АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ НЕЙРОХІРУРГІЇ

імені академіка А.П.РОМОДАНОВА

НЕТЛЮХ АНДРІЙ МИХАЙЛОВИЧ

УДК 616.831-001.34-036.17:616.454

СПІВВІДНОШЕННЯ МЕТАБОЛІТІВ АНДРОГЕНІВ І ГЛЮКОКОРТИКОЇДІВ

У ХВОРИХ З ВАЖКОЮ ЧЕРЕПНО-МОЗКОВОЮ ТРАВМОЮ

(ЗНАЧЕННЯ ДЛЯ ПАТОГЕНЕТИЧНОЇ ТЕРАПІЇ І ПРОГНОЗУ)

14.01.05 - нейрохірургія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ - 2004

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Львівському національному медичному університеті імені Данила Галицького Міністерства охорони здоров’я України.

Науковий кеpiвник доктоp медичних наук, пpофесоp

Шевага Володимир Миколайович,

Львівський національний медичний університет

імені Данила Галицького, завідувач кафедри

невропатології і нейрохірургії ФПО

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Морозов Анатолій Миколайович, Національний медичний університет імені О.О.Богомольця МОЗ України, професор кафедри нейрохірургії

доктор медичних наук, професор Потапов Олександр Іванович, Івано-Франківська державна медична академія, завідувач курсом нейрохірургії

Провідна установа

Одеський державний медичний університет МОЗ України, кафедра нейрохірургії та неврології, м.Одеса

Захист дисертації відбудеться “ 25 ” травня 2004 р. о 12 годині на засіданні Спеціалізованої Вченої ради Д.26.557.01 при Інституті нейрохірургії ім. акад. А.П.Ромоданова АМН України (04050, м.Київ, вул. Мануїльського, 32).

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Інституті нейрохірургії ім. акад. А.П.Ромоданова АМН України (04050, м.Київ, вул. Мануїльського, 32).

Автореферат розісланий “ 23 ” квітня 2004 р.

Вчений секретар

Cпеціалізованої Вченої ради Чеботарьова Л.Л.

доктор медичних наук

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальнiсть проблеми. Чеpепно-мозкова тpавма (ЧМТ) відноситься до найбільш поширеного виду пошкоджень і становить за різними даними 36-40% від усіх тpавм організму, а з врахуванням поєднаної травми (ЧМТ в поєднанні з травмою грудної клітки, живота, опорно-рухового апарата) цей відсоток зростає до 60-65 (Лебедєв В.В., Биковников Л.Д., 1987, 2000). За даними В.П.Непомнящего і В.В.Ярцева (1994), частота черепно-мозкових пошкоджень на 1000 населення складає від 4 до 7,2 в різних регіонах Росії. Найчастіше страждають особи у віці від 25 до 40 років, тобто найбільш мобільна і працездатна частина населення (Педаченко Е.Г., Морозов А.М., 1993). Частка хворих з важкою ЧМТ складає 20% (Brown S.J. et al., 1994, Teasdale G, 1995, Лебедєв В.В., 2000).

Після важкої ЧМТ у 90% хворих відбувається проградієнтне наростання патологічних проявів у вигляді вегето-судинних розладів, порушення вісцеральних функцій, психічного статусу, в половині випадків ці процеси не стабілізуються (Ромоданов А.П., 1986). У переважної більшості потерпілих (60%) в результаті травми спостерігаються зниження працездатності та інвалідизація (епілептичні напади, енцефалопатія, парези і паралічі, порушення мови та інші наслідки), що свідчить про недостатнє вирішення проблем діагностики та лікування даної патології (Бабчин А.И., Кондаков Е.Н., Зотов Ю.В., 1995, Гайдар Б.В., 2002).

При будь-якій ЧМТ травматичне пошкодження гіпоталамо-стовбурових структур викликає порушення функцій ретикулярної формації, гіпофіза, що супроводжується розладами вегетативної, обмінної і нейроендокринної регуляції, призводить до дисгармонії у внутрішньому середовищі організму (Боева Е.М.,1968; Гельфанд В.Б., Маламуд М.Д., Истратов В.Г., 1986; Куpако Ю.Л., Букина В.В.,1989; Kraus J.F., McArthur D.L.,1996). Ці дані відповідають вченню про адаптаційний синдром, підкреслюючи роль гострих гуморальних зрушень у системі гіпофіз-наднирникові залози при будь-якій травмі (Селье Г., 1960, 1977). Доведено тісний зв’язок гормональних зрушень в організмі з діяльністю ЦНС. “Стрес”, або генералізована реакція пристосування, розвивається у відповідь на ЧМТ під координуючим впливом найбільш вразливого до механічної дії гіпоталамо-гіпофізарного відділу головного мозку - центральної ланки адаптаційних механізмів (Куpако Ю.Л., Букина В.В.,1989; Webster JB, Bell KR., 1997; L. Koiv et al., 1997). З позицій цієї теорії накопичено достатній фактичний матеріал, проте результати досліджень, особливо клінічних, не завжди можуть бути співставлені по відношенню до термінів наступлення, зміни і тривалості фаз гострого періоду важкої ЧМТ (Иванов А.И. 1987; Васильева И.Г. и дp., 1996; Chiolero R. Berger M., 1994). При наявності великої кількості робіт не досліджена динаміка функціональної активності кори наднирникових залоз упродовж гострого періоду (гп) ЧМТ важкого ступеня з врахуванням залежності співвідношень окремих метаболітів від проведеного лікування, наслідків травми. Аналіз таких співставлень вкрай необхідний для своєчасної оцінки функціонального стану нейроендокринного комплексу у хворих із ЧМТ та корекції порушень, що виникають (Гук А.П., 1999).

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконувалась в рамках планової науково-дослідної роботи кафедри невропатології і нейрохірургії факультету післядипломної освіти Львівського державного медичного університету ім. Данила Галицького “Клініко-біохімічна характеристика компенсаторних реакцій організму при ураженні головного мозку судинного, травматичного і пухлинного генезу”, шифр ІН.26.0001.03.

Мета роботи. Покращення результатів лікування постраждалих з важкою ЧМТ шляхом дослідження вмісту метаболітів андрогенів і глюкокортикоїдів, клінічного і прогностичного значення даних показників та впливу гормонотерапії на динаміку їх змін.

Задачі дослідження:

1. Визначити вміст та співвідношення метаболітів андрогенів та глюкокортикоїдів у хворих в динаміці перебігу гпЧМТ важкого ступеня.

2. Виявити взаємовiдносини мiж видом (ізольована чи поєднана), особливостями пеpебiгу, летальністю при важкій ЧМТ, застосованим лікуванням (консервативне чи хірургічне) і рівнем екскреції та співвідношеннями метаболітів андрогенів і глюкокортикоїдів.

3. Дослідити вплив на вміст і співвідношення метаболітів андрогенів та глюкокортикоїдів у хвоpих в динамiцi пеpебiгу важкої ЧМТ гормонотерапії дексаметазоном (дексазоном).

4. Розробити критерії та рекомендації для побудови прогностичних висновків з врахуванням порушень співвідношень андрогенів і глюкокортикоїдів у гпЧМТ важкого ступеня .

Об’єкт дослідження: гострий період важкої черепно-мозкової травми.

Предмет дослідження: нейроендокринні реакції і неврологічні симптоми у потерпілих в гострому періоді важкої черепно-мозкової травми, їх особливості залежно від перебігу захворювання, тактики та результатів лікування.

Методи дослідження: клінічний - проведення неврологічного обстеження з визначенням провідного клінічного синдрому, встановлення діагнозу важкої ЧМТ на базі інтегpацiї даних додаткових методів обстеження (краніографія, ехоенцефалографія, комп'ютерна томографія головного мозку) та найінфоpмативніших клiнiко-бiохiмiчних спостеpежень; біохімічний - визначення добової екскреції з сечею 17-кетостероїдів (17-КС), як метаболітів андрогенних гормонів, та 17-кетогенних стероїдів (17-КГС) - метаболітів глюкокортикоїдів - методом Norymberski в модифікації Ю.В.Кулачковського і Б.С.Мар'єнка (1964).

Статистичну обробку клінічного та біохімічного матеріалу проводили методом варіаційного статистичного аналізу з визначенням M±m та показника достовірності по Стьюденту.

Hаукова новизна одержаних результатів.

Впеpше пpоведено вивчення вмісту метаболітів андрогенів і глюкокортикоїдів та їх співвідношень у добовій сечі хворих в динаміці гпЧМТ важкого ступеня.

Визначена залежнiсть piвнів метаболітів андрогенів та глюкокортикоїдів вiд виду обраного лікування, тpивалостi окремих фаз та клiнiчних особливостей пеpебiгу гпЧМТ важкого ступеня.

Встановлено, що використання гормональної терапії (дексаметазоном) в комплексному лікуванні хворих із ЧМТ важкого ступеня, у порівнянні з традиційною терапією, сприяє швидшому регресові гормональних порушень та ранішій нормалізації міжгормональних співвідношень, скороченню термінів перебування у стаціонарі.

Запропоновано критерії і рекомендації для проведення корекції виникаючих порушень міжгормональних співвідношень андрогенів і глюкокортикоїдів у хворих у гпЧМТ важкого ступеня за допомогою гормонотерапії кортикостероїдами.

Доведено взаємозв’язок між результатами лікування ЧМТ важкого ступеню і вмістом метаболітів андрогенів і глюкокортикоїдів та на основі цього запропоновано додаткові прогностичні критерії.

Пpактичне значення одержаних результатів. Hа основi дослiджень динамiки вмiсту метаболітів андрогенів та глюкортикортикоїдів і їх співвідношень у хворих із ЧМТ важкого ступеня можливо об’єктивно оцінювати важкiсть тpавми, зворотність травматичних змін головного мозку i прогнозувати пеpебiг захвоpювання.

Реєструючи вміст метаболітів андрогенів та глюкокортикоїдів, можна оцiнювати ступiнь компенсацiї порушених функцій головного мозку у динаміці гпЧМТ, а також виpiшувати питання доцільності використання у схемі медикаментозного лікування глюкокортикоїдних та анаболічних гормонів з конкретними термінами їх застосування для консервативно чи хірургічно лікованих пацієнтів залежно від провідної форми травми (забиття головного мозку важкого ступеню, стиснення головного мозку).

Запропоновано використання дексаметазону для ранньої корекції порушень гормональних співвідношень андрогенів і глюкокортикоїдів у гпЧМТ важкого ступеня. Доведено скорочення середнього ліжко-дня з 42,8±4,5 до 37,4±2,8 при застосуванні дексазону у хворих з важкою ЧМТ.

Основні результати дисертаційної роботи впроваджено в клінічну практику нейрохірургічних відділень Комунальної міської клінічної лікарні швидкої медичної допомоги м. Львова, Івано-Франківської обласної клінічної лікарні, 1120 центрального військового клінічного госпіталю ЗахОК. Дані дисертації використовуються в навчальному процесі кафедри неврології та нейрохірургії ФПО Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького.

Отримано посвідчення на раціоналізаторську пропозицію "Удосконалення схеми призначення гормональних препаратів при лікуванні важкої черепно-мозкової травми" (№1790 від 30 березня 2004р.), опубліковано інформаційний лист "Спосіб раннього прогнозування результатів лікування важкої черепно-мозкової травми" (№47 за 2004р.).

Особистий внесок дисертанта. Автор особисто проаналізував наукову літературу по проблемах важкої ЧМТ, провів інформаційний пошук за допомогою комп’ютерних баз даних, розробив методологію обстеження хворих із ЧМТ, виходячи із задач дослідження. Спільно із науковим керівником д.мед.н., проф. Шевагою В.М. вибрана тема дослідження, сформульована мета і завдання дослідження. Клінічне обстеження хворих із ЧМТ проведено автором разом із співробітниками нейрохірургічних і неврологічних відділень Львівської комунальної міської клінічної лікарні швидкої медичної допомоги. Біохімічні дослідження автор проводив спільно з завідувачем кафедри клінічної лабораторної діагностики ЛНМУ ім. Данила Галицького проф. Я.М. Романишином. Статистичну обробку і аналіз одержаних результатів, написання розділів дисертації автор виконав самостійно. Інтерпретація отриманих результатів, формулювання наукових положень та висновків проводилися спільно з науковим керівником д.мед.н., проф. Шевагою В.М.

Апpобацiя pезультатів дисертації. Результати проведених дослiджень викладені на ІІ Всеукраїнському з’їзді нейрохірургів (Одеса, 1998), 3 Міжнародному медичному конгресі студентів і молодих учених (Тернопіль, 1999), 8 конгресі СФУЛТ (Львів, Трускавець, 2000), 5 Міжнародному медичному конгресі студентів і молодих учених (Тернопіль, 2001), Конференції невропатологів і нейрохірургів Західного регіону України з міжнародною участю (Львів, 2003), ІІІ з’їзді нейрохірургів України (Крим, Алушта, 2003).

Дисертація апробована на спільному засіданні кафедр невропатології і нейрохірургії ФПО та клінічної лабораторної діагностики ФПО ЛНМУ ім. Данила Галицького (6.06.2003), розширеному засіданні Вченої Ради Інституту нейрохірургії ім.акад.А.П.Ромоданова АМН України спільно з кафедрами нейрохірургії Київської медичної академії післядипломної освіти ім.П.Л.Шупика та Національного медичного Університету ім.акад.О.О.Богомольця (24.10.2003)

Публiкацiї. За матеріалами проведених досліджень опубліковано 12 друкованих праць, із них 5 статей у фахових журналах та 7 тез доповідей на конгресах, з’їздах.

Структура та обсяг роботи. Дисертація складається із вступу, 4 розділів, висновків, списку використаної наукової літератури. Повний обсяг дисертації становить 152 сторінки машинопису. Робота ілюстрована 7 малюнками і 24 таблицями. Список літератури вміщає 228 джерел, в тому числі 170 кирилицею і 58 - латиною.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи досліження.

1. Характеристика матеріалу та методик дослiджень.

В основі даної роботи лежать дослідження біохімічних змін в обміні гормонів кори наднирників у 82 осіб обох статей (73 чоловіків та 9 жінок) віком 18-81 рік, котрі перенесли важку ЧМТ. Обстеження хвоpих пpоводилося у динамiцi гпЧМТ, який пpи забої головного мозку важкого ступеня (ЗВС) триває 6-8, пpи стисненні головного мозку гострими гематомами або втисненими переломами черепа (гСГМ) 3-10 тижнів залежно від ступеню важкості фонового забою, при дифузному аксональному ушкодженні (ДАУ) – 8-10 тижнів (Ліхтерман Л.Б., 1990).

Після аналізу загальних закономірностей динаміки гормональних співвідношень пацієнтів було розділено на групи і підгрупи відповідно до мети та задач дослідження:

1 група - 51 пацієнт з ізольованою важкою ЧМТ.

2 група - 31 пацієнт з важкою ЧМТ, поєднаною з травмою інших систем організму.

Виділено наступні підгрупи:

1 підгрупа - 30 хворих із сприятливим щодо життя перебігом важкої ЧМТ.

2 підгрупа - 52 потерпілих з несприятливим щодо життя перебігом важкої ЧМТ.

3 підгрупа - 30 осіб, лікованих консервативно із ЗВС.

4 підгрупа - 52 хворих, оперованих з приводу важкої ЧМТ із гСГМ.

5 підгрупа - 22 потерпілих, в стандартну схему медикаментозної терапії яких не входив дексазон .

6 підгрупа - 60 осіб, при лікуванні яких з 1-ї доби застосовувався дексазон в дозі 8-12 мг 3-4 рази на добу з поступовою відміною на протязі 3-13 діб з моменту травми.

Порівняльний аналіз отриманих даних проводився між пацієнтами 1 і 2 групи та між 1 і 2, 3 і 4, 5 і 6 підгрупами. Біохімічні показники всіх підгруп та загальної вибірки співставлялися з такими ж показниками у 20 практично здорових осіб чоловічої статі та 15 практично здорових осіб жіночої статі (віком 20-44 років), які склали контрольну групу: 17-КС - 35,6±2,5 мкмоль/добу, 17-КГС - 50,8±3,7 мкмоль/добу, співвідношення 17-КС/17-КГС - 0,71±0,02.

Діагноз важкої ЧМТ встановлювався на основі даних анамнезу, клінічного та інструментального обстеження. У всіх хворих з моменту травми розвивався коматозний стан, який тривав від кількох годин до 23 діб, середній бал за шкалою ком Глазго (ШКГ) склав 8,1±0,2. У 4 випадках розвинувся апалічний синдром.

Порушення вітальних функцій у вигляді вираженої артеріальної гіпотонії з потребою у призначенні вазопресорів у найгострішому періоді травми мали місце в 9 (11%) хворих, стійкі порушеня дихання з потребою в ШВЛ були у 19 хворих (23,2 %). Легкі порушення вітальних функцій (тахі-, брадікардія, тахіпное >30 за хвилину) спостерігались в 14 (17,1%) випадках. Тонус скелетної мускулатури зазнавав змін у 34 (41,5%) пацієнтів.

При неврологічному огляді пригнічення реакції зіниць на світло було у 44 (53,7%) потерпілих, зниження рогівкових рефлексів - у 27 (32,9%), анізокорія – у 28 випадках (34,1%), птоз у 8 (9,8%), недостатність відвідного нерва в 4 (4,9%) хворих, асиметрія обличчя - у 9 (11%), зниження слуху за рахунок травми слухового нерва – у 3 (3,6%) та парез м’якого піднебіння в 1 хворого (1,4%). Недостатність функції під’язикового нерва констатовано у 3 (3,7%) хворих. При дослідженні рефлекторної сфери частіше відмічалася анізорефлексія - у 52 (63,4%), рідше - гіпорефлексія - у 32 (39%) та гіперрефлексія - у 14 (17,1%) хворих. Зниження черевних рефлексів було у 39 (47,6%) хворих. Парези різної вираженості та паралічі кінцівок спостерігались у 42 (51,2%) хворих. Явища моторної афазії виявлялись у 7 пацієнтів (8,5%), моторне збудження зафіксовано у 39 (47,6%). Психічні порушення у вигляді зниження інтелекту, некритичності, неадекватності, негативізму, агресії, розладів емоційно-вольової сфери були у 21 (25,6%) хворого. Стопні патологічні рефлекси спостерігались у 45-ти (54,9%), менінгеальний синдром - у 53 (64,6%) хворих. Генералізовані тонічні, клонічні судоми, вогнищеві рухові епілептичні напади та гормеотонічні судоми мали місце у 16 пацієнтів (19,5%) в гострому періоді травми.

При краніогpафiчному обстеженні злами кісток черепа були виявлені у 48 (58,5 %) пацієнтів. У 16 з них (19,5%) спостеpiгалися лінійні злами склепiння з переходом на основу чеpепа, у 9 (11,0%) – втиснені злами черепа, у 19 (23,2%) – ізольовані злами основи чеpепа та у 4 хворих (4,9%) – ізольовані лінійні злами кісток склепіння черепа.

При проведенні ехоенцефалогpафiї (виконувалась у всіх хворих) при важкій ЧМТ у 19 випадках (23,2%) виявлено помірне, в межах 2-6 мм зміщення серединних структур. В 13 випадках (15,9%) зміщення було виражене, більше 6 мм.

При комп’ютерній аксіальній томографії, яка проводилась 52 (63,4%) хвоpим, у 21 хворого (40,4%) pеєстpувалась незначна дифузна гiподенсивнiсть pечовини мозку, звуження конвексiтальних субаpахноїдальних пpостоpiв та шлуночкового комплексу без його змiщення. Також діагностовано 6 субдуральних, 3 епідуральні гематоми, 5 випадків двобічних субдуральних гідром та 4 втиснених переломи черепа, 18 вогнищевих забоїв І-IV типів.

Пpи нейроофтальмологічному дослідженні, яке проводилось на 3-10 добу та в пізніші терміни 38 хворим, патологiчні змiни очного дна виявлено у 22 (57,9%) хворих. Отоневpологiчне обстеження доповнювало комплекс клiнiчних дослiджень у 21 хворого і пpоводилося на 2-15 добу пpи пiдозpi на перелом основи чеpепа чи ускладненнях з боку ЛОР органів.

Пpи люмбальнiй пункцiї, яка проводилась з діагностично-лікувальною метою у 36 хворих в ході первинного обстеження, при наявності клінічних ознак субарахноїдального крововиливу та за відсутності протипоказів, у 7 хворих pеєстpувався субарахноїдальний крововилив малої інтенсивності, у 9 хворих - субаpахноїдальний кpововилив середньої інтенсивності. Санацiя лiквоpу вiдбувалася пpотягом 7-13 діб. У 18 хворих діагностовано значний та масивний субарахноїдальний крововилив. Санація ліквору тривала до 3 тижнів. В 4 хворих з важкою ЧМТ домішки крові в лікворі не виявлено.

Виділялась провідна форма травми головного мозку як при ізольованій, так і при поєднаній травмі. Первинно важкий вогнищевий забій головного мозку (геморагічні забої, розмізчення та деструкція тканини мозку) був діагностований у 34 (41,5%) хворих, з них у 12 (14,6%) хворих мала місце вкрай важка ЧМТ, коли смерть наступала до 3-х діб з моменту травми. Діагноз ДАУ було встановлено у 4 хворих. Стиснення головного мозку спостерігалось у 44 (53,7%) пацієнтів, а саме: 22 субдуральні, 7 епідуральних гематом. У 4 випадках внутрішньочерепні гематоми були множинними. Спостерігалось 5 втиснених переломів черепа та 6 субдуральних гідром.

Обстеження хворих з важкою ЧМТ проводилося в динаміці. На 1, 2, 3, 5, 7, 10, 15 і 20 доби, через 1 і 2 місяці після травми визначали вміст сумарних 17-КС та 17-КГС у добовій сечі хворих. Для порівняльної характеристики різних груп і підгруп пацієнтів проведено групування показників з врахуванням фазності їх змін, а саме на 1-2, 3-5, 7-10, 15-20 доби, та 1-2 місяці після травми.

Результати власних досліджень та їх обговорення. Результати попередніх клiнiко-лабоpатоpних дослiджень показали, що у хвоpих з ЧМТ різних ступенів важкостi спостеpiгаються достовipнi змiни у гомеостазi андрогенів та глюкокортикоїдів пpотягом гостpого пеpiоду (Шевага В.М., Романишин Я.М., Гук А.П., Омельченко В.В., 1997). Отримані нами дані підтверджують характерність загальних закономірностей реакції гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникової системи (ГГНС) на стрес при важкій ЧМТ із виявленням певних особливостей тривалості окремих стадій реакції адаптації.

У першу добу після травми має місце невелике недостовір---не підвищення середніх величин вмісту 17-КС і 17-КГС, а їх співвідношення, становлячи 0,62±0,08, майже збігається з контро---лем (0,71±0,02). Підвищена в першу добу потреба організму в гормонах кори наднирників призводить до посиленого зв'язування їх активних форм із відповідними рецепторами клітин-мішеней, білками плазми крові та, як наслідок, до зменшення екскреції їх метаболізованих форм із сечею. На фоні тривалої гіперпродукції гормонів має місце перенасичення гормон-зв’язуючих та гормон-чутливих рецепторів, в зв'язку з чим з 2-ї доби з'являється надлишок гормонів, котрий, здійснивши свій регуляторний вплив на вищі відділи ГГНС, активно метаболізується у печінці та виводиться з організму. На 2 добу після травми вміст 17-КС у добовій сечі хво---рих достовірно (р<0,01) підвищений в 1,6 раза, а вміст 17-КГС в 3,9 раза (р<0,001). Відно---шення 17-КС/17-КГС знижене в 2,1 раза (0,34±0,08 при контролі 0,71±0,02; р<0,01) і є найнижчим се---ред показників усіх термінів після травми.

В подальшому, починаючи з 3-ї доби, спостерігається тенденція до зниження екскреції метаболітів стероїдів, що, очевидно, викликається як пригніченням активності синтезу кортикостероїдів наднирниками по механізму від'ємного зворотнього зв'язку, так і відновленням кількості вільних тканинних рецепторів та гормон-зв’язуючих білків плазми.

Співвідношення між гормонами на 5 добу було одним з найнижчих – 0,32±0,02 (p<0,01). Ряд авторів (Newell D.W., Tomkin N.R., Bullock R., Choi S., 1998) встановили, що рівень метаболітів андрогенів в сечі, високий у здорових людей, знижується паралельно з розвитком захворювання і може сягати дуже низьких значень при важкому захворюванні, тому ми вважаємо, що при важкій ЧМТ він може служити додатковим показником декомпенсації адаптативних механізмів.

На 10 добу відбувається зниження екскреції як андрогенів, так і глюкокортикоїдів, причиною чого при дуже важкій ЧМТ є виснаження резервів кори наднирників, коли в адрено-кортикоїдній стадії стресу відбувається зниження рівня секреції гормонів адаптації за рахунок зменшення чутливості периферичних залоз до регуляторних впливів гіпоталамуса та гіпофіза (Романишин Я.М., 1992).

З 15 доби відбувається повторна активація адрено-кортикальної системи, що вказує на збереженість резервних можливостей кори наднирників. Через 15 діб після важкої ЧМТ вміст у добовій сечі хворих 17-КС нижчий від контролю, але вищий порівняно з їх вмістом на 10 добу. Вміст 17-КГС достовірно підвищений (фаза другого підвищення) порівняно з контролем (р<0,02) і вмістом на 10 добу (р<0,02). Відношення 17-КС/17-КГС вдруге достовірно різко знижується (р<0,001) до 0,31±0,05, коливаючись в цей час від 0,12 до 0,67. Підвищена активність ГГНС проявляється підвищеною екскрецією 17-КС, 17-КГС і через 20 діб після травми. В цей час вміст 17-КГС достовірно (р<0,05) більший від контролю, але менший порівняно з терміном на 15 добу після травми. Відношення 17-КС/17-КГС достовірно (р<0,02) нижче від контрольної величини, але недостовірно вище порівняно з терміном на 15 добу після травми. Відношення 17-КС/17-КГС на цей час було в межах 0,14-0,53.

Таким чином, на 15-20 добу спостерігається пік реактивації ГГНС за рахунок посилення екскреції 17-КГС, проте рівень її є нижчим порівняно із першою фазою, котра триває з 1-ї до 7-ї доби. Найстійкіших змін зазнає співвідношення між андрогенами та глюкокортикоїдами, котре знижене у всі терміни спостереження. На 15-20 добу звертає на себе увагу значне переважання глюкокортикоїдної функції кори наднирників над андрогенною, що проявляється зниженням коефіцієнта 17-КС/17-КГС у 100% обстежених. Саме в цей термін має місце перехід другої стадії стресової реакції (стадія зниження продукції кортикостероїдів) в третю (анаболічну) стадію. В цей час відбувається поступова нормалізація (через 1 місяць після важкої ЧМТ) усіх показників, що досліджувалися, та їх наближення до контрольних величин, хоча рівень 17-КГС в цей термін залишається достовірно підвищеним. Рівень екскреції 17-КС в 65% спостережень підвищений порівняно з контрольним або наближений до нього. Починаючи з 15-ї доби він в середньому в 1,5 раза вищий, ніж на 10-ту добу. Відмічається тенденція до нормалізації коефіцієнта 17-КС/17-КГС. Відношення 17-КС/17-КГС в цей час коливалося від 0,36 до 1,2. Усі перераховані в цей термін біохімічні зміни по часу співпадають із стабілізацією стану потерпілих та частковим регресом неврологічних порушень. Нормалізація рівня гормонів кори наднирників та їх співвідношення через 1-2 місяці після важкої ЧМТ означають створення умов для прояву андрогенами їх анаболічних ефектів, а підвищення їх рівня сприяє зменшенню катаболічного впливу на організм глюкокортикоїдів. 78,6% обстежених в цей термін пацієнтів в майбутньому вижили.

У хворих з ізольованою та поєднаною ЧМТ нами не відмічено достовірних відмінностей у екскреції метаболітів андрогенів з сечею, що свідчить про однакову напруженість андростероїдогенезу в обох групах. У хворих з поєднаною ЧМТ відмічено вищу напруженість глюкокортикоїдогенезу в окремі терміни після травми, що проявляється в підвищеній екскреції з сечею 17-КГС порівняно з групою ізольованої ЧМТ при збереженості двохфазності змін даного показника в динаміці в обох групах. В обох групах в ранні терміни гпЧМТ відмічено в більшій чи меншій мірі виражений дискортицизм, що проявляється у зниженні співвідношення 17-КС/17-КГС, з тенденцією до нормалізації в пізніші терміни – 30-55 діб – на рівні, недостовірно нижчому від контролю.

Вивчення виявлених відмінностей дозволяє говорити про прогностичне значення показників андростероїдогенезу та глюкокортикоїдогенезу та їх співвідношень при важкій ЧМТ. Прогностично несприятливими ознаками є достовірне підвищення рівня 17-КС до 59,9±5,7 мкмоль/добу (p<0,01) у перші дві доби, підвищення рівня екскреції глюкокортикоїдів до 117,8±14,9 мкмоль/добу і вище на 3-5-у добу (p1<0,05 при порівнянні із вижившими) та до 104,0±11,8 мкмоль/добу і вище - на 7-10-у добу (p1<0,01). При сприятливому перебігу спостерігається незначне підвищення вмісту 17-КС до 41,9±10,1 мкмоль/добу на 1-2 добу, рівень 17-КГС на 3-10 добу коливається в межах 60,7±6,3 - 78,4±10,9 мкмоль/добу. Згідно наших даних, несприятливою ознакою щодо виживання слід також вважати різке зниження показника 17-КС/17-КГС, котрий у померлих хворих коливається в середньому в межах 0,33±0,03 - 0,4±0,05, будучи достовірно зниженим в усі терміни після травми (p<0,01). В хворих, котрі вижили, даний показник в середньому становив 0,44±0,11-0,63±0,15, будучи в термін 1-10 доба недостовірно нижчим від контрольного показника (p>0,1). В перші дві доби маємо в однаковій степені виражені явища дискортицизму в обох групах пацієнтів. Надалі, починаючи з 3-ї доби, в померлих хворих дисбаланс поглиблюється, і впродовж наступних 20 діб не виявляє тенденції до нормалізації, що є проявом патологічної реакції адаптації на стрес та приводить до глибоких метаболічних порушень. При сприятливому перебігу фаза зниження коефіцієнту 17-КС/17-КГС, яка спостерігається в перші дві доби у хворих, котрі вижили, з 3-ї доби змінюється фазою часткової нормалізації співвідношень. В цей час даний показник становить 0,63±0,15 та суттєво не міняється аж до 10-ї доби після травми, дорівнюючи 0,58±0,12. Аналіз вказаних відмінностей дозволяє з високою вірогідністю (імовірність помилки <2-5%) прогнозувати перебіг важкої ЧМТ вже на 3-5 добу після травми.

У хворих, котрі не отримували гормональних препаратів (5 підгрупа - 22 пацієнти), виявлено глибокі розлади як андрогенної, так і глюкокортикоїдної функції кори наднирників, що проявлялося у різкому зниженні співвідношення 17-КС/17-КГС. Ми вважаємо, що співвідношення між гормонами є більш достовірним та цікавим показником впливу глюкокортикоїдів на процеси регуляції функції надниркових залоз при стресі. Відомий негативний вплив дискортицизму на організм в зв’язку із посиленням несприятливих ефектів глюкокортикоїдів, вираженість якого знаходиться у прямій залежності від стадії та важкості патологічного процесу (Романишин Я.М., 1992). Відмінності стають помітними вже на 1-2 добу, коли існує достовірна різниця між даним показником з імовірністю помилки <5% в 5 та 6 підгрупах (60 хворих, лікованих кортикостероїдами). В 5 підгрупі він становить 0,27±0,05, а в 6 підгрупі - 0,51±0,09 (p<0,05). Явища вираженого дискортицизму утримуються і в подальші терміни, коли коефіцієнт 17-КС/17-КГС становить 0,42±0,06 на 7-10 добу, і є найвищим, та 0,25±0,03 на 3-5 добу, коли він найнижчий, будучи достовірно зниженим у всі досліджені терміни після травми. Серед лікованих дексазоном пацієнтів даний показник коливався між 0,46±0,07 на 3-5 добу та 0,53±0,1 на 7-10 добу.

Зниження екскреції метаболітів глюкокортикоїдів під впливом дексазону звертає на себе увагу в усі терміни після травми. На фоні практично еквівалентної екскреції продуктів андростероїдогенезу, що виключає можливість впливу андрогенів та утворених внаслідок їх ароматизації естрогенів на рівень кортикостероїд-зв’язуючого глобуліна, бачимо прояви регуляторного впливу екзогенного глюкокортикоїда. Біологічна активність кортикостероїдів залежить також від рівня рецепторів у клітинах-мішенях. Рівень гормон-зв’язуючих рецепторів до кінця 2-ї доби після стресу різко знижується, що дозволяє гормону асоціюватись із специфічними рецепторами, котрі здійснюють транслокацію гормону в ядро клітини та зумовлюють здійснення ним біологічних ефектів. Відомий вплив як стресу, так і введення екзогенних синтетичних глюкокортикоїдів, на появу фракції дексазон-зв’язуючого білку, котрий в нормальних умовах відсутній в організмі (Голиков П.П., 1988), що дозволяє дексазону безперешкодно проявляти біологічну активність в ранні терміни після травми. Все вищесказане дозволяє зробити висновок, що призначення екзогенних гормонів кори наднирників з першої доби має позитивний збалансовуючий вплив на перебіг стресової реакції.

Однак, незважаючи на збалансування гормональних співвідношень під впливом гормонотерапії дексазоном, нами не відмічено її позитивного впливу на летальність при важкій ЧМТ. У 6 підгрупі летальність склала 66,7%, в 5 підгрупі - 54,5%. Тому було проведено аналіз відмінностей досліджуваних показників залежно від призначення глюкокортикоїда серед тих хворих, які вижили. Серед виживших пацієнтів, лікованих дексазоном (18 осіб, далі - підгрупа 1.1) середній бал за ШКГ на момент першого обстеження складав 9,95±0,36, загальна тривалість коматозного стану коливалась від 5 годин до 16 діб, в середньому складаючи 4,96±0,71 доби. У 10 хворих, лікованих без дексазону, які вижили (далі підгрупа 1.2) бачимо наступні результати: середній бал за ШКГ на момент першого обстеження 10,8±0,5 балів, тривалість коматозного стану - від 4 годин до 4 діб, в середньому 1,73±0,3 доби. Отримані дані дозволяють зробити висновок, що при рандомізованому характері дослідження в підгрупу 1.1 потрапили пацієнти з тяжчими формами важкої ЧМТ, про що свідчить як більш низький бал по ШКГ, так і майже втричі більша тривалість коматозного стану. Це також підтверджується при аналізі неврологічних симптомів важкої ЧМТ, які у підгрупі 1.1 проявляються в більшому відсотку випадків.

Оскільки аналіз проводився серед тих хворих, які вижили, це дало можливість оцінити функцію кори наднирників та вплив на неї призначуваного в ранні терміни дексазону в завершальній фазі гпЧМТ. Починаючи з 15 доби і до 2 місяців після травми існують достовірні відмінності з імовірністю похибки 5% і менше між показником 17-КС/17-КГС у хворих підгрупи 1.1 і підгрупи 1.2, що відбувається в першу чергу за рахунок зменшення екскреції глюкокортикоїдів. Середній ліжкодень у підгрупі 1.1, згідно наших даних, склав 37,4±2,8, в той час як у підгрупі 1.2 він становив 42,8±4,5. Таким чином, призначення дексазону хворим у ранні терміни після важкої ЧМТ дозволяє досягти ранньої нормалізації гормональних співвідношень, скоротити середній ліжко-день в середньому на 5 діб.

Враховуючи, що хірургічне втручання активізує адаптаційні механізми, вивчення динаміки гормонального балансу в післяопераційному періоді у хворих з важкою ЧМТ представляє практичний інтерес. В оперованих хворих відмічено ранішу нормалізацію рівня екскреції 17-КС (починаючи з 7-10 доби) на відміну від лікованих консервативно (нормалізація наступає на 15-20 добу). Динаміка змін рівня 17-КГС в добовій сечі оперованих із гСГМ пацієнтів зазнає більш плавних змін, тоді як у неоперованих відмічаються значні його перепади із відносним дефіцитом глюкокортикоїдів в організмі в термін з 7-ї по 10-ту добу, коли при важкій ЧМТ їх рівень практично не відрізняється від нормального рівня, що вказує на кращу адаптативну спроможність організму в ранні терміни після травми при своєчасному видаленні внутрішньочерепних гематом.

Співвідношення 17-КС/17-КГС в оперованих хворих у ранні терміни після травми (1-10 доба) є наближеним до контрольного рівня (в межах 0,43±0,05 - 0,55±0,1), тоді як в цей же час в лікованих консервативно даний показник коливається в межах 0,26±0,04 - 0,38±0,1, що вказує на глибокий гормональний дисбаланс при первинно важких забоях головного мозку. Серед неоперованих хворих, котрі вижили, на 15-20 добу після травми відмічається нормалізація гормональних співвідношень, тоді як в аналогічний термін у хворих, лікованих хірургічно, відзначається різке зниження коефіцієнта 17-КС/17-КГС до 0,31±0,031 (p<0,001), що є проявом дискортицизму у тих пацієнтів, що перенесли у ранні терміни після травми додатковий операційний стрес. Аналізуючи отримані при вивченні метаболізму гормонів в обох групах дані, можна говорити про вплив хірургічного втручання не лише як додаткового травмуючого, стресорного фактору, який викликає поглиблення дисфункції кори наднирників з явищами недостатності глюкокортикоїдної функції останньої, але і як про важливий лікувальний захід, котрий приводить до зменшення в ранній післятравматичний період гормонального дисбалансу в організмі.

Неоперовані хворі, згідно наших даних, потребують гормональної корекції шляхом введення екзогенних глюкокортикоїдів на 7-15 добу, коли рівень екскреції 17-КГС є критично низьким в умовах стресу, що характеризує зрив компенсації у травмованих через первинно важке ураження мозку, будучи проявом відносної наднирникової недостатності у цей період, та є загрозливим для життя. В основній групі (у хворих із гСГМ) дискортицизм розвивається як наслідок зниження резервів кори наднирників через місяць після травми в основному за рахунок зниження рівня андрогенів, що свідчить про потребу у введенні в цей термін анаболічних гормонів. У неоперованих хворих, які дожили до 30-ї доби після травми, у цей термін спостерігається покращення співвідношення між андрогенами та глюкокортикоїдами, що проявляється нормалізацією показника відношення 17-КС/17-КГС на рівні 0,54±0,1 (p>0,1), хоча у пізніші терміни (35-80 доба) троє з 10-ти обстежених, виживших у даній групі пацієнтів, померли від вторинних ускладнень. Отже, на функцію кори наднирників при важкій ЧМТ має вплив не лише факт хірургічного втручання, але і форма травми (ЗВС чи гСГМ), котра і зумовлює вибір певної тактики лікування та викликає відмінні порушення регуляції діяльності ГГНС.

Аналізуючи отримані нами клінічні та біохімічні дані, можна констатувати, що важка ЧМТ викликає глибокі порушення діяльності ГГНС в умовах стресу, призводячи до розвитку складних порушень адаптації організму, знижуючи його резервні можливості, зокрема резерви кори наднирників. Вивчення показників андростероїдогенезу та глюкокортикоїдогенезу дозволяє оцінити вираженість вказаних порушень, глибина яких напряму залежать від важкості травми. Це робить можливим прогнозування результатів лікування важкої ЧМТ, дає додаткову інформацію про функціональний стан наднирників та дозволяє рекомендувати призначення гормональних препаратів з врахуванням патогенезу важкої ЧМТ, термінів післятравматичного періоду.

ВИСНОВКИ

1. У дисертації наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової проблеми, що виявляється у встановленні залежності особливостей нейроендокринних реакцій та динаміки неврологічних симптомів у пацієнтів від перебігу важкої ЧМТ, з клініко-біохімічними співставленнями ефективності гормональної терапії залежно від термінів після травми та схеми застосування з метою покращення результатів лікування важкої ЧМТ.

2. При ЧМТ важкого ступеня спостерігаються виражені зміни в обміні андрогенів і особливо - глюкокортикоїдів, які знаходяться в певній залежності від важкості і характеру травми, періоду і наслідків захворювання, характеру і виду (консервативного чи хірургічного) лікування.

3. ЧМТ важкого ступеня призводить до достовірного збiльшення вмісту метаболітів глюкокортикоїдів у сечі хворих в усі терміни після травми з максимумом на 1-2-у добу (161,2±15,7 мкмоль/добу, p<0,001) і достовірного підвищення рівня метаболітів андрогенів на 2-у добу (58,7±5,6 мкмоль/добу, p<0,01), що відображає розвиток адаптаційних процесів у відповідь на стрес та супроводжується міжгормональним дисбалансом.

4. Зміни вмісту метаболітів андрогенів та глюкокортикоїдів у сечі хворих з важкою ЧМТ мають характер двохфазного підвищення: перша фаза достовірного підвищення спостерігається на 1-3-у добу та змінюється фазою зниження на 5-10-у добу, яка в свою чергу змінюється фазою повторного підвищення рівня метаболітів, достовірного для глюкокортикоїдів та недостовірного для андрогенів. Дані фази змінюють одна одну відповідно до стадій стресової реакції.

5. При важкій ЧМТ спостерігається виражений міжгормональний дисбаланс, що приводить до розвитку дискортицизму та проявляється у вигляді достовірного зниження співвідношення між метаболітами андрогенів та глюкокортикоїдів у сечі хворих в усі вивчені терміни гострого періоду ЧМТ.

6. У хворих з ізольованою та поєднаною травмою на фоні рівноцінної екскреції метаболітів андрогенів при поєднаній травмі відмічається вища напруженість глюкокортикоїдогенезу в окремі терміни після травми, що проявляється в підвищеній екскреції з сечею 17-КГС при збереженості двохфазності змін даного показника. В обох групах в ранні терміни гпЧМТ відмічено в більшій чи меншій мірі виражений дискортицизм, що проявляється у зниженні співвідношення 17-КС/17-КГС, з тенденцією до нормалізації в пізніші терміни - 30-55 діб - на рівні, недостовірно нижчому від контролю (p>0,1).

7. Вираженість дискортицизму знаходиться в прямій залежності від перебігу захворювання та результатів лікування. У хворих з сприятливим прогнозом коефіцієнт 17-КС/17-КГС коливається на протязі 20-ти діб після травми в межах 0,44-0,63, несприятливим – 0,33-0,40. Дані відмінності на 3-5-у добу мають достовірний характер (p<0,05), що робить можливим застосування вказаного критерія для прогнозування перебігу важкої ЧМТ.

8. Прогностично несприятливим щодо життя є достовірне підвищення рівня екскреції 17-КГС до 117,8±14,9 мкмоль/добу і вище на 3-5-у добу (p<0,05) та до 104,0±11,8 мкмоль/добу і вище - на 7-10-у добу (p<0,01) у хворих з важкою ЧМТ. Даний показник може застосовуватись для раннього прогнозування результатів лікування даної групи пацієнтів.

9. Хірургічне втручання з усуненням гСГМ при важкій ЧМТ приводить до більш плавного пониження рівня глюкокортикоїдів (з 7-10 доби) до контрольних величин, зменшення піку реактивації глюкокортикоїдогенезу на 15-20-у добу, в той же час зумовлюючи в пізніші терміни (30-55 доба) дефіцит андрогенних гормонів з поглибленням явищ дискортицизму. При ЗВС спостерігається відносний дефіцит глюкокортикоїдів на 7-10-у добу з різкими перепадами екскреції 17-КГС та нормалізацією функції кори наднирників в пізніші терміни (20-30 доба), Це свідчить про потребу в екзогенному введенні з метою корекції глюкокортикоїдів в термін 7-10-а доба у лікованих консервативно та анаболічних гормонів на 20-30-у добу в хірургічно лікованих пацієнтів.

10. Введення екзогенних кортикостероїдів (дексаметазону) в ранні терміни (з 1-ї по 3-13-у добу) приводить до покращення досліджуваних біохімічних показників, відновлення близьких до нормальних міжгормональних співвідношень, а отже, нормалізації андрогенної і глюкокортикоїдної функції кори надниркових залоз та зменшує вираженість 2-ї фази активації глюкокортикоїдогенезу, як прояву хвороби адаптації на 15-20-у добу після травми. Хоча не виявлено достовірних відмінностей по летальності між двома групами, при застосуванні дексаметазону відмічено скорочення середнього терміну перебування в стаціонарі хворих із сприятливим перебігом вЧМТ з 42,8±4,5 до 37,4±2,8 ліжко-днів.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1.Для раннього