявлено дисфункцію вегетативної регуляції, що виявляється достовірним зниженням часових: SDNN, Var (p<0,001) і частотних: TP, VLF, LF, HF (p<0,001) характеристик серцевого ритму, як у базальному положенні, так і при проведенні постуральних проб, найбільш виражену при системності ураження, що свідчить про зниження адаптаційних можливостей організму.

3. Побудовано MLP (multilayer perсeptron) нейросітьову модель прогнозування перебігу червоного вовчака на основі 8 найбільш значущих параметрів ВСР: часових VAR, SDNN у базальному положенні, SDNN при пробі з модуляцією дихання, SDNN в активному тілт-тесті і частотних показниках спектра серцевого ритму LF, TP у базальному положенні, TР при пробі з модуляцією дихання, LF в активному тілт-тесті.