МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

КИЇВСЬКА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ

ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ ім. П.Л. ШУПИКА

БІЛОУС ІРИНА ІВАНІВНА

УДК: 616.833: 616. 379-008. 64-06]-085.275

КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНЕ ОБГРУНТУВАННЯ

ЗАСТОСУВАННЯ МІЛДРОНАТУ ТА ТІОТРИАЗОЛІНУ

В КОМПЛЕКСНОМУ ЛІКУВАННІ ХВОРИХ НА ДІАБЕТИЧНУ ПОЛІНЕЙРОПАТІЮ

14.01.15 - нервові хвороби

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ - 2004

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Буковинській державній медичній академії

МОЗ України

Науковий керівник: | доктор медичних наук, професор Пашковський Валерій Мелетійович, Буковинська державна медична академія МОЗ України, завідувач кафедри нервових хвороб, психіатрії та медичної психології ім.С.М. Савенка, завідувач кафедри

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Зозуля Іван Савович, Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України, кафедра медицини невідкладних станів, завідувач кафедри

доктор медичних наук, професор Пітик Микола Іванович, Івано-Франківська державна медична академія МОЗ України, кафедра нервових хвороб № 2 з курсом психіатрії, наркології, загальної і медичної психології, завідувач кафедри

Провідна установа:

Інститут неврології, психіатрії та наркології АМН України, м.Харків.

Захист дисертації відбудеться “_15_” грудня 2004 р. о __9__ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д.26.613.01 у Київській медичній академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України (04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9).

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України (04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9).

Автореферат розісланий “_12_” листопада 2004 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Усатенко О.Г.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. У структурі неврологічної захворюваності дорослого населення хвороби периферичної нервової системи складають 48-52%, займаючи при цьому перше місце за поширеністю і кількістю днів непрацездатності (Зозуля І.С., 1997; Волошин П.В., 1998; Карабань І.М., 2001). Одним з найчастіших неврологічних ускладнень цукрового діабету (ЦД) є діабетична полінейропатія (ДПН) (частота розвитку за різними літературними джерелами коливається від 20% до 93% залежно від типу діабету) (Стороков И.А., 2001). Вона займає одне з провідних місць серед усіх уражень периферичної нервової системи, які зустрічаються в клінічній практиці (Самосюк І.З. і співавт., 1997; Головченко Ю.И., 2000; Мачерет Е.Л. і співавт., 2001).

ДПН погіршує якість життя хворих, призводить до інвалідності пацієнтів працездатного віку внаслідок формування синдрому діабетичної стопи (Hafner.,1999). Відомо, що при наявності ДПН в 1,7 разів збільшується ризик ампутації кінцівки, в 12 разів - ризик розвитку деформації стопи та в 39 разів - ризик розвитку виразки стоп, тому актуальною є розробка ефективних методів діагностики та лікування даного захворювання для попередження прогресування цієї патології (Балаболкин М.И., 2000). Безуспішність лікування нерідко обумовлена безсистемним і погано продуманим застосуванням різних методів терапії без урахування особливостей патогенезу та клінічного перебігу хвороби (Григорова І.А., 2002; Руденко А.Е., Пітик М.І., 1999; Дубенко Є.Г., ).

Встановлено, що важливу роль у виникненні ДПН відіграє оксидантний стрес, однак механізми, які лежать в основі розвитку даного ускладнення, залишаються не до кінця вивченими (Строков И.А. и др., 2001). Тому комплексне дослідження стану антиоксидантної системи, ПОЛ (пероксидного окиснення ліпідів) та білків має важливе значення при вивченні механізмів розвитку ДПН. Доцільним є вивчення впливу препаратів з антиоксидантними властивостями, а саме мілдронату (МД) та тіотриазоліну (ТТЗ) на перебіг ДПН.

Незважаючи на велику кількість праць, присвячених розвитку ДПН, не знайшли повного вирішення деякі питання, пов’язані з вивченням окремих ланок патогенезу та ранньої діагностики ДПН. Їх вивчення є важливим не тільки для поглиблення уявлень про механізми розвитку ДПН, але й для розробки адекватної терапії та пошуку нових ефективних препаратів, які б володіли багатогранним спектром дії.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація є фрагментом планової НДР кафедри клінічної імунології, алергології та ендокринології Буковинської державної медичної академії (номер державної реєстрації 0198005598).

Мета роботи: патогенетично обгрунтувати використання мілдронату та тіотриазоліну у хворих на діабетичну полінейропатію на основі вивчення клінічного перебігу захворювання, процесів пероксидного окиснення ліпідів, окиснювальної модифікації білків, антиоксидантної системи крові та нервової провідності.

Завдання:

1. Вивчити клініко-неврологічні особливості перебігу діабетичних полінейропатій.

2. Вивчити вплив мілдронату та тіотриазоліну на клінічний перебіг захворювання у комплексному лікуванні хворих на діабетичну полінейропатію.

3. Вивчити вплив мілдронату та тіотриазоліну на процеси пероксидного окиснення ліпідів, окиснювальної модифікації білків та стан антиоксидантної системи крові у комплексному лікуванні хворих на діабетичну полінейропатію.

4. Вивчити вплив мілдронату та тіотриазоліну на функцію периферичних нервів за допомогою стимуляційної електронейроміографіі у комплексному лікуванні хворих на діабетичну полінейропатію.

5. Розробити показання та принципи диференційованої терапії комплексного лікування хворих на діабетичну полінейропатію з додатковим призначенням мілдронату та тіотриазоліну.

Об`єкт дослідження - хворі на діабетичну полінейропатію та практично здорові люди.

Предмет дослідження – стан ліпопероксидації та антиоксидантної системи крові; процеси окиснювальної модифікації білків, показники стимуляційної електронейроміографіі з урахуванням використання мілдронату та тіотриазоліну в комплексному лікуванні хворих з діабетичною полінейропатією.

Методи дослідження – клінічне обстеження хворих, біохімічне дослідження показників пероксидного окиснення ліпідів, антиоксидантної системи крові, окиснювальної модифікації білків, стимуляційна електронейроміографія, методи статистичної обробки даних.

Наукова новизна одержаних результатів

Отримані дані розширюють наукові уявлення про особливості перебігу діабетичної полінейропатії та свідчать про безпосередній зв’язок клінічної картини, процесів пероксидного окиснення ліпідів, антиоксидантної системи крові, окиснювальної модифікації білків та стану нервової провідності хворих з діабетичною полінейропатією з тривалістю цукрового діабету.

Уперше патогенетично обґрунтовано використання мілдронату та тіотриазоліну в комплексному лікуванні діабетичної полінейропатії на основі вивчення стану ліпопероксидації та антиоксидантної системи крові, процесів окиснювальної модифікації білків, показників стимуляційної електронейроміографії. Виявлено чіткий нормалізуючий ефект стосовно рівня малонового альдегіду, відновленого глутатіону, вмісту HS-груп крові, активності церулоплазміну, окиснювальної модифікації білків крові. Дістало подальший розвиток вивчення електрофізіологічних показників в діагностичному комплексі обстежень хворих на діабетичну полінейропатію.

Уперше розроблені рекомендації по комплексному лікуванню хворих на діабетичну полінейропатію з додатковим призначенням мілдронату та тіотриазоліну залежно від тривалості основного захворювання.

Практичне значення одержаних результатів

Клініко-патогенетично обґрунтовано застосування мілдронату та тіотриазоліну в комплексному лікуванні хворих на діабетичну полінейропатію. Після проведеного курсу лікування покращується клінічний стан хворих, знижується інтенсивність процесів пероксидного окиснення ліпідів та білків в крові, спостерігається підвищення активності антиоксидантної системи організму, відмічається позитивна динаміка показників електрофізіологічних досліджень.

Результати дослідження впроваджені в Чернівецькому обласному клінічному ендокринологічному диспансері, що підтверджується відповідними актами впровадження та в педагогічний процес на кафедрі неврових хвороб, психіатрії та медичної психології ім. С.М. Савенка. Складено 2 інформаційних листи та 3 раціоналізаторських пропозиції. За матеріалами роботи отримано 3 деклараційні патенти на винахід.

Особистий внесок здобувача. Дисертація є особистою роботою автора. Особистий внесок автора є основним і полягає у проведенні літературного і патентно-ліцензійного пошуку, виборі напрямку і методів дослідження, визначенні контингенту обстежуваних груп, формулюванні мети і завдань дослідження, а також у підготовці наукових даних до публікації. Автор власноручно детально обстежила хворих та зафіксувала отримані результати і на підставі отриманих даних обґрунтувала доцільність впровадження методу базисного лікування з використанням мілдронату та тіотриазоліну у хворих на діабетичну полінейропатію.

Біохімічні дослідження проведені на кафедрі медичної хімії Буковинської державної медичної академії.

Автор провела аналіз, статистичну обробку і узагальнення отриманих даних, сформулювала висновки, запропонувала практичні рекомендації. Власноручно оформила всі статті до друку та написала всі розділи дисертації. У наукових працях, опублікованих у співавторстві, дисертантом виконано обстеження хворих, проведено статистичну обробку даних, підготовку матеріалу до друку.

Апробація результатів роботи.

Основні положення дисертації доповідались та обговорювались на:

ІІІ з’їзді нейрохірургів України, 2003 р., м. Алушта, Україна; Науково-практичній конференції невропатологів і нейрохірургів Західного регіону України з міжнародною участю, 2003 р., м. Львів; ІІІ Українсько-Шведському симпозіумі “Актуальні питання сучасної медичної допомоги населенню”, 2003 р., м. Чернівці; Піроговській студентській науковій конференції, 2003 р., м. Москва, Росія; Науково-практичній конференції студентів і молодих вчених “Актуальні питання сучасної неврології”, 2003 р., м. Луганськ; Науково-практичній конференції неврологів, психіатрів і наркологів України, присвяченої 100-річчю з дня заснування Чернівецької обласної психіатричної лікарні, 2003 р., м. Чернівці; 83 підсумковій науковій конференції співробітників Буковинської державної медичної академії, присвяченої 10-й річниці незалежності України, 2002 р., м. Чернівці; 84 підсумковій науковій конференції співробітників Буковинської державної медичної академії, присвяченої 60-річчю Буковинської державної медичної академії, 2003 р., м. Чернівці; 85 підсумковій науковій конференції співробітників Буковинської державної медичної академії. м. Чернівці, 2004.

Публікації. За матеріалами дисертації надруковано 14 наукових робіт, серед них 7 (4 одноосібні) у фахових наукових медичних виданнях, рекомендованих ВАК України, де можна друкувати матеріали докторських та кандидатських дисертації. Отримано 3 деклараційні патенти на винахід.

Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота складається з вступу, огляду літератури, опису матеріалів і методів дослідження, чотирьох розділів власних досліджень, аналізу і узагальнення результатів, висновків, науково-практичних рекомендацій, списку використаної літератури, що містить 332 джерела. Загальний об’єм дисертації складає 179 сторінок, основний її зміст викладений на 143 сторінках і проілюстрований 31 таблицею і 2 рисунками.

ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал і методи дослідження. В основу дослідження покладено матеріал комплексного клініко-інструментального та біохімічного дослідження 126 хворих на ДПН, обумовлену ЦД ІІ типу, які знаходились на стаціонарному лікуванні в Чернівецькому обласному ендокринологічному диспансері.

Обстежено 66 жінок та 60 чоловіків віком від 35 до 65 років. ЦД середнього ступеню тяжкості спостерігався у 102 хворих, у 24 хворих – важкий. 8 хворих знаходились в стані компенсації захворювання, 118 – в стані субкомпенсації. Діагноз ЦД ІІ типу встановлювали згідно з критеріями ВООЗ (1999) – при рівні глюкози натще вище 7,0 ммоль/л і (або) 11,1 ммоль/л – при випадковому визначенні, або при нормальних чи підвищених показниках рівня глікемії на тлі прийому таблетованих цукрознижуючих препаратів, за Сент-Вінсентською декларацією. Ступінь компенсації ЦД оцінювався по рівню глюкози крові натще та рівню глікозильованого гемоглобіну. ДПН у хворих діабетом діагностувалася за допомогою клініко-неврологічного обстеження та проведення стимуляційної електронейроміографії. Діагноз ДПН встановлювали відповідно Міжнародної класифікації хвороб десятого перегляду (G 63.2).

Пацієнти були розподілені на 3 групи:

І - хворі на ЦД терміном до 1 року (32 особи); ІІ - хворі на ЦД терміном до 10 років (50 осіб); ІІІ - хворі на ЦД терміном понад 10 років (44 особи).

Додатково хворі були розподілені на чотири підгрупи:

І підгрупа - 30 пацієнтів, які отримували базисну терапію (дієта № 9, манініл - по 5мг двічі на добу або інсулінотерапія - 2/3 добової дози вранці та 1/3 добової дози ввечері з розрахунку 0,7 – 1,0 Од на кілограм ваги); пентоксифілін – по 5мл внутрішньовенно крапельно на 200 мл ізотонічного розчину хлориду натрію, вітаміни В6, В12 );

ІІ підгрупа - 28 хворих, які на фоні базисного лікування отримували МД (5 мл - 10% розчину внутрішньовенно 1 раз на добу впродовж двох тижнів);

ІІІ підгрупа - 32 хворих, які на фоні базисного лікування отримували ТТЗ (2 мл 2,5 % розчину внутрішньом’язово 1 раз на добу впродовж двох тижнів);

ІV підгрупа - 36 пацієнтів, які на фоні базисного лікування отримували МД (5 мл 10% розчину внутрішньовенно 1 раз на добу) та ТТЗ (2 мл 2,5 % розчину внутрішньом’язово 1 раз на добу впродовж двох тижнів).

Контрольну групу склали 20 практично здорових осіб.

Використовували наступні методи дослідження: клінічні – для вивчення особливостей перебігу ДПН та ефективності їх лікування; біохімічні - для визначення змін пероксидного окиснення ліпідів, білків, стану антиоксидантної системи крові та окиснювальної модифікації білків досліджували вміст малонового альдегіду, відновленого глутатіону, HS-груп, активність каталази, церулоплазміну, глюкозо-6-фосфатдегідрогенази, вміст альдегідо- і кетонопохідних нейтрального та основного характеру; інструментальні - для визначення функції периферичних нервів проводили стимуляційну електронейроміографію з вимірюванням амплітуди М-відповіді та швидкості проведення збудження руховими волокнами нервів верхніх та нижній кінцівок.

Одержані дані опрацьовані методами математичної статистики з визначенням середньої арифметичної величини (М), середньої похибки середньої арифметичної величини (m), а також критерію Ст’юдента.

РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕНЬ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

При аналізі клінічної картини у хворих на ДПН виявлено наступні порушення. У 96 хворих (76,2%) відмічались скарги на біль, що носив тупий, дифузний характер в симетричних ділянках нижніх кінцівок, у 40 хворих (31,7%) настільки інтенсивний, що порушував нічний сон; парестезії, які проявлялись відчуттям повзання мурашок у 88 (69,8%) хворих, поколюванням у 82 (65,1%) хворих, онімінням - у 92 (73,1%) хворих. Відчувались болючі тонічні судоми в литкових м’язах стопи у 20 (6,3%) хворих. На важкість в нижніх кінцівках скаржилось 22 (17,5%) хворих. У 24 (19,0%) хворих скарг з боку нервової системи не було. Об’єктивно відмічались розлади больової у 104 (82,5%) пацієнтів та температурної чутливості у 106 (84%) хворих за поліневритичним типом. Рухові зміни, представлені слабкістю в дистальних відділах ніг, особливо в розгиначах стопи, відмічались у 28 (22,2%) хворих. Зниження ахілових рефлексів на ногах спостерігалось у 72 (57,0%) хворих, відсутність у 16 (12,7%) хворих. Вегетативно-трофічні порушення у вигляді витончення та лущення шкіри спостерігались у 76 (60,3%) пацієнтів, погіршення росту волосся на ногах у 46 (36,5%) хворих, порушення трофіки нігтів у 50 (39,7%) хворих.

Виявлено вірогідне зниження часу відчуття вібрації на стопах на 45,8% вже у хворих з тривалістю ЦД до 1 року. У пацієнтів з тривалістю ЦД до 10 років відмічалось вірогідне зниження вібраційної чутливості на 55%, при тривалості захворювання більше 10 років – на 61%. Тобто, зниження вібраційної чутливості залежало від тривалості захворювання. Крім того, виявлено, що при ДПН показники вібраційної чутливості нижчі на стопах порівняно з дистальними відділами рук. Так, індекс співвідношення показників вібраційної чутливості дистальних відділів рук до показників вібраційної чутливості на стопах серед пацієнтів І групи становив 1,60; в ІІ групі – 1,80; в ІІІ групі – 1,94. Тоді як в контрольній групі цей показник дорівнював 1,08.

При дослідженні лабораторних показників нами виявлені суттєві зміни основних параметрів, що вивчалися. Так, під час дослідження глутатіон-глутатіонредуктазної системи у хворих з ДПН відмічалось вірогідне зниження рівня відновленого глутатіону, як основного компоненту захисної глутатіонової системи, в І групі на 46,5%, в ІІ – на 56,4%, в ІІІ – на 64,8% порівняно з контрольною групою (р<0,05), тобто рівень відновленого глутатіону залежав від тривалості ЦД з ДПН. Це пояснюється здатністю пероксидів ліпідів окислювати тіолову групу даного кофермента. Аналогічні показники отримані і при дослідженні HS-груп еритроцитів крові, так як основним компонентом, який містить HS-групи є відновлений глутатіон.

У хворих з ДПН відмічалось збільшення активності церулоплазміну на 45,1% в І групі, на 86,3% - в ІІ та більше ніж в 2 рази в ІІІ групі порівняно з контролем (р<0,001), як прояв захисної реакції організму. У 9 хворих з тривалістю ЦД більше 10 років відмічалось зниження активності ЦП порівняно з контрольною групою.

Виявлено вірогідне збільшення вмісту малонового альдегіду, одного з кінцевих продуктів пероксидного окиснення ліпідів, на 39,2% - в І групі, на 62,3% - в ІІ та на 94,1% - в ІІІ групі порівняно з контролем, що підтверджує активацію процесів ПОЛ при ДПН.

При ДПН відмічалось підвищення окиснювальної модифікації білків за рахунок збільшення вмісту альдегідо- і кетонопохідних нейтрального та основного характеру.

У хворих з ДПН відмічалось зниження активності глюкозо-6-фосфатдегідрогенази (Г-6-ФДГ) та каталази, яке залежало від тривалості основного захворювання, що свідчило про пригнічення захисних антиоксидантних систем у хворих на ДПН, найбільше виражене при тривалості ЦД понад 10 років.

Аналізуючи показники стимуляційної електронейроміографії (ЕНМГ), виявлено вірогідне зниження швидкості проведення збудження (ШПЗ) по рухових волокнах n. medianus (m. abductor pollicis brevis) у хворих з тривалістю ЦД до 1 року на 13,8% порівняно з контролем. По мірі збільшення тривалості захворювання ШПЗ прогредієнтно знижувалась. Так, у хворих ІІ групи ШПЗ знизилась на 20%, а у пацієнтів з тривалістю ЦД більше 10 років відмічалось зниження ШПЗ по рухових волокнах n. medianus на 33,2% порівняно з контролем (p<0,05). Аналогічні показники отримані і при дослідженні n. ulnaris. При дослідженні n. tibialis, зниження ШПЗ на 19,9% відмічалось у хворих І групи, на 25,8% та на 31,1% у ІІ та ІІІ групі відповідно (p<0,05). Зміни залежали від тривалості основного захворювання та об’єктивно характеризували ступінь пошкодження периферичних нервів.

При визначенні амплітуди М-відповіді на стимуляцію n. medianus, виявлено, що вона в І групі хворих була знижена на 24,3% порівняно з контролем. У ІІ та ІІІ групі відмічалось вірогідне зниження амплітуди М-відповіді на 28,1% та 32,0% відповідно порівняно з контролем. Схожі показники отримані і при дослідженні n. ulnaris. У хворих І групи з тривалістю ЦД до 1 року відмічалось зниження амплітуди М-відповіді на стимуляцію n. tibialis на 21,5% порівняно з контролем. По мірі збільшення тривалості захворювання амплітуда знижувалась. Так, у хворих ІІ групи амплітуда М-відповіді знизилась на 38,6%, а у пацієнтів з тривалістю ЦД більше 10 років відмічалось зниження амплітуди М-відповіді на стимуляцію n. tibialis на 54,0% порівняно з контролем.

З метою об’єктивної оцінки скарг та клінічного стану хворих після проведеного лікування ми застосовували шкалу ДПН (І.А. Строков, М.В. Новосадова, 2000), в якій вираженість неврологічних проявів оцінювалась в балах (рис. 1).

Значне зменшення таких нейропатичних симптомів, як біль, оніміння, пекучість, парестезії відмічалось у хворих з ДПН, які одночасно приймали на фоні базисного лікування МД та ТТЗ. При чому найбільший регрес скарг хворих спостерігався при тривалості ЦД до 1 та до 10 років.

При дослідженні больової, температурної, тактильної чутливості після лікування також відмічена вірогідна позитивна динаміка у хворих І та ІІ групи, які на фоні базисного лікування приймали МД або ТТЗ. Однак, найкращий ефект спостерігався у хворих І, ІІ та ІІІ груп, які одночасно приймали на фоні базисного лікування МД та ТТЗ.

Обстежено 30 хворих на ЦД з ДПН через 3 та 6 місяців після проведеного курсу лікування. Після базисного лікування через 3 місяці відмічається наростання скарг та порушень в неврологічному статусі. Тобто, кількість балів за шкалою ДПН лише на 9,1% відрізнялась від кількості балів до проведеного лікування. Через 6 місяців після лікування кількість балів стала майже такою, як у хворих до лікування. Після додаткового призначення МД або ТТЗ та при одночасному призначенні зазначених препаратів через 3 місяці стан хворих залишався задовільним, а через 6 місяців відмічалось наростання скарг та порушень в неврологічному статусі, що вказувало на необхідність проходження повторного курсу лікування.

Відмічено позитивний вплив на вібраційну чутливість лікування з додатковим призначенням вищезгаданих препаратів, порівняно з базисним лікуванням.

Аналіз даних біохімічного дослідження крові показав, що активність ферментів антиоксидантного захисту, рівень HS-груп, відновленого глутатіону під впливом базисного лікування залишались вірогідно нижчими за показники у групі здорових осіб, що свідчить про хронічний перебіг оксидантного стресу у хворих на ДПН без корекції антиоксидантами. У пацієнтів, яким на фоні базисного лікування призначався МД, вміст відновленого глутатіону вірогідно збільшився на 71,9% в І групі, на 64,4% - в ІІ групі, та на 43,8% - в ІІІ групі. У хворих, які крім базисного лікування приймали ТТЗ, рівень відновленого глутатіону в еритроцитах збільшився на 69,9% в І групі, в 2 рази - в ІІ групі та на 58,3% - в ІІІ групі (р<0,01). Найкращі показники в усіх трьох групах отримані при одночасному призначенні МД та ТТЗ в усіх трьох групах. Аналогічні показники отримані і при дослідженні вмісту HS-груп. При визначенні впливу проведеного лікування на активність церулоплазміну, який приймає участь у неспецифічному захисті організму при багатьох патологічних станах, виявлено вірогідне зниження активності церулоплазміну в усіх трьох групах у пацієнтів, яким призначався МД або ТТЗ та при одночасному використанні зазначених препаратів. Зміну активності церулоплазміну під впливом МД та ТТЗ в даному випадку можна розглядати як результат пригнічення оксидантного стресу та ліквідації основного стимула для зростання активності даного антиоксиданта.

У пацієнтів з ДПН відмічалось вірогідне пригнічення ПОЛ, про що свідчило зниження вмісту МА. При цьому вплив ТТЗ виявився вищим за МД. Але найкращий результат відмічено при одночасному застосуванні МД та ТТЗ (табл.1).

Таблиця 1

Вміст малонового альдегіду в еритроцитах крові хворих з діабетичною полінейропатією (мкмоль/л) (М±m)

Групи

хворих | До

лікування | Базисне лікування

(n=30) | Базисне лікування +

МД

(n=28) | Базисне лікування +

ТТЗ

(n=32) | Базисне лікування +

МД та ТТЗ

(n=36) | Контрольна

Група | 20,4 0,43

(n=20)

І |

28,4 0,87

(р<0,01)

(n=32) | 26,4 0,56

(р1<0,05)

(n=8) | 23,6 0,52

(р1<0,01)

(р2<0,01)

(n=8) | 22,8 0,78

(р1<0,01)

(р2<0,01)

(n=9) | 21,9 1,1

(р1<0,01)

(р2<0,01)

(n=7) | ІІ |

33,1 0,51

(р<0,01)

(n=50) | 32,7 1,2

(р1>0,05)

(n=10) | 26,7 0,89

(р1<0,01)

(р2<0,01)

(n=10) | 25,8 0,74

(р1<0,01)

(р2<0,01)

(n=14) | 23,2 1,5

(р1<0,01)

(р2<0,01)

(n=16) | ІІІ |

39,6 0,59

(р<0,01)

(n=44) | 37,7 0,78

(р1>0,05)

(n=12) | 36,3 0,74

(р1<0,05)

(р2>0,05)

(n=10) | 34,4 0,86

(р1<0,01)

(р2<0,05)

(n=9) | 32,3 0,98

(р1<0,01)

(р2<0,01)

(n=13) | Примітка: р – вірогідність порівняно з контрольною групою

р1 – вірогідність порівняно з хворими до лікування

р2 – вірогідність порівняно з хворими після базисного лікування

Після базисного лікування відмічалась тенденція до зменшення вмісту альдегідо- і кетонопохідних нейтрального характеру в ІІ та ІІІ групах (р>0,05). У пацієнтів, яким додатково призначався МД або ТТЗ, вміст альдегідо- і кетонопохідних нейтрального характеру вірогідно зменшився в І та ІІ групах. У пацієнтів, які на фоні базисного лікування приймали ТТЗ та МД, вміст альдегідо- і кетонопохідних нейтрального характеру зменшився на 45,0% в І групі та практично досяг нормального рівня, на 42,6% в ІІ групі та на 47,9% - в ІІІ групі (р<0,01). Аналогічні показники отримані і при дослідженні вмісту альдегідо- і кетонопохідних основного характеру.

Вірогідних змін активності Г-6-ФДГ після базисного лікування не виявлено в усіх трьох групах (р>0,05). У пацієнтів, яким призначався МД, відмічалось вірогідне підвищення активності Г-6-ФДГ на 27,9% в І групі, на 46,4% - в ІІ групі та на 67,7% - в ІІІ групі. У хворих, які на фоні базисного лікування приймали ТТЗ, активність Г-6-ФДГ зросла на 29,8% в І групі, на 47,8% - в ІІ групі та на 69,4% - в ІІІ групі (р<0,01). У пацієнтів, які на фоні базисного лікування приймали МД та ТТЗ, активність Г-6-ФДГ вірогідно зросла на 30,5% в І групі, на 48,2% - в ІІ груп та на 69,8% - в ІІІ групі.

Після базисного лікування відмічалась тенденція до збільшення активності каталази в усіх трьох групах (р>0,05). У пацієнтів, яким призначався МД, відмічалось вірогідне підвищення активності каталази на 14,2% - в ІІ групі та на 73,1% - в ІІІ групі. У хворих, які на фоні базисного лікування приймали ТТЗ, активність каталази зросла на 17,3% - в ІІ групі та на 90,1% - в ІІІ групі (р<0,01). У пацієнтів, які на фоні базисного лікування приймали МД та ТТЗ, активність каталази вірогідно зросла на 10,3% в І групі та практично досягла нормального значення, на 31,2% - в ІІ групі та на 96,2% - в ІІІ групі. Найбільше зростання потужності каталази після проведеного лікування спостерігалось в ІІІ групі, в якій були найнижчі вихідні значення. Ці дані свідчать, що призначення ТТЗ виявилось більш ефективним ніж використання МД, тобто антиоксидантна активність ТТЗ виявилась вищою. Але найкращий результат спостерігався при одночасному призначенні ТТЗ та МД. Таке явище можна пояснити вираженою антиоксидантною активністю ТТЗ, що призводить до стимуляції синтезу клітинами організму антиоксидантних ферментів з їх наступним звільненням в кров. Таким же чином проходить і активація каталази. Антиоксидантний ефект МД реалізується шляхом переходу окиснення жирних кислот на шлях, який веде до зниження вмісту продуктів пероксидного окислення і зменшення пошкодження клітинних мембран. Ці процеси призводять до значного зменшення концентрації МА, що свідчить про зниження інтенсивності вільнорадикального окиснення ліпідів у хворих на ДПН, чим, очевидно зумовлюється лікувальний ефект ТТЗ та МД.

Оцінюючи динаміку показників ПОЛ та білків, та стан АОС крові через 3 та 6 місяців після проведеного лікування, встановлено, що при базисному лікуванні вже через 3 місяці після проведеної терапії відбувається активація процесів ПОЛ та білків та пригнічення стану захисної АОС організму. Через 6 місяців ці показники майже не відрізнялись від відповідних показників у хворих до проведеного лікування. При призначенні на фоні базисного лікування МД або ТТЗ та при одночасному прийомі МД та ТТЗ лише через 6 місяців відбувається активація процесів ПОЛ та білків та пригнічення стану захисної АОС організму, що вказує на необхідність проходження повторного курсу лікування.

Результати ЕНМГ після проведеного лікування також свідчать про позитивну динаміку з боку нервово-м’язового апарату залежно від терапії.

Аналізуючи показники ЕНМГ з урахуванням тривалості захворювання, ми встановили, що додаткове призначення МД та ТТЗ виявилось ефективнішим, ніж базисна терапія. Так, при додатковому призначенні МД та ТТЗ відмічалось вірогідне збільшення ШПЗ тільки у хворих І та ІІ групи, що свідчить про покращення нервової провідності. У хворих з тривалістю ЦД понад 10 років найкращий результат виявився при одночасному призначенні на фоні традиційної терапії МД та ТТЗ одночасно.

При порівняльному аналізі ЕНМГ в групах до та після проведеного лікування найбільш суттєва позитивна динаміка спостерігалась у хворих ІV підгрупи. Це свідчить про більш виражене покращення провідності рухових волокон периферичних нервів під впливом одночасного призначення ТТЗ та МД.

Після базисного лікування відмічалось незначне збільшення амплітуди М-відповіді при стимуляції n. medianus (р>0,05) в усіх ІІІ групах. У хворих, які додатково на фоні базисного лікування отримували МД або ТТЗ, амплітуда М-відповіді вірогідно зросла в І, ІІ та ІІІ групах порівняно з хворими до лікування, однак ці зміни були невірогідними порівняно з хворими, які отримували базисну терапію. Найкращий результат спостерігався при одночасному призначенні на фоні базисного лікування МД та ТТЗ в усіх трьох групах. Так, амплітуда М-відповіді на стимуляцію серединного нерва вірогідно зросла на 23,4%, 22,3% та на 25,4% відповідно.

Аналогічні показники отримані і при дослідженні амплітуди М-відповіді на стимуляцію n. ulnaris після проведеного лікування (табл. 2).

Таблиця 2

Динаміка швидкості проведення збудження по рухових волокнах

n. ulnaris (m. abductor digiti minimi) до та після лікування в (м/с) (М±m)

Групи

Хворих | До

лікування | Базисне лікування

(n=30) | Базисне лікування +

МД

(n=28) | Базисне лікування +

ТТЗ

(n=32) | Базисне лікування + МД та ТТЗ

(n=36) | Контрольна

Група | 59,8  ,1

(n=20)

І | 51,2 0,8

(р>0,05)

(n=32) | 52,2 1,3

(р1>0,05)

(n=8) | 57,4 0,8

(р1<0,05)

(р2<0,05)

(n=8) | 58,3 1,8

(р1<0,05)

(р2<0,05)

(n=9) | 59,2 1,9

(р1<0,05)

(р2<0,05)

(n=7) | ІІ | 49,5 0,6

(р <0,05)

(n=50) | 50,1 0,9

(р1>0,05)

(n=10) | 52,8 0,6

(р1<0,05)

(р2>0,05)

(n=10) | 51,8 0,8

(р1<0,05)

(р2>0,05)

(n=14) | 53,7 1,2

(р1<0,05)

(р2<0,05)

(n=16) | ІІІ | 43,2 1,1

(р<0,05)

(n=44) | 43,3 1,3

(р1>0,05)

(n=12) | 46,9 1,2

(р1<0,05)

(р2>0,05)

(n=10) | 45,7 1,2

(р1>0,05)

(р2>0,05)

(n=9) | 47,8 1,4

(р1<0,05)

(р2<0,05)

(n=13)

Примітка: р – вірогідність порівняно з контрольною групою

р1 – вірогідність порівняно з хворими до лікування

р2 – вірогідність порівняно з хворими після базисного лікування

При дослідженні великогомілкового нерва у хворих з ДПН виявлено, що після базисного лікування в усіх трьох групах не спостерігалось вірогідного зростання амплітуди М-відповіді . У хворих І та ІІ групи, які додатково на фоні базисного лікування отримували МД або ТТЗ відмічалось збільшення амплітуди М-відповіді. У хворих ІІІ групи, які отримували МД або ТТЗ, відмічалась тенденція до збільшення амплітуди М-відповіді (р1>0,05). Найкращий результат спостерігався при одночасному призначенні МД та ТТЗ. Так, у хворих І, ІІ та ІІІ групи відмічалось вірогідне збільшення амплітуди М-відповіді на стимуляцію n. tibialis.

Оцінюючи динаміку показників стимуляційної ЕНМГ через 3 та 6 місяців після проведеного лікування, встановлено, що при базисному лікуванні вже через 3 місяці після проведеної терапії відбувається зниження ШПЗ по рухових волокнах нервів верхніх та нижніх кінцівок та амплітуди М-відповіді. Через 6 місяців ці показники майже не відрізнялись від відповідних показників у хворих до проведеного лікування. При призначенні на фоні базисного лікування МД або ТТЗ та при одночасному прийомі МД та ТТЗ лише через 6 місяців відбувається зниження ШПЗ та амплітуди М-відповіді, що вказує на необхідність повторного курсу лікування.

Отже, терапія з додатковим призначенням ТТЗ та МД за своєю ефективністю не поступається, а навіть має деякі переваги над доволі насиченою комплексною терапією, яка застосовується при лікуванні ДПН. Проведене дослідження дозволило нам обгрунтувати і запропонувати використання ТТЗ та МД в комплексному лікуванні хворих на ДПН.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведене теоретичне узагальнення результатів вивчення змін клінічної симптоматики, показників пероксидного окиснення ліпідів, стану антиоксидантної системи, показників окиснювальної модифікації білків крові та даних стимуляційної електронейроміографії у хворих на діабетичну полінейропатію залежно від тривалості цукрового діабету та нове вирішення наукової задачі, що полягає в клініко-патогенетичному обґрунтуванні застосування мілдронату та тіотриазоліну в комплексному лікуванні діабетичної полінейропатії.

1. При застосуванні мілдронату та тіотриазоліну в комплексному лікуванні діабетичної полінейропатії виявлено їх позитивний вплив на клінічний перебіг захворювання.

2. У хворих на діабетичну полінейропатію відмічається активація процесів пероксидного окиснення ліпідів (збільшення рівня малонового альдегіду), пригнічення активності захисних антиоксидантних систем (зниження вмісту відновленого глутатіону, HS-груп еритроцитів крові, активності глюкозо-6-фосфатдегідрогенази, каталази і зростання активності церулоплазміну), підвищення окиснювальної модифікації білків крові (збільшення рівня альдегідо- і кетонопохідних нейтрального та основного характеру).

3. При застосуванні тіотриазоліну або мілдронату в комплексному лікуванні діабетичної полінейропатії виявлено пригнічення процесів пероксидного окиснення ліпідів (зниження рівня малонового альдегіду), підвищення активності захисних антиоксидантних систем (збільшення вмісту відновленого глутатіону, HS-груп еритроцитів крові, активності глюкозо-6-фосфатдегідрогенази, каталази та зниження активності церулоплазміну), зменшення окиснювальної модифікації білків крові (зниження рівня альдегідо- і кетонопохідних нейтрального та основного характеру). Найкращий ефект спостерігався при одночасному призначенні мілдронату та тіотриазоліну в усіх трьох групах.

4. У хворих на діабетичну полінейропатію через 6 місяців після проведеного лікування відбувається активація процесів пероксидного окиснення ліпідів, окиснювальної модифікації білків та пригнічення стану захисної антиоксидантної системи крові, що вказує на необхідність повторного курсу лікування з додатковим призначенням вищевказаних препаратів.

5. У хворих на діабетичну полінейропатію спостерігається зниження амплітуди М-відповіді та швидкості проведення збудження руховими волокнами периферичних нервів вже на першому році захворювання на цукровий діабет та подальше зниження цих показників по мірі збільшення тривалості захворювання. Відмічено покращення нервової провідності під впливом тіотриазоліну та мілдронату у хворих з тривалістю цукрового діабету до 10 років, про що свідчить вірогідне збільшення швидкості проведення збудження та амплітуди М-відповіді, особливо при одночасному призначенні мілдронату та тіотриазоліну.

РЕКОМЕНДАЦІЇ ЩОДО ПРАКТИЧНОГО ВИКОРИСТАННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ РОБОТИ

1. Лікування та профілактику діабетичних полінейропатій рекомендовано починати з першого року захворювання на цукровий діабет з додатковим призначенням на фоні базисного лікування тіотриазоліну 2,5 % - 2 мл внутрішньом’язево 2 рази на добу впродовж 2 тижнів або мілдронату 5 мл - 10% розчину внутрішньовенно 1 раз на добу впродовж двох тижнів, один раз на рік.

2. Хворим на діабетичну полінейропатію з тривалістю цукрового діабету до 10 років рекомендовано на фоні базисного лікування призначати тіотриазолін або мілдронат впродовж двох тижнів. Повторний курс лікування проводити двічі на рік.

3. При тривалості цукрового діабету понад 10 років у хворих на діабетичну полінейропатію рекомендовано одночасно на фоні базисного лікування призначати мілдронат 5 мл 10% розчину внутрішньовенно 1 раз на добу та тіотриазолін 2 мл 2,5 % розчину внутрішньом’язово 1 раз на добу впродовж двох тижнів. Рекомендовано повторний курс лікування проводити 1 раз в 6 місяців.

4. Хворим на діабетичну полінейропатію доцільно проводити визначення показників пероксидного окиснення ліпідів, окиснювальної модифікації білків крові, стану антиоксидантної системи крові та досліджувати функцію периферичних нервів за допомогою стимуляційної електронейроміографіі з метою диференційованого вибору обґрунтованого лікування та профілактики діабетичної полінейропатії.

Список наукових праць за темою дисертації:

1. Білоус І.І. Клінічна ефективність застосування мілдронату та тіотриазоліну в комплексному лікуванні хворих на діабетичну полінейропатію // Український медичний альманах. – 2002. – Т.5, №6. – С. 10-12.

2. Білоус І.І. Вплив мілдронату та тіотриазоліну на показники глутатіонової системи еритроцитів в комплексному лікуванні діабетичної полінейропатії // Український вісник психоневрології. – 2003. – Т.11, № 3(36). – С. 89-91.

3. Білоус І.І. Вплив мілдронату та тіотриазоліну на активність у плазмі крові каталази та церулоплазміну в комплексному лікуванні діабетичної полінейропатії // Буковинський медичний вісник. – 2003. - Т.7, №4. – С. 39-42.

4. Білоус І.І. Застосування мілдронату та тіотриазоліну в комплексному лікуванні хворих на діабетичну полінейропатію // Буковинський медичний вісник. – 2003. – Т.7, №2. – С. 14-18.

5. Білоус І.І., Мещишен І.Ф. Вплив мілдронату та тіотриазоліну на вміст окиснювально-модифікованих білків та малонового альдегіду в комплексному лікуванні діабетичної полінейропатії” // Медична хімія. – 2003. – Т.5,№4. – С. 26-30. (Основний матеріал дослідження, а також підготовка статті – авторські).

6. Білоус І.І., Пашковський В.М., Павлович Л.Б. Антиоксиданти в комплексній терапії діабетичної полінейропатії // Клінічна та експериментальна патологія. – 2003. – Т.2, №1. – С. 11-13. (Автор провела обстеження хворих на діабетичну полінейропатію, аналіз та узагальнення отриманих результатів).

7. Пашковський В.М., Пашковська Н.В., Білоус І.І. Сучасні уявлення про патогенез діабетичних нейропатій // Буковинський медичний вісник.-2001.-Т.5, №2.- С.216-220. (Дисертантом проведено аналіз літературних джерел, збір та аналіз матеріалу, узагальнення результатів, підготовка статті).

8. Білоус І.І., Пашковський В.М. Клінічна ефективність застосування тіотриазоліну у комплексному лікуванні хворих з діабетичними полінейропатіями // Актуальні питання клінічної та експериментальної медицини. Матеріали 83-ї підсумкової наукової конференції співробітників Буковинської державної медичної академії, присвяченої 10-й річниці незалежності України. Чернівці, 2002. – С. 26-29. (Автор провела обстеження хворих на діабетичну полінейропатію, аналіз та узагальнення отриманих результатів, написання висновків).

9. Пашковський В.М., Білоус І.І., Мельничук Л.Б. Стан про- та антиоксидантної системи хворих на діабетичну полінейропатію. Актуальні питання неврології, психіатрії та наркології. (Матеріали науково-практичної конференції неврологів, психіатрів і наркологів України, присвяченої 100-річчю з дня заснування Чернівецької обласної психіатричної лікарні, м. Чернівці, 3-5 жовтня 2002 року). – С.67-70 (Основний матеріал дослідження, а також підготовка статті – авторські).

10. Білоус І.І. Вплив тіотриазоліну на вібраційну чутливість хворих з діабетичною полінейропатією. Актуальні питання неврології і нейрохірургії. Тези доповідей науково-практичної конференції невропатологів і нейрохірургів Західного регіону України з міжнародною участю, Львів, 2003. – С. 7-8.

11. Пашковський В.М., Білоус І.І., Павлович Л.Б. Показники стимуляційної електронейроміографії у хворих на діабетичну полінейропатію. Актуальні питання неврології і нейрохірургії. Тези доповідей науково-практичної конференції невропатологів і нейрохірургів Західного регіону України з міжнародною участю, Львів, 2003. – С. 7-8 (Основний матеріал дослідження, а також підготовка статті – авторські).

12. Білоус І.І. Комплексне лікування діабетичної полінейропатії з додатковим призначенням тіотриазоліну. Актуальні питання клінічної та експериментальної медицини. Матеріали 84-ї підсумкової наукової конференції співробітників Буковинської державної медичної академії, присвяченої 60-річчю Буковинської державної медичної академії. Чернівці, 2003. – С. 31-34.

13. Билоус И.И. Эффективность применения тиотриазолина в комплексном лечении больных диабетической полинейропатией // Вестник РГМУ. Материалы Пироговской студенческой научной конференции, Москва, 2002-2003. – Т.28, №2. - С. 148.

14. Пашковський В.М., Білоус І.І. Тіотриазолін в лікуванні діабетичної полінейропатії. Матеріали ІІІ з’їзду нейрохірургів України, Алушта, Крим, 23-25 вересня, 2003. – С. 296-297. (Автор провела обстеження хворих на діабетичну полінейропатію, аналіз та узагальнення отриманих результатів, написання висновків).

15. Деклараційний патент України на винахід №56542А “Спосіб лікування діабетичної полінейропатії”; Пашковський В.М., Білоус І.І.; заявник Пашковський В.М., Білоус І.І.; опубл. 15.05.2003. Бюл. №5; заявл. 17.07.2002; 2002075929. (Розробка ідеї, створення моделі – авторські).

16. Деклараційний патент України на винахід №59102А “Спосіб лікування діабетичної полінейропатії мілдронатом”; Білоус І.І.; заявник Буковинська державна медична академія; опубл. 15.08.2003. Бюл. №8; заявл. 21.01.2003; 2003010518.

17. Деклараційний патент України на винахід №63340 “Спосіб комплексного лікування діабетичної полінейропатії з додатковим призначенням мілдронату та тіотриазоліну”; Білоус І.І., Пашковський В.М., Павлович Л.Б.; заявник Буковинська державна медична академія; опубл. 15.01.2004. Бюл. №1; заявл. 07.04.2003; 2003043011. (Дисертантом проведено аналіз літературних джерел, збір та аналіз матеріалу, узагальнення результатів, створення моделі).

18. Інформаційний лист № 170 І.І. Білоус, В.М. Пашковський, Л.Б. Павлович Спосіб комплексного лікування діабетичної полінейропатії з додатковим призначенням мілдронату: Київ. - 2003. (Автор провела обстеження