ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ?Я УКРАЇНИ
НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
ІМ. О. О. БОГОМОЛЬЦЯ
ДУКА ЮЛІЯ МИХАЙЛІВНА
УДК – 618.176/.177- 008.3/.5:612.621.31:612.616.31]-07-085
ДІАГНОСТИКА ТА ЛІКУВАННЯ ПОРУШЕНЬ РЕПРОДУКТИВНОЇ ФУНКЦІЇ ПРИ ГІПЕРАНДРОГЕНІЇ
14.01.01. – акушерство та гінекологія
АВТОРЕФЕРАТ
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
Київ - 2004
Дисертацією є рукопис
Робота виконана
в Дніпропетровській державній медичній академії (м.Дніпропетровськ)
Науковий керівник:
доктор медичних наук, професор, Заслужений діяч науки і техніки України
ДУБОССАРСЬКА ЗІНАЇДА МИХАЙЛІВНА,
Дніпропетровська державна медична академія, завідувач кафедри акушерства, гінекології та перинатології ФПО
Офіційні опоненти:
доктор медичних наук, професор, член-кореспондент АМН та НАН України,
СТЕПАНКІВСЬКА ГАЛІНА КОСТЯНТИНІВНА,
Національний медичний університет ім. О.О.Богомольця МОЗ України, професор кафедри акушерства та гінекології №1
доктор медичних наук, професор
ТАТАРЧУК ТЕТЯНА ФЕОФАНІВНА,
Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України, завідувач відділу ендокринної гінекології
Провідна установа:
Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика (м.Київ)
Захист відбудеться “2” вересня 2004р. о 13.30 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д.26.003.03 Національного медичного університету ім. О.О.Богомольця
(01601, м. Київ, вул. Т.Шевченка, 13)
З дисертацією можна ознайомиться у бібліотеці Національного медичного університету ім. О.О.Богомольця (м.Київ, Зоологічна, 3)
Автореферат розісланий “19” липня 2004 р.
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради, к.мед.н., доцент | Я.М.Вітовський
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Встановлено, що частота безплідних шлюбів у різних етнічних груп коливається від 3 до 23 % і має тенденцію до збільшення (В.К.Чайка, 2000; Б.М.Венцківський, 2001). За даними статистичного аналізу, в Україні кількість безплідних жінок у 2000 році склала 6,8 %, а в інших країнах, за даними ВООЗ, - від 14,7 до 21,6 % (В.К.Чайка,2000; Н.Г.Гойда, 2001). Жіноча безплідність ендокринного генезу складає 40% усіх цих випадків (Г.К.Степанківська, 2000; Т.Ф.Татарчук, 2001). В цей час питання ефективності лікування безплідності є одним з актуальних напрямків сучасної гінекології (В.І.Грищенко, 2000; Н.І.Козуб, 2001).
Гіперандрогенія (ГА) - одне з найбільш частих ендокринних порушень, що спостерігається у 5% жінок у популяції й у 35 - 41% пацієнток, що страждають безплідністю, яка обумовлена хронічною ановуляцією (ХА) (Т.В.Овсяннікова, 2001). В даний час описаний ряд станів, при яких спостерігається ХА і ГА. З огляду на етіологічні фактори, що сприяють розвитку зазначеного стану, із клінічної точки зору синдром ГА підрозділити на дві підгрупи: функціональну ГА і ГА пухлинного генезу (А.А.Піщулін, 2001).
Найбільш питома вага в структурі захворювань, що супроводжуються хронічною ановуляцією і синдромом ГА належить синдрому полікістозних яєчників (СПКЯ) (А.В.Чайка, 2003). Незважаючи на численні клінічні й експериментальні дослідження, механізми патогенезу СПКЯ до теперишнього часу є предметом наукових дискусій. Лише в малого числа жінок із гіперандрогенією може бути виявлена специфічна причина даного стану (R.Barbieri, L.Speroff та співавт., 1994). Тому запропоновано уникати терміна “синдром або хвороба полікістозних яєчників”, а розглядати проблему як хронічну ановуляцію та синдром ГА зі спектром етіологічних і клінічних проявів (L.Speroff та співавт. in “Clinical gynecologic Endocrinology”: 5-th ed., Williams&Wilkins, 1994).
Досі не існує чітких принципів класифікації, діагностики і лікування СПКЯ. Саме тому, шляхом покрашення діагностичного алгоритму та лікувальної тактики, ми прагнули досягти мети нашого дослідження - зниження частоти безплідності, виникнення ускладнень вагітності, пологів та зменшення кількості перинатальних втрат у жінок із андрогенною гіперфункцією яєчників та кори надниркових залоз.
Зв'язок роботи з науковими програмами. Робота виконана на кафедрі акушерства, гінекології та перинатології факультету післядипломної освіти Дніпропетровської державної медичної академії.
Дисертація виконана в межах науково-дослідної роботи кафедри “Вікова ендокринологія репродуктивної системи жінки, профілактика і лікування хвороб естрогенного дефіциту” (№ державної реєстрації 0199U002124), а також науково-дослідної роботи “Наукове обгрунтування ведення індукованої вагітності, профілактика перинатальних наслідків та наступних методів збереження репродуктивного здоров`я” (№ державної реєстрації 0102U001317).
Мета дослідження: зниження частоти безплідності, виникнення ускладнень вагітності, пологів та зменшення кількості перинатальних втрат у жінок із андрогенною гіперфункцією яєчників та кори надниркових залоз шляхом покрашення діагностичного алгоритму та лікувальної тактики.
Задачі дослідження:
1. Вивчити особливості клінічної картини при безплідності, зумовленій гіперандрогенією яєчникового та наднирковозалозного генезу.
2. Визначити особливості порушень ендокринного гомеостазу при різних патогенетичних варіантах гіперандрогенії.
3. Визначити патогенетичну значущість розвитку інсулінорезистентності та гіперінсулінізму у виникненні комплексних порушень репродуктивної функції при синдромі хронічної ановуляції та гіперандрогенії.
4. Уточнити діагностичну значущість проведення диференційно-діагностичної гормональної проби з АКТГ 36-годинної дії для виявлення наднирковозалозної дисфункції.
5. Проаналізувати перебіг вагітності та пологів у жінок із гіперандрогенією.
6. Розробити патогенетично обумовлений алгоритм диференційної діагностики різних форм синдрому хронічної ановуляції та гіперандрогенії.
7. Розробити принципи застосування негормональних та гормональних методів лікування при гіперандрогенії в процесі відновлення репродуктивної функції та корекції метаболічних порушень.
Об?єкт дослідження – порушення менструальної функції та безплідність у жінок із синдромом ГА не пухлинного походження, перебіг вагітності та пологів у жінок із ГА.
Предмет дослідження – клінічний, гормональний та біохімічний статус пацієнток із синдромом ГА не пухлинного походження, комплексні методи діагностики захворювання та комбінована диференційована тактика лікування та стимуляція овуляції в залежності від маси тіла та наявності метаболічних порушень.
Методи дослідження - антропометричні, клінічні, інструментальні, радіоімунометричні, статистичні.
Наукова новизна отриманих результатів. В дисертаційній роботі вперше комплексно проаналізовані клініко-гормональні показники у жінок із ГА не пухлинного генезу, що супроводжується інсулінорезистентностю (ІР) і/або гіперінсулінемією (ГІ) в зіставленні з даними практично здорових жінок.
Вперше доведена та патогенетично обгрунтована значущість проведення диференційно-діагностичної проби з АКТГ 36-годинної дії (препаратом “сінактен-депо”) для виявлення наднирковозалозної дисфункції.
Вперше розроблені та патогенетично обгрунтовані алгоритми діагностичної та лікувальної тактики у жінок із синдромом ГА не пухлинного генезу.
Вперше для лікування метаболічних порушень у цих жінок був застосований препарат авандія, що покращує чутливість інсулінових рецепторів до ендогенного інсуліну (Інс).
Практичне значення отриманих результатів. В результаті використання покрокового дискрімінантного аналізу створені принципи диференціальної діагностики різних патогенетичних варіантів синдрому ГА на основі лінійних диференційних функцій. Розроблені основні принципи діагностики та напрямки лікувальної тактики і реабілітаційної програми порушень репродуктивної функції у жінок із ГА, ІР і/або ГІ, що включають: диференційовану гормонотерапію; препарати, що поліпшують чутливість інсулінових рецепторів до ендогенного інсуліну та пригнічують процеси глюконеогенезу. Визначено диференційовані показання до своєчасної профілактики і фармакологічної корекції проявів метаболічного синдрому у хворих із ГА із застосуванням редукційної дієти у сполученні з режимом рухової активності.
Результати проведених досліджень впроваджені у практику роботи діагностичного центру родини кафедри акушерства, гінекології та перинатології Дніпропетровської державної медичної академії, Центру планування сім?ї та репродукції людини міського пологового будинку № 2 м. Дніпропетровська, в гінекологічному відділені обласної клінічної лікарні ім.І.І.Мечникова м. Дніпропетровська, а також впроваджено у навчальний процес кафедри акушерства, гінекології та перинатології ФПО ДДМА.
Особистий внесок дисертанта. Дисертантом самостійно проведені інформаційно-патентний пошук і аналіз наукової літератури за темою роботи. Під час написання дисертації проведено обстеження 112 жінок із синдромом ГА не пухлинного походження, 31 жінки із вагітністю на фоні гіперандрогенії і 20 практично здорових жінок.
Автором роботи отриманий деклараційний патент “Спосіб корекції метаболічних порушень при інсулінорезистентності у жінок з синдромом полікістозних яєчників”. Патент 65492А України, МПК А61Р5/00 /Дубоссарська З.М., Дука Ю.М., Березницька Г.Г. (Україна). - №20031211450; Заявл.12.12.2003; Опубл.15.03.2004. Бюлетень №3. На підставі проведеної роботи отримано нововведення в реєстр галузевих нововведень №138/19/03 “Новий алгоритм діагностики та лікувальна тактика при неплідності у пацієнток з хронічною ановуляцією та гіперандрогенією”/ Дубоссарська З.М., Дука Ю.М.
Автор роботи розробив, клінічно апробував та впровадив у практику охорони здоров?я (у 2 лікувально-профілактичних заходах Дніпропетровської області) патогенетично обгрунтований діагностичний та лікувальний алгоритм ведення хворих із оваріальною ГА.
Самостійно проведена статистична обробка і наукова інтерпретація всіх отриманих даних, сформульовані висновки дисертації. Авторові належить головна роль у підготовці наукових публікацій.
Апробація результатів дослідження. Матеріали дослідження були повідомлені на науково-практичних засіданнях Дніпропетровського відділення асоціації акушерів-гінекологів України (2003, 2004 року), на науково-практичній конференції, присвяченій 15-річчю кафедри акушерства, гінекології та перинатології ДДМА (15.01.04).
Публікації. За темою дисертації опубліковано 7 наукових праць: у журналах – 4, у збірниках – 3.
Обсяг дисертації і структура. Дисертація викладена на 165 сторінках машинописного тексту (основного тексту – 130 сторінок) і складається з: вступу, огляду наукової літератури, п'яти глав власних досліджень, висновків, практичних рекомендацій і списку використаних літературних джерел, що складається з 174 публікацій (з них 113 вітчизняних і 61 закордонних). Робота ілюстрована 7 рисунками і 37 таблицями.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Матеріали та методи досліджень. З метою реалізації поставлених задач нами було досліджено 163 жінки: 112 жінок із синдромом ГА не пухлинного походження, 31 вагітна жінка із вагітністю на фоні ГА та 20 – група контролю.
В основу поділу на групи (1-у, 2-у, 3-ю) жінок із синдромом ГА не пухлинного генезу покладений генез виникнення ГА. 1-у групу склали 55 жінок із первинною оваріальною ГА не пухлинного походження, 2-гу - 44 пацієнтки із вторинною ГА сполученого генезу та 3-тю - 13 жінок із синдромом вторинної оваріальної ГА центрального генезу.
Четверта група (31 жінка) сформована із вагітних жінок із вагітністю на фоні синдрому ГА. Серед цих жінок виділено 2 клінічні підгрупи: І підгрупа (n=14) – вагітні, у яких діагноз ГА був виставлений поза вагітністю; ІІ підгрупа (n=17) – вагітні жінки, рівень андрогенів, у крові яких, був поза вагітністю в межах верхньої границі норми, а ГА встановлена під час вагітності.
Контрольну, п`яту групу склали 20 практично здорових жінок у віці від 19 до 38 років зі збереженими менструальною та репродуктивною функціями.
Під час клінічного обстеження вивчено генеалогічний, перинатальний, соматичний, гінекологічний та акушерський анамнез жінок, а також їх соціально-економічний стан. При загальному огляді фіксували увагу на констітуційному стані, антропометричних даних із наступним аналізом морфограми, характері відкладання підшкірного жиру, розвитку вторинних статевих ознак, стану шкіри та волосся (пігментація, стриї, акне, жирна себорея). При антропометричному дослідженні оцінювали значення маси тіла, росту, розраховували індекс маси тіла (ІМТ) за формулою: ІМТ=маса тіла (кг)/ріст?. Також визначали співвідношення об`єму талії (см) до об`єму стегон (см) (ОТ/ОС), вимірювали окружність талії (ОТ). Виразність гірсутного синдрому (ГС) оцінювали за допомогою “гормональної” шкали Ферімана-Галвея (1961). Враховувалось гірсутне число, яке складалося із суми індиферентного та гормонального чисел.
Вивчаючи репродуктивний анамнез, базувалися на критеріях ВООЗ, що шлюб є безплідним, якщо вагітність не настає протягом понад 12 місяців регулярного статевого життя без застосування методів контрацепції.
Усім пацієнткам проведено загальне клініко-лабораторне обстеження і обстеження на наявність інфекцій, що передаються статевим шляхом (ІПСШ), а саме: трихомоніазу, хламідіозу, мікоплазмозу, герпес- та цитомегаловірусної інфекції.
У динаміці менструального циклу проводили ультразвукове дослідження (УЗД) матки, яєчників на апараті “Aloka-630” (Японія) з використанням конвексних датчиків (3,5 і 5 Мгц), стежили за фолікулогенезом. Для уточнення стану геніталій обчислювали яєчниково-матковий індекс (ЯМІ), який запропонував В.М.Демидов та співавт. (1991), та фолікулярний індекс (ФІ):
ЯМІ = | 0,5[0,5(ЯЛДЯЛТЯЛШ)+0,5(ЯПДЯПТЯПШ)],
MТ
де ЯЛД, ЯЛТ, ЯЛШ та ЯПД, ЯПТ, ЯПШ – довжина, товщина та ширина відповідно лівого та правого яєчників (см);
MТ – товщина матки (см).
ФІ= | кількість фолікулів діаметром 0,3 – 0,7 см площа поверхні
У практично здорових жінок ЯМІ не перевищував 3,5, а ФІ - дорівнював 0,70,06.
Додатково проводили УЗД надниркових залоз (для виключення наявності пухлин), в разі потреби – КТ надниркових залоз, обстеження стану молочних залоз (УЗД-дослідження, інфрачервона термографія, мамографія, за потребою – консультації онколога-мамолога, прицільна пункційна біопсія), розширену кольпоскопію з цитограмою на атипові клітини.
Функціональну активність статевих залоз, надниркових залоз, щитовидної та підшлункової залоз, а також стан гонадотропної регуляції оцінювали за вмістом стероїдних (естрадіолу (Е2), прогестерону (Р), кортизолу (F), тестостерону(Т)), тиреоїдних (трийодтироніну (Т3), тироксину (Т4), тироксин-стимулюючого гормону (ТСГ), антитіла (At) до тіреоглобуліну (ТГ) та тіреопероксідазі (ТПО)), та гонадотропінів (тиреотропіну (ТТ), лютропіну (ЛТ), фолітропіну (ФТ), пролактину (ПрЛ)), інсуліну (Інс) в сироватці крові, визначаючи їх радіоімунним методом із використанням стандартних комерційних наборів “Хозрасчетного опытного производства Института биоорганической химии Национальной академии наук Беларуси” (Мінськ), IMMUNOTECH фірми “A coulter company” (Чехія), ELISA фірми DRG (USA).
Для з'ясування джерела підвищеного синтезу андрогенів використовували диференційно-діагностичну пробу з адренокортикотропним гормоном (АКТГ) 36-годинної дії (препарат “сінактен-депо”, Сиба-Гейги, Швейцарія) та визначали зміни концентрацій 17-гідроксіпрогестерону (17-ОП) і кортизолу (F) через 9 годин (пік зростання). Цей метод дозволяв більш точно визначити джерело ГА. Коефіцієнт Д разраховували за формулою:
Д=0,052 [Х1] + 0,005 [Х2] – 0,018 [Х3] , де
Х1 – концентрація 17-ОП у 18-00;
Х2 – відношення концентрації F і 17-ОП у 9-00;
Х3 - відношення концентрації F і 17-ОП у 18-00.
При “Д” > 0,069 діагностували дисфункцію надниркових залоз.
Значення 0,052; 0,005; 0,018 і 0,069 були отримані експериментально і розраховані математично Дзенісом І.Г. і співавторами (1997).
Ступінь виразності компенсаторної ГІ, що характеризувала розвиток метаболічного синдрому (МС), оцінювали за рівнем інсуліну натще (базальна секреція інсуліну), проводили пероральний глюкозотолерантний тест із визначенням концентрації глюкози, обчислювали індекс інсулінорезистентності (ІІР) (Lergo, 1997) за формулою:
ІІР = | вміст інсуліну натще
вміст глюкози натще
Формування та редагування первинної бази досліджених даних проведено на персональній обчислювальній машині „Pentium 4 Mobile PC” у середовищі „Windows XP Professional” пакетом „Microsoft Excel” ліцензія JH7JK-FQ7J9-73TQ3-CRBXR-TXYYD. Усі види статистичної обробки виконано за допомогою стандартного пакета „Statistica for Windows -6.0”. Обчислення основних статистичних показників та параметрів розподілу досліджуваних даних в цілому та по окремих групах виконано процедурою „Descriptive Statistics”.
Результати досліджень і їхнє обговорення.
Вік обстежених жінок із ГА не пухлинного генезу варіював від 18 до 36 років, у середньому становив 27,04±0,25 року і за розподілом серед клінічних груп складав: 1-а група – 28,7±1,5 року, 2-га група – 25,3±1,4, 3-тя – 29,4±2,6. У групі контролю - 28,0±1,2. Вірогідність розбіжностей за віком між жінками контрольної та трьох клінічних груп була не достовірною (р >0,05).
Виявлену вірогідну різницю між трьома клінічними групами та групою контролю (регулярність менструального циклу, ановуляторні менструальні цикли, порушення репродуктивної функції, дані антропометричного дослідження, виразність ГС вважали клінічними діагностичними критеріями синдрому ГА не пухлинного генезу.
Характер менструальних циклів спостерігавшихся хворих був різним. У 40 (35,7%) обстежених жінок були ановуляторні регулярні цикли, у 68 (60,7%) – ановуляторна опсоменорея, у 13 (11,6%) - вторинна аменорея. Тривалість порушень менструального циклу на час обстеження коливалась від 7 до 18 років. У жінок контрольної групи у 100% випадків менструальний цикл був регулярним, овуляторним.
З анамнезу було у жінок із ГА було встановлено, що на первинну безплідність страждало 52 (46,4%) жінки, у той час як вторинна безплідність складала 10 (9%) випадків. 50 (44,6%) жінок перших трьох клінічних груп вагітність не планували, тому оцінити наявність або відсутність в них безплідності було неможливим. Між групами жінок із ГА різного генезу не виявлено вірогідної різниці (р >0,05).
За даними антропометричного дослідження, середня маса тіла у жінок із ГА не пухлинного походження склала 69,8±0,56 кг. У жінок 1-ї групи вона склала 72,6±1,4 кг, 2-ї групи – 60,4±1,9, у пацієнток 3-ї групи – 83,4±4,1 кг, у той час як у жінок контрольної групи - 67,9±2,2 кг. Вірогідність розбіжностей між 1-ю та 2-ю, а також 2-ю та 3-ю групами склала р<0,0001. У порівняні з контрольною групою - р<0,05.
ІМТ у жінок 3 клінічних груп становив 26,5±0,3, 22,3±0,8, 29,3±1,7 відповідно, у порівнянні з жінками контрольної групи, у яких він склав 24,3±0,9. Вірогідність розходжень значень ІМТ між жінками контрольної групи та 1-ї й 3-ї, а також 1-ю та 3-ю достовірна (р<0,05), між 1-ю та 2-ю, 2-ю та 3-ю - р<0,0001.
Значення відношення ОТ/ОС складало у жінок контрольної групи 0,75±0,02, 1-ї групи -0,85+0,01, 2-ї - 0,74+0,02, а в 3-й, відповідно, 0,90+0,02. Вірогідність розходжень значень ОТ/ОС між жінками контрольної групи та 1-ї й 3-ї, а також 1-ю та 2-ю була достовірною (р<0,0001), між 2-ю і 3-ю р<0,001. Невірогідним (р>0,05) було розходження співвідношення між 1-ю та 3-ю, контрольною та 2-ю.
Виявлено зворотну кореляційну залежність ІМТ з виразністю ГС (r=-0,43, р<0,05), рівнем ДГЕА в добовій сечі (r=-0,41, р<0,05), з результатами проведення диференційно-діагностичної проби з АКТГ (r=-0,4, р<0,05). Виявлена також пряма кореляційна залежність ІМТ з рівнем 17-КС у добовій сечі (r=0,53, р<0,05), значенням рівня ДГЕА після проведення малої дексаметазонової проби (r=0,55, р<0,05), значенням співвідношення ЛТ/ФТ (r=0,39, р<0,05), а також рівнем інсуліну (r=0,49, р<0,05) та рівнем глюкози через 1 годину після навантаження глюкозою (r=0,31, р<0,05).
Для жінок із ГА не пухлинного походження був характерний виразний ГС у порівнянні з жінками контрольної групи (р<0,0001). Виявлена пряма кореляційна залежність гірсутного числа з результатами проведення диференційно-діагностичної проби з АКТГ (r=0,46, р<0,05). Зворотна кореляційна залежність спостерігалась між гірсутним числом та: ІМТ (r=-0,43, р<0,05), співвідношенням ОТ/ОС (r=-0,51, р<0,05), ОТ (r=-0,5, р<0,05), рівнем 17-КС після проведення малої дексаметазонової проби (r=-0,66, р<0,05), рівнем ДГЕА після навантаження дексаметазоном (r=-0,57, р<0,05).
Середньостатистичні данні, що характеризують гормональні показники обстежених хворих, а також жінок контрольної групи, наведені в табл. 1.
При вивченні гормонального гомеостазу у 112 жінок 3 клінічних груп та 20 жінок контрольної групи були виявлені вірогідні розбіжності. Рівень ЛТ у сироватці крові у жінок із ГА перевищував такий у контрольній у 2 рази (р<0,0001), Т – в 1,8 рази (р<0,0001). Співвідношення ЛТ/ФТ у жінок 3 клінічних груп та контрольної групи склало відповідно 1,95±0,24, 2,23±0,24, 2,56±0,74 и 1,23±0,21. Вірогідна різниця виявлена між контрольною групою, 1-ю групою і 3-ю (р<0,05).
Таблиця 1
Гормональні показники обстежених хворих
і жінок контрольної групи (M+m)
Показник/ група | 1-а група | 2-а група | 3-я група | 5-я група
Т крові нмоль/л | 5,10±0,03а | 5,07±0,05а | 5,29±0,17а | 3,64±0,11
ЛТ крові МО/л | 8,02±0,92а,б | 4,91±0,76в | 9,80±2,44а | 4,34±0,1
ФТ крові МО/л | 4,66±0,45 | 4,08±0,43 | 4,24±1,18 | 4,4±0,21
ЛТ/ФТ | 1,95±0,24а | 2,23±0,24в | 2,56±0,74а | 1,23±0,21
ПрЛ крові мМО/л | 396,6±27,3а | 414,4±39,4а | 546,7±116,2а | 337,2±11,6
Е2 крові нмоль/л | 0,24±0,08а | 0,27±0,08а | 0,12±0,02а | 0,63±0,03
Р крові нмоль/л | 0,42±0,17а | 0,88±0,43а | 0,06±0,02а | 9,45±0,24
F крові нмоль/л | 397,4±16,0а | 422,9±25,8а | 376,3±19,8 | 321,7±15,7
проба з АКТГ | 0,05±0,001б | 0,54±0,07 | 0,04±3,2
Примітка:
а – різниця вірогідна по відношенню до крупи контролю (р<0,05);
б - різниця вірогідна по відношенню до 2 групи (р<0,05);
в - різниця вірогідна по відношенню до 3 групи (р<0,05).
Привертає увагу той факт, що виявлена пряма кореляційна залежність між рівнем Т і ПрЛ (r=0,41, р<0,05), Е2 та Р (r=0,36, р<0,05), Е2 та F (r=0,42, р<0,05), рівнями Р та F (r=0,42, р<0,05). Зворотня кореляційна залежність відмічена між рівнем ЛТ та ДГЕА до дексаметазонового впливу (r=-0,49, р<0,05) та значенням коефіцієнта Д при проведенні проби з АКТГ (r=-0,43, р<0,05).
При вивченні рівня інсуліну в сироватці крові хворих натще привертав увагу той факт, що у 11 (33,3%) пацієнток першої і 8 (72,7%) третьої клінічної мала місце ГІ. Цей показник в 1 та 3 клінічній групі був вищим ніж у обстежених жінок другої групи – 5 (20%) випадків. Порушення толерантності до глюкози було виявлено у 22 (34,4%). При цьому була виявлена пряма кореляційна залежність помірної сили між значеннями рівня інсуліну і ІМТ, співвідношення ОТ/ОС, а також із ОТ. Ці дані свідчили про наявність ІР і ГІ у цих хворих.
Значення рівня глюкози натще, через 1 годину і через 2 години жінок контрольної групи та пацієнток із ГА різного генезу наведені в таблиці 2.
Таблиця 2
Концентрація в крові глюкози натще, через 1 годину,
через 2 та концентрація інсуліну у жінок контрольної групи
та пацієнток 3 клінічних груп (M+m)
Рівень глюкози (ммоль/л) та інсуліну (мкМО/мл) / група | 1 гр.
(n=33) | 2 гр.
(n=25) | 3 гр.
(n=11) | 5 гр.
(n=20)
Глюкоза натще | 3,42±0,27а | 3,82±0,23а | 4,38±0,66 | 4,4±0,09
Глюкоза через 1 годину | 8,90±0,3б,в | 8,94±0,39 | 11,86±0,68б
Глюкоза через 2 години | 4,49±0,29 | 5,07±0,35 | 5,84±0,68
Інсулін | 24,4±0,5а,в | 22,6±0,8а,в | 34,1±3,0а | 15,6±0,5
ІІР | 7,68±0,46а | 6,41±0,51а | 8,28±1,15а | 2,95±0,14
Примітка:
а – різниця вірогідна по відношенню до крупи контролю (р<0,05);
б - різниця вірогідна по відношенню до 2 групи (р<0,05);
в - різниця вірогідна по відношенню до 3 групи (р<0,05).
Інсулінорезистентними вважали жінок при ІІР>3, що співпадало із думкою Т.В.Овсяннікової (2003).
У результаті проведеної терапії із 50 жінок, що були зацікавлені у вагітності, вагітність наступила у 22 (44 %) пацієнток. При лікуванні 62 пацієнток, які потребували терапії, яка спрямована на відновлення овуляторних менструальних циклів, добилися реабілітації менструальної функції у 48 (77,4%) жінок, в той час як у 14 (22,6%) пацієнток менструації стали носити регулярний, але ановуляторний характер.
При спостереженні групи вагітних жінок виділено 2 клінічні підгрупи: І підгрупа – 14 (45,1%) вагітних, у яких діагноз ГА був виставлений поза вагітністю; ІІ підгрупа – 17 (54,9%) вагітних, рівень андрогенів у крові яких був поза вагітністю в межах верхньої границі норми, а ГА встановлена під час вагітності. Причому, у 11 (78,5%) жінок з першої групи вагітність була індукованою.
Вік вагітних обох підгруп коливався від 19 до 37 років, складаючи, у середньому, 27,4±1,2 року. Супутня екстрагенітальна патологія була визначена у 28 (90,3%) вагітних, з них захворювання щитовидної залози відзначалися у 4 (12,9%) жінок. Гінекологічні захворювання в анамнезі мали 27 (87,1 %) жінок із вагітністю на фоні ГА. Найчастіше гінекологічний анамнез був обтяжений за рахунок ерозії шийки матки – 6 (19,3 %) жінок, хронічного запального процесу придатків матки – 10 (32,2%) пацієнток.
Вік появи менархе у хворих був різний. Збережений менструальний цикл був у 22 (70,9%) жінок: у 8 (25,8%) жінок І підгрупи та у 14 (45%) пацієнток ІІ підгрупи. Однак у пацієнток І підгрупи вони мали ановуляторний характер. Ці жінки завагітніли на фоні терапії, яка була спрямована на стимуляцію овуляції. У 9 (6,3%) жінок спостерігалися порушення менструального циклу за типом олігоопсоменореї.
Середня тривалість безплідності склала 4,8±0,25 року. На первинну безплідність в анамнезі вказували 3 (9,7%) вагітних. На вторинну безплідність страждали 2 (6,5%) жінки.
Переважна більшість обстежених жінок 4-ї групи – 17 (54,8%) - склали жінки, які завагітніли вдруге, в анамнезі у яких була одна вагітність і більше. Вагітності в жінок цієї групи закінчувалися пологами рідко - 2 (28,6%) випадки. Найбільш характерним порушенням репродуктивної функції у вагітних було звичне невинесення вагітності - 11 (64,7%) жінок.
Характерною рисою анамнезу вагітних жінок із ГА було спонтанне переривання понад 2/3 усіх вагітностей у першому триместрі, велика частина з них - до 8 тижнів вагітності. Мали місце завмерлі вагітності – 4 (23,5%) випадки. Вірогідно нижче відзначена кількість медичних абортів у ранніх термінах у порівнянні з контрольною групою (р<0,05). 3 (17,6%) жінки були прооперовані з приводу позаматкової (трубної) вагітності (р<0,007), 2 (6,4%) – з приводу апоплексії яєчника, 1 (3,2%) – з приводу кісти яєчника. У жінок контрольної групи вище зазначенні дані не спостерігалися.
Найчастішим ускладненням першого триместру вагітності була загроза переривання вагітності – у 30 (96,7%) жінок (у І підгрупі – 13 (41,9%), у другій - 17 (58,1%)). Вивчення особливостей загрози переривання вагітності показало, що у 24 (77,4%) жінок її ознаки з'являлися в першому триместрі вагітності, у 6 (19,3%) вагітних - у другому триместрі. У 25 (80,6%) жінок загроза переривання вагітності спостерігалася у всіх трьох триместрах вагітності. В 1 (3,2%) вагітної відмічалася завмерла вагітність.
Гестоз першої половини вагітності спостерігався відносно рідко – 12 (38,7%) випадків.
Одне із перших місць за частотою серед ускладнень вагітності у жінок із ГА посідала плацентарна недостатність – 26 (83,8%) випадків, що спостерігалася з початку другого триместру вагітності у 22 (84,6 %) вагітних (у І підгрупі – 7 (31,9%), у ІІ підгрупі – 15 (68,1%)). При пізній діагностиці ГА плацентарна недостатність у жінок ІІ підгрупи відзначається в 1,6 рази частіше, ніж у І підгрупі (р<0,05).
Істміко-цервікальна недостатність не була виявлена в жодної вагітної.
Найчастіше у третьому триместрі вагітності траплялася хронічна внутрішньоутробна гіпоксія і затримка внутрішньоутробного розвитку плоду – 11 (35,5%). Незважаючи на високий відсоток плацентарної недостатності, у ІІ підгрупі частота затримки розвитку плоду істотно не відрізнялася від відповідних показників І підгрупи.
Пізній гестоз розвинувся у 26 (83,8%) пацієнток, з них у 19 (73%) – гестаційні набряки під час вагітності, у 3 (11,5%) – гестаційна гіпертензія, у 4 (15,4%) – не уточнена прееклампсія. Істотних розбіжностей частоти виникнення пізнього гестозу в двох групах не визначено. Привертав увагу відносно "доброякісний" перебіг пізнього гестозу, мала виразність симптоматики.
Аналіз перебігу пологів обстежених жінок показав, що найчастішими ускладненнями були несвоєчасне відходження навколоплідних вод 19 (61,3%) та аномалії пологової діяльності 21 (67,7%). Причому з аномалій пологової діяльності слабкість пологової діяльності зустрічалася найчастіше - 17 (80,9%) випадків. Гіпоксія плоду в пологах розвинулася у 14 (45,1%) пацієнток.
При аналізі методів пологорозрішення у жінок із ГА відзначається певна кількість операції кесарева розтину – 2 (6,4%). Це істотно не відрізнялося від показника контрольної групи.
Було відзначено, що характер і частота гестаційних ускладнень у жінок із ГА мають пряму залежність від початку проведення коригуючої терапії. Пізня діагностика ГА на етапі жіночої консультації та пов'язана з цим відсутність своєчасної глюкокортикоїдної терапії підвищують частоту розвитку гестаційних ускладнень.
За допомогою покрокового дискримінантного аналізу були математично визначені лінійні діагностичні функції для розподілу жінок із ГА не пухлинного походження на групи за генезом надлишкового синтезу андрогенів.
Розроблена математична модель розподілу жінок із ГА не пухлинного походження на групи за генезом ГА мала високу інформаційну можливість – 95,2%, забезпечувала збіг встановлення діагнозу ГА оваріального генезу у 94,7% випадків, ГА сполученого генезу – у 94,4%, а вторинної ГА центрального генезу – у 100% випадків.
Вивчення особливостей клінічної картини при безплідності, яка зумовлена ГА не пухлинного генезу, дозволило уяснити ступінь порушень ендокринного гомеостазу при різних патогенетичних варіантах андрогенної гіперфункції яєчників та кори надниркових залоз.
Доведена та патогенетично обгрунтована значущість проведення диференційно-діагностичної проби з АКТГ 36-годинної дії (препаратом “сінактен-депо”) для виявлення наднирковозалозної дисфункції. Ця проба є найбільш доцільною, оскільки при її проведенні не враховується день менструального циклу, адже жінки із ГА страждають на дисменорею.
Отримані дані дозволили визначити патогенетичну значущість розвитку ІР та ГІ, у виникненні комплексних порушень при ГА.
Результати проведених досліджень дозволили обгрунтувати алгоритми діагностичної та лікувальної тактики у жінок із синдромом ГА не пухлинного генезу та хронічної ановуляції із урахуванням усіх ланок патогенезу.
Вивчена ефективність медикаментозних гормональних та негормональних методів лікування у хворих із ГА та метаболічними порушеннями.
Метаболічні порушення при інсулінорезистентності коригували шляхом комплексного впливу препаратів метформін у дозі 500 мг тричі на день, який має можливості пригнічувати процеси глюконеогенезу, та авандія, який призначався у жінок із ІМТ>30 кг/м? у дозі 4 мг 2 раза на день. Внаслідок різних, але взаємодоповнюючих механізмів дії, комбінована терапія авандією з метформіном призводить до синергічного покращення глікемічного контролю у хворих з ІР та ГІ. Авандія підвищує чутливість рецепторів до ендогенного інсуліну ключових ділянок інсулінової резистентності (жирової тканини, скелетної мускулатури та печінки). Лікувальний ефект застосованого комплексу у жінок із синдромом ГА та хронічної ановуляції призводить до зниження маси тіла, відновлення овуляторних циклів, а отже, до реабілітації репродуктивної функції.
ВИСНОВКИ
У дисертації наведено теоретичне узагальнення та нове рішення питання зниження частоти безплідності, виникнення ускладнень вагіт-ності, пологів та зменшення кількості перинатальних втрат у жінок із андрогенною гіперфункцією яєчників та кори надниркових залоз, яке виявляється в покрашенні діагностичного алгоритму та лікувальної тактики.
1. Клінічними особливостями порушень репродуктивної функції при ГА не пухлинного генезу є первинна безплідність у 49% жінок із первинною оваріальною ГА не пухлинного походження, у 38,6% жінок із ГА сполученого генезу та у 61,5% пацієнток із вторинною оваріальною ГА центрального генезу та вторинна безплідність – у 11%, 6,8% та 7,7% хворих відповідно. ХА спостерігається у 96,4% жінок.
2. Результати клініко-гормонального статусу жінок із ГА не пухлинного генезу дозволили виявити ІР і/або ГІ у 60,9% хворих. Наявність ГІ у жінок із ГА не залежить від маси тіла та генезу надлишкового синтезу андрогенів, але між ІМТ та розвитком інтолерантності до глюкози встановлена пряма кореляційна залежність (r=0,31, р<0,05).
3. Патогенетичні взаємовідношення між нейроендокринною регуляцією репродуктивної функції і виникненням ІР та ГІ впливають не тільки на ступінь їхніх клінічних проявів, але і на ефективність реабілітації репродуктивної функції. Своєчасна, патогенетично зумовлена лікувально-реабілітаційна програма у хворих із ГА, яка враховує наявність МС дозволяє добитися реабілітації менструальної функції у 77,4% пацієнток, домогтися відновлення репродуктивної функції у 44% хворих.
4. Використання диференційно-діагностичної проби з АКТГ 36-годинної дії з метою визначення джерела надлишкового синтезу андрогенів у жінок із синдромом ГА є найбільш доцільним, оскільки при проведенні цієї проби не враховується день менструального циклу і вона дозволяє підтвердити наявність наднирковозалозної дисфункції.
5. Жінки із ГА належать до групи високого ризику з розвитку ускладнень гестації та перебігу пологів: загроза переривання вагітності - 80,6%, плацентарна недостатність – 83,8%, хронічна внутрішньоутробна гіпоксія і затримка внутрішньоутробного розвитку плоду – 35,5%, пізній гестоз - 83,8%, несвоєчасне відходження навколоплідних вод - 61,3%, аномалії пологової діяльності 67,7%. У зв'язку з цим у них повинна проводитися превентивна підготовка до вагітності з урахуванням типу порушення менструальної функції, джерела надлишкового синтезу андрогенів, наявності або відсутності метаболічних порушень (препарати глюкокортикоїдного ряду, естрогени, антиандрогени, препарати, які впливають на обмін вуглеводів та рівень інсуліну).
6. Діференційно-діагностичний алгоритм виявлення порушень репродуктивної системи при ГА окрім обов`язкових досліджень повинен включати визначення ІМТ, вимірювання ОТ, розрахунок співвідношення ОТ/ОС, проведення тесту толерантності до глюкози з одночасним дослідженням рівня інсуліну натще.
7. Лікувальний комплекс у жінок із ГА повинен включати поряд із антиандрогенами, також редукційну дієту, препарати, які мають можливість знижувати рівень ІР та ГІ у цих хворих. Корекція метаболічних порушень комплексним впливом препаратів метформін та авандія дозволяє знизити масу тіла, рівень Т в середньому з 5,2±0,17 до 3,2±0,25 нмоль/л, рівень ІР в 1,5 раза, домогтися відновлення репродуктивної функції у 44% хворих.
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ
1. Застосування клініко-математичного та індивідуального прогнозування розподілу хворих із синдромом ХА та ГА на групи за генезом ГА методом покрокового дискримінантного аналізу, який бере на увагу сукупність антропометричних, клінічних, гормональних показників, дозволяє встановити діагноз ГА з 94,5% вірогідності без застосування дорогих методів дослідження.
2. Вважаємо, що з клінічної точки зору необхідно розглядати всіх пацієнток із хронічною ановуляцією та ГА, як жінок з потенційною інсулінорезистентністю.
3. Високий рівень метаболічних порушень, який трапляється у хворих із ГА функціонального походження, визначає доцільність етапності розробленої скринуючої програми, котра включає: оцінку антропометричних даних (ІМТ, ОТ/ОС, ОТ), вмісту глюкози натще та після проведення глюкозо-толерантного тесту, вмісту рівня інсуліну натще для того, щоб прогнозувати розвиток ожиріння та цукрового діабету 2-го типу у цієї категорії хворих.
4. Враховуючи те, що жінки із ГА належать до групи високого ризику з розвитку ускладнень гестації та перебігу пологів, необхідно проводити превентивне лікування до настання та під час вагітності, спрямоване на відновлення співвідношень у гормональному гомеостазі, знижувати рівень андрогенів та коректувати метаболічні порушення. Це дозволить запобігти розвитку ускладнень гестації та перебігу пологів, а також знизити ризик виникнення гестаційного цукрового діабету та цукрового діабету 2-го типу.
5. Спосіб корекції метаболічних порушень при ІР у жінок із синдромом оваріальної ГА, що включає корекцію рівня глюкози метформіном та додатковим впливом на рівень глікемії препаратом авандія, з поступовим збільшенням дози від 4 до 8 мг на день протягом курсу, дозволить знизити інсулінову резистентність з боку жирової тканини, скелетної мускулатури та печінки, як ключових ділянок ІР, у 1,5 рази.
СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛИКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ
1. Паливода Л.В., Дука Ю.М. Ризик виникнення гестозу у жінок з індукованою вагітністю //Збірник наукових праць асоціації акушерів-гінекологів України. - Київ: Абрис. – 2000. – С.231-232. (Автору належить обстеження жінок з індукованною вагітністю та визначення груп ризику на виникнення пізнього гестозу.)
2. Дубоссарская З.М., Дука Ю.М., Дубоссарская Ю.А. Дифференцированная тактика ведения и лечения эндокринного бесплодия // Збірник наукових праць асоціації акушерів-гінекологів України. - Київ: Фенікс, 2001. - С.246-247.(Автору належить обстеження жінок з ендокринною безплідністю).
3. Дука Ю.М. Опыт лечения нарушений репродуктивной функции у женщин с гиперандрогенией //Збірник наукових праць асоціації акушерів-гінекологів України. - Київ: Інтермед. – 2003. – С.461-465. (Робота виконана самостійно).
4. Дубоссарская З.М., Дука Ю.М., Ломазова Т.Я. Фармацевтична корекція ендокринних порушень у жінок із хронічною ановуляцією та гіперандрогенією //Клінічна фармація. - Харьков. – 2003. – Т.7, №3.- С.24-26. (Автору належить розробка схем лікування.)
5. Дубоссарская З.М., Дука Ю.М. Патогенетичне обгрунтування діагностичного алгоритма у хворих з синдромом полікистозних яєчників //Медичні перспективи. – Дніпропетровськ. – 2004. – Т9., №1. – С.67-69. (Автору належить обстеження жінок з синдромом полікистозних яєчників та розробка IV етапу діагностичного алгоритму.)
6. Дука Ю.М. Інсулінорезистентність у жінок з гіперандрогенією: критерії діагностики та методи корекції // Медичні перспективи. – Дніпропетровськ. – 2004. – Т9., №2. – С. 97-100. (Робота виконана самостійно).
7. Дубоссарская З.М., Дука Ю.М. Опыт лечения фоновых заболеваний шейки матки препаратом “Солковагин” //Медицина сегодня и завтра. – Харьков. – 2001. - №3.- С.98-99. (Автору належить обстеження жінок з фоновими захворюваннями шийки матки.)
8. Дубоссарская З.М., Дука Ю.М., Гончаренко В.М., Попова А.Д. Сучасна концепція терапії звичної втрати плода //Клінічна фармація. - Харьков. – 2003. – Т.7, №3.- С.21-22. (Автору належить обстеження жінок зі звичною втратою плоду).
9. Дука Ю.М., Кулагіна Т.О., Ломазова Т.Я. Досвід лікування ретенційних утворень яєчників //Клінічна фармація. - Харьков. – 2003. – Т.7, №3.- С.146-151.(Автору належить розробка схем лікування.)
10. Патент 65492А України МПК А61Р5/00 /Дубоссарська З.М., Дука Ю.М., Березницька Г.Г. (Україна) - №20031211450; Заявл.12.12.2003; Опубл.15.03.2004. Бюл. 3. (Автору належить розробка схеми лікування.)
11. Дука Ю.М. Лечение бесплодия у женщин с гиперандрогенией //Актуальные вопросы валеологии, экологии, традиционной и нетрадиционной медицины. – Днепропетровск,2003. – С.54-57. (Робота виконана самостійно).
Анотація
Дука Ю.М. Діагностика і лікування порушень репродуктивної функції при гіперандрогенії. – Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за фахом 14.01.01 – акушерство і гінекологія. Національний медичний університет ім.О.О.Богомольця МОЗ України, Київ, 2004.
У дисертаційній роботі представлені клініко-гормональні особливості синдрому гіперандрогенії (ГА) не пухлинного генезу, який поєднується з інсулінорезистентністю та гіперінсулінемією. Проаналізований перебіг вагітності і пологів у жінок із гіперандрогенією.
Проведене дослідження дозволило уточнити патогенетичну значущість виявлення метаболічного синдрому для підвищення ефективності як діагностичного, так і лікувального алгоритмів, що обґрунтувало медико-соціальну ефективність виконаної роботи.
На підставі клінічного дослідження та результатів статистичної обробки отриманого матеріалу розроблені та впроваджені у практику ефективні алгоритми діагностики та лікування синдрому ГА не пухлинного походження різного генезу, що дозволяє запобігти розвитку ожиріння і цукрового діабету 2-го типу, як наслідків інсулінорезистентності та гіперінсулінемії.
Враховуючи те, що інсулінорезистентність є універсальним клінічним фактором у жінок із ГА не пухлинного генезу, до лікувальної програми додавали препарати, які здатні пригнічувати глюконеогенез та мають можливості підвищувати чутливість рецепторів до ендогенного інсуліну (метформін, авандія).
Розроблений підхід до тактики діагностики та лікування порушень репродуктивної функції у жінок із ГА дозволив зменшити прояви інсулінорезистентності в 1,5 рази, знизити масу тіла, відновити овуляторні менструальні цикли у 77,4% пацієнток, а одже, призвів до реабілітації репродуктивної функції.
Ключові слова: безплідність, гіперандрогенія, інсулінорезистентність, гіперінсулінізм, порушення толерантності до глюкози, метаболічні порушення.
Аннотация
Дука Ю.М. Диагностика и лечение нарушений репродуктивной функции у женщин с гиперандрогенией. – Рукопись.
Диссертация на соискание научной степени кандидата медицинских наук
