АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ КАРДІОЛОГІЇ ім. акад. М.Д.СТРАЖЕСКА

БОРТКЕВИЧ Олег Петрович

УДК: 616.72-007.72+616.71]-036-037

СИСТЕМНІ І ЛОКАЛЬНІ УРАЖЕННЯ КІСТКОВОЇ ТКАНИНИ ТА СУГЛОБОВОГО АПАРАТА У ХВОРИХ НА РЕВМАТИЧНІ ЗАХВОРЮВАННЯ СУГЛОБІВ, ЇХ ПРОГНОЗУВАННЯ ТА МОНІТОРИНГ

14.01.12 – ревматологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ - 2004

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска АМН України (м. Київ).

Науковий консультант:

доктор медичних наук, професор, член-кореспондент АМН України Коваленко Володимир Миколайович, Інститут кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска АМН України, директор, керівник відділу некоронарогенних хвороб серця та клінічної ревматології (м. Київ).

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Свінціцький Анатолій Станіславович, завідувач кафедри госпітальної терапії № 2 Національного медичного університету ім. О.О.Богомольця МОЗ України (м. Київ).

доктор медичних наук, професор Ігнатенко Григорій Анатолійович, завідувач кафедри пропедевтичної терапії і клінічної кардіології Донецького державного медичного університету МОЗ України (м. Донецьк).

доктор медичних наук, професор Золотарьова Наталія Артемівна, професор кафедри госпітальної терапії Одеського державного медичного університету МОЗ України (м. Одеса).

Провідна установа: Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, м. Дніпропетровськ, кафедра госпітальної терапії № 1 та профпатології.

Захист відбудеться “25” травня 2004 р. о_1000_годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.616.01 при Інституті кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска АМН України (03680, м.Київ-151, вул. Народного ополчення, 5).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска АМН України (03680, м.Київ-151, вул. Народного ополчення, 5).

Автореферат розісланий 14 квітня 2004 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої

ради Д 26.616.01 Деяк С.І.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Значна поширенність ревматичних захворювань суглобів (РЗС), високі показники пов’язаних з ними тимчасової і стійкої непрацездатності, надають вивченню цієї проблеми загальномедичне і соціальне значення [Насонова В.А. и соавт., 2000; Шуба Н.М. та співавт., 2001; Коваленко В.М. та співавт., 2002; Коваленко В.М., Шуба Н.М., 2003]. Характерною ознакою РЗС, зокрема ревматоїдного артриту (РА), остеоартрозу (ОА) і анкілозуючого спондилоартриту (АС), є невпинне прогресування локальних і системних змін в кістковій тканині (Ктк) і функціональної недостатності суглобів (ФНС) навіть на тлі суттєвого клінічного покращання під впливом патогенетичного і симптоматичного лікування [Агабабова Е.Р., 2002; Коваленко В.М. та співавт., 2002; Коваленко В.М., Шуба Н.М., 2003; Uhlich T. et al., 2000; Emery Р. et al., 2002; Miyazaki T. et al., 2002].

В останні роки відмічено підвищення інтересу до проблеми прогресування локальних змін Ктк, що, зокрема, пов’язане зі збільшенням арсеналу препаратів для патогенетичного лікування РЗС (пероральних та ін’єкційних хондропротекторів, нових імуносупресантів, біологічних агентів, бісфосфонатів) [Насонова В.А. и соавт., 2001; Namiki O. et al., 1998; Strand V. et al., 1999; Sharp J.T. et al., 2000]. Це співпало з впровадженням нових інструментальних методів оцінки стану Ктк, зокрема ультразвукового дослідження (УЗД) і магнітно-резонансної томографії (МРТ), що значно розширило можливості ранньої діагностики РЗС та контролю за ефективністю їх лікування [Алешкевич А.И., 2002; Auley G.R. et al., 2000; van der Heijde D.M., 2000; Backhaus М. et al., 2001]. Існує думка, що обмежена ефективність патогенетичної терапії РЗС пов’язана з недостатнім, на сучасному етапі, вивченням закономірностей прогресування локальних і системних змін Ктк в нерозривному зв’язку з прогресуванням ФНС хворих, а також з браком інформативних методів кількісної оцінки цих процесів [van der Heijde D.M., 2000; van der Heijde D.M. et al., 2002; Scott D.L. et al., 2000].

Відсутність робіт стосовно комплексного дослідження локальних і системних змін Ктк та суглобового апарата (СА) і ФНС у хворих на РЗС, їх прогресування та прогнозування перебігу, обумовлює необхідність виконання даної дисертаційної роботи, її актуальність, мету і завдання.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана згідно з планом науково-дослідної роботи відділу некоронарогенних хвороб серця та клінічної ревматології Інституту кардіології ім. М.Д. Стражеска АМН України на тему: “Вивчити взаємозв’язки між станом в системах імунітету, ліпідів, клітинних мембран, системою гемостаза та клінічним перебігом ревматоїдного артриту, розробити патогенетично орієнтовані підходи до його лікування” (№ державної реєстрації ОК.17.0000.124.99). Здобувач є співвиконавцем вказаного дослідження.

Мета дослідження. На основі проведення тривалого клініко-інструментального моніторингу хворих на РЗС встановити закономірності розвитку змін кісткової тканини, суглобового апарата та функціональної недостатності суглобів, створити моделі прогнозу їх прогресування, та розробити нові методики оцінки ранніх змін компонентів суглобового апарата у цих хворих на основі клініко-інструментальних методів дослідження.

Задачі дослідження.

1. Вивчити зміни кісткової тканини у хворих на РЗС. Оцінити вплив окремих демографічних, клініко-лабораторних і інструментальних показників на ці зміни.

2. Дослідити закономірності розвитку змін кісткової тканини та суглобового апарата у хворих на РЗС і визначити типи їх прогресування.

3. Встановити у хворих на РЗС закономірності розвитку функціональної недостатності суглобів на основі клініко-інструментального моніторингу стану їх суглобового апарата та розробити моделі прогнозу цього процесу.

4. Провести моніторинг системних і локальних уражень кісткової тканини та суглобового апарата в залежності від нозологічної форми та особливостей перебігу РЗС.

5. Встановити взаємозв’язки між локальними змінами Ктк окремих суглобів з клінічними проявами РЗС і з функціональною недостатністю суглобів у цих хворих.

6. Визначити місце інструментальних методів (УЗД, МРТ) в ранній діагностиці і оцінці прогресування локальних змін кісткової тканини та суглобового апарата у хворих на РЗС.

7. Розробити на основі УЗД методи ранньої та диференційної діагностики РЗС і УЗ-критерії оцінки суглобового апарата хворих на РА, ОА та АС.

8. Розробити на основі рентгенографічного дослідження методики оцінки суглобових уражень хворих на РЗС та визначення їх прогресування.

9. Створити моделі прогнозу динаміки змін кісткової тканини та суглобового апарата у хворого на РЗС на основі даних клініко-лабораторного та інструментального досліджень.

Об’єкт дослідження: хворі на РА, ОА і АС.

Предмет дослідження: рання діагностика РЗС, локальні і системні зміни Ктк та суглобового апарата, функціональна недостатність суглобів, особливості їх прогресування.

Методи дослідження: клінічні (опитування, анкетування, фізікальне обстеження, кількість хворобливих і запалених суглобів (КХС і КЗС), кількість хворобливих і запалених ентезів (КХЕ і КЗЕ), візуальна аналогова шкала (ВАШ), зріст, вага, тест Томайера, тест Шобера, екскурсія грудної клітини), лабораторні (загальний аналіз крові, ревматоїдний фактор (РФ)), інструментальні (рентгенографія, УЗД, ультразвукова денситометрія, МРТ, термографія, динамометрія, обсяг рухів в суглобах).

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше проспективно досліджені взаємозв’язки системних і локальних змін Ктк і функціональної недостатності суглобів у хворих на РЗС. Проаналізований взаємний вплив початкових змін Ктк на їх прогресування у хворих на РЗС.

Вперше здійснене моделювання прогнозування клінічної ремісії за критеріями American College of Rheumatology (ACR, Американської Колегії Ревматологів) при ранньому РА (рРА).

Новим є проспективне спостереження за хворими на РА в розвинутій стадії (рсРА) і пізній РА (пРА), вивчений вплив початкових демографічних, клініко-лабораторних і інструментальних показників на прогресування змін Ктк, суглобового апарата та функціональної недостатності у хворих на рсРА і пРА, здійснене їх моделювання.

Знайдено особливості прогресування локальних деструктивних змін Ктк окремих суглобів у хворих на РА різної тривалості і визначено роль ураження великих і дрібних суглобів в формуванні функціональної недостатності хворих на РА різної тривалості.

Встановлені особливості змін геометрії та прогресування зменшення висоти рентгенологічної суглобової щілини (РСЩ) в тібіофеморальній (ТФО) і пателофеморальній (ПФО) областях колінного суглоба у хворих на гонартроз і їх причини. Виявлена роль змін геометрії кульшового суглобу в розвитку і прогресуванні системних і локальних змін Ктк. Визначений кількісний морфологічний діагностичний критерій коксартрозу на основі аналізу висоти РСЩ. Встановлені взаємозв’язки між локальними змінами Ктк колінних, кульшових суглобів і суглобів кистей з клінічними проявами остеоартрозу цих локалізацій і з ФНС хворих.

Вперше на основі застосування УЗД визначені критерії прогресування локальних змін Ктк у хворих на РЗС, а також диференційно-діагностичні критерії ранніх стадій розвитку РА, ОА і АС. Створені моделі прогнозу прогресування локальних змін Ктк і суглобового апарата у хворих на гонартроз і коксартроз. Запатентовані власні методи кількісної і напівкількісної оцінки локальних змін Ктк суглобів і їх прогресування у хворих на РЗС.

Практичне значення одержаних результатів. Практична цінність виконаних досліджень полягає в тому, що на основі тривалого стандартного клініко-лабораторного та інструментального (рентгенографія) моніторингу, комплексного аналізу системних і локальних змін Ктк і функціональної недостатності суглобів у хворих на РЗС сформовані нові уявлення про їх розвиток, прогресування і співвідношення, створені моделі, що дозволяють здійснити індивідуальний прогноз перебігу РЗС на основі вихідних даних і оптимізувати медикаментозне лікування.

Розроблені і впроваджені методи оцінки стану Ктк, хряща і м’яких тканин суглобів, які забезпечують своєчасну діагностику РЗС на ранніх стадіях, а також дозволяють кількісно або напівкількісно оцінити прогресування хвороби, що в комплексі забезпечує підвищення ефективності патогенетичного лікування РЗС. Запропоновані методи можуть використовуватись в клінічній практиці відділень (ревматологічних, терапевтичних, ортопедичних), устаткованих обладнанням для рентгенографії.

Практичне значення результатів даного дослідження підтверджується трьома Деклараційними Патентами України на винаходи: „Спосіб диференційної діагностики ревматоїдного артриту і остеоартрозу” №30985А (2000), „Спосіб якісної діагностики прогресування остеоартрозу колінних суглобів” №63074 (2003) і „Спосіб визначення прогресування ревматоїдного артриту” №63586 (2003).

Результати дисертаційної роботи впроваджено в лікувально-діагностичний процес відділу некоронарогенних хвороб серця та клінічної ревматології Інституту кардіології ім. М.Д.Стражеска АМН України, Донецького обласного клінічного територіального клінічного об’єднання, Івано-Франківської обласної клінічної лікарні, Київських міських клінічних лікарень №6 та №7, Полтавської обласної клінічної лікарні ім. М.Д.Скліфосовського, Тернопільської міської комунальної клінічної лікарні №2, Чернівецького обласного клінічного кардіологічного диспансеру, Українського Державного НДІ реабілітації інвалідів (м.Вінниця), Університетської клініки Донецького Державного медичного університету ім. М.Горького, Харківського Державного медичного університету, міської лікарні №2 (м.Кривий Ріг), що підтверджене відповідними актами впроваджень. Матеріали дисертації використовуються в навчальному процесі Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика, Івано-Франківської державної медичної академії.

Особистий внесок здобувача. Дисертація є науковою працею здобувача. Внесок автора у її виконання полягає у виборі напрямку, об’єму і методів дослідження, у формулюванні мети і завдань роботи, визначенні контингенту дослідної і контрольної груп, проведенні клінічних і інструментальних обстежень, створенні бази даних і й обробці отриманих даних, узагальненні результатів дослідження, формулюванні висновків, оформленні дисертації. Автор не запозичував ідеї та розробки співавторів публікацій. Матеріали, положення та висновки кандидатської дисертації автора не використовувались.

Апробація результатів дисертації. Дисертаційну роботу розглянуто і рекомендовано до захисту на розширенному засіданні Апробаційної ради Інституту кардіології ім. М.Д.Стражеска АМН України за участю співробітників відділів некоронарогенних хвороб серця та клінічної ревматології, клінічної фармакології з лабораторією функціональної діагностики, серцевої недостатності, інфаркту міокарда та відновлювального лікування, патоморфології, відділення фармакотерапії і функціональної діагностики Інституту кардіології ім. М.Д.Стражеска АМН України та кафедри терапії та ревматології Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупіка (9 грудня 2003 року, протокол № 88).

Основні положення дисертаційного дослідження викладені на І Міжнародній науково-практичній конференції “Глюкокортикоїд-індукований остеопороз: клініка, діагностика, профілактика та лікування” (Івано-Франківськ, 22-24 березня 2000 р.); Українському Конгресі радіологів (Київ, 15-18 травня 2000 р.); ІІІ Національному Конгресі ревматологів України (Дніпропетровськ, 23-26 жовтня 2001 р.); науково-практичній конференції “Сучасні проблеми кардіології та ревматології – від гіпотез до фактів” (Київ, 14-16 березня 2001 р.); республіканській науково-практичній конференції „Роль первичной и вторичной профилактики основных терапевтических заболеваний в улучшении качества жизни” (Харків, 19-20 квітня 2001 р.); ІІІ З’їзді ревматологів Росії (Рязань, 22-25 травня 2001 р.); Об’єднаному пленумі ревматологів і ортопедів-травматологів України (Київ, 22-24 жовтня 2003 р.); науково-практичній конференції „Вторинний остеопороз: епідеміологія, клініка, діагностика, профілактика та лікування” (Тернопіль, 19-21 березня 2003 р.); Всеросійському Конгресі ревматологів (Саратов, 20-23 травня 2003 р.); науково-практичній конференції „Остеопороз: епідеміологія, патогенез, клініка, діагностика, профілактика та лікування” (Одеса, 2-4 червня 2003 р.); школі ревматологів (2003 р.); підсумкових наукових сесіях Інституту кардіології пам’яті академіка М.Д.Стражеска (2000-2003 рр.); спільних засіданнях Асоціації ревматологів України та Київського наукового товариства ревматологів; щорічних Конгресах Європейської Ліги ревматологів (Глазго, 6-11 червня 1999 р., Стокгольм, 12-15 червня 2002 р., Лісабон, 18-21 червня 2003 р.).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 48 наукових праць, в тому числі 3 монографії, 1 розділ монографії, 27 статей, з яких 23 – у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України (з них одноосібних – 8), 14 робіт містяться у матеріалах і тезах конференцій, отримано 3 деклараційних патенти України на винахід.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена українською мовою на 478 сторінках друкованого тексту. Робота складається зі вступу, 7 розділів (в тому числі огляду літератури, матеріалів і методів, 5 розділів власних досліджень), аналізу та узагальнення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних літературних джерел, що містить 577 найменувань (145 кирилецею і 432 латиницею). Робота ілюстрована 125 таблицями і 68 рисунками, з яких 20 займають повні сторінки.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Загальна характеристика хворих та методи дослідження. Під спостереженням перебували 549 хворих на РЗС: 240 хворих на РА (26,25% чоловіків, 73,75% жінок, середній вік 48,57±11,1 років, середня тривалість хвороби 5,43±3,5 років; у 62,92% знайдено серопозитивний варіант РА (СПРА); у 7,5% пацієнтів діагностовано нульову, у 10% – І, у 48,33% – ІІ, у 27,92% – ІІІ і у 6,25% – IV рентгенологічну стадію РА; у 38,75% хворих виявлено І , у 40,83% – ІІ і у 20,42% – ІІІ ступінь активності РА); 231 хворий на ОА (24,49% чоловіків, 75,51% жінок, середній вік 58,71±5,8 років, середня тривалість хвороби 6,84±1,8 років), з них ураження колінних суглобів діагностовано у 158 (68,4%) хворих (у 10,76% пацієнтів – 0, у 15,19% – І, у 43,04% – ІІ, у 25,95% – ІІІ і у 5,06% – ІV рентгенологічної стадії), ураження кульшових суглобів – у 76 (32,9%) хворих на ОА (у 15,79% – нульової, у 18,42% – І, у 32,89% – ІІ, у 19,74% – ІІІ і у 13,16% – IV рентгенологічної стадії), ураження суглобів кистей – у 49 (21,21%) хворих на ОА (вузлики Бушара знайдені у 22,45%, вузлики Гебердена – у 57,14%, вузлики Бушара і Гебердена – у 20,41%, 0 рентгенологічну стадію діагностовано у 18,37%, І – у 28,57%, ІІ – у 32,65%, ІІІ – 16,33% і ІV – у 4,08% хворих з ОА суглобів кистей); 78 хворих на АС (середній вік 42,3±11,2 років, середня тривалість хвороби 7,34±7,8 років, ураження периферичних суглобів знайдено у 46,15% хворих, 0 рентгенологічну стадію діагностовано у 8,97%, І – у 11,54%, ІІ – у 39,74%, ІІІ – у 23,08% і ІV – у 16,67% хворих на АС).

Діагноз РА встановлювали за критеріями ACR [Amett F.C. et al., 1988]. Для визначення клінічної ремісії РА використовували критерії ARА [Pinals R.S. et al., 1981]. ОА колінних, кульшових суглобів і суглобів кистей діагностували за критеріями ACR [Altman R.D., 1991]. При діагностиці АС використовували Нью-Йоркські класифікаційні критерії [Bennet P.H. et al., 1967]. Рентгенологічну стадію РА визначали за O. Steinbrocker (1949), рентгенологічну стадію ОА – за J.H. Kellgren і J.S. Lawrence (1957), при встановленні рентгенологічної стадії АС використовували Нью-Йоркські критерії [Bennet P.H. et al., 1967].

Протокол обстеження хворих на РА включав визначення кількості хворобливих (28) (КХС) і запалених (28) (КЗС) суглобів, 10 см ВАШ болю [Huskisson E.C., 1982], Disease Activity Score (DAS, Індекс Активності Хвороби), який розраховували за формулою: DAS=0,555v (КХС)+0,284v (КЗС)+0,7Ln (ШОЕ)+0,0142*(ВАШ активності) [Scott D.L. et al., 1995], визначення сили кисті за допомогою динамометра ручного плоскопружинного ДРП-90, Health Assessment Questionnaire (HAQ, Анкета Оцінки Здовов’я) – анкета оцінки функціонального стану хворих на РА [Fries J.F., et al., 1980], загально-клінічні аналізи крові і сечі, біохімічний аналіз крові, визначення РФ за допомогою латекс-тесту. Оцінка прогресування локальних змін Ктк у хворих на РА проводилась за класичним методом Ларсена [Larsen A. et al., 1977]. Згідно методу ступінь деструктивних змін визначають, як суму оцінок в певних суглобах кистей і стіп в балах від 0 (норма або зміни, що не притаманні РА) до 5 ((груба (мутилююча) деструкція (повне руйнування суглобових поверхонь)); максимальний індекс Ларсена складає 160 балів. Крім того, з метою вивчення ролі визначення деструктивних змін в великих суглобах ми адаптували метод Ларсена для колінних суглобів (КС): індекс Ларсена для КС (ІЛКС) представляє собою суму балів, розрахованих окремо для медіального і латерального відділів кожного КС, помножену на 5. Отже, максимальний індекс Ларсена для КС складає 100 балів [Патент України № 63586 А „Спосіб визначення прогресування ревматоїдного артриту”]. Для уніфікації оцінки за Ларсеном ми перераховували ІЛ і ІЛКС у відсотках від максимально можливого ураження.

У хворих на ОА визначали ВАШ болю, амплітуду рухів в уражених суглобах. Оцінку ФНС хворих на ОА колінних або кульшових суглобів здійснювали за допомогою анкети Western Ontario and McMaster University osteoarthritis index (WOMAC, Індекс Остеоартрозу Університету Вестерн Онтаріо і Макмастер), у разі ураження суглобів кистей—за індексом Драйзера [Dreiser R.L. et al., 1995]. У хворих на ОА колінних суглобів додатково здійснювали оцінку болю при пасивних рухах (0 – є, 1 – відсутня), при пальпації суглобової щілини (0 – є, 1 – відсутня), при натискуванні на надколінок (0 – є, 1 – відсутня), а також наявність (0) або відсутність (1) крепітацій. З метою визначення впливу надлишкової маси тіла на прогресування ОА у хворих обчислювали індекс маси тіла (ІМТ) за формулою: ІМТ=маса тіла, кг/(зріст, м)2. З метою оцінки прогресування локальних змін Ктк у хворих на ОА ми використовували кількісну і напівкількісну оцінку рентгенограм. Кількісну оцінку прогресування гонартрозу здійснювали за власною методикою: за допомогою кронциркуля і тонкої пластикової лінійки, градуйованій в 0,5 мм, вимірювали висоту РСЩ в зовнішній (Ol), середній (Ml) і внутрішній (Il) точках латерального і у відповідних точках (Om, Mm і Im) медіального відділів ТФО і ПФО [Коваленко В.М., Борткевич О.П., 2003]. Напівкількісну оцінку прогресування гонартрозу проводили з використанням власної скорінгової методики, згідно якої окремо в ТФО і ПФО визначали ступінь певних рентгенологічних феноменів ОА (звуження РСЩ, остеофітозу, остеосклерозу і остеокістозу) в балах від 0 (відсутність ознаки) до 3 (значна вираженість ознаки) [Патент України № 63074 А Спосіб якісної діагностики прогресування остеоартрозу колінних суглобів]. Кількісну оцінку прогресування коксартрозу виконували за допомогою кронциркуля і тонкої прозорої пластикової лінійки, градуйованій в 0,5 мм, якими вимірювали висоту РСЩ на рентгенограмах кульшових суглобів в стандартній прямій проекції в точці найбільшого звуження. Прогресування локальних змін Ктк суглобів кистей визначали, як прогресування рентгенологічної стадії за J.H. Kellgren і J.S. Lawrence (1957).

Протокол обстеження хворих на АС був складений згідно рекомендацій міжнародної робочої групи the ASessments in Ankylosing Spondylitis (ASAS, Оцінки при Анкілозуючому Спондиліті) і включав наступні показники [van der Heijde D. et al., 2002]: 10 см ВАШ болю; ВАШ активності хвороби (оцінка лікаря і пацієнта); КХС (44) і КЗС (44), кількість хворобливих (КХЕ) і запалених (КЗЕ) ентезів (всього 14 ентезів), Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI, Індекс Активності Анкілозуючого Спондиліту) – індекс активності при АС, Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI, Функціональний Індекс для Анкілозуючого Спондиліту), що відображає функціональний стан хворих на АС, Bath Ankylosing Spondylitis Radiographic Index (BASRI, Рентгенологічний Індекс для Анкілозуючого Спондиліту) – скорінговий метод комплексної оцінки локальних змін Ктк у хворих на АС, складається з чотирьох частин – BASRI-крижово-клубових суглобів (BASRI-ККС), BASRI-кульшових суглобів (BASRI-КС), BASRI-шийного відділу хребта (BASRI-ШХ), BASRI-поперекового відділу хребта (BASRI-ПХ).

Системні зміни Ктк оцінювали двома методами: (1) у хворих на РА використовували ультразвукову денситометрію (Узд) (ультразвуковий денситометр "Achilles+", фірма ""Lunar Corp.", Madison, США, 1995); в параметри приладу закладена можливість автоматичного визначення поряд з показником МЩК та його похідними (Z- та Т-показники) наступних параметрів: швидкість поширення ультразвуку (ШПУ) – характеризує швидкість проходження ультразвуку крізь кістку (м/с), широкосмугове ослаблення ультразвуку (ШОУ) – показник, що характеризує втрату інтенсивності ультразвуку в середовищі його (дБ/МГц), індекс міцності Ктк (ІМ, %) вираховується за формулою ІМ = 0,5 х (nШОУ + nШПУ), де nШОУ=(ШОУ-50)/75 х 100; nШПУ=(ШПУ-1380)/180 х 100); (2) у хворих на ОА і АС здійснювали Узд та однофотонну абсорбціометрію (ОФА) (прилад кістковий денситометр NK-364A, виробництво фірми "GAMMA Muvek Corp."); дані ОФА виражалися показниками мінеральної насиченості Ктк (МНК) змістом мінеральних речовин у Ктк (г/см), і мінеральної щільності Ктк (МЩК), тобто проекційною мінеральною щільністю Ктк (г/см2), що, у свою чергу, оцінювалися шляхом порівняння з відомими для кожної вікової групи і статі величинами, використовуючи дві системи оцінки: Т-рахунок і Z-рахунок. Стан Ктк на основі даних ОФА і Узд визначвся відповідно до сучасної класифікації остеопеній і остеопорозу (ОП) [WHO Techn Rep., 1994]: норма: зміна МЩК у межах 1 стандартного відхилення (SD) від референсного значення (отриманого в результаті виміру МЩК в осіб не старше 30 років Т-індекса); зниження кісткової маси (остеопенія): зниження МЩК >1 SD і <2,5 SD від референсного значення; остеопороз: зниження >2,5 SD від референсного значення; важкий остеопороз: зниження МЩК >2,5 SD від референсного значення в сполученні з одним або більш переломами кісток.

Для проведення ренттеноморфометричного аналізу застосовували індекс Barnett-Nordin (метакарпальний індекс, МКІ), який обчислювали за формулою: МКІ=TW–MW/TW, де TW - ширина (діаметр) II-ої метакарпальної кістки, мм; MW - ширина (діаметр) медулярної порожнини цієї кістки на рентгенограмі кісток кистей, мм.

УЗД опорно-рухового апарату виконувалося на апараті SONOLINE Omnia (Siemens) з лінійним датчиком 7,5L70 (частота 7,5 МГц) і конвексним датчиком (3,5 Мгц) і проводилося в режимі “ortho”, причому для кожного суглоба застосовувалися стандартні позиціонування датчику. Оцінювалися стан кісткових суглобових поверхонь (включаючи зміни поверхні субхондральної кістки – наявність кист, ерозій, інших дефектів), оцінку суглобових щілин, навколосуглобових м'яких тканин, наявність випоту, кровотоку в синовіальній оболонці (СО), змін зв'язкового апарата, і деякі інші параметри [M. Backhaus, еt al., 2001]. Дані УЗД зберігалися в комп'ютерній архівуючій системі з використанням універсальної медичної картотеки „УниМед 5.0” – електронного аналога медичної картки за допомогою засобів мультимедіа (№ реєстрації в МЗ України 628/98). Отримані зображення аналізувалися за допомогою вбудованої в програму „Унимед 5.0” опції комп’ютерної підтримки аналізу зображень та програмного пакета “Adobe Photoshop v.7.0”.

При проведенні МРТ досліджували СО, випіт у суглоби та теносиновіти, які не можна оцінити при рентгенологічному дослідженні. МРТ домінуючої кисті (з найбільшою вираженістю клінічних проявів) виконувалась на МР-томографі Gyroscan NT (Philips, Netherlands) з напруженістю магнітного поля 0,5 Тесла, використанням малої м?якої котушки для кисті. Дослідження виконувалось з внутрішньовенним введенням контрастуючого агенту Omniscan (Nycomed Amersham, England) при дозуванні 0,2 ммоль/кг ваги хворого.

Статистичний аналіз даних в сформованій базі здійснювали за допомогою критерію Стьюдента, кореляційного, багатофакторного дисперсійного аналізу і покрокового логістичного регресійного аналізу з використанням пакету програм “STATGRAPHICS”.

Результати досліджень і їх обговорення. Нами встановлена відповідність УЗ-ознак і послідовності їхнього виникнення в залежності від стадійності процесу за рентгенологічною класифікацією РЗС. Особливістю УЗД виявилося раннє виявлення проліферативних змін СО, змін гіалінового суглобового хряща та ерозивних змін. Дані симптоми були виявлені при 0-I рентгенологічній стадії, коли встановити діагноз конкретному хворому не можна ні за клінічними, ні за рентгенологічними ознаками.

Аналіз отриманих УЗ-даних дозволив нам розділити синовіт колінного суглобу при РА на стадії: I стадія - розмір верхнього завороту 40,0 х 5,0 мм, локальне стовщення СО до 5 мм; II стадія - розмір верхнього завороту 50,0 х 7,0 мм, локальне стовщення СО до 6-7 мм, дифузне - до 5 мм; III стадія - діаметр завороту більше 50,0 х 7,0 мм, локальне стовщення СО більш 8 мм, дифузне - більше 5 мм.

При проведенні УЗ-моніторингу, випіт у великих суглобах хворих на РА і АС реєструвався при повторних УЗД виключно при персистуючий активності аутоімунного запального процесу, причому при тривалості останнього загострення хвороби ?1,3±0,1 міс, а при ОА випіт знаходили переважно при ІІ-ІІІ рентгенологічних стадіях. При гострому процесі він мав гомогенну анехогенну ехоструктуру, а у хворих з клінічними ознаками персистуючого запалення у суглобі – негомогенну, з наявністю включень різного розміру і ехо-щільності. В той же час товщина СО збільшувалася з прогресуванням РЗС, причому змінювалися її якісні характеристики: СО ставала нерівномірно потовщеною, в ній формувалися вирости. Зміни навколосуглобових м’яких тканин заключалися в гострій фазі РЗС в зниженні їх ехогенності та збільшенні об’єму, а при тривалому перебігу – втраті типової ехоструктури та збільшенні ехогенності (останнє було характерним для зв’язкового апарату).

Найновітніший досвід ревматологів клініцистів показує, що на протязі тривалого часу єдиними клінічними ознаками АС можуть бути ентезити, навіть при відсутності болю в області крижа та/або спині або периферичного артриту [Агабабова Э.Р., 2001]. Нами співставлені результати клінічних, рентгенологічних і УЗ-ознак ентезитів у хворих на АС. Клінічне дослідження дозволило виявити ентезити у 15,9% хворих на АС, рентгенографія – у 10,1%, тоді як УЗД – у 57,8%. Частіше за все виявляли набряклість і хворобливість ентезів в області Ахіллова сухожилля (27,08%), рідше за все – в області гребнів клубових кісток (6,25%). Клінічні ознаки ентезитів однаково часто знаходили як у хворих з коротким анамнезом (?5 років), так і у тих, що хворіють тривало (>5 років). Однак у великого відсотка хворих (41,9%) ентезити мали субклінічний перебіг. За даними дисперсійного аналізу тривалість хвороби не впливала на КХЕ (р>0,05) або КЗЕ (р>0,05). За допомогою УЗД ми також виявили ерозії Ктк в місці прикріплення сухожиль, зв’язок, апоневрозів в 6 разів частіше і ентезофітів в 5 разів частіше, ніж стандартна рентгенографія тих самих областей. Ерозії Ктк в місцях ентезів виявляли в 2 рази рідше за ентезофіти. Показник кількості ентезитів, виявлених при УЗД, слабко корелював з тривалістю хвороби (r=0,2, р>0,05). Кореляційний зв’язок між кількістю ентезитів, виявлених рентгенологічно і при УЗД, був слабким (r=0,24, р>0,05).

Виявлено помірний кореляційний зв’язок між кількістю ерозій Ктк, виявлених при УЗД, та такими параметрами, як: КЗС (r=0,32, p–0,03), КЗЕ (r=0,45, p–0,0013), КХЕ (r=0,34, p–0,02), ВАШ активності (r=0,42, р–0,003), BASDAI (r=0,47, р–0,0007), а також між кількістю виявлених при УЗД ентезофітів і тривалістю АС (r=0,39, p–0,005), КЗС (r=0,35, p–0,014), КХЕ (r=0,31, p–0,038), КЗЕ (r=0,5, р–0,0003), ВАШ активності (r=0,38, р–0,008) і BASDAI (r=0,44, р–0,002).

УЗ-ознаками ентезиту, що найбільш часто виявляли у хворих на АС, були потовщення сухожиль і ентезофітоз. Крім осифікації ентезів, знаходили кальцифікати в сухожиллях і зв’язках поблизу місця прикріплення їх до кістки, що може свідчити, з одного боку, про кінцеву стадію запалення, з іншого – бути наслідком перенесеного іншого захворювання або травми. Таким чином, найбільш об’єктивно наявність і особливості ентезитів можна оцінити за даними УЗД.

Виявлено значну роль структурних змін кісток у розвитку локальних уражень Ктк у хворих на ОА великих (кульшових та колінних) суглобів. Щодо хворих на коксартроз, то при незначних коливаннях з боку маси тіла по відношенню до зросту (показник ІМТ), мали місце такі зміни геометрії проксимального відділу стегнової кістки: у жінок – зменшення довжини шийки стегна та осьової довжини стегна, що досягали максимальних змін при ІІ-ІІІ рентген-стадіях ОА, зменшення шийково-діафізарного кута та вірогідне збільшення ширини шийки стегна (p<0,05), що мало результатом суттєве зменшення індексу шийки стегна. Для чоловіків було характерним вірогідне збільшення ширини шийки стегна (p<0,05) і суттєве зменшення індексу шийки стегна (p<0,05).

Виявлений нами вплив змін геометрії кісток внаслідок їх ремоделювання на розвиток коксартрозу значною мірою пояснює суперечливі дані щодо МЩК, отримані різними дослідниками, в тому числі за допомогою найсучасніших методів дослідження (двофотонна рентгенівська денситометрія, DEXA). Якщо в досліджуваній зоні присутні остеофіти, або ж значно змінена геометрія кісток, це може спричинити значну похибку при вимірах МЩК.

Виявлені у хворих на РЗС ознаки УЗ-патології умовно розділені нами на ураження самих суглобів, включаючи зміни висоти суглобових щілин, наявність випоту, змін контурів кортикального шару суглобових кісткових поверхонь; ураження сухожиль у вигляді теносиновіту і/чи порушення їхньої цілісності; і ураження периартикулярних м'яких тканин (табл. 1).

Таблиця 1

Дані УЗД кистей при первинному обстеженні

Характер уражень | Нозологічна форма

Число хворих / % хворих з наявністю змін

РА (n=26) | ОА (n=21) | АС (n=8) | КГ (n=50)

Суглоби:

-звуження суглобової щілини/щілин

-розширення суглобової щілини/щілин

-зміна контурів кортикального шару кісткових поверхонь

-ерозії

-остеофіти

-випіт |

0/0,0

26/100

12/46,1

8/30,8

0/0,0

26/100,0 |

10/47,6

13/61,9

8/38,1

0/0,0

2/9,5

13/61,9 |

0/0,0

8/100,0

5/62,5

1/12,5

0,0,0

8/100,0 |

18/36,0

0/0,0

11/22,0

0/0,0

6/12,0

0/0,0

Сухожилля:

-теносиновіт

-порушення цілісності |

26/100,0

8/30,8 |

14/66,7

2/9,5 |

7/87,5

2/25,0 |

0/0,0

2/4,0

Периартикулярні ураження:

-зниження ехогенності м'яких тканин

-гіперехогенні утворення |

26/100,0

4/15,4 |

10/47,6

2/9,5 |

8/100,0

0/0,0 |

0/0,0

0/0,0

Тривалий клініко-інструментальний моніторинг у хворих на РА показав, що не зважаючи на суттєву позитивну динаміку клінічних симптомів хвороби на тлі патогенетичної і симптоматичної терапії, мало місце прогресування локальних деструктивних змін Ктк суглобів за даними рентгенографії. Найбільш швидкі темпи прогресування деструкції Ктк суглобів спостерігали у пацієнтів з рРА. За три роки ІЛ у цих хворих збільшився від 6,07±7,4 до 18,73±14,6 (р<0,0001), тоді як у пацієнтів з рсРА – від 33,21±16 до 42,41±23,1 (р–0,007) і у пацієнтів з пРА – від 45,03±21,5 до 53,39±21,3 балів (р–0,015). Трирічний моніторинг показав, що у хворих на рРА в перший рік спостереження приріст ІЛ був найбільшим (на 6,53 бали, р<0,01), тоді як в наступні два роки, а також у хворих на рсРА і пРА на будь-яких етапах дослідження темп деструкції був майже вдвічі менший (2,79-3,22 балів/рік, р>0,05). Отримані результати підтверджують необхідність дотримання стратегії ранньої патогенетичної терапії РА.

Важливий вплив на динаміку локальних деструктивних змін Ктк суглобів, незалежно від тривалості РА, чинив сероваріант хвороби. Так, у разі серопозитивного рРА приріст ІЛ за 3 роки (на 15,77±10,77 балів) майже вдвічі перевищував такий у разі серонегативного рРА (на 9,2±8,8 балів, р<0,01), причому, якщо в останньому випадку збільшення показника було поступовим, в першому – спостерігали його статистично вірогідний “стрибок” на першому році моніторингу. У хворих на рсРА і пРА темпи кісткової деструкції були більш повільними, як при серопозитивному, так і при серонегативному варінаті, розрив між приростом ІЛ у хворих з серопозитивним і серогенативним варіантом рсРА і пРА був значно меншим, ніж у хворих на рРА.

Стратифікація результатів дослідження за статтю продемонструвала, що у жінок хвороба дебютує більш агресивно, в подальшому в них спостерігається більш несприятливий перебіг, що узгоджується зі свідченням літератури про негативний вплив жіночої статі на прогресування РА [Fex E. et al., 1996]. За нашими даними до початку дослідження у чоловіків і жінок, хворих на рРА, ІЛ не відрізнялись між собою (відповідно 5,85±7,1 і 6,59±8,3 балів, р>0,05), проте через три роки середній ІЛ у жінок був вдвічі більший, ніж у чоловіків (відповідно 21,41±15,9 і 12,59±8,4 балів, р<0,05). У хворих на рсРА жінок ІЛ перевищував такий у чоловіків на всіх етапах спостереження, а його приріст був вдвічі більшим (відповідно на 10,47±7,1 і 4,85±7,5 балів (р<0,05)). У хворих на пРА ми не виявили значних розбіжностей динаміки локальних деструктивних змін Ктк суглобів в залежності від статі.

Суттєвою детермінантою прогресування кісткової деструкції у хворих на РА виявився похідний ступінь деструкції, причому характер цього впливу залежав від тривалості РА на початку дослідження. Так, у хворих на рРА з початковим ІЛ<1 (тобто без ерозій на рентгенограмах) приріст показника за три роки в середньому склав 8,0±2,9 балів, у разі похідного ІЛ?1 його загальний приріст збільшився від від 10,63±6,9 до 26,78±14,7 (р<0,01), тобто його приріст дорівнював 16,16±10,3 балів і вдвічі перебільшував такий у хворих на рРА без ерозій на початку дослідження. При рРА спостерігали аналогічну закономірність: у хворих з початковим ІЛ ? 25 приріст показника (4,67±10,9) був значно меншим, ніж у хворих з індексом >25 (13,71±6,8, р<0,01). В той же час при пРА ми знайшли, що найбільший приріст ІЛ був у хворих зі стартовим показником 31-60 балів (10,15±5,1), у разі більш виражених деструктивних змін (стартовий ІЛ>60) – приріст показника був дещо меншим (8,79±4,7); найменший приріст спостерігали у хворих зі стартовим ІЛ ?30 балів (5,91±2,9).

Аналізуючи вплив характеру ураження суглобів в дебюті захворювання на прогресування локальних деструктивних змін Ктк суглобів, ми виявили суттєву залежність приросту ІЛ від кількості уражених великих суглобів при рРА. У хворих з артритом ?3 великих суглобів на початку дослідження приріст ІЛ значно переважав такий у решти пацієнтів (15,76±10,3 і 10,16±6,9 відповідно, р<0,05). Крім того, знайдено залежність прогресування локальних деструктивних змін Ктк суглобів у хворих на рРА від терміну призначення базисної терапії. У разі ініціації патогенетичного лікування через ?12 міс. від початку хвороби ІЛ збільшився від 4,67±3,3 до 14,5±10,3 (р<0,001) балів, якщо базисну терапію було ініційовано в термін 13-24 міс від початку хвороби – від 7,15±7,6 до 23,62±17,3 (р<0,001) балів. Отже, локальні деструктивні зміни в Ктк суглобів у разі призначення базисної терапії на першому році хвороби були значно меншими, ніж у разі її призначення на другому році (р<0,05).

Актуальним аспектом нашої роботи було співставлення темпів локальних деструктивних змін Ктк великих і дрібних суглобів у хворих на РА. Ми виявили різнонаправленість темпів кісткової деструкції в дрібних і великих суглобах: в дрібних суглобах кистей і стіп спостерігали зменшення темпів деструкції з перебігом хвороби, в КС темпи деструкції з перебігом хвороби збільшувались.

Аналіз отриманих даних дозволив створити логістичну регресійну модель прогресування локальних деструктивних змін Ктк суглобів у хворих на рРА і рсРА. Згідно моделі у пацієнтів з рРА незалежними предикторами прогресування вказаних змін (визначали, як ІЛ через 3 роки ?20) були: (1) наявність ерозій на рентгенограмі в ранній стадії (до 2 років) РА (р<0,01), (2) жіноча стать (р<0,05), (3) титр РФ ?1:40 (р<0,01), (4) артрит 3 та більше великих суглобів (р<0,01), (5) пізній початок базисної терапії (через >12 міс. після появи перших ознак артриту) (р<0,01). Створена статистично вірогідна модель (р<0,01) дозволяє прогнозувати прогресування локальних деструктивних змін Ктк у хворих на рРА з імовірністю 91,23%.

У хворих на рсРА незалежними предикторами локальних деструктивних змін Ктк суглобів (визначали, як приріст ІЛ за три роки ? 10 балів) були (1) початковий ІЛ >25 (р<0,01), (2) РФ ?1:80 (р<0,01). Створена статистично вірогідна модель (р<0,01) дозволяє прогнозувати прогресування вказаних змін у хворих на рсРА з імовірністю 53,23%. На прогресування локальних деструктивних змін Ктк у хворих на пРА вірогідно впливали ступінь локальних змін на початку дослідження, титр РФ, проте незалежних предикторів прогресування ми не знайшли.

Базуючись на результатах проспективного дослідження і ретроспективного аналізу, ми виявили три типи прогресування локальних деструктивних змін Ктк у хворих на РА: І тип (швидкий) характеризується швидким прогресуванням локальних змін в Ктк, темпи якого зменшуються після 7 (медіана) року, а також стабільно високою активністю на протязі 8 (медіана) років, яка в подальшому також знижується, ІІ тип (повільний) характеризується повільним поступовим прогресуванням локальних змін Ктк на тлі постійно низької активності, в деяких випадках навіть у відсутності базисної терапії, ІІІ тип (невизначений) характеризується змінами періодів клінічного покращення періодами загострення того чи іншого ступеню інтенсивності і значними коливаннями темпів прогресування деструкції суглобів під час перебігу хвороби.

Основною метою патогенетичного і симптоматичного лікування РА є збереження адекватної функціональної активності хворих, тому важливою частиною цієї роботи вважаємо вивчення закономірностей прогресування ФНС хворих з використанням HAQ.

За отриманими даними, прогресування ФНС хворих на РА змінювалось в залежності від тривалості хвороби, не зважаючи на те, що у пацієнтів з рРА, рсРА і пРА стартові індекси HAQ статистично не відрізнялись між собою (дорівнювали відповідно 1,2±0,7, 1,24±0,5 і 1,35±0,5 балів, р>0,05). Ініціація патогенетичної