НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ НАУК УКРАЇНИ

Інститут органічної хімії

Орисик Віктор Васильович

УДК 547.856.1+611.018.74

Синтез і хімічні перетворення конденсованих систем на основі похідних 2-тіохіназолін-4-ону

02.00.03 – органічна хімія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата хімічних наук

КИЇВ – 2003

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті органічної хімії НАН України (відділ “Механізми органічних реакцій”) та в Ужгородському національному університеті (кафедра органічної хімії).

Науковий керівник кандидат хімічних наук Добош Антон Антонович,

Ужгородський національний університет,

доцент кафедри органічної хімії УжНУ

Офіційні опоненти: доктор хімічних наук, професор Бальон Ярослав Григорович,

Інститут ендокринології та обміну речовин МОЗ України,

завідувач лабораторією органічного синтезу

кандидат хімічних наук Смолій Олег Борисович,

Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України,

старший науковий співробітник

Провідна установа: Національний університет “Львівська політехніка”

Захист відбудеться “23” жовтня 2003 р. о 1600 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.217.01 при Інституті органічної хімії НАН України за адресою: 02094, м. Київ, вул. Мурманська, 5.

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Інституту органічної хімії НАН України.

Автореферат розісланий “22” вересня 2003 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

доктор хімічних наук, професор Фещенко Н. Г.

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Функціонально заміщені хіназолін-4-они, завдяки наявності піримідинового ядра, проявляють високу біологічну активність: гіпотензивну, седативну, імуностимулюючу, протизапальну, бактерицидну, фунгіцидну, гербіцидну та ін. Важливе місце серед них займають конденсовані гетероциклічні системи і, зокрема, похідні тіазоло- та тіазинохіназолінону. Будучи синтетичними аналогами природних сполук, вони представляють інтерес як потенційні об’єкти для пошуку нових фізіологічно активних речовин.

Одним із перспективних методів синтезу тіазоло- та тіазинохіназолінонів ми пропонуємо реакції гетероциклізації 2-(2-пропенілтіо)- та 2-(2-пропінілтіо)-4(1Н)-хіназолінону. Актуальність вивчення таких процесів обумовлена можливістю розробки на їх основі нових методів синтезу функціонально заміщених тіазоло- та тіазинохіназолінонів, причому, в залежності від природи агента, який сприяє циклізації, в цих реакціях можна отримувати трициклічні системи як лінійної, так і ангулярної будови.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана у відповідності з планами науково-дослідних робіт кафедри органічної хімії Ужгородського національного університету: держбюджетні теми № 241 (1994-1996) “Синтез нових гетероциклічних сполук та перспективи їх використання”, № 264 (1997-1999) “Синтез гетероциклічних сполук, що містять N, O, S, Se, Te і дослідження їх біологічної активності”.

Мета і завдання дослідження полягали в розробці препаративних методів одержання трициклічних конденсованих систем з використанням реакції електрофільної гетероциклізації ненасичених похідних 2-тіохіназолін-4-ону, дослідженні факторів перебігу реакцій циклоутворення, вивченні закономірностей амбідентної реакційної здатності даних систем, а також можливого їх практичного застосування.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше вивчено реакції гетероциклізації похідних 2-(2-пропенілтіо)- і 2-(2-пропінілтіо)-4(1Н)-хіназолінону під дією електрофільних і нуклеофільних реагентів. Показано, що в залежності від природи реагенту гетероциклізація відбувається за участю одного з двох можливих нуклеофільних реакційних центрів - атомів азоту N1 або N3 піримідинового ядра, що в кінцевому результаті приводить до утворення трициклічних систем ангулярної чи лінійної будови. Розроблено зручний метод одержання функціонально заміщених ангулярних тіазолохіназолінонів на основі реакції нуклеофільного заміщення галогенів у продуктах бромо- і йодоциклізації 2-(2-пропінілтіо)-4(1Н)-хіназолінону. Встановлено, що галогеноциклізація 2-S-похідних-3-R-заміщених тіохіназолінонів приводить до утворення четвертинних солей тіазоло- або тіазинохіназолінонів ангулярної будови.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблено препаративні методи синтезу функціонально заміщених похідних тіазоло- і тіазинохіназолінону лінійної і ангулярної будови. Виявлено антиоксидантні властивості, схожі за характером своєї дії до вітаміну Е або тролоксу, та показано здатність 1-амінометил-5Н-тіазоло[3,2-a]хіназолін-5-онів проявляти кардіопротекторну і вазодилаторну дії на ізольовані міокардіальні та судинні препарати в умовах модельної ішемії / реперфузії.

Особистий внесок здобувача. Огляд наукової літератури за темою дисертації, експериментальна частина, аналіз спектральних даних та встановлення будови синтезованих сполук виконані особисто дисертантом.

Дисертант та керівник роботи виносять глибоку подяку зав. відділом ІОХ НАН України, д.х.н., проф. Станінцю В.І. та ст. н. с. ІОХ НАН України Зборовському Ю. Л. за допомогу в розробці методів синтезу вихідних органічних реагентів, обговоренні та узагальненні результатів.

Апробація результатів дисертації. Результати роботи доповідались на Міжнародній конференції „Хімія азотовмісних гетероциклів” (м. Харків, 2000 р.); Другій Всеукраїнській конференції студентів та аспірантів „Сучасні проблеми хімії” (м. Київ, 2001 р.); XIX Українській конференції з органічної хімії (м. Львів, 2001 р.).

Публікації. За результатами дисертаційної роботи опубліковано 5 наукових статей та тези 3 доповідей.

Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота складається з вступу, трьох розділів, висновків та переліку використаних літературних джерел; викладена на 115 сторінках машинописного тексту і містить 3 таблиці та 6 малюнків.

Основний зміст дисертації

Перший розділ – літературний огляд, в якому описано методи синтезу похідних 2-тіохіназолін-4-ону та їх хімічні властивості, а також проаналізовано ряд методів одержання конденсованих гетероциклічних систем на основі похідних антранілової кислоти. Висвітлено різносторонню біологічну активність та застосування похідних 2-тіохіназолін-4-ону.

Другий розділ – описано методи синтезу і хімічні перетворення трициклічних похідних хіназолін-4-ону. Досліджено фактори, що впливають на перебіг реакцій гетероциклізації 2-(2-пропінілтіо)- і 2-(2-пропенілтіо)-4(1Н)-хіназолінонів, показано амбідентний характер хіназолонового ядра в цих перетвореннях. Запропоновано препаративні методи синтезу функціонально заміщених похідних тіазоло- та тіазинохіназолінонів. Наведено результати медико-біологічних досліджень ряду синтезованих сполук.

Третій розділ – наведено методики синтезу отриманих сполук.

1. Реакції гетероциклізації похідних 2-(2-пропінілтіо)- і 2-(2-пропенілтіо)-4(1Н)-хіназолінону під дією електрофільних і нуклеофільних реагентів

1.1 Гетероциклізація похідних 2-(2-пропінілтіо)-4(1Н)-хіназолінону

В ході експериментальних досліджень було встановлено, що 2-пропаргілтіохіназолін-4-он (1) в реакції з бромом та йодом утворює галогеноводневі солі 1-галогенометилідендигідро-тіазолохіназолін-5-онів (2 а,б) ангулярної будови (схема 1). Галогенування сполуки (1) проведено при різних співвідношеннях реагуючих компонентів і в різних розчинниках (хлороформі, чотирьоххлористому вуглеці, оцтовій кислоті, етиловому спирті). Найкращим розчинником для проведення галогеноциклізації виявилась оцтова кислота. Вихід речовин (2 а,б) залежить від кількості введеного в реакцію галогену. При молярному співвідношенні галоген : пропаргілтіохіназолон 1:1 він складає 40-50%. Збільшення кількості брому до співвідношення 2:1, а йоду – 3:1 сприяло

Схема 1

досягненню кількісних виходів. Сполуки (2 а,б) виділено у вигляді дрібнокристалічних речовин, які погано розчинні в оцтовій кислоті, етиловому спирті, хлороформі і добре розчинні в диметилсульфоксиді, диметилформаміді. Дані елементного аналізу дозволили виявити, що в результаті бромування утворюється сіль з трибромо-аніоном, а при йодуванні – з пентайодид-аніоном.

Обробка солей (2 а,б) водним розчином ацетату натрію дає відповідні основи (3 а,б). Підтвердженням будови сполук, одержаних в результаті реакції гетероциклізації, є дані ЯМР 1Н спектроскопії. В спектрах ЯМР 1Н сполук (3 а,б) відсутні сигнали протонів пропаргільного фрагмента та (NH) групи і зафіксовано присутність сигналів протонів тіазолінового кільця та екзоциклічної групи (=СН). Для підтвердження структури хіназолінону (3а) проведено рентгеноструктурне дослідження його монокристала, вирощеного із розчину діоксану. Рентгеноструктурний аналіз дозволив однозначно встановити, що сполука має конденсовану структуру тіазолохіназолінону ангулярної будови з екзоциклічним подвійним зв’язком (мал. 1).

Мал. 1. Загальний вигляд молекули 1-бромометиліден-1,2-дигідро-5Н-тіазоло[3,2-а]хіназолін-5-ону (3a).

Основні довжини зв’язків (A) і валентні кути (град.): S(1)-C(3) 1.807(4), S(1)-C(4) 1.730(4), N(1)-C(2) 1.439(4), N(1)-C(4) 1.363(5), N(1)-C(11) 1.402(5), N(2)-C(4) 1.304(5), N(2)-C(5) 1.377(5), C(1)-C(2) 1.313(6), C(2)-C(3) 1.487(6), C(5)-C(6) 1.461(6), C(6)-C(11) 1.407(5), C(3)S(1)C(4) 91.5(2), C(2)N(1)C(4) 113.6(3), C(4)N(1)C(11) 119.1(3), C(4)N(2)C(5) 117.8(3), N(1)C(2)C(3) 109.1(3), S(1)C(3)C(2) 105.0(3), S(1)C(4)N(1) 112.5(3), N(1)C(4)N(2) 126.7(4), N(2)C(5)C(6) 118.8(3), C(5)C(6)C(11) 120.2(4), N(1)C(11)C(6) 116.3(3).

При циклізації пропаргілтіохіназолінону (1) етилатом натрію в етанолі утворюється тіазолохіназолінон (4), який має також ангулярну будову. На відміну від дії етилату натрію при використанні концентрованої сірчаної кислоти утворюється тіазолохіназолінон лінійної будови (5). Згідно даних ЯМР 1Н спектроскопії, розщеплення сигналів протонів (СН3) і (СН) груп продуктів (4) і (5) схожі за своєю природою. Відмінність полягає тільки в зміщенні сигналу протонів метильної групи на 0.13 м. д. і сигналу протона тіазольного кільця на 0.16 м. д. сполуки (5) в сильне поле порівняно зі сполукою (4).

Слід відмітити, що в ІЧ-спектрах положення смуги поглинання валентних коливань карбонільної групи для конденсованих похідних лінійної та ангулярної будови суттєво відрізняється. Причиною цього є наявність фіксованих хіноїдних структур, що приводить до відмінності в частоті коливань (С=О). Коливання карбонільної групи лежать в області 1700-1665 см-1 для лінійних та в області 1670-1640 см-1 – для ангулярних структур, що було використано нами для ідентифікації синтезованих сполук.

Різні напрямки розглянутих реакцій гетероциклізації можна пояснити відмінностями в механізмах цих перетворень. Концентрована сірчана кислота утворює сіль з участю найбільш основного атома азоту N1, що блокує цей нуклеофільний реакційний центр на стадії циклізації, і, в кінцевому рахунку, приводить до утворення лінійного дигідротіазолохіназолінону (А), який в подальшому ізомеризується в сполуку (5) (схема 2).

Схема 2

Для гетероциклізації, яка протікає під дією галогенів, можна запропонувати донорно-акцепторний механізм (схема 3), згідно якого реакція починається приєднанням атома галогену до пропаргільного залишку хіназолону (1). Далі в циклізації бере участь найбільш нуклеофільний атом азоту N1 з утворенням сполук ангулярної будови (2 а,б).

Схема 3

Представляло інтерес проведення гетероциклізації субстратів, які містять функціональні групи біля потрійного зв’язку. Циклізацію хіназолінону (6), на відміну від сполуки (1), було здійснено тільки під дією галогенів (схема 4), в результаті чого одержано солі 1-галогеноетиліден-тіазолохіназолін-5-ону (7 а,б), які під дією ацетату натрію перетворюються в основи (8 а,б).

Схема 4

Склад і будову сполук (8 а,б) підтверджено елементним аналізом, даними ЯМР 1Н і ІЧ-спектроскопії. Крім того, структуру (8б) підтверджено методом рентгеноструктурного аналізу монокристала, вирощеного із розчину диметилсульфоксиду (мал. 2).

Мал. 2. Загальний вигляд молекули 1-(1-йодо-2-гідроксіетиліден)-1,2-дигідро-5Н-тіазоло[3,2-а]хіназолін-5-ону (8б).

Валентні кути і довжини зв’язків d в молекулі сполуки 8б

Зв’язок | d, ? | Кут | , град.

I(1)-C(11) | 2.092(7) | C(1)-S(1)-C(9) | 91.9(4)

S(1)-C(1) | 1.737(7) | C(1)-N(1)-C(2) | 117.8(6)

S(1)-C(9) | 1.819(9) | C(1)-N(2)-C(8) | 119.1(6)

O(1)-C(2) | 1.22(1) | C(1)-N(2)-C(10) | 113.2(6)

O(2)-C(12) | 1.39(1) | C(8)-N(2)-C(10) | 126.7(6)

N(1)-C(1) | 1.29(1) | S(1)-C(1)-N(1) | 122.6(6)

N(1)-C(2) | 1.40(1) | S(1)-C(1)-N(2) | 111.8(5)

N(2)-C(1) | 1.376(9) | N(1)-C(1)-N(2) | 125.7(7)

N(2)-C(8) | 1.395(9) | N(1)-C(2)-C(3) | 117.6(7)

N(2)-C(10) | 1.436(9) | C(2)-C(3)-C(8) | 119.7(7)

C(2)-C(3) | 1.483(12) | N(2)-C(8)-C(3) | 116.5(7)

C(3)-C(8) | 1.396(11) | S(1)-C(9)-C(10) | 103.5(5)

Дія етилату натрію на хіназолінон (6) викликає його осмолення, що не дозволило виділити індивідуальні сполуки. При взаємодії сполуки (6) з концентрованою сірчаною кислотою проходив відрив бокового ланцюга з утворенням вихідного 2-тіохіназолін-4-ону, що підтверджено даними спектрального аналізу і температурою плавлення змішаної проби. При спробі використати як циклізуючий агент суміш сірчаної і оцтової кислот в якості основного продукту утворюється хіназолінон (9).

1.2 Гетероциклізація похідних 2-(2-пропенілтіо)-4(1Н)-хіназолінону

Гетероциклізація S-заміщених похідних 4(1Н)-хіназолінону, які містять в боковому ланцюгу подвійний вуглець-вуглецевий зв’язок, під дією брому або йоду проходить аналогічно галогеноциклізації відповідних 2-пропаргілтіохіназолін-4-онів. Так, пропенілтіохіназолон (10) під дією галогенів утворює з кількісним виходом відповідні галогеноводневі солі (11 а,б) ангулярної будови (схема 5). Обробка одержаних солей (попередньо розчинених в диметилсульфоксиді) водним розчином ацетату натрію приводить до утворення основ (12 а,б), які під дією етилату натрію в етанолі відщеплюють молекулу галогеноводню, перетворюючись в дигідротіазолохіназолон (13). Екзоциклічний подвійний зв’язок у цій сполуці під дією концентрованої сірчаної кислоти мігрує в кільце з утворенням тіазолохіназолінону (4). Продукт (4) можна також одержати в одну препаративну стадію взаємодією сполук (12 а,б) з вторинними амінами, такими як піперидин, піролідин або морфолін. Виходячи із спектральних даних і температури топлення, сполука (4) ідентична продукту, одержаному раніше в результаті гетероциклізації 2-пропаргілтіохіназолін-4-ону (1).

Схема 5

При дії йоду або брому на S-цинамілзаміщений 2-тіохіназолін-4-он (14) в розчині оцтової кислоти при температурі 15-20?С з кількісним виходом утворюються ангулярні тіазинохіназолінони (15 а,б) (схема 6). Проведення реакції при більш високій температурі або в хлороформі приводить до незначного осмолення і утворення суміші похідних тіазино- і тіазолохіназолінону. Взаємодія солей (15 а,б) з розчином ацетату натрію приводить до утворення відповідних основ (16 а,б), які під дією амінів (морфолін, піперидин, піролідин) відщеплюють молекулу галогеноводню, перетворюючись при цьому в тіазинохіназолінон (17). Тіазинохіназолінони (16 а,б) при нагріванні в суміші етанол : диметилсульфоксид зазнають перегрупування, яке супроводжується звуженням гетероциклу, в результаті чого утворюються тіазолохіназолінони (18 а,б). Дане перетворення, ймовірно, проходить через проміжне утворення сульфонієвих солей (А). Сполуки (18 а,б) під дією етилату натрію відщеплюють молекулу галогеноводню, утворюючи продукт (19).

Схема 6

Алкілування солей 2-тіохіназолін-4-онів галогеноалкілами в етанолі відбувається з утворенням їх 2-S-алкільних похідних, що було використано нами для одержання S-аліл, S-циннаміл і S-пропаргілзаміщених. Але при спробі алкілування калієвої солі 2-тіохіназолін-4-ону (20) етиловим естером 4-бромокротонової кислоти, замість очікуваного 2-(3-карбетокси-2-пропенілтіо)-4(1Н)-хіназолінону (А) було одержано два продукти його циклізації – тіазолохіназолінони лінійної (21) і ангулярної (22) будови (схема 7). Реакція проводилася в середовищі етанол : вода при температурі 12-20?С. Утворення сполук (21) і (22) пояснюється тим, що введення до подвійного зв’язку карбетоксильної групи, яка є електроноакцепторним замісником, в значній мірі збільшує електрофільність ?-вуглецевого атома кротонільного фрагмента, що в свою чергу полегшує нуклеофільну атаку атомами азоту N1 або N3 на стадії внутрішньомолекулярної циклізації проміжного продукту (А). Згідно даних ЯМР 1Н спектра в одержаній суміші містилось 45% сполуки (22) і 55% сполуки (21). Сполуки (21) і (22) було розділено кристалізацією з етилового спирту. Різниця в їх температурах топлення складає ~50?С.

Схема 7

1.3 Взаємодія 2-(2-пропенілтіо)-4(1Н)-хіназолінону з хлоридом ртуті(ІІ)

В якості циклізуючого агента також було використано хлорид ртуті. Встановлено, що при взаємодії 2-алілтіохіназолону (10) з хлоридом ртуті(ІІ) в розчині етилового спирту реакція протікає селективно і, незалежно від молярного співвідношення реагуючих речовин, приводить до утворення ангулярного дигідротіазолохіназолону (23) (схема 8). При дії брому на сполуку (23) проходить заміщення ртутьгалогенідної групи на бром з утворенням раніше одержаного продукту (12а).

Схема 8

2. Галогеноциклізація 3-R-2-пропеніл(пропініл)тіохіназолін-4-онів

2.1 Галогеноциклізація 3-феніл(метил)-2-пропеніл(пропініл)тіохіназолін-4-онів

Як вихідні сполуки для циклізації було використано 3-N-заміщені 2-(2-пропенілтіо)- та 2-(2-пропінілтіо)-4(1Н)-хіназолінони (24а,б – 26а,б), де R – феніл або метил. Встановлено, що галогеноциклізація сполук (24а,б - 26а,б) приводить до утворення четвертинних солей тіазоло- і тіазинохіназолінонів ангулярної будови (27а,б - 32а,б) (схема 9).

Схема 9

2.2 Галогеноциклізація 3-аліл-2-пропеніл(пропініл)-тіохіназолін-4-онів

Для порівняння реакційної здатності кратних зв’язків, які знаходяться в боковому ланцюгу біля атомів азоту або сірки, було вивчено реакції галогеноциклізації S-аліл-, S-пропаргіл- і S-цинамілпохідних 3-аліл-2-тіохіназолінонів. Особливістю досліджуваних об’єктів (33, 34) є наявність в складі їх молекул двох бокових ланцюгів з кратними зв’язками та двох реакційних центрів - атома азоту N1 і атома кисню карбонільної групи, які могли б брати участь у циклізації. Однак, виявилось, що при галогенуванні атом кисню в реакції циклоутворення участі не бере (схема 10). Тіохіназолінони (33) і (34) під дією надлишку йоду в розчині льодяної оцтової кислоти або хлороформу з

Схема 10

кількісним виходом перетворюються в дигідротіазоло[3,2-а]хіназоліній йодиди (36 б) і (38 б). Взаємодія сполук (33) і (34) з еквімолярною кількістю брому приводить до утворення аналогічних трициклічних бромідів (36а) і (38а) з виходом ~40%. При збільшенні співвідношення сполука (33 або 34):Вr2 до 1:2 відбувається бромування 3-N-алільного фрагмента з утворенням сполук (37) і (39). Таким чином, при використанні брому в якості циклізуючого агента в першу чергу проходить галогеноциклізація, а приєднання реагенту до N-алільного фрагмента спостерігається тільки при дії надлишку брому. Надлишок йоду не впливає на результат, оскільки не відбувається його приєднання до подвійного зв’язку.

При галогеноциклізації S-цинамілзаміщеного хіназолону (35) утворюються похідні тіазинохіназолінону (40а,б; 41) (схема 11). При цьому, як і в попередньому випадку, надлишок йоду дозволяє одержати цільовий продукт (40б) з кількісним виходом, а бромоциклізація, в залежності від кількості використаного брому, приводить до утворення сполук (40а) або (41).

Схема 11

3. Синтез функціонально заміщених тіазолохіназолінонів

Продукти галогеноциклізації (3а,б) використано для одержання функціонально заміщених похідних тіазолохіназолінону (42 і 43) (схема 12). При проведенні експериментів виявилось, що атом галогену в структурах (3а,б) під дією калієвих солей гетероароматичних тіолів або амінів зазнає нуклеофільного заміщення, яке супроводжується міграцією подвійного зв’язку в ядро. Це приводить до утворення гетероароматичних сульфідів (42а-д) або амінів (43а-г).

4. Дослідження біологічних властивостей тіазолохіназолонів

В інституті фізіології ім. О. О. Богомольця НАН України були проведені медико-біологічні дослідження ряду синтезованих нами функціонально заміщених тіазолохіназолінонів. Експерименти проводились на ізольованих препаратах кільцевих смужок із сонної артерії і міокардіальній трабекулі із вушка правого передсердя морських свинок. Одержані результати показали, що сполука (43 б) проявляє антиоксидантну активність, схожу з активністю таких еталонів як вітамін Е або тролокс, а також володіє властивостями інгібіторів мітохондріальних пор. Подальше вивчення їх властивостей може бути перспективним для створення кардіо- і вазопротекторних препаратів.

Схема 12

Висновки

1. Встановлено, що гетероциклізація 2-(2-пропінілтіо)-4(1Н)-хіназолінону під дією брому або йоду приводить до утворення ангулярних 1-галогенометиліден-5Н-тіазоло[3,2-a]хіназолін-5-онів з виходами 65-70%. Реакція протікає стереоселективно, причому, як підтверджують рентгеноструктурні дослідження, атом галогену знаходиться в транс-положенні по відношенню до бензольного кільця.

2. 2-(2-Пропенілтіо)-4(1Н)-хіназолінон в реакції гетероциклізації з бромом, йодом або хлоридом ртуті утворює ангулярні 1-галогенометил- або 1-хлоромеркурійметил-1,2-дигідро-5Н-тіазоло[3,2-а]хіназолін-5-они з виходами 60-80%. Галогеномеркурогрупа під дією брому вступає в реакцію обміну з утворенням відповідного 1-бромометилтіазолохіназолінону.

3. При взаємодії 2-(3-феніл-2-пропенілтіо)-4(1Н)-хіназолінону з бромом або йодом утворюються ангулярні 2-галогено-1-феніл-1,2,3-тригідро-[1,3]тіазино[3,2-а]хіназолін-6-они, які при нагріванні в розчині етанол:диметилсульфоксид зазнають перегрупування, що супроводжується звуженням тіазинового гетероциклу, в результаті чого утворюються 2-галогенометил-1-феніл-1,2-дигідро-5Н-тіазоло[3,2-а]хіназолін-5-они.

4. Гетероциклізація 2-(2-пропінілтіо)-4(1Н)-хіназолінону під дією етилату(метилату) натрію протікає через утворення проміжного 1-метилідентіазолохіназолінону, в якому екзоциклічний подвійний зв’язок мігрує в тіазольне ядро, утворюючи ангулярний 1-метил-5Н-тіазоло[3,2-а]-хіназолін-5-он з виходом 80%.

5. Гетероциклізація 2-(2-пропінілтіо)-4(1Н)-хіназолінону під дією сірчаної кислоти, на відміну від аналогічної реакції з етилатом натрію, приводить до утворення лінійного 3-метил-5Н-тіазоло[2,3-b]хіназолін-5-ону з виходом 60%. На основі отриманих результатів знайдено умови для одержання продуктів лінійної та ангулярної будови.

6. Встановлено, що похідні 2-(2-пропенілтіо)- і 2-(2-пропінілтіо)-3-(2-пропеніл)хіназолінону в результаті галогеноциклізації утворюють четвертинні імінієві солі тіазоло- або тіазинохіназолінону ангулярної будови з виходами 40-80%.

7. Вивчено реакції нуклеофільного заміщення галогенів у продуктах бромо- і йодоциклізації 2-(2-пропінілтіо)-4(1Н)-хіназолінону під дією амінів або калієвих солей гетероароматичних тіолів. В результаті одержано відповідні функціонально заміщені похідні тіазолохіназолінону.

8. Виявлено антиоксидантні властивості та показано здатність синтезованих сполук проявляти кардіопротекторну і вазодилаторну дії на ізольовані міокардіальні та судинні препарати в умовах модельної ішемії / реперфузії.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ ВИКЛАДЕНО У ПУБЛІКАЦІЯХ:

1. Орысык В.В., Добош А.А., Зборовский Ю.Л., Станинец В.И., Хрипак С.М. Гетероциклизация 2–(2–пропенилтио)–4(1Н)–хиназолинона под действием электрофильных агентов // Укр. хим. журн. – 2001. – Т. 67, № 9. – С.46-48.

2. Орисик В.В., Зборовський Ю.Л., Добош А.А., Станінець В.І., Хрипак С.М. Галогенциклізація 2-(2-пропенілтіо)- та 2-(2-пропінілтіо)-3-R-4(1Н)-хіназолінонів // Укр. хим. журн. – 2002. – Т. 68, № 5. – С.36-40.

3. Зборовский Ю.Л., Орысык В.В., Добош А.А., Хрипак С.М., Нестеренко А.М., Станинец В.И. Синтез производных тиазоло- и тиазино[3,2-a]хиназолинонов // Укр. хим. журн. – 2002. – Т. 68, № 12. – С.95-99.

4. Орысык В.В., Зборовский Ю.Л., Станинец В.И., Добош А.А., Хрипак С.М. Синтез тиазино- и тиазолохиназолинонов циклизацией S-(2-пропенильных) производных 2-тиоксо-2,3-дигидро-4(1H)-хиназолинона // ХГС. – 2003. – № 5. -С.739-744.

5. Зборовский Ю.Л., Орысык В.В., Добош А.А., Станинец В.И., Пироженко В.В., Чернега А.Н. Реакции гетероциклизации производных 2-(2-пропинилтио)-4(1Н)-хиназолинона под действием электрофильных и нуклеофильных реагентов // ХГС. – 2003. – № 8. – С.1255-1262.

6. Орисик В.В., Добош А.А., Зборовський Ю.Л., Станінець В.І., Хрипак С.М. Гетероциклізація 2-(2-пропенілтіо)- і 2-(2-пропінілтіо)-4(1Н)-хіназолінону під дією електрофільних агентів // Міжнародна конференція з хімії азотовмісних гетероциклів (м. Харків). – 2000. – С.28.

7. Орисик В.В. Синтез конденсованих тіазіно(тіазоло)[3,2-a]хіназолінонів // Друга всеукраїнська конференція студентів та аспірантів “Сучасні проблеми хімії” (м. Київ). – 2001. – С.72.

8. Орисик В.В., Зборовський Ю.Л., Добош А.А., Станінець В.І., Хрипак С.М. Циклізація S-(2-пропенільних) похідних 2-тіоксо-2,3-дигідро-4(1Н)-хіназолінону // XIX Українська конференція з органічної хімії (м. Львів). – 2001. – С.484.

АНОТАЦІЯ

Орисик В. В. Синтез і хімічні перетворення конденсованих систем на основі похідних 2-тіохіназолін-4-ону. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.03 – органічна хімія. – Інститут органічної хімії НАН України, Київ, 2003.

Дисертація присвячена вивченню реакцій гетероциклізації похідних 2-(2-пропінілтіо)- і 2-(2-пропенілтіо)-4(1Н)-хіназолінону під дією електрофільних і нуклеофільних реагентів. Показано, що в залежності від природи реагенту можуть утворюватись тіазоло- та тіазинохіназолінони як ангулярної, так і лінійної будови.

Встановлено, що тригідротіазинохіназолін-6-они при нагріванні в розчині етанол : диметилсульфоксид зазнають перегрупування, яке супроводжується звуженням циклу і утворенням дигідротіазолохіназолін-5-онів.

Розроблено зручний метод одержання функціонально заміщених ангулярних тіазолохіназолінонів на основі реакції нуклеофільного заміщення галогенів у продуктах бромо- і йодоциклізації 2-(2-пропінілтіо)-4(1Н)-хіназолінону.

Показано здатність синтезованих сполук впливати на ізольовані міокардіальні і судинні препарати в умовах їх пошкодження і виявляти дію, аналогічну антиоксидантам.

Ключові слова: тіазолохіназолінони, тіазинохіназолінони, гетероциклізація, нуклеофільне заміщення, антиоксиданти.

Аннотация

Орысык В. В. Синтез и химические превращения конденсированных систем на основе производных 2-тиохиназолин-4-она. – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по специальности 02.00.03 – органическая химия. – Институт органической химии НАН Украины, Киев, 2003.

Диссертация посвящена изучению реакций гетероциклизации производных 2-(2-пропинилтио)- и 2-(2-пропенилтио)-4(1Н)-хиназолинонов под действием электрофильных и нуклеофильных реагентов. Показано, что в зависимости от природы циклизующего реагента в гетероциклизации может принимать участие один из двух нуклеофильных реакционных центров – атомов азота N1 и N3 пиримидинового ядра, что, в конечном итоге, позволяет получать трициклические системы как ангулярного, так и линейного строения. При циклизации S-аллил-, S-циннамил-, S-пропаргилхиназолин-4-онов под действием брома, йода, этилата (метилата) натрия и хлорида ртути(II) получены тиазоло-, дигидротиазоло-, тиазино-, тригидротиазинохиназолиноны ангулярного, а под действием серной кислоты – тиазолохиназолиноны линейного строения.

Галогеноциклизация 3-N-замещенных 2-(2-пропенилтио)- и 2-(2-пропинилтио)-4(1Н)-хиназолинонов приводит к образованию четвертичных солей тиазоло- и тиазинохиназолинонов ангулярного строения. При бромоциклизации 3-N-аллилзамещенных субстратов эквимолярным количеством брома аллильный фрагмент переходит в продукты циклизации в неизменном виде; присоединение брома к двойной связи наблюдается только при использовании избытка брома. Поскольку йод, в отличие от брома, не присоединяется к двойной связи, его избыток не влияет на состав продуктов циклизации.

Установлено, что 2-галоген-1-фенил-1,2,3-тригидро-[1,3]тиазинохиназолин-6-оны при нагревании в растворе этанол : диметилсульфоксид перегруппировываются, в результате чего происходит сужение тиазинового гетероцикла с образованием 2-галогенметил-1-фенил-1,2-дигидро-5Н-тиазолохиназолин-5-онов.

Взаимодействие калиевой соли 2-тиохиназолин-4-она с этиловым эфиром 4-бромкротоновой кислоты приводит к образованию двух продуктов циклизации – тиазолохиназолинонов ангулярного и линейного строения.

Изучена реакция нуклеофильного замещения галогенов в продуктах бромо- и йодоциклизации 2-(2-пропинилтио)-4(1Н)-хиназолинона под действием аминов или калиевых солей гетероароматических тиолов, сопровождающаяся миграцией экзоциклической двойной связи в ядро. В результате получены соответствующие функционально замещенные производные тиазолохиназолинонов.

Обнаружены антиоксидантные свойства и показана способность синтезированных соединений оказывать кардио- и вазопротекторное действие на изолированные миокардиальные и сосудистые препараты в условиях модельной ишемии / реперфузии.

Ключевые слова: тиазолохиназолиноны, тиазинохиназолиноны, гетероциклизация, нуклефильное замещение, антиоксиданты.

Summary

Orysyk V. V. Synthesis and chemical conversions of condenced systems on base of 2-thioquinazolin-4-one derivatives. – Writing.

Dissertation for the Degree of Candidate of Chemical Sciences, specialization 02.00.03 – Organic Chemistry. – The Institute of Organic Chemistry of the National Academy of Sciences of Ukraine, Kyiv, 2003.

Dissertation is devoted to study of heterocyclization reactions of 2-(2-propynylthio)- and 2-(2-propenylthio)-4(1H)-quinazolinone derivatives under action of electrophilic and nucleophilic reagents. Thiazolo- and thiazinoquinazolinones angular and linear structures may form depending on cyclizing agent nature, was demonstrated.

Trihydrothiazinoquinazolin-6-ones rearranges that was accompanied by contraction of cycle under heating in solution of ethanol-dimethylsulphoxide, was stated.

A convenient method to prepare functionalized angular thiazoloquinazolinones based on nucleophilic substitution reaction of halogens in products of bromo- or iodo-cyclization of 2-(2-propynylthio)-4(1H)-quinazolinone. Synthesized compounds ability to effect on isolated myocardium and vascular preparations under conditions their damage and to act as antioxidants was stated.

Key words: thiazoloquinazolinones, thiazinoquinazolinones, heterocyclization, nucleophilic substitution, antioxidants.