ХАРКІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ім. В.Н. КАРАЗІНА

Черненко Віталій Миколайович

УДК 547.859.1

Синтез та властивості похідних бензо[b]пірану та

бенз-1,3-оксазину, що анельовані частково гідрованими азагетероциклами

02.00.03 – органічна хімія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата хімічних наук

Харків – 2004

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Харківському національному університеті

ім. В.Н. Каразіна Міністерства освіти і науки України

НАУКОВИЙ КЕРІВНИК: | доктор хімічних наук, професор

Десенко Сергій Михайлович

Харківський національний університет ім. В.Н. Каразіна, професор кафедри органічної хімії

ОФІЦІЙНІ ОПОНЕНТИ: | доктор хімічних наук, професор

Дяченко Володимир Данилович

Луганський державний педагогічний університет

ім. Тараса Шевченка

завідувач кафедри хімії та біохімії

кандидат хімічних наук

Рошаль Олександр Давидович

Науково-дослідний інститут хімії при Харківському національному університеті ім. В.Н. Каразіна,

cтарший науковий співробітник

ПРОВІДНА УСТАНОВА: | Київський національний університет

ім. Тараса Шевченка (кафедра органічної

хімії), м.Київ

Захист відбудеться " 15 " жовтня 2004 р. о 16 год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.051.14 Харківського національного університету ім. В.Н. Каразіна (Україна, 61077, м. Харків, пл. Свободи, 4, ауд. 7-80)

З дисертацією можна ознайомитись в Центральній науковій бібліотеці Харківського національного університету ім. В.Н. Каразіна (Україна, 61077, м. Харків, пл. Свободи, 4)

Автореферат розіслано 13.09.2004 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

кандидат хімічних наук Панченко В.Г.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми: Серед похідних бензопіранів та бензоксазинів є сполуки, що мають протимікробні та фунгіцидні властивості, протитуберкульозні та антигельмітні препарати, анальгетики, протизапальні засоби, теплочутні середовища. Особливе місце у ряду гетероциклічних сполук займають їх частково гідровані похідні. У значній мірі це викликано важливою роллю, яку представники цього класу відіграють у біоенергетиці організма, різноманітними видами фізіологічної активності, що визначає високе практичне значення досліджень у даному напрямку. Окрім того, частково гідровані гетероциклічні системи викликають інтерес з точки зору таких питань теоретичної органічної хімії як реакційна здатність, таутомерія, особливості стереохімії та електронної будови дигідроароматичних молекул.

На даний момент відомо два основних синтетичних підходи до гетероанельованих бензопіранів (бензоксазинів): циклоконденсація бінуклеофільних похідних бензопірану з азотвмісними біелектрофілами та гетероциклізація орто-гідроксиарильних заміщених гетероциклів з карбонільними сполуками. Використання останнього методу у при-стосуванні до частково гідрованих гетероциклів (піразолін) почалося з середини 80-х років (В.Д. Орлов, Н.В. Гетманский, И.А. Оксенич, С.В Иксанова,. ХГС. -1991.- №8 -С. 1131-1136; Гетманский Н. В., дис…канд. хим. наук: 02.00.03. -Харьков., -1986. -122 с.). Відзначаючи піонерський характер згаданих досліджень, в той же час необхідно під-креслити, що в них не були вирішені проблеми можливостей використання цього підходу для широкого кола гетероциклічних сполук та карбонільних компонент, що дозволило би окреслити кордони застосування та надати методу загальний характер. Окрім того, залишилися недосить вивченими питання тонкої хімічної будови цільових частково гідрованих піразолобензоксазинів (у першу чергу, особливостей їх стереохімії), їх хімічних властивостей. Таким чином, актуальність систематичного дослідження конденсації орто-гідроксиарильних заміщених гетероциклів з карбонільними сполуками, дослідження будови та властивостей отриманих речовин не викликає сумнівів.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами та темами: Дисертаційна робота є складовою частиною планових досліджень кафедри органічної хімії Харківсько-го національного університету: “Реакціїї азотвміщуючих бінуклеофілів з ненасиченими карбонільними сполуками “ (договір № Ф4/308-97) від 22.09.97 р., рег. № 097U116700) та “Конденсовані азотвмісні речовини – продукти реакції циклоконденсації карбонільних сполук з азабінуклеофілами, провідники та напівпровідники на основі сірковмісних сполук” (від 1.01.2000 р., рег. № 0100U003271).

Мета та завдання дослідження: Метою дослідження є розробка методів синтезу, дослідження тонкої хімічної будови та хімічних властивостей нових частково гідрованих похідних піразоло[1,5-с]-1,3-бензоксазину, триазоло[1,5_a]піримідо[4,5_d]- та піразоло,4-с]бензо[b]пірану, а також 1,2,4-триазоло[1,5-a]піримідину. У зв’язку з встановленою метою вирішувалося декілька взаємопов’язаних завдань:

-

-

-

-

-

Наукова новизна роботи:

-

-

-

-

-

-

Практичне значення роботи: Запропоновано синтетичні підходи до нових похідних 3,7-дигідро-2Н-1,2,4-триазоло[1,5_a]піримідо[4,5_d]- та піразоло[3,4-с]бензо[b]-пірану, а також 1,10b-дигідро-5Н-піразоло[1,5-с]-1,3-бензоксазину, що значним чином розширили синтетичну доступність потенційних фізіологічно-активних речовин – гетероанельованих похідних бензопірану та бензоксазину. Отримано 161 неописану у літературі сполуку.

Особистий внесок автора: полягає у здійсненні синтетичних експериментів з отриманням вихідних сполук, цільових похідних 1,10b-дигідро-5Н-піразоло[1,5-с]-1,3-бензоксазину, триазоло[1,5_a]піримідо[4,5_d]-, піразоло[3,4-с]бензо[b]пірану та 1,2,4-триазоло[1,5-a]піримідину; вивченні хімічних властивостей та проведенні перегрупування; вимірюванні та інтерпретації фізико-хімічних та спектральних характеристик; обговоренні отриманих результатів та участі у формулюванні висновків.

Рентгеноструктурні дослідження проводилися у НТК “Інститут монокристалів” НАН України, м. Харків (д.х.н. Шишкін О.В). Автор вдячний науковому керівнику д.х.н. Десенко С.М за допомогу у постановці задачі та обговоренні отриманих результатів, а також к.б.н. Мусатову В.І. за допомогу у вимірюванні ЯМР та мас-спектрів.

Апробація результатів дисертації: Результати дисертації представлено на регіональній конференції молодих вчених та студентів з актуальних питань хімії (Дніпропетровськ – 1999р.), міжнародній науковій конференції “Органический синтез и комбинаторная химия” (Москва – 1999р.), школі молодих вчених "Органическая химия в XX веке" (Москва - 2000 р.), регіональній конференції молодих вчених та студентів з актуальних питань хімії (Дніпро-петровськ - 2000 р.), Всеукраїнській конференції ”Химия азотсодержащих гетероциклов” (Харьков - 2000), “I-й Всеросійській конференції з хімії гетероциклів пам’яті А.М. Коста” (Суздаль - 2000 р.), XIX Українській конференції з органічної хімії (Львів – 2001р.), другій Всеукраїнській конференції студентів та аспірантів “Сучасні проблеми хімії” (Київ – 2001р.).

Публікації: Результати дисертації опубліковано в 5 статтях та 6 збірниках матеріалів та тез міжнародних, українських та регіональних конференцій.

Структура та обсяг дисертації: Дисертація складається із вступу, п’яти розділів, висновків, списку літератури, яка була використана (101 найменування), та містить 13 малюнків та 22 таблиці. Обсяг дисертації 132 сторінки.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Синтез та властивості похідних 3,7-дигідро-2Н-1,2,4-триазоло[1,5_a]- піримідо[4,5_d]бензо[b]піранів

Нові похідні 3,7-дигидро-2Н-1,2,4-триазоло[1,5_a]піримідо[4,5_d]Бензо[b]піранів отримано за схемою:

Синтез цільових сполук 4а-с здійснювався шляхом кип’ятіння у розчинах ди-метилформаміду (ДМФА) еквімолярних кількостей 3-аміно-1,2,4-триазолу 1 та заміщених 2'-гідроксихалконів 2а-г з наступним додаванням відповідного альдегіду 3а-е (без виділення проміжних похідних 1,2,4-триазоло[1,5-а]піримідину А).

ІЧ спектри синтезованих сполук 4а-с містять смуги С=С в області 1655-1675 см-1. У спектрах ПМР присутні сигнали груп СН та NH, а також ароматичних протонів.

Спектри неочищених продуктів 4 свідчать про утворення суміші геометричних ізомерів під час реакції.

Багаторазові спроби використати описаний вище синтетичний підхід для одержання трифлурометильних похідних бензо[b]пірану приводив тільки до утворення важко-ідентифікуємих продуктів або повернення вихідних сполук. Необхідність вирішення цієї проблеми вимагала більш ретельного вивчення трифлуорометилзаміщених 4,7-дигідро-1,2,4-триазоло[1,5-а]піримідинів – ключових проміжних продуктів у синтезі триазоло-піримідобензопіранових систем.

Як метод синтезу трифлуорометилпохідних 4,7-дизаміщених-1,2,4-триазоло-

[1,5-а]піримідинів запропоновано взаємодію 5-трифлуорометил-3-аміно-1,2,4-триазолу 6 та ?,в-?енасичених кетонів 7а-і:

Синтез здійснювався шляхом кип’ятіння у розчинах диметилформаміду екві-молярних кількостей 5-трифлуорометил-3-аміно-1,2,4-триазолу 6 та відповідного ?,в-?е-насиченого кетону протягом 1-2 годин.

Спектри ПМР сполук 8а-д у розчинах ДМСО-d6 характеризуються наявністю сигналів протонів: NH-групи, замісників R1, R2 та дигідропіримідинового циклу. Хімічні зсуви та константи спин-спинової взаємодії є типовими для дигідропохідних азоло-піримідинового ряду та характеризують індивідуальні сполуки відповідні єнамінній таутомерній дигідроформі цих речовин. У спектрах ПМР гетероароматичних похідних триазоло[1,5-а]піримідину 9а,г-і спостерігаються сигнали ароматичних ядер, синглет протона піримідинового циклу, що легко виділяється з загального мультиплета, а також сигнали замісників.

Необхідно відзначити, що виходи сполук 8 не перевищували 50%, а в деяких випадках з реакційних сумішей вдалося виділити лише продукти гетероароматизації цільових дигідропохідних триазолопіримідинів 9а,г-і (у тому числі і при здійсненні синтезу в інертній атмосфері). Гетероароматизація 8а,д у похідні 9а,д легко протікає при витримуванні розчинів сполук 8а,д або при дії розчина брому у оцтовій кислоті.

Таким чином, дигідропохідні триазоло[1,5-а]піримідину 8а-д виявились суттєво менш стабильними, ніж їх 2-незаміщені аналоги, що і ускладнює використання поста-дійних синтетичних шляхів отримання триазолопіримідобензопіранової системи.

Цільові сполуки 11 вдалося отримати використовуючи альтернативний багато-компонентний метод синтезу: нагрівання 5-трифлуорометил-3-аміно-1,2,4-триазолу 6, 2’-гідроксиацетофенону 10 та двохмольного еквівалента ароматичного альдегіду 3а-в у розчинах ДМФА протягом 4-5 годин.

Як і у випадку сполук 4, трифлуорометилзаміщені 3,7-дигидро-2Н-1,2,4-триазоло-[1,5_a]піримідо[4,5_d]бензо[b]піранів 11 утворюються у вигляді суміші діастереомерів.

Нагрівання 6-арил-7-фенил-3-арил-7,12-дигідро-6Н-(1)-бензопірано-1,2,4-триазоло-[1,5-а]піримідинів 4а-р та 11а-в протягом 2-3 годин у суспензії ДМФА, ДМСО у при-сутності каталітичних кількостей гідроксиду калію призводить до відновлювального розкриття піранового ядра з одночасним дегідруванням азагетероциклічного фрагмента та утворенням похідних 1,2,4-триазоло[1,5-а]піримідинів 5а-р та 12а-в :

Час реакції та виходи кінцевих сполук практично не залежать від електронного характеру замісників у ароматичних ядрах.

У спектрах ПМР отриманих речовин cпостерігаються синглети метиленової (для сполуки 5р - метильної) та гідроксильної груп, а також сигнали ароматичних протонів. Элементний аналіз як початкових (4а-р та 11а-в), так й кінцевих сполук 5а-р та 12а-в показав повну ідентичність елементного складу, а у мас-спектрах 5а-в,ж,р, спостерігається пік молекулярного іона.

Запропоновано механізм внутрішньомолекулярного окислювально-відновного про-цесу:

На нашу думку, першим актом є іонізація похідних 4 під дією КOН з утворенням аніона A. Розрив за зв'язком С(2)-О піранового ядра веде до утворення інтермедіату Б. Наступний прототропний процес з переходом піримідинового ядра в ароматичну структу-ру приводить до утворення, в остаточному підсумку, продуктів перегрупування 5.

Синтез та властивості похідних 1,10b-дигідро-5Н-піразоло[1,5-c]-1,3-бензоксазину

Запропоновано синтез похідних 2-заміщених та 2,2-дизаміщених 1,10b-дигідро-5Н-піразоло[1,5-с]-1,3-бензоксазинів за наступною схемою:

Синтез цільових сполук 18а-я, 19а-н, 23а-з, 24а-з та 25а-м здійснено кип’ятінням еквімолярних кількостей 3-арил-5-(2-гідроксиарил)-1Н-піразолінів 16а-з та відповідних карбонільних компонент 17а-с, 20а,б, 21а,б та 22а-в у метиловому або амиловому спиртах (вихід 60-99%).

Вихід та час реакції залежить як від донорно-акцепторного характеру, так і від сте-ричних об’ємів замісників у карбонільній компоненті. Так, здатність до циклоконденсації зменшується у ряду: a-дикарбонільні сполуки > ароматичні альдегіди аліфатичні кетони > ацетофенони > гомологи ацетофенона, бензоциклоалканони.

Будова похідних 18а-я, 19а-н, 23а-з, 24а-з та 25а-м відповідає даним елементного аналізу та спектральним характеристикам. В ІЧ спектрах усіх речовин зникають смуги поглинання NH (3335 см-1) та OH (3500…3300 см-1) груп, які характерні для початкових піразолінів 16, та з’являються смуги 1250 и 1160 см-1. Протони піразолінового ядра у спектрах ПМР характеризуються мультиплетністю АМХ; при R1 = Н в них присутній синглет (для сполук 19е-л - триплет) метинового протону 1,3-оксазинового фрагмента.

Наявність у молекулах 18, 19, 24 та 25 двох хиральних центрів передбачає можливість утворення стереоізомерів А та Б.

Спектри ПМР речовин 18, 19 та 25а-м у розчинах ДМСО-d6 та очищеному від DCl дейтерохлороформі, показують відсутність признаків подвоєння однотипних груп сигналів (у тому числі й у спектрах неочищених зразків), що вказує на утворення у реакції одного з можливих просторових ізомерів.

При витримуванні сполук 18, 19, 24 та 25 у розчинах CDCl3 або ДМСО-d6, які містять каталітичні кількості DCl (HCl), їх спектри ускладнюються, причому чітко спостерігається подвоєння сигналів протонів гетероциклічних ядер. Для 2-заміщених 18 та 19 рівновага встановлюється протягом 5-30 хвилин з співвідношенням стереоізомерів приблизно 70:30, в той час як 2,2–дизаміщені похідні 25 досягали концентраційної рівноваги протягом 5 діб (співвідношення – 9:1). Відсутність подальших змін спів-відношень концентрацій діастереомерів вказує на досягнуту рівновагу. Це явище свідчить про утворення у CDCl3 (ДМСО-d6+DCl) сумішей геометричних ізомерів А та Б. Шляхом співставлення інтегральних інтенсивностей відповідних груп сигналів встановлено рівно-важні концентрації ізомерів.

Значення однієї з гемінальних констант спин-спинової взаємодії (КССВ) протонів фрагмента СН-СН2 молекул 18, 19, 23, 24 та 25 (JBX = 9,4...9,8 Гц) є типовим для констант Jaa, що вказує на близьку до аксиальної орієнтації протона НХ біля вузлового атома вуг-лецю. В той же час, КССВ не дають відповіді про відносну конфігурацію замісників при атомі С(2) біцикла.

Найбільш суттєвим та інформативним є різниця у значеннях хімічних зсувів, а саме для протонів НХ (для 2-заміщених також сигнал протону 2-Н) оксазинового циклу. Так, сигнал протону 2-Н ізомера Б 2-заміщених 1,10b-дигідро-5Н-піразоло[1,5-с]-1,3-бенз-оксазинів (R2 = Н) на 0.7-0.9 м.д. зсунутий в область більш слабких полів з порівнянням з сигналом відповідного протона основного ізомера А. Аналогічний зсув спостерігається для протонів метильної групи сполук 25а-е (R2=СН3). Це вказує на екваторіальну орієнтацію протонів 2-Н або 2-СН3 у молекулах Б, так як у такому випадку вони розташовані поблизу площини анельованого бензольного ядра та підлягають його дезекрануючому впливу. У такому випадку, сильнопольний (на 0.5-0.7 м.д. порівняно з А) зсув сигналу протона НХ при вузловому атомі вуглецю для ізомера Б 2-арилзаміщених 18а-г,э,ю, 19а-з та 25а-е пояснюється екрануючим впливом аксиальноорієнтованого 2-арильного замісника у молекулах Б. У випадку 2-алкилзаміщених 19д-л сигнал НХ зазнає зсув у сильні поля лише на 0,1 м.д., що підтверджує дану гипотезу.

Правомочність запропанованого критерію віднесення сигналів протонів ізомерів А та Б 25а-е та 18а-я, 19а-н підтверджено за допомогою ефекта Оверхаузера на прикладі сполук 18а (R = R2 = C6H5; R1 = H) та 25в (R = C6H5; R1 = CН3; R2 = 4-NO2C6H4). Додаткове опромінення на частоті резонансу протона 2-Н основного ізомера сполуки 18а призвело до збільшення інтенсивності сигнала НХ, що вказує на цисоїдну аа-орієнтацію цих протонів. У той же час додаткове опромінення на частоті резонансу протона НХ 2,2-дизаміщеного похідного 25в призвело до збільшення інтенсивності орто-протонів пара-нітрофенильного заміс-ника та не відзначилося при цьому на інтенсивності сигнала СН3-групи (це вказує на цисоідну aa-орієнтацію протона НХ та арильного ядра біля С(2) 1,3-оксазинового фрагменту).

Механізм рівноважного перетворення діастереомерів А и Б можливо представити через протонування вузлового атома азоту з розкриттям циклу за зв’язком С(2)-О з наступним обертом та закриттям з утворенням оксазинового ядра протилежної кон-фігурації при С(2):

Експериментальні дані за рівноважним складом, що отримані для широкого кола сполук 18 и 19 та 25, дозволяють провести аналіз факторів, які впливають на відсоткове співвідношення ізомерів А та Б. Для 2-арилзаміщених співвідношення стереоізомерів А:Б складає приблизно 7:3. Однак при зменшенні стеричного об’єму (перехід від арильних до аліфатичних замісників) спостерігається вирівнювання концентрацій аномерів, а у випадку сполук 25 (R1 = CH3, R2 = n-C3H7) відношення діастереомерів А:Б вже складає 1:1.

Відносна стабілізація діастереомеру Б спостерігається для сполук 19а-г, які мають замісники в орто-положенні фенильного ядра при С(2). Концентрація цього ізомера складає від 50 до 90% та симбатна об’єму орто-замісників. Це явище вірогідно пов'язано зі специфічними стереохімічними властивостями орто-заміщених фенильних ядер, які збільшують стеричну напругу систем, в першу чергу, при аксіальній орієнтації.

Слід відзначити факт виведення метильною групою арильного замісника з більш вигіднішого екваторіального положення та, як слідство, стабілізації діастереомера Б сполук 25а-е з R1=Ar та R2=СН3 (співвідношення концентрацій А:Б ~ 85:15).

Дослідження похідних 1,10b-дигідро-5Н-піразоло[1,5-c]-1,3-бензоксазину 18а-я та 24а-з виявили можливість проходження відновлювального розкриття 1,3-оксазинового циклу з одночасною ароматизацією 1Н-піразолінового ядра:

Синтез заміщених піразолів 26а-я та 27а-з здійснювався шляхом кип’ятіння заміщених похідних 1,10b-дигідро-5Н-піразоло[1,5-c]-1,3-бензоксазину 18а-я та 24а-з у суміші диметилформаміду та диметилсульфоксиду (ДМСО) у присутності каталітичних кількостей гідроксиду калію протягом 1-1,5годин (хімічне індуціювання, яке є найбільш зручним препаративним методом отримання), термолізом (нагрівання вище 2000С) або УФ опроміненням протягом 20 годин.

Елементний аналіз показав повну ідентичність складу сполук 26 та 27 з вихідними похідними 18 та 24, а мас-спектри мають пік молекулярного іона. У спектрах ПМР спосте-рігаються синглети метиленової (для сполук 26а-з - метинової), гідроксильної (феноль-ногохарактеру) груп, а також мультиплета ароматичних протонів, вмикаючих синглет протона піразольного цикла, що легко ідентифікується.

Нижче представлено загальний механізм перетворення:

На нашу думку, основними (ключовими) стадіями перегрупування є два одноелектронних переноси при участі розчинника з ?-зв'язку піразолинового ядра на атом С(2) 1,3-оксазинового фрагмента (або, як на схемі, на катіонний вуглецевий центр у продукті його біполярного розкриття А). Наступний прототропний процес з міграцією протона веде до молекул кінцевих похідних піразолу. Приведений на слайді механізм є схематичним: стадії двох одноелектронних переносів і переносу протона, у принципі, можуть проходити в різній послідовності.

Синтез та властивості 3-арил-2,3,3а,4-тетрагідрохромено [4,3_с]піразолів

Як метод синтезу похідних 3-арил-2,3,3а,4-тетрагідрохромено [4,3_с]піразолів 29а-д запропоновано конденсацію ариліденхроманонів 28а-д з гідразингідратом шляхом їх кип’ятіння в етиловому спирті протягом 15-60 хв:

ІЧ спектри сполук 29а-д мають інтенсивні смуги поглинання C=N (1620 - 1650 см–1) та NH (3335 см–1) груп, а також суперпозицію скелетних коливань ароматичних ядер. У спектрах сполук 29а-д ПМР спостерігаються сигнали чотирьохспинової системи СН_СН_СН2 піранопіразолінового фрагмента. Спектри не містять ознак подвоєння одно-типових сигналів, що вказує на утворення у реакції одного з можливих геометричних `ізомерів А або Б:

Відповідь на питання про конфігурацію отриманих сплук дає аналіз констант спин-спинової взаємодії фрагмента СН_СН піранопіразолінового фрагмента. Так, значення J3a-HЇ3-H ( 13.3-14.3 Гц) типові для констант Jаа та беззаперечно вказують на трансоїдну орієнтацію протонів 3а-Н та 3-Н (діастереомерна форма Б). Квазиаксіальну орієнтацію вузлового протона 3а-Н також підтверджує значения J4-HЇ3a-H =10.4-12.3 Гц.

Дослідження показали, що 3-арил-2,3,3а,4-тетрагідрохромено [4,3_с]піразоли 29а-г при кип’ятінні протягом 2-3 годин у розчинах ДМФА, ДМСО у присутності каталітичних кількос-тей КОН призводять до утворення 2-арил-3-метил-5-(2-гідроксифенил)-1Н-піразолів 30а-г:

Будова синтезованих сполук 30а-г доводилась за допомогою ПМР, мас-спектрометрії, а також елементного аналізу.

Механізм, який запропоновано для похідних 2,3,3а,4-тетрагідрохромено[4,3_с]піразола 29а-д, є аналогічним до вищезгаданого механізму перегрупування сполук 4 та 11.

ВИСНОВКИ

Розроблені загальні методи отримання похідніх 3,7-дигідро-2Н-1,2,4-триазоло,5_a]піримідо[4,5_d]бензо[b]пірану, 3-арил-2,3,3а,4-тетрагідрохромено[4,3_с]піразолу, 2-трифлуорометил-4,7-дигідро-1,2,4-триазоло[1,5-a]піримідину та 1,10b-дигідро-5Н-піразо-ло[1,5-с]-1,3-бензоксазину. Вперше проведено перегрупування бенз-1,3-оксазинів та бензоb]піранів, що анельовані частково гидрованими азагетероциклами з утворенням похідніх 1Н-піразолу и 1,2,4-триазоло[1,5-а]піримідину. Запропоновані механізми перетворень.

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

Основні результати дисертації опубліковано в роботах

1.

Дисертантом було виконано синтез та одержано монокристали 3-аміно-5-три-флуорометил-1,2,4-триазолу. Прийнято участь у інтепретації отриманих даних що до будови сполуки.

2.

Дисертантом було здійснено синтез, підбір умов, оптимізовано методики одержання похідних 1,10b-дигідро-5Н-піразоло[1,5-с]-1,3-бензоксазину. На основі ЯМР-спектраль-них даних вивчено їх стереохімічні властивості.

3.

Дисертантом було розроблено метод синтезу та вивчено хімічні властивості похідних 2-трифлуорометил-4,7-дигідро-1,2,4-триазоло[1,5-a]піримідину.

4.

6,6а-дигидро-1Н-пиразоло[1,5-с]бенз[е]-1,3-оксазинов // Вісник Харківського національ-ного університету. –2000. Хімія. Вип. 6(29). –С. 46-49.

Дисертантом знайдено оптимальні умови синтезу похідних 1Н-піразоло[1,5-с]-бенз[е]-1,3-оксазину. На основі спектральних даних з’ясовано стереохімію отриманих сполук.

5.

Дисертантом було вперше знайдено реакцію перегрупування похідних 3,7-дигідро-2Н-1,2,4-триазоло[1,5]піримідо[4,5бензо[b]пірану, 1,10b-дигідро-5Н-піразоло[1,5-с]-1,3-бензоксазину. Проаналізовано можливість внутрішньомолекулярного диспро-порціювання у різних умовах. Прийнято участь у вивченні та розробці загального меха-нізму перетворення.

6.

Дисертантом було запропоновано та виконано синтез похідних 2-трифлуорометил-4,7-дигідро-1,2,4-триазоло[1,5-a]піримідину, вивчено їх хімічні властивості.

7.

3-амино-1,2,4-триазолов с ароматическими непредельными кетонами, эфирами заме-щенных коричных кислот и арилиденпроизводными кислоты Мельдрума. // Тези доповідей Міжнародної наукової конференції “Органический синтез и комбинаторная химия”. Москва. – 1999р. -С. –48.

Дисертантом було розроблено метод синтезу та вивчено хімічні властивості заміще-них 2-трифлуорометил-4,7-дигідро-1,2,4-триазоло[1,5-a]піримідинів.

8.

[1,5-c]бензо[e]-1,3-оксазинов // Тези доповідей Школы молодых ученых "Органическая химия в XX веке". –Москва. –2000 г. –С. 20.

Дисертантом було виконано синтез та вивчено стереохімію похідних 1Н-піразоло[1,5-с]бенз[е]-1,3-оксазину, прийнято участь в узагальненні отриманих результатів і формулюванні висновків.

9.

Дисертантом було виконано синтез та вивчено хімічні властивості похідних

2-трифлуорометил-4,7-дигідро-1,2,4-триазоло[1,5-a]піримідинув.

10.

Дисертантом було виконано перегрупування похідних 3,7-дигідро-2Н-1,2,4-триазо-ло[1,5]піримідо[4,5бензо[b]пірану та 3-арил-2,3,3а,4-тетрагідрохромено[4,3_с]-піразолу, прийнято участь в узагальненні отриманих результатів і формулюванні висновків.

11.

Дисертантом було виконано перегрупування похідних бензо[b]пірану, що анельовані частковогідрованними азагетероциклами, взято участь у підготовці доповіді.

АНОТАЦІЯ

Черненко В.М. Синтез та властивості похідніх бензо[b]пірану та бенз-1,3-оксазину, що анельовані частково гидрованими азагетероциклами.-Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.03 – органічна хімія. Харківський національний університет ім.В.Н. Каразіна, Харків, 2004.Дисертаційна робота присвячена синтезу, будові та властивостям похідних 1,10b-дигідро-5Н-піразоло[1,5-с]-1,3-бензоксазину, 3,7-дигідро-1,2,4-триазоло[1,5_a]піримідо,5_d]бензо[b]пірану, 3-арил-2,3,3а,4-тетрагідрохромено[4,3_с]піразолу та 1,2,4-триазоло,5-a]піримідину. У ряду похідних 1,10b-дигідро-5Н-піразоло[1,5-с]-1,3-бензоксазину ви-вчено процес рівноважної аномеризації при С(2)1,3-оксазинового фрагмента. Проаналізо-вана відносна стабільність аномерів та фактори, які її обумовлюют. Вперше здійснено перегрупування похідних 1,10b-дигідро-5Н-піразоло[1,5-с]-1,3-бензксазину, 3,7-ди-гідро-1,2,4-триазоло[1,5_a]піримідо[4,5_d]бензо[b]пірану, 3-арил-2,3,3а,4-тетрагідрохро-мено[4,3_с]піразолу у відповідні о-гідроксиарильні похідні 1,2,4-тризоло[1,5-a]піримі-дину та 1Н-піразолу.

Ключові слова: б,в-ненасичені карбонільні сполуки, діастереомер (стереоізомер), аномеризація, внутрішньомолекулярне диспропорціювання (перегрупування).

АННОТАЦИЯ

Черненко В.Н. Синтез и свойства производных бензо[b]пирана и бенз-1,3-оксазина, аннелированных частично гидрированными азагетероциклами. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по спе-циальности 02.00.03 – органическая химия. Харьковский национальный университет им. В.Н. Каразина, Харьков, 2004.

В рамках работы осуществлен синтез производных 1,10b-дигидро-5Н-пиразоло[1,5-с]-1,3-бензоксазина, триазоло[1,5_a]пиримидо[4,5_d]бензо[b]пирана, 3-арил-2,3,3а,4-те-трагидрохромено[4,3_с]пиразола и 1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидина. Полученные содине-ния идентифицированы спектральными методами.

Изучена реакция 5-трифторметил-3-амино-1,2,4-триазола с непредельными кетона-ми в качестве метода синтеза 2-трифторметил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5a]пиримиди-нов.

Выявлены и систематизированы факторы, влияющие на образование замещенных 1,10b-дигидро-5Н-пиразоло[1,5-с]-1,3-бензоксазинов в реакциях 3-арил-5-(2-гидрокси-арил)-1Н-пиразолинов с карбонильными соединениями. Установлено, что в присутствии кислот производные пиразоло[1,5-с]-1,3-бензоксазина претерпевают аномеризацию и образуют равновесные смеси стереоизомеров. Предложены ПМР-спектральные критерии отнесения веществ к тому или иному аномерному ряду. На примере отдельных соединений относительная конфигурация подтверждена с помощью ядерного эффекта Оверхаузера и рентгеноструктурного анализа. Проанализирован равновесный аномерный состав заме-щенных 1,10b-дигидро-5Н-пиразоло[1,5-с]-1,3-бензоксазина и факторы, его определя-ющие.

Методом ЯМР показано, что реакция образования 3-арил-2,3,3а,4-тетрагидрохроме-но[4,3_с]пиразолов протекает стереоспецифично и ведет исключительно к изомеру с трансоидной ориентацией атомов водорода при узловых атомах углерода.

Впервые осуществлено внутримолекулярное диспропорционирование производных 1,10b-дигидро-5Н-пиразоло[1,5-с]-1,3-бензоксазина, триазоло[1,5_a]пиримидо[4,5_d]бен-зо[b]пирана и 3-арил-2,3,3а,4-тетрагидрохромено[4,3_с]пиразола с образованием неизвест-ных ранее замещенных 1Н-пиразола и 1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидина; разработана удоб-ная методика их получения, найдены альтернативные условия проведения процесса. Пока-за-но влияние электронного характера заместителей на способность к перегруппировке, предложен механизм превращения.

Ключевые слова: ?,в-?енасыщенные карбонильные соединения, диастереомер (стереоизомер), аномеризация, внутримолекулярное диспропорционирование (пере-группировка).

ABSTRACT

Chernenko V.N. Synthesis and properties of derivatives of benzo-1,3-oxsazine, annelated with partially hydrated azaheterocycles.-Manuscript.

Thesis for a candidate degree of science in chemistry by speciality 02.00.03 – Organic Chemistry.-Kharkiv National University of V.N. Karazin, Kharkiv, 2004.

The thesis for a candidate degree is dedicated to the synthesis, structure and properties of derivatives of 1,10b-dihydro-5H-pyrazolo[1,5-c]-1,3-benzoxazine, 3,7-dihydro-1,2,4-triazolo-[1’,5’-a’]pyrimido[4,5-d]-benzo[b]pyrane, 3-aryl-2,3,3a,4-tetrahydrochromeno[4,3-c]pyrazole and 1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidine. The process of equvilibrium anomerization at the C(2) of oxazine fragment in the series of derivatives of 1,10b-dihydro-5H-pyrazolo[1,5-c]-1,3-benzoxazine has been studied. The relative stability of anomers and the factors that influence it have been analyzed. The rearrangement of derivatives of 1,10b-dihydro-5H-pyrazolo[1,5-c]-1,3-benzoxazine, 3,7-dihydro-1,2,4-triazolo[1’,5’-a’]pyrimido[4,5’d]benzo[b]pyrane and 3-aryl-2,3,3a,4-tetrahydrochromeno[4,3-с]pyrazole into the corresponding o-hydroxyaryl derivatives of 1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidine and 1Н-pyrazole has been carried for the first time.

Key words: б,в-unsaturated carbonyl compounds, diastereomer (stereoisomer), anomerization, intramolecular disproportionation (rearrangement).