КИЇВСЬКА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ

ІМЕНІ П.Л.ШУПИКА МОЗ УКРАЇНИ

Жилінська Ганна Вадимівна

УДК 616.853-092.4/615.847

ВПЛИВ ДОЗОВАНОЇ ТРАНСКРАНІАЛЬНОЇ МАГНІТНОЇ СТИМУЛЯЦІЇ ПОТИЛИЧНОЇ ДІЛЯНКИ НА СУДОМНУ ГОТОВНІСТЬ ГОЛОВНОГО МОЗКУ

(клініко-експериментальне дослідження)

14.01.15 – нервові хвороби

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2004

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Інституті нейрохірургії імені академіка А.П.Ромоданова

Академії медичних наук України

Науковий керівник

доктор медичних наук Чеботарьова Лідія Львівна,

Інститут нейрохірургії імені академіка А.П.Ромоданова

АМН України, провідний науковий співробітник,

завідувач відділення функціональної діагностики

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Зозуля Іван Савович, Київська медична академія післядипломної освіти ім.П.Л.Шупика МОЗ України,

проректор з наукової роботи, завідувач кафедри медицини катастроф

доктор медичних наук, провідний науковий співробітник,

Дубенко Андрій Євгенійович, Інститут неврології, психіатрії та наркології, АМН України

Провідна установа

Інститут геронтології АМН України, відділ судинної патології головного мозку

Захист відбудеться 21.04.2003 р. о 14 годині на засіданні Спеціалізованої вченої ради Д 26.613.01 при Київській медичній академії післядипломної освіти ім.П.Л.Шупика МОЗ України (04112, Київ, вул.Дорогожицька, 9).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Київської медичної академії післядипломної освіти ім.П.Л.Шупика МОЗ України (04112, Київ, вул.Дорогожицька, 9).

Автореферат розісланий 19.03.2004 р.

Вчений секретар

Спеціалізованої вченої ради, к.мед.н. Усатенко О.Г.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Епілепсія відноситься до розповсюджених захворювань нервової системи. За даними ВООЗ, у світі нараховується біля 50 мільйонів хворих на епілепсією, поширеність захворювання в популяції становить 0,8–1,2% (Максутова Э.Л., Железнова Е.В., 2001; Вассерман Л.И., 1998; Петрухин А.С., Мухин К.Ю., Медведев М.И., 1998). Дослідження з проблеми епілепсії та епілептичних синдромів спрямовані на розкриття етіологічних чинників, патогенезу, патоморфологічних змін речовини головного мозку, розробку комплексу діагностичних заходів і диференційно-діагностичних критеріїв, підвищення ефективності лікування.

Протягом десятиліть залишаються актуальними питання лікування епілепсії, метою якого слід вважати повне припинення припадків без нервово-психічних і соматичних побічних ефектів і забезпечення педагогічної, професійної і соціальної адаптації пацієнта (Зенков Л.Р., 2001). Завдяки розвитку нейрофармакології і створенню нових класів антиепілептичних препаратів підвищилася ефективність медикаментозної терапії епілепсії та епілептичних синдромів, проте у 20–30% хворих спостерігають первинну або вторинну фармакорезистентність, зумовлену біологічними, соціогенними, носорогенними чинниками, і захворювання набуває прогредієнтного злоякісного характеру (Зенков Л.Р., 1996; Темин П.А., Никанорова М.Ю., 1999). Патогенетичні механізми цього стану та ендогенні чинники, що визначають його розвиток, залишаються недостатньо вивченими. Визнається, що значну роль у формуванні “некурабельних” епілепсії і епілептичних синдромів відіграє зрив ендогенних “захисних механізмів” центральної нервової системи, зокрема діяльності структур так званої “антиепілептичної системи мозку” (АЕС). До неї відносять: хвостате ядро, ретикулярну частину чорної субстанції, орбітофронтальну кору, каудальне ретикулярне ядро моста, утворення мозочка; між цими структурами формуються певні функціональні взаємовідносини, спрямовані на досягнення ефекту обмеження та пригнічення епілептичної активності. Саме системний характер відповіді мозку на епілептичне подразнення дозволяє обгрунтувати положення про АЕС (Карлов В.А., 1990; Крыжановский Г.Н., 1997; Зенков Л.Р., 2002).

Дослідження Г.М.Крижановського та його співробітників (1980–2000) на різних моделях епілептогенезу продемонстрували, що мозочок може значною мірою детермінувати діяльність структур АЕС. На прикладі ролі структур мозочка у формуванні епілептичного синдрому встановлена важлива особливість діяльності АЕС, а саме, ключова роль чинників гуморальної природи в реалізації протиепілептичних ефектів як резерву компенсаторних механізмів в умовах компроментації більшості рецепторів гальмівних нейромедіаторів (Бининауришвили Р.Г., Вейн А.М., Гафуров Б.З., 1985; Крыжановский Г.Н., Шандра А.А., Годлевский Л.С, 1992; Зенков Л.Р., 2002).

Істотну роль в механізмах виникнення і генералізації епілептичного процесу відіграють неспецифічні серединні структури (Биниауришвили Р.Г., 1985; Зенков Л.Р., 2001). Проте, дослідження стану неспецифічних серединних структур за допомогою електроенцефалографічних (ЕЕГ) корелятів мають загальний характер і дозволяють оцінити лише переважання синхронізуючих чи десинхронизуючих впливів. Тому як найбільш доцільний пропонують аналіз порушень балансних механізмів таламуса, ретикулярної формації, гіпоталамуса, лімбічної системи за патернами ЕЕГ з використанням методу морфологічної матриці (Гнездицкий В.В., 2000). Ряд авторів наголошують на ролі судинного фактору в механізмах розвитку так званої “судинно-гіпоксичної енцефалопатії” у хворих на епілепсію (Давиденков С.Н., 1960; Карлов В.А., 1990, Яхин Ф.О., 1998). Враховуючи залежність змін мозкового кровоплину від нейрональної активності, перспективним можна вважати поглиблення уявлень про патоморфологічні зміни в системі нейрон-гліоцит-міоцит, порушення метаболізму і церебральної гемодинаміки у хворих на епілепсію, стан метаболічного і міогенного компонентів ауторегуляції мозкового кровообігу тощо.

Останнім часом все більше уваги в лікуванні фармакорезистентних форм епілепсій і епілептичних синдромів приділяють немедикаментозним методам, одним з яких є транскраніальна магнітна стимуляція (ТМС), яка все ширше використовується для діагностики і лікування захворювань центральної нервової системи (Самосюк І.З., 2002; Steinhoff B., Stodieck S.., Paulus W., Witt T., 1992; Weiss S.R., Li X., Rosen J.B., Li H., Heynen T, Post R.,1995; Chen R., Classen J., Gerloff C., et al, 1997; Ziemann U., Steinhoff B., Tergau F., Paulus W., 1998). Визнано біологічний ефект електромагнітних полів, хоча механізми дії і можливості їх застосування вивчені недостатньо.

Усе вищенаведене дозволяє обґрунтувати доцільність проведення клініко-експериментального дослідження, спрямованого на оцінку впливу ТМС на клінічні прояви, ЕЕГ- та ультрасонографічні (УЗДГ-) показники у хворих на фармакорезистентну епілепсію, уточнення в експерименті на моделі кіндлінг-епілепсії особливостей впливу ТМС мозочку.

Зв'язок роботи з науковими планами, програмами, темами. Дисертаційна робота пов'язана з темою НДР за № держ. реєстрації 0196U001833, що виконувалася в Одеському державному медичному університеті у 1999–2001 рр.; тема дисертації затверджена Проблемною комісією “Неврологія” за поданням Інституту нейрохірургії ім.акад.А.П.Ромоданова АМН України.

Мета дослідження. Підвищення ефективності лікування фармакорезистентних форм епілепсії і епілептичних синдромів завдяки розробці і впровадженню методу комбінованої терапії з використанням дозованої ТМС потиличної області.

Задачі дослідження.

1)

2)

3)

4)

5)

Об'єкт дослідження. Вплив транскраніальної магнітної стимуляції на судомну готовність головного мозку.

Предмет дослідження. Комплексне лікування з використанням ТМС фармакорезистентних форм епілепсії та діагностичні критерії оцінки ефективності методу ТМС.

Методи дослідження. 1.Експериментальний метод – для вивчення впливу локальної ТМС на моделях кіндлінг-епілепсії. 2.Клініко-неврологічне дослідження з поглибленою оцінкою функцій мозочка за допомогою функціональних тестів, нейропсихологичним тестуванням. 3.Нейровізуалізуючі методи: КТ та МРТ головного мозку. 4.ЕЕГ з картуванням біоелектричної активності головного мозку і функціональними навантажувальними тестами. 5.УЗДГ судин головного мозку з функціональними вентиляційними тестами – для оцінки цереброваскулярної реактивності в басейнах сонних та основної артерій. 6.Статистичні методи. Результати досліджень в базах даних MS-Excel та MS-Access оброблені за параметричними та непараметричними статистичними методами, з використанням кореляційного і дисперсійного аналізу, за допомогою програмного забезпечення Biostat (Гланц C., 1999).

В комплексному лікуванні хворих використовували: медикаментозне протиепілептичне лікування, ТМС потиличної області (Деклараційний патент на винахід, Україна, UA № 56929 А), психотерапію, дієтотерапію.

Наукова новизна. Вперше виявлено, що парціальна фармакорезистентна форма епілепсії часто супроводжується мозочковою дисфункцією, що може бути проявом судинно-гіпоксичної енцефалопатії у цих хворих.

Розроблено принципи і методика УЗДГ- оцінки функціонального стану резервів мозкового кровообігу та колатерального кровопостачання у хворих на епілепсію за ступенем гемодинамічних порушень та співвідношенням показників метаболічного контуру ауторегуляції мозкового кровопливу в каротидному та вертебро-базілярному басейнах. Запропоновано визначення за допомогою методу морфологічної матриці ЕЕГ- ознак дисфункції неспецифічних структур головного мозку у хворих на епілепсію та епілептичні синдроми.

Вперше визначена протиепілептична ефективність ТМС зони кори мозочка щурів відносно генералізованих кіндлінгових судом та вогнищ епілептичної активності, викликаних за допомогою пеніциліну і стрихніну.

Запропоновано клініко-нейрофізіологичні критерії для обґрунтування показів та оцінки ефективності комплексної терапії фармакорезистентних форм епілепсії та епілептичних синдромів з використанням дозованої ТМС потиличної області.

Розроблено метод комбінованого лікування хворих на фармакорезистентні форми епілепсії із застосуванням дозованої ТМС потиличної області (Деклараційний патент на винахід, Україна, UA № 56929 А).

Практичне значення. Отримано експериментальне та клінічне обґрунтування застосування дозованої ТМС потиличної області в комплексному лікуванні фармакорезистентних форм епілепсії та епілептичних синдромів.

Розроблено та впроваджено метод комбінованого лікування хворих на фармакорезистентні форми епілепсії з використанням ТМС потиличної області, що дозволило підвищити ефективність лікування цього контингенту хворих. Запропоновано спосіб кількісної оцінки мозочкової дисфункції та удосконалено методику ЕЕГ- та УЗДГ- діагностики у хворих на епілепсію.

Основні результати проведених досліджень впроваджені в практичну роботу Одеського обласного психоневрологічного диспансеру та відділення функціональної діагностики Інституту нейрохірургії ім. акад.А.П.Ромоданова АМН України.

Особистий внесок здобувача. Дисертантом особисто проведено патентно-інформаційний пошук та аналіз літературних джерел, збір, аналіз, електронний облік, статистична обробка даних, інтерпретація результатів роботи, удосконалено методику клінічного обстеження з розробкою бальної оцінки функції мозочку, ультразвукового дослідження кровопливу мозку з використанням функціональних тестів. Особисто проведено обстеження та лікування 118 хворих на епілепсію та епілептичні синдроми, виконані клініко-нейрофізіологічні та ультрасонографічні діагностичні дослідження, написані всі розділи дисертації, оформлено ілюстративний матеріал. Під керівництвом провідного наукового співробітника Інституту нейрохірургії ім. акад. А.П.Ромоданова АМНУ, д.мед.н. Чеботарьової Л.Л. сформульовано завдання дослідження та наукові положення роботи.

Висловлюємо щиру вдячність завідувачу кафедри біофізики, інформатики та медичної апаратури Одеського державного медичного університету, д.мед.н., професору Годлевському Л.С. за допомогу в проведені експериментальних досліджень, присвячених вивченню впливу ТМС кори мозочку на судомні прояви та біоелектричну активність головного мозку кіндлінгових щурів.

Апробація результатів дисертації. Матеріали досліджень були представлені на VIII Конгресі Світової федерації українських лікарських товариств (СФУЛТ) (Львів, 2000), III Національному Конгресі патофізіологів України (Одеса, 2000), XVII Всесвітньому Конгресі з неврології (Лондон, 2001), II Національному конгресі неврологів, психіатрів та наркологів України (Харків, 2001); науково-практичній конференції Інституту нейрохірургії ім. акад. А.П.Ромоданова АМН України (жовтень 2001, грудень 2002), апробація дисертації проведена 22.04.2003 р.

Публікації. За темою дисертації опубліковано 14 наукових праць, з них 8 статей у фахових журналах та збірниках, 2 патенти України, 4 тез доповідей на науково – практичних конференціях та з’їздах.

Структура дисертації. Робота складається зі вступу, огляду літератури, 3 розділів власних досліджень, підсумку, висновків, списку використаних джерел, що налічує 177 найменувань, з них 74 кирилицею, 103 латиницею. Дисертація викладена на 146 сторінках друкованого тексту, ілюстрована 16 таблицями і 8 рисунками. Ілюстрації та список використаних джерел займають 19 сторінок.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ

Матеріали та методи дослідження. Клінічні дослідження проведені у 118 хворих з верификованим діагнозом епілепсії та епілептичних синдромів, які знаходилися під спостереженням Одеського обласного психоневрологічного диспансеру у 2000–2002 рр. Чоловіків було 55 (46,6%), жінок 63 (53,4%), у віці від 10 до 59 років, середній вік – 29,5±1,3 р. Тривалість захворювання склала від 6 місяців до 5 років, середня тривалість – 3,2±0,7 р. Форму епілепсії визначали за критеріями Класифікації епілепсій і епілептичних синдромів (МПЕЛ, 1989 р.), тип епілептичного нападу – за Міжнародною класифікацією епілептичних нападів (Комісія з класифікації і термінології МПЕЛ, 1981 р.).

Комплексне обстеження хворих складалося із загальноклінічного обстеження, клініко-неврологічного дослідження з використанням низки тестів функцій мозочку, КТ або МРТ головного мозку, ЕЕГ з картуванням електричної активності головного мозку, ЕхоЕГ, РЕГ, УЗДГ судин головного мозку та шиї з оцінкою показників метаболічного контуру цереброваскулярної реактивності середніх мозкових та основної артерій; нейропсихологичного тестування.

До стандартизованих карт обстеження пацієнта вносили основні відомості про пацієнта, анамнестичні дані, можливі етіологічні чинники, спадкову схильність, результати нейровізуалізуючих досліджень головного мозку, дані про стан до початку захворювання, маніфестацію процесу, епілептичні припадки, клінічний перебіг, неврологічні і психіатричні симптоми поза припадком, оцінку за спеціально розробленою 6-бальною шкалою тестів для виявлення мозочкової дисфункції та екстрапірамідних порушень, ЕЕГ у міжнападний період і під час нападу, результати нейропсихологичного тестування, особливості лікувального підходу.

ЕЕГ реєстрували за допомогою електроенцефалографа “DX-NT32” (Україна), смуга пропускання до 100 Гц, постійна часу 0,3 с. Використовували 21 електрод, розташований за стандартною схемою "10–20", монополярну схему з референтними іпсилатеральними вушними електродами (A1;A2;A1+A2), різні біполярні схеми для уточнення локалізації епілептичних проявів і схему з усередненим електродом. Тривалість безперервного фонового запису 15–20 хв. за уніфікованою схемою, при відкритих і закритих очах, при навантажувальних пробах з гіпервентиляцією, фото - і фоностимуляцією, поодиноким спалахом світла (0,24–0,35 Дж) для визначення ЕЕГ-компоненту орієнтовної реакції. Функціональний стан неспецифічних серединних структур головного мозку оцінювали за патерном фонової ЕЕГ з наступним аналізом матриці знайдених комбінацій (Гнездицкий В.В., 2000). Використовували морфологічну матрицю для 4 структур (таламус, ретикулярна формація, гіпоталамус, лімбічна система) і 2 станів (активація і гальмування). Спектральну потужність ЕЕГ обчислювали за методом швидкого Фур'є-перетворення для епох тривалістю 6с з наступним усередненням результатів по всіх подібних епохах (не менше 40–45). Потім будували індивідуальні і усереднені по групах карти спектральної щільності ЕЕГ, у режимі картування аналізували мультиплікацію топографічних карт за частотними діапазонами альфа -, бета -, тета -, дельта -; медіанній частоті спектру та її відхиленню. Використовували спеціальні режими обробки ЕЕГ. Статистичний аналіз результатів ЕЕГ-досліджень хворих порівняно з нормою виконували за допомогою теста Манна-Уітні (з пакету BDMP), аналізували параметри амплітуди спектру, пікової частоти у дельта -, тета -, альфа - і бета-діапазонах ЕЕГ. Для оцінки вираженості епілептиформної активності та її динаміки розраховували індекс пароксизмальності, що характеризує частоту виникнення розрядної активності в ЕЕГ в одиницю часу (Гнездицкий В.В., 2000).

Особливості церебральної гемодинаміки та стан анатомічних і функціональних джерел компенсації мозкового кровообігу оцінювали за даними УЗДГ- дослідження судин головного мозку і шиї із застосуванням навантажувальних тестів: компресійних, гіпервентиляційного, із затримкою подиху. Використовували апарат “Сономед-325” (РФ). Аналізували якісні і кількісні характеристики спектрограм (Шахнович А.Р., Шахнович В.А., 1996; Никитин Ю.М. и соавт., 1998; Лелюк В.Г., Лелюк С.Э., 2001). При цьому, з огляду на підвищену чутливість клітин кори головного мозку до гіпокапнії, дослідження вазоконстрикторних властивостей артерій дрібного калібру в кожному із судинних басейнів проводили з інтервалами 2 дні.

При аналізі ефективності медикаментозного лікування хворих було виявлено, що на монотерапії знаходилися 76 пацієнтів (64,4%) із 100% контролем над нападами. Комбінацію з двох антиконвульсантів приймали 37 пацієнтів (31,4%); із них редукція пароксизмів на 100-75% була у 7 хворих (5,9%), контроль над припадками на 50% відзначений у 13 хворих (11%), зниження частоти нападів на 25% і менш – у 17 хворих (14,4%). Частина пацієнтів (5 чоловік) приймали комбінацію з трьох антиконвульсантів, з них у 3 хворих (2,5%) контроль над нападами складав 100-75%, у 2 хворих (1,7%) – контроль над нападами – 25% і менш. У 32 (27,1%) пацієнтів була виявлена резистентність до антиконвульсантів, контроль над нападами становив 50% і менше.

Хворих на фармакорезистентну епілепсію розподілили на дві групи (I та II), подібні за формою епілепсії, віком, статтю. У хворих I-ї групи в комбінованому лікуванні на тлі антиепілептичної терапії провели курс ТМС потиличної області. До цієї групи увійшли 18 пацієнтів, з них 8 жінок (44,4%) і 10 чоловіків (55,6%), у віці від 16 до 29 років (середній вік – 23,1±1,8 р). Тривалість захворювання складала від 1 до 6 років, середня тривалість захворювання – 3,2±1,6 роки. Необхідними умовами для проведення курсу ТМС були: добровільна згода хворого, фокальна резистентна до терапії форма епілепсії чи епісидрому, прийом комбінованої антиепілептичної терапії з контролем над нападами менше 50%, частотою нападів протягом останніх 6 місяців – 1 і більше на тиждень, без соматичної патології і прогресуючого неврологічного захворювання. Критеріями виключення були вагітність, прийом антидепресантів і нейролептичних препаратів, наявність штучного водія ритму.

ТМС проводили за допомогою серійного стимулятора “АВИМП” (РФ) щоденно протягом тижня, в один і той же час доби, в ізольованій кімнаті, з виключенням можливості впливу зовнішніх подразників; котушку діаметром 10 см прикладали безпосередньо до потиличної області пацієнта. Використовували наступні параметри стимуляції: частота 10 Гц, індукція магнітного поля на піку до 0,6–0,8 Тл, експозиція у перший день лікування 2 хв., кожний наступний сеанс довше на 1 хв, максимальна експозиція становила 10 хв. Клініко-нейрофізіологічне дослідження проводили до початку ТМС потиличної області, відразу ж після першого сеансу, наприкінці курсу, через 4–6 тижні; ЕЕГ-контроль – щотижнево; УЗДГ – до початку курсу комбінованого лікування та через 4 тиж. Частоту і тяжкість припадків оцінювали за ступенем контролю над нападами: 100%, 75%, 50%, 25%, почастішання приступів (Карлов В.А., 1999).

До II-ї клінічної групи увійшли 14 хворих, з них 7 жінок та 7 чоловіків.

Створено банк даних 118 хворих на епілепсію та епілептичні синдроми в MS-Access, MS-Excel. Результати досліджень оброблені за непараметричними та параметричними методами статистичного аналізу, кореляційного і дисперсійного аналізу з використанням програмного забезпечення Biostat (Гланц C., 1999).

Для більш детального вивчення застосування методу ТМС у клініці для лікування хворих на фармакорезистентні форми епілепсіі проведено експеримент на моделі кіндлінг-епілепсії. Експеримент виконано на 36 щурах лінії Вістар, самцях, масою 180–200 г, котрі знаходились за звичайних умов утримання та годування. I-у групу: електричний кіндлінг+ТМС склали 14 тварин, II-у групу (порівняння): кіндлінг без ТМС – 9, III-я група: фармакологічний кіндлінг – 9.

Всіх тварин наркотизували шляхом внутрішньочеревного введення нембуталу (35 мг/кг ваги), за допомогою стереотаксичного апарату Ковача (Угорщина) в лівий мигдалик за стереотаксичними координатами (Paxinos G., Watsan C., 1982) імплантували біполярні константантові електроди діаметром 0,10-0,15 мм з міжелектродною відстаню 0,20-0,30 мм. Реєструючи монополярні електроди імплантували в правий мигдалик, правий вентральний гіпокамп, ліву фронтальну і ліву потиличну кору.

Для створення моделі електричного кіндлінгу через 10–14 діб після хірургічного втручання за допомогою універсального електростимулятора ЕСУ-2 проводили електричну стимуляцію мигдалика (Шандра А.А. и соавт., 2001). Використовували прямокутні імпульси з інтенсивністю струму 80–140 мА (здатні викликати після розряд у зоні подразнення), тривалістю 1 мс, частотою 60 Гц. Генералізовані клоніко-тонічні судоми виникали протягом 20–27 днів щоденних електричних стимуляцій. Тяжкість судом оцінювали за шкалою R.Racine (1972).

Біоелектричну активність головного мозку щурів реєстрували за допомогою апарату "Labview-5" (National Instruments, США). Дані візуалізували на екрані, записували на твердий диск для наступної off-line обробки. Частотний діапазон сигналів складав 0,5–40 Гц. 16-секундні епохи запису ЕЕГ піддавали аналізу Фур'є з визначенням показників загальної і спектральної потужності (мкВ2).

Для ТМС мозку використовували генератор магнітних імпульсів (створений на кафедрі інформатики і медичної апаратури ОДМУ), який являв собою котушку діаметром 4,0 см, довжиною 7,0 см, діаметр дроту 2,0 мм, загальне число витків – 60. Параметри генерованих імпульсів: тривалість – 1 мс, абсолютна величина двох протифазних піків – 0,2 Тл, швидкість наростання струму в котушці – 1,0 A/1мкс, частота імпульсів 2 Гц, тривалість 10 с. Форма генерованих імпульсів синусоїдальна, з амплітудою позитивного відхилення 0,12 Тл, величиною негативного відхилення 0,08 Тл. З метою зменшення індукції струмів в електродах під час ТМС котушку розміщували таким чином, щоб лінії магнітного поля проходили паралельно електродам; під час ТМС реєструючі електроди від’єднували (Годлевський Л.С. и соавт., 2001). Тварин II-ї групи утримували біля котушки не проводячи ТМС.

Результати дослідження. Вплив ТМС на кіндлінгову епілептичну активність:в I-й експериментальній групі тестуюча електрична стимуляція мигдалика, яку виконували через 0,5 год з моменту здійснення ТМС мозочку, приводила до розвитку генералізованих клонічних судом м'язів тулуба у 11 з 14 тварин; у 3 інших щурів були зареєстровані клонуси м'язів передніх кінцівок, що супроводжувались підйомом на задні лапи.

В II-й групі у всіх 9 тварин розгорталися генералізовані клоніко-тонічні судоми з падінням на бік і постсудомною депресією (p<0,025). При цьому тривалість епілептиформної активності в ЕЕГ складала 58,7+ 6,0 с, у той час як в I-й групі за умови застосування ТМС мозочку цей показник склав 32,3+4,7 с (p<0,05).

У тварин, підданих ТМС мозочку, початковий період епілептичної активності (перші 16 с) характеризувався незначним зниженням загальної потужності ЕЕГ в більшості досліджених структур мозку – порівняно з групою без ТМС на 10%; найбільше зниження цього показника було у фронтальній корі – на 17,9% (p<0,05). У подальші 16 с розвитку епілептичної активності розходження між даними I-ї та II-ї груп були більш вираженими, за винятком обох мигдаликів, в яких середнє значення потужності було коротше на 10% (p>0,05). У той же час, загальна потужність ЕЕГ в гіпокампі тварин I-ї групи була майже в два рази менше, ніж в II-й групі (p<0,05). Істотне зниження потужності ЕЕГ відзначалося також у потиличній (на 20,9%) і фронтальній ділянках кори (на 29,9%; p<0,05).

На стадії початку розвитку епілептичної активності у тварин I-ї групи потужність ЕЕГ в дельта-діапазоні частот була меншою на 7,3–13,2%, цей ефект реєстрували в усіх структурах мозку (p0,05). У період закінчення епілептичної активності досліджувані показники в обох групах не відрізнялися (p0,05).

Потужність активності в тета-діапазоні в період закінчення епілептичної активності була зниженою в усіх структурах мозку на 9,5–15,9% (p0,05). Натомість, після ТМС мозочку на початку розвитку епілептичної активності потужність активності в тета-діапазоні в зоні лівого (стимульованого) мигдалика превалювала (на 12,5%; p0,05); потужність активності в альфа-діапазоні також була більш високою у лівому мигдалику (на 18,4%; P0,05). У той же час цей показник не змінювався в більшості структур мозку (лобова кора, гіпокамп, мигдалик) протягом розвитку епілептичної активності і лише у потиличній корі реєстрували істотне зниження активності в альфа-діапазоні (на 17,3%; p0,05). У щурів, підданих ТМС мозочку, потужність активності в бета-діапазоні була високою в лівому мигдалику (113,5%; p0,05) і в потиличній корі (117,6%); причому в період закінчення епілептичної активності мало місце виражене зниження спектральної потужності бета-активності в усіх досліджуваних структурах мозку (на 15,8%–22,7%; p0,05).

Отримані результати свідчать про те, що під впливом ТМС мозочку відбувається пригнічення епілептичної активності, викликаної електричною стимуляцією мигдалика у щурів; при цьому має місце пригнічення як вираженості кіндлінгових судом, так і ЕЕГ-корелятів епілептичної активності, що узгоджується з даними літератури і може розглядатися як доказ на користь патогенетичної обґрунтованості застосування дозованої ТМС з лікувальною метою.

У III-й експериментальній групі фармакологічний кіндлінг викликали за допомогою аплікацій на кору головного мозку щурів розчину пеніциліну (10,000 МО/мл) та 0,1% азотнокислого стрихніну (Крыжановский Г.Н. и соавт. 1980). Максимум потужності вогнища ЕпА (77,4±8,3 у.о.) зареєстровано через 10-20 хв. після нанесення речовини-епілептогену на фронтальну ділянку кори головного мозку, частота генерованих розрядів становила від 25 до 50 за хв., їх амплітуда – від 1,5 до 2,8 мВ. Стійкі за амплітудою та частотою розряди у вогнищі реєстрували протягом 15-35 хв, після чого протягом 20-40 хв спостерігали поступово зниження амплітуди і частоти потенціалів до їх повного зникнення. Таким чином, тривалість епілептичних вогнищ становила від 45 до 115 хв. В умовах попередньої ТМС зони мозочку аплікація розчину епілептогену супроводжувалась появою перших епілептичних розрядів через 4,5–10, 5 хв. з моменту аплікації. Протягом наступних 9,0–13,5 хв. частота та амплітуда розрядів збільшувалися до максимуму (70,4±6,2 у.о., P>0,05). Стійку ЕпА реєстрували у вогнищах протягом 5,0–7,5 хв., після чого за 10,0-18,0 хв. відбувалося пригнічення ЕпА та її повне зникнення. Тривалість існування вогнищ ЕпА становило від 22,0 до 56,0 хв, що було вірогідно менше ніж у групі порівняння. Аналогічні дані отримані за умови використання в якості епілептогену азотнокислого стрихніну. Такими чином, ТМС зони мозочку мала проти судомну дію відносно вогнищ ЕпА, сформованих в корі головного мозку щурів за допомогою розчинів натрієвої солі бензилпеніциліну та азотнокислого стрихніну.

Результати експериментального дослідження свідчать про те, що ТМС мозочку у щурів із сформованою кіндлінг-епілепсією викликає зменшення ступеня вираженості і тривалості кіндлінгових судом, зниження загальної спектральної потужності біоелектричної активності головного мозку та пригнічення епілептичної активності.

Результати клініко-інструментального обстеження хворих на епілепсію та епілептичні синдроми. У клінічній частині дослідження було проведено комплекс клініко–діагностичних заходів у хворих на епілепсію чи епілептичний синдром. На підставі анамнестичних, клінічних даних, соматичного і неврологічного статусів, нейрофізіологічних і нейровізуалізаціоних методів обстеження всі пацієнти були розділені на групи в залежності від форми епілепсії й епілептичних синдромів. Ідіопатичні парціальні форми епілепсій і епілептичних синдромів були верификовані у 8 хворих (6,7%), з них доброякісна парціальна епілепсія з афективними симптомами зареєстрована у 3 жінок (2,5%), сімейна скронева епілепсія – у 2 чоловіків (1,7%), доброякісна роландична епілепсія – у 2 жінок (1,7%), доброякісна потилична епілепсія – у 1 дівчинки (0,8%). Симптоматичні і криптогені парціальні форми діагностовані у 64 хворих (54,%), з них скронево-долева епілепсія спостерігалася у 36 пацієнтів (30,5%), лобно-долева – у 20 (16,9%), тім'яно-долева – у 3 (2,5%), потилично-долева – у 5 пацієнтів (4,2%). Ідіопатичні генералізовані форми зустрічалися у 27 хворих (22,9%), з них міоклонію вік з абсансами встановлено у 1 хворого (0,8%), ювенільну міоклонічну епілепсію – у 4 (3,4%), епілепсію з нападами grand mal – у 22 хворих (18,6%). Симптоматичні і криптогені генералізовані форми були виявлені в 4 хворих (3,4%), з них синдром Ленокса-Гасто склав 1,7% (2 хворих), міоклонус-епілепсія зустрічалася також у 2 хворих (2,7%). Некласификовані форми (без визначених генералізованих і фокальних рис) склали 12,7% (15 хворих). У структурі типу нападів переважали комплексні парціальні пароксизми – 40,7% (у 48 хворих). Прості парціальні напади зустрічалися у 16 хворих (13,6%). У 22% випадків (26 хворих) спостерігалися парціальні напади, що розвиваються у вторинно-генералізовані. Генералізовані напади склали 32,2% (38 хворих): з них абсанси атипові і типові відзначалися у 8 хворих (10,7%), міоклонічні напади реєструвалися у 4 (5,1%), тонічні пароксизми розвивалися у 2 (4,2%), тоно-клонічні спостерігалися у 22 (18,6%), атонічні були в 2 (1,7%). Монотипні пароксизми переважали у хворих із тривалістю захворювання до 1 року і відзначалися у 34 хворих (28,8%). Сполучення кількох типів припадків (комплексні парціальні, комплексні парціальні з вторинною генералізацією, атипові абсанси) спостерігалося у 84 хворих (71,2%) із тривалістю захворювання більш 2-х років. Аналіз причин розвитку захворювання показав, що спадкоємний фактор зустрічався в 29,7% випадків (35 хворих); цереброваскулярні захворювання встановлено у 12 пацієнтів (10,2%); пре- і перінатальні ураження центральної нервової системи виявлялися у 48 хворих (40,6%); черепно-мозкова травма – у 11 (9,3%); дегенеративні захворювання центральної нервової системи зареєстровані – у 4 хворих (3,4 %); нейроінфекцію перенесли 8 хворих (6,8%).

У 32 хворих з фармакорезистентною епілепсією (скронево- і лобно - долева) виявлялася мозочкова дисфункція за результатами неврологічних тестів. При цьому позитивні проби для оцінки статичної рівноваги й асинергій були в 14 хворих (43,75%) з лобно -долевою епілепсією й у 12 – із скронево-долевою (37,5%). Порушення соразмірності рухів у виді дисметрії і гіперметрії мали місце у 4 хворих (12,5%). М'язова гіпотонія і гомолатеральна агравія відзначалися у 7 хворих (21,9%). Перевага позитивних і слабопозитивних проб для визначення статичної рівноваги й асінергії свідчить про переважне ураження хробака мозочку у хворих на фармакорезистентну епілепсією.

Аналіз патернів фонової (спонтанної) ЕЕГ показав, що домінуючим виявлено патерн гіперсинхронної ЕЕГ із прискореною (уповільненою) активністю і зі спалахами – у 67 хворих (56,8%), з них у 41,5% випадків (49 хворих) при фокальних формах епілепсій; у 11,3% (13 хворих) з – генералізованими формами; у 4,2% випадків (5 хворих) – з некласифікованими формами. Десинхроний прискорений (уповільнений) зі спалахами патерн реєструвався у 14 хворих на фокальні форми епілепсій. Десинхроний із прискореною (уповільненою) активністю зустрічався у 3 хворих (2,5%) при некласифікованих формах. Гіперсинхронний патер визначався у 2 хворих (1,7%) на генералізовані форми. Гіперсинхронний патерн із білатеральними спалахами мав місце у 8 пацієнтів (6,7%) з генералізованими формами епілепсій та у 4 – з некласифікованими формами. Гіперсинхронний прискорений (уповільнений) патерн відмічався у 2 хворих (1,7%) при генералізованих формах. Дізритмія із білатеральними спалахами реєструвалася у 1,7% випадків у групі хворих на фокальні форми і у 2,5% випадків в групі хворих на некласифіковані форми. Використовуючи морфологічну матрицю знайдених комбінацій основних станів неспецифічних серединних структур, переважним фактором у порушенні балансових механізмів регуляції активуючих і дезактивуючих впливів є активація лімбічної системи, гіпоталамуса, таламуса і пригнічення ретикулярної формації.

При дослідженні фонової церебральний гемодинаміки показники лінійних швидкостей кровопливу (ЛШК) у магістральних судинах голови і шиї не відрізнялися від нормальних вікових величин у 116 хворих (98,3%). Реєструвався симетричний магістральний тип кровопливу. Коефіцієнт асиметрії не перевищував 15%, були відсутні ознаки спектральних характеристик порушення потоку й активізації колатерального кровообігу. У 2 пацієнтів (1,7%) визначалися ознаки тромбозу біфуркації лівої внутрішньої сонної артерії з включенням колатерального кровообігу. У 78 хворих (67,2%) реєструвалися допплєрографичні ознаки церебральної ангіодистонії. Гіпертонічний тип виявлявся у 14 пацієнтів (17,9%). Середні арифметичні значення індексу циркуляторного опору (RI) перевищували припустимі для даних вікових груп величини на 20-25% (p<0,001). Гіпотонічний тип церебральної гемодинаміки спостерігався у 47 пацієнтів (60,25%). Середні арифметичні значення індексу RI при локації інтракраніальних артерій каротидного і вертебро-базилярного басейнів були нижче припустимих вікових величин на 25-30% (p<0,001). Дистоничний тип церебральної гемодинаміки визначався у 17 хворих (21,8%) і характеризувався постійними коливаннями середнього арифметичного значення показника RI у межах 25-30% при моніторингу інтракраніальних артерій на протязі періоду реєстрації (20-30 хв.). При проведенні "функціональної" ТКДГ для дослідження метаболічного контуру ауторегуляції мозкового кровообігу відзначалася парадоксальна реакція на гіперкапничне навантаження в басейнах обох сонних артерій і основної артерії

Проведення компресійних проб виявило достатні анатомо-функціональні можливості компенсації кровопливу кожної із сполучних артерій Вілізієва кола у 81 хворого (68,5%). Неспроможність передньої сполучної артерії спостерігалася у 6 хворих (5,1%). Помірне функціонування правої чи лівої задніх сполучних артерій відзначалося у 10 пацієнтів (8,5%). Слабке функціонування однієї з задніх сполучних артерій виявлено у 11 хворих (9,3%). Незамкнутість Вілізієва кола виявлена у 10 хворих (8,5%). Ознаки задньої трифуркації зареєстровані у 17 хворих із симптоматичними парціальними формами епілепсії. При цьому виявлялася достовірна кореляція зі стороною фокуса епілептичної активності (r=0,9).

При дослідженні метаболічного контуру ауторегуляції мозкового кровообігу в групі хворих на фокальну форми епілепсій реєструвалося достовірне зниження вазодилятаторного резерву в басейні каротид на стороні фокусу епілептичної активності (10-19 років–1,43±0,03; 20-39 років–1,29±0,02; 40-59 років–1,19±0,01 при p<0,001) та в басейні основної артерії (10-19 років–1,23±0,03; 20-39 років–1,14±0,01; 40-59 років–1,06±0,01 при p<0,001). При непараметричному аналізі коефіцієнтів реактивності на гіперкапничне навантаження виявлялося достовірне зниження вазодилятаторного резерву в басейні основної артерії і басейні каротид на іпсілатеральному боці фокусу епілептичної активності в порівнянні з даним показником у басейні каротид на контрлатеральному боці (Т=3,187 і Т=2,185 відносно). При вивчені характеру відповіді резистивних артерій басейну каротид на боці фокусу епілептичної активності реєструвалася гіперреактивная реакція судинної стінки на гіпокапнію (10-19 років–0,69±0,02; 20-39 років–0,61±0,02; 40-59 років–0,48±0,03 при p<0,001). Сумарний показник індексу цереброваскулярної реактивності (ІЦВР) був достовірно нижче в басейні основної артерії та в басейні каротид на боці фокусу епілептичної активності в порівнянні з ІЦВР басейна каротид інтактного боку (Т=3,256 і Т=2,239 відносно). У хворих на генералізовані форми епілепсій вазодилятаторний резерв достовірно знижувався в басейні основної артерії (10-19 років–1,32±0,02; 20-39 років–1,19±0,02; 40-59 років–1,09±0,01 при p<0,05). Сумарний показник цереброваскулярної реактивності басейна основної артерії також був нижче припустимих вікових величин (10-19 років–69,2±5,9; 20-39 років–57,8±6,1; 40-59 років–32,3±3,5 при p<0,05). При попарному порівнянні показників цереброваскулярної реактивності між групою хворих на парціальні форми епілепсії та групою на генералізовану форми характерним було: 1) гіперреактивная реакція судинної стінки басейна основної артерії на гіпокапнічне навантаження у хворих на парціальні форми епілепсій в порівнянні зі зниженими вазоконстриктор ними властивостями того ж басейна у хворих на генералізовану форми (Т=3,198); 2) гіпореактивная реакція судинної стінки на вазодилятацію в басейні каротид на боці фокуса епілептичної активності з кореляцією даного показника басейна основної артерії (г=0,89). Таким чином, порушення резерву церебрального судинного русла у хворих на епілепсією свідчить що однією з визначальних ролей у патогенезі захворювання є судинний фактор. Переважне зниження вазодилятаторного резерву може бути результатом “функціональної гіперемії”, внаслідок нагромадження в нейроглії іонів калію і зниження іонів кальцію. Перевага функціональної недостатності метаболічного контуру ауторегуляції мозкового кровообігу у вертебро-базілярному басейні вірогідно корелює зі зниженням функціональної активності антиепілептичної системи (мозочок, стовбур мозку).

Результати клініко-інструментальних досліджень у хворих на фармакорезистентну епілепсію в динаміці лікування з використанням ТМС потиличної області. Заключним етапом роботи була оцінки ефективності застосування комбінованого способу лікування хворих на фармакорезистентну епілепсію з використанням ТМС потиличної області. У хворих, що страждають резистентними до антиконвульсантів формами епілепсій переважно спостерігався контроль над нападами від 50 до 25% з обліком даних спостереження протягом попередніх початку дослідження 6 місяців. Контроль над нападами 50% відзначався у 13 з 32 хворих (40,6%), зменшення частоти нападів від 50 до 25 % спостерігалося у 17 хворих (53,2%), зниження частоти пароксизмів менш 25% мало місце у 2 хворих ( 6,25%). Дані контролю над нападами наведені у табл.1.

Таблиця 1.

Оцінка ефективності протисудомної терапії у I і II групах хворих

Групи хворих | Контроль над нападами 50% | Контроль над нападами 50-25% | Контроль <25%

N | % | N | % | N | %

I | 7 | 21,9 | 10 | 31,3 | 1 | 3,1

II | 6 | 18,7 | 7 | 21,9 | 1 | 3,1

Всього | 13 | 40,6 | 17 | 53,2 | 2 | 6,2

ЕЕГ - показники у хворих I клінічної групи вірогідно відрізнялися від припустимих нормальних величин. Причому, при порівнянні по локалізації первинного фокуса епілептичної активності було виявлено, що у пацієнтів, що страждають скроневою фармакорезистентною формою епілепсії показники індексу пароксизмальності в фоні (19,1±2,1), спектральної потужності альфа-ритму (201,8±19,5), спектральної потужності бета-ритму (56,4±4,9), спектральної потужності тета-ритму (678,5±66,3) були вірогідно вище (p <0,05), чим ідентичні показники, зареєстровані у пацієнтів з лобно-долевою фармакорезистетною формою епілепсії. У той час, як індекс пароксизмальності при гіпервентиляції (38,9±3,7), ступінь дезорганізації по відношенню дельта+тета/альфа+бета в фоні (5,2±0,6), спектральна потужності дельта -ритму (698±57,5) у пацієнтів із лобно-долевою фармакорезистентною формою епілепсії були вірогідно вище, ніж такі ж показники у хворих зі скронево-долевою формою (p <0,05). ЕЕГ-дані представлені у табл.2.

Таблиця 2.

Показники ЭЭГ у хворих I клінічної групи до застосування

ТМС потиличної області

Показники ЕЕГ | Скронево-долева | Лобно-долева

Індекс пароксизмальності в фоні | 19,12,1* | 18,91,7*

Індекс пароксизмальності при гипервентиляції | 35,43,2* | 38,93,7*

Співвідношення дельта+тета/альфа+бета в фоні | 4,40,4* | 5,20,6*

Спектральна потужність альфа-ритму в фоні (мкВ2/Гц) | 201,819,5* | 19818,4*

Спектральна потужність бета-ритму в фоне (мкВ2/Гц) | 56,44,9* | 49,84,7*

Спектральна потужність тета-ритму в фоне (мкВ2/Гц) | 678,566,3* | 591,760,2*

Спектральна потужність дельта-ритму в фоне (мкВ2/Гц) | 462,745,8* | 69857,5*

Ширина діапазону альфа-ритму в фоне | 10,50,9 –14,11,3* | 9,80,9-13,91,2*

Примітка: 1)* – вірогідність змін відносно норми p <0,01.

Після щоденних (протягом 7 днів) курсів дозованої ТМС потиличної області у пацієнтів I групи спостерігалася позитивна динаміка за даними ЕЕГ дослідження. Поліпшення ЕЕГ показників було відзначено як у хворих з скронево-долевою формою епілепсії, так і з лобно-долевою формою (Табл. 3.).

Таблиця 3.

Показники ЕЕГ у хворих I клінічної групи

на фоні курсу комбінованої терапії з використанням ТМС.

Показники ЕЕГ | Скронево-долевая | Лобно-долевая

Індекс пароксизмальності в фоні | 5,610,62* | 7,40,82*

Індекс пароксизмальності при гипервентиляції | 15,741,76* | 38,93,7*

Співвідношення дельта+тета/альфа+бета в фоні | 2,230,24* | 1,50,2*

Спектральна потужність альфа-ритму в фоні (мкВ2/Гц) | 121,4113,8* | 115,812,8*

Спектральна потужність бета-ритму в фоні (мкВ2/Гц) | 12,42,1* | 16,92,2*

Спектральна потужність тета-ритму в фоні | 231,822,9* | 237,922,9*

Спектральна потужність дельта-ритму в фоні |