АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

Інститут дерматології та венерології АМН України

Ваел Юсеф Абделрахман АльМухейсін

УДК 616.53-002.25-085.322+615.26]:577.113.3

ФУНКЦІОНАЛЬНИЙ СТАН СИСТЕМ ВТОРИННИХ

ПОСЕРЕДНИКІВ ПРИ ВУГРОВІЙ ХВОРОБІ,

КОМПЛЕКСНЕ ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ ІЗ ЗАСТОСУВАННЯМ

МЕМБРАНОСТАБІЛІЗУЮЧОЇ ТЕРАПІЇ

14.01.20 – шкірні та венеричні хвороби

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Харків - 2004

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Сумському державному університеті Міністерства освіти і науки України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор

Бочаров Василь Андрійович,

Сумський державний університет МОН України,

завідувач кафедрою дерматовенерології

медичного факультету

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

Болотна Людмила Анатоліївна

Харківська медична академія післядипломної освіти

МОЗ України, професор кафедри дерматовенерології

кандидат медичних наук

Лебединська Людмила Анатоліївна

Донецький державний медичний університет

ім. М. Горького МОЗ України, асистент кафедри

шкірних та венеричних хвороб ФПО

Провідна установа: Національний медичний університет

ім. акад. О.О. Богомольця,

кафедра шкірних та венеричних хвороб із курсом

проблем СНІДу МОЗ України, м. Київ

Захист відбудеться “18лютого 2004 р. о 1200 годині на засіданні

Спеціалізованої вченої ради Д. 64.603.01 при Інституті дерматології та

венерології АМН України за адресою: 61057, м. Харків, вул.Чернишевського, 7/9.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту дерматології та венерології АМН Україні за адресою: 61057, м. Харків, вул. Чернишевського

7/9.

Автореферат розісланий “17січня 2004 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

кандидат медичних наук, ст. н. с. Бондаренко Г.М.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Вугрова хвороба (ВХ) за даними різних авторів розвивається у 80-90 % населення в пубертатному періоді, що свідчить про актуальність подальших досліджень цього захворювання [Проценко Т.В., Кондратенко І.В., 2000; Кутасевич Я.Ф. та співавт., 2003; Jurassich S. et al., 2001].

Між 4-ма групами основних патогенетичних факторів розвитку ВХ (зростання продукції шкірного сала, патологічна десквамація себоцитів, посилена колонізація мікрофлорою сально-волосяних фолікулів, розвиток запалення) існують тісні взаємовідносини [Корчак І.В., 2001; Степаненко В.І., 2003]. Але ще недостатньо вивчена роль порушень функціонального стану аутокоїдних систем при даному дерматозі (простаноїдів, цитокінів). В той же час дія простаноїдів на мембрани різних клітин (в тому числі себоцитів, імунокомпетентних, кератиноцитів та ін.) реалізується через універсальні системи вторинних посередників (циклічні нуклеотиди – цАМФ, цГМФ, іони кальцію – Са++ та ін.), а з іншого боку – простаноїди модулюють індукцію синтезу, експресії чи секреції багатьох цитокінів (як про- так і протизапальних). Це свідчить про подальшу необхідність вивчення механізмів взаємодії факторів міжклітинних відносин [Беляєв Г.М., Рижко П.П., 1996; Солошенко Е.М., 2002] в тому числі при ВХ [Нажмутдинова Д.К., 1996].

Недостатнє урахування цих факторів може бути однією з причин малої ефективності лікування хворих на ВХ традиційними методами. Застосування багатьох сучасних методів лікування (в тому числі ретиноїдів) може супроводжуватися важкими ускладненнями [Садлер Т., 2001; Радіонов В.Г., Білоусова І.П., 2001]. Це диктує необхідність розробки нових методів терапії з урахуванням впливу такого лікування на патогенетичні механізми ВХ, перш за все – на стан клітинних мембран [Калюжна Л.Д., Вовк О.Б., 1999]. Ще недостатня увага приділяється впливу екологічних чинників на патогенез захворювання та впровадженню патогенетично обґрунтованих і економічно доцільних препаратів українських фармацевтичних фірм для лікування ВХ [Мавров І.І. та співавт., 2003; Кутасевич Я.Ф., 1999], в тому числі – рослинного походження [Айзятулов Р.Ф., 2001].

Таким чином, з’ясування ролі вторинних посередників в патогенезі ВХ і розробка нових методів мембраностабілізуючої терапії є актуальною та практично значущою проблемою.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація є фрагментом планової науково-дослідницької роботи кафедри дерматовенерології Сумського державного університету “Функціональний стан нейрогуморальних систем у хворих рецидивуючими дерматозами, комплексне їх лікування та вторинна профілактика рецидивів захворювань” (№ держреєстрації 0198V007720) та фрагментом планової науково-дослідної роботи Інституту дерматології та венерології АМН України: ОК 10.01 “Вивчити вплив соціально-економічних та екологічних чинників на захворюваність поширеними хворобами шкіри і розробка профілактичних заходів (епідеміологічне дослідження)” - № держреєстрації 0101V001111. Дисертант виконував фрагмент комплексної науково-дослідницької роботи, присвячений вивченню механізмів патогенезу ВХ, розробці і апробації нового патогенетично обгрунтованого економічного методу лікування.

Мета дослідження: підвищення ефективності лікування хворих на ВХ шляхом розробки методу патогенетичної терапії на підставі вивчення функціонального стану систем вторинних посередників, гормонів регуляції кальцієвого гомеостазу, простаноїдів та цитокінів.

Для досягнення поставленої мети зазначені такі задачі:

1. Вивчити вміст у плазмі крові хворих на ВХ вторинних посередників (циклічних нуклеотидів - цАМФ, цГМФ та Са++), гормонів, що регулюють кальцієвий гомеостаз (паратиреоїдного - ПТГ, кальцитоніну - Кт), простаноїдів (простагландинів - ПГЕ2 та ПГF2), інтерлейкіну 1 (IL-1);

2. Провести аналіз функціональних взаємовідносин між змінами в вищезазначених системах і ступенем тяжкості клінічних проявів та перебігу ВХ;

3. Обґрунтувати патогенетичну терапію хворих на ВХ у залежності від виявлених порушень вищезазначених систем (мембраностабілізуюча терапія); порівняти її ефективність з традиційною медикаментозною методикою;

4. Вивчити вплив розробленого нового комплексного методу лікування хворих на ВХ з використанням мембраностабілізуючої терапії на функціональний стан систем вторинних посередників, гормонів, що регулюють кальцієвий гомеостаз, простаноїдів та цитокінів;

5. Впровадити вищезазначену методику терапії у систему диспансеризації хворих на ВХ і вивчити її ефективність.

Об’єкт дослідження. Хворі на ВХ різних вікових категорій з середньотяжким та тяжким ступенем клінічного перебігу.

Предмет дослідження. Особливості патогенетичних механізмів розвитку ВХ та їх корекція при комплексній терапії з використанням сиропу солодкового кореня та мазі “Стрептонітол-Дарниця”.

Методи дослідження:

1. Клінічний – постановка діагнозу, визначення ступеня тяжкості клінічних проявів та перебігу захворювання, контроль ефективності проведеного лікування.

2. Загальноклінічні лабораторні обстеження – загальний аналіз крові та сечі, копрограма, біохімічні аналізи крові.

3. Радіоімунні – визначення вмісту у плазмі крові цАМФ, цГМФ, Са++, ПТГ, Кт, ПГЕ2, ПГF2.

4. Імуноферментний – визначення вмісту у плазмі крові IL-1.

5. Статистичний – оцінка достовірності та визначення кореляційних зв’язків між дослідженими показниками.

Наукова новизна одержаних результатів:

- вперше у хворих на ВХ проведено комплексно порівняльну характеристику функціонального стану систем вторинних посередників, гормонів, що регулюють кальцієвий гомеостаз, простаноїдів і цитокінів та проведено аналіз ролі порушень їх взаємовідносин в механізмах розвитку запалення шкіри при цьому захворюванні;

- вперше розроблено новий комплексний метод мембраностабілізуючої терапії, який забезпечує корекцію функціональних порушень взаємовідносин вищезазначених систем організму.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблено й клінічно апробовано новий комплексний метод мембраностабілізуючої терапії хворих на ВХ, який дозволяє підвищити клінічну ефективність та скоротити терміни лікування.

Розроблено, клінічно апробовано та запроваджено у практику диспансеризації хворих на ВХ новий комплексний метод вторинної профілактики рецидивів захворювання із застосуванням мембраностабілізуючої терапії, який забезпечує відсутність рецидивів або значне зменшення ступеня тяжкості їх проявів. Результати науково-дослідної роботи впроваджені в практику роботи Сумського, Дніпропетровського та Донецького ОШВД, Сумської міської дитячої клінічної лікарні №1, Донецького МШВД №1. Матеріали використовуються в навчальному процесі на кафедрах шкірних та венеричних хвороб Дніпропетровської державної медичної академії, Полтавської державної стоматологічної академії, Сумського державного університету, вони зареєстровані в Реєстрі галузевих нововведень (Київ, 2003, випуск 18-19, реєстр № 29/18/03).

Особистий внесок здобувача. Здобувачем складено програму дослідження, визначено його мету та задачі. Самостійно проаналізовані дані літератури, здійснено підбір груп хворих, проведено їх обстеження та лікування. Значну кількість лабораторних досліджень зроблено автором чи за його безпосередньою участю. Дисертант розробив новий метод лікування та профілактики хворих на ВХ, провів статистичний аналіз результатів дослідження, написав усі розділи роботи, зробив обгрунтовані висновки та практичні рекомендації.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації оприлюднено й обговорено на: обласних науково-практичних конференціях медичного факультету Сумського державного університету (Суми, 2000 р.) та Сумського осередку Української асоціації лікарів-дерматологів (Суми, 2001 р.); Республіканських науково-практичних конференціях: “Токсидермії та алергічні захворювання шкіри” (Київ, 2002 р.), “Нові методи діагностики лікування та профілактики в ендокринології” (Вінниця, 2003 р.), “Сучасні проблеми клінічної та теоретичної медицини” (Суми, 2003 р.), “Захворювання та вікові особливості шкіри, їх генетична детермінованість” (Київ, 2003 р.), “Косметологія – складова дерматології” (Київ, 2003 р.); науково-практичних конференціях з міжнародною участю: “Клінічна фармакологія метаболічних коректорів та взаємодія ліків в клінічній практиці” (Вінниця, 2002 р.), “Актуальні проблеми підготовки фахівців з фізичної реабілітації в ХХІ столітті” (Суми, 2003 р.), “Сучасні проблеми дерматовенерології і косметології” (Полтава, 2003 р.); першому з’їзді алергологів України (Київ, 2002 р.).

Публікація результатів дослідження. За матеріалами дисертації опубліковано 11 друкованих праць, 8 з них – у спеціалізованих медичних виданнях, рекомендованих ВАК України: статей – 6 (3 – у моноавторстві), тез – 2; а також тез доповідей у збірниках матеріалів наукових конференцій (2) та з’їздів (1).

Обсяг та структура дисертації. Дисертаційна робота викладена українською мовою на 142 сторінках машинописного тексту. Основна частина складає 122 сторінки. Робота складається із вступу, огляду літератури, чотирьох розділів власних досліджень, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел: загальна кількість – 209, із них – 147 кирилицею (роботи авторів України та країн СНД), 62 – латиною (роботи авторів далекого зарубіжжя); ілюстрована 6 таблицями (з них 1 – займає усю сторінку) та 27 рисунками (з них 4 – займають усю сторінку) в тексті дисертації, а також 8 таблицями в додатках (займають усю сторінку).

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Під спостереженням знаходилось 120 хворих на ВХ (осіб чоловічої статі – 50 (41,7%), жіночої – 70 (58,3%), у віці від 12 до 25 років. Усіх хворих обстежували комплексно, при цьому виявляли скарги, анамнез хвороби та життя, проводили клінічний огляд та загальні лабораторні дослідження крові, сечі, калу. 60 хворим (осіб чоловічої статі – 24, жіночої – 36, у віці від 16 до 25 років) у крові радіоімунним методом до та після лікування виявлявся вміст вторинних посередників (цАМФ, цГМФ, Са++), гормонів, що регулюють кальцієвий гомеостаз (ПТГ, Кт), простаноїдів (ПГЕ2, ПГF2); імуноферментним методом – інтерлейкіну 1 (IL-1). Контролем були показники таких же досліджень у 20 здорових осіб (чоловіків – 10, жінок – 10 у віці від 16 до 25 років) – фізіологічне значення (норма).

Для радіоімунних досліджень використовувались комерційні діагностичні набори фірм INSTAR (США), Pharmatia Diagnostigs (Швеція), Інституту ізотопів (Угорщина), AMERSHAM (Англія); кількісні значення обчислювались за допомогою рахівника -імпульсів “Gamma” (Угорщина). Для імуноферментних досліджень використовувався комерційний набір реагентів “ProCon” (ООО “Протеиновый контур” – Росія), і титр цитокіну IL-1 визначали на ридері PR 2100 SANOFI DIAGNOSTIGS (Франція).

Математична обробка досліджених показників проводилась за допомогою пакету прикладних програм “Office Professional 2000” фірми Microsoft Corporation.

Результати роботи та їх обговорення. З урахуванням даних Є.Р. Аравійської та співавт. [1998], А.М. Огурцової [2003] при визначенні ступеня тяжкості клінічних ознак та перебігу захворювання ми використовували власну методику кількісної оцінки в умовних балах (у.б.) його проявів:

1. Характер та кількість акне:

а) комедони: відсутні - 0 у.б.; невелика кількість (в основному закриті та відкриті) - 1 у.б.; велика кількість комедонів - 2 у.б.;

б) папулопустульозні елементи: відсутні - 0 у.б.; поодинокі (до 10) - 1 у.б.; більше 10, але менше 40 -2 у.б.; більше 40 - 3 у.б.;

в) вузлуватокистозні або конглобатні: відсутні - 0 у.б.; поодинокі – 1 у.б.; велика кількість - 2 у.б.

2. Ознаки запалення шкіри навколо акне: відсутні - 0 у.б.; обмежена гіперемія шкіри навколо акне -1 у.б.; розлита або тотальна гіперемія шкіри навколо акне з її набряком - 2 у.б.

3. Наявність рубців: відсутні - 0 у.б.; наявність атрофічних та/або індуративних рубців - 1 у.б.; наявність келоїдів - 2 у.б.

4. Ознаки порушень ПФС (психофізіологічного стану): відсутні - 0 у.б.; незначні, нестійкі - 1 у.б.; значні, стійкі - 2 у.б.

Ця частка класифікаційних ознак ВХ (зазначена в умовних балах) достатня для порівняння клінічної характеристики хворих до та після лікування (найближчі результати лікування).

З урахуванням вищезазначеної методики умовно “легким” ступенем тяжкості клінічних ознак ВХ на момент огляду можна вважати такий, що відповідає 1-2 у.б.: тобто у хворих є невелика кількість комедонів (1 у.б.) та поодинокі папулопустульозні елементи (1 у.б.). Таких пацієнтів у нас не було.

Умовно “середньотяжкий” ступінь клінічних ознак ВХ на момент огляду можна оцінити від 3 до 8 у.б.: тобто, при повній наявності усіх чотирьох груп клінічних ознак у хворих є велика кількість комедонів (2 у.б.); більше 10, але менше 40 папулопустульозних елементів (2 у.б.); поодинокі вузлуватокистозні або конглобатні акне (1 у.б.); обмежена гіперемія шкіри навколо акне (1 у.б.); наявність атрофічних та/або індуративних рубців (1 у.б.); незначні і нестійкі порушення ПФС (1 у.б.). Таких пацієнтів у нас було 84.

Умовно “тяжкий” ступінь клінічних ознак ВХ на момент огляду можна оцінити від 9 до 13 у.б.: тобто при повній наявності усіх чотирьох груп клінічних ознак у хворих є велика кількість комедонів (2 у.б.); більше 40 папулопустульозних елементів (3 у.б.); велика кількість вузлуватокистозних або конглобатних акне (2 у.б.); розлита або тотальна гіперемія шкіри навколо акне з її набряком (2 у.б.); наявність келоїдів (2 у.б.); значні та стійкі порушення ПФС (2 у.б.). Таких хворих у нас було 36. Оцінка найближчих результатів лікування в умовних балах проводилась також за вищезазначеною методикою.

Для характеристики ефективності диспансеризації (віддалених наслідків лікування) та характеру перебігу захворювання в умовних балах оцінюється і :

5. Наявність ремісій, рецидивів та загострень: відсутність рецидивів після проведеного лікування - 0 у.б.; наявність тривалих ремісій з наступними нечастими рецидивами - 1 у.б.; наявність нетривалих ремісій з наступними частими рецидивами - 2 у.б.; відсутність повної ремісії з частими загостреннями - 3 у.б.

З урахуванням вищезазначеної методики “легким” ступенем перебігу ВХ (при оцінці віддалених наслідків лікування та характеру перебігу захворювання) можна вважати такий, що відповідає 1-3 у.б., тобто при “легкому” ступені клінічних ознак захворювання до початку лікування (1-2 у.б.) його протікання в подальшому (після лікування) характеризувалось відсутністю рецидивів (0 у.б.), або наявністю тривалих ремісій з наступними нечастими рецидивами (1у.б.). Таких пацієнтів у нас не було.

“Середньотяжким” ступенем перебігу ВХ (при оцінці віддалених наслідків лікування та характеру перебігу захворювання) можна вважати такий, що відповідає 4-10 у.б., тобто при “середньотяжкому” ступені клінічних ознак захворювання до початку лікування (3-8 у.б.) його протікання в подальшому (після лікування) характеризувалось наявністю тривалих (1 у.б.) або нетривалих (2 у.б.) ремісій з наступними рецидивами. Таких хворих у нас перед початком лікування було 84.

“Тяжким” ступенем перебігу ВХ (при оцінці віддалених наслідків лікування та характеру перебігу захворювання) можна вважати такий, що відповідає 11-16 у.б., тобто при “тяжкому” ступені клінічних ознак захворювання до початку лікування (9-13 у.б.) його перебіг в подальшому (після лікування) характеризувався або наявністю нетривалих ремісій з наступними частими рецидивами (2 у.б.), або відсутністю повної ремісії з частими загостреннями (3 у.б.). Таких хворих у нас було 36.

Бальна система оцінки ступеня тяжкості протікання ВХ відповідає і сучасній точці зору на “запалення” як на “запально-репаративний процес”, оскільки в ній зазначаються не тільки ушкодження запальним процесом сально-волосяних фолікулів (папулопустульозні, вузлуватокистозні, конглобатні акне), але й процеси, що відбуваються до та після розвитку запалення (комедони, рубці). Не виключено, що розвиток келоїдів у окремих хворих саме і залежить від порушення репарації в нерозривному “запально-репаративному” процесі при ВХ, оскільки є дані про те, що при цьому відіграють роль так би мовити “чужі” макрофаги та фібробласти, які залучаються в “запально-репаративну” реакцію у разі неспроможності її завершити тільки “своїми притаманними “своїй” регіональній системі (наприклад – сально-волосяному фолікулу та тій, що оточує його ділянці шкіри) клітинними, тканинними та гуморальними системами захисту (ПЯЛ – система поліморфноядерних лейкоцитів; СМФ – система мононуклеарних фагоцитів та ін.).

Зазначення ступеня клінічних ознак захворювання в у.б. дозволяє репрезентативно створити порівняльні групи з метою їх подальшого обстеження, лікування та аналізу найближчих та віддалених наслідків терапії.

Хворі на ВХ у залежності від методу лікування були розподілені на 4 групи:

- 1-ша, порівняльна, лікована традиційними медикаментозними методами (25 хворих): у цій групі хворих на ВХ проводилось комплексне лікування з застосуванням традиційної загальної та місцевої терапії;

- 2-га, порівняльна, лікована комплексно (як і 1-ша група) та з застосуванням сиропу солодкового кореня внутрішньо (30 хворих): цій групі хворих на ВХ в системі такого ж комплексного лікування, як і в першій, призначався сироп солодкового кореня (Борщагівський ФХЗ, Україна) по 1 десертній ложці 3 рази на добу після їжі;

- 3-тя, порівняльна, лікована комплексно (як і 1-ша група), але з застосуванням мазі “Стрептонітол-Дарниця” місцево (30 хворих): цій групі хворих на ВХ загальне лікування проводилось за такими ж принципами, як і в першій, але замість використання традиційних кремів, мазей та збовтуваних сумішей призначалась місцево мазь “Стрептонітол-Дарниця” тричі на добу тонким шаром на запальні акне;

- 4-та, основна, лікована комплексно (як і 1-ша група), але з застосуванням сиропу солодкового кореня внутрішньо та мазі “Стрептонітол-Дарниця” місцево (35 хворих): цій групі хворих на ВХ на фоні комплексного лікування традиційні мазі, креми та збовтувані суміші, що використовуються при запальних акне, не призначали.

Розподіл хворих за віком, статтю, тривалістю, ступенем тяжкості проявів захворювання у відсотковому відношенні в усіх групах був приблизно однаковим.

Оцінка ефективності лікування хворих на ВХ проводилась комплексно, з урахуванням динаміки клінічних ознак та перебігу захворювання (методика оцінки в умовних балах описана вище), тривалості лікування, дослідження вмісту вторинних посередників, гормонів, що регулюють кальцієвий гомеостаз, простаноїдів, інтерлейкіну-1 в крові.

До лікування середній бал ступеня тяжкості клінічних ознак ВХ в усіх групах хворих був приблизно однаковим (в 1-й – 5,96, в 2-й – 5,97, в 3-й – 5,93, в 4-й – 5,97).

На відміну від порівняльних груп в основній (4-й) групі, лікованій комплексно, як і 1-ша група, але з застосуванням сиропу солодкового кореня внутрішньо та мазі “Стрептонітол-Дарниця” місцево, терміни повного регресу запальних акне та ознак запалення шкіри навколо них були коротшими: у порівнянні з 1-ю групою у середньому на 12 днів, у порівнянні з 2-ю - на 7 днів, у порівнянні з 3-ю - на 10 днів. Різниця показників між основною та порівняльними, а також у порівняльних групах між собою була достовірною (р<0,05).

Для порівняння ефективності лікування хворих на ВХ різними методами (найближчі результати) ми оцінювали (в у.б.) динаміку ознак, що характеризують ступінь проявів запального процесу в шкірі (кількість та різновиди акне, гіперемія шкіри навколо них) та ступінь проявів ознак порушень ПФС.

Кількість комедонів (умовно – ознак, які “супроводжують” запалення і характеризують його початкові стадії) безпосередньо після завершення лікування ми не вважали можливим оцінювати як достовірний критерій ефективності терапії, оскільки на цей показник могли впливати різноманітні косметичні процедури, які хворі проводили або самі, або у спеціалізованих салонах.

Ми не вважали достовірною також можливість оцінювати розвиток різновидів рубців безпосередньо після закінчення лікування, а оцінювали появу їх (в у.б.) тільки при аналізі ефективності диспансеризації (віддалені наслідки лікування).

Як свідчать дані, що наведені на рис. 1, ступінь регресу проявів запалення шкіри та змін ПФС у хворих на ВХ після лікування різними методами відрізнявся достовірно (р<0,05-0,01) і був найбільш виразним у хворих 4-ї групи.

Дані, що наведені на рис. 1, свідчать також про те, що на динаміку ступеня тяжкості клінічних ознак запалення шкіри (наявність різновидів запальних акне, гіперемії шкіри навколо них) та порушень ПФС (емоційна лабільність, розлади сну та ін.) достовірно (р<0,05-0,01) впливає ступінь виразності цих же клінічних ознак захворювання до початку лікування (високі чи низькі початкові у.б.). При цьому така загальна тенденція відмічається як у порівняльних, так і в основній групах хворих. В той же час саме в основній (4-й) групі хворих відмічався достовірно (р<0,05) більш суттєвий регрес вищезазначених проявів запалення шкіри та порушень ПФС (у порівнянні з 1-ю, 2-ю та 3-ю групами хворих).

Достовірною також була різниця як по показникам середніх умовних балів в цілому по групі, так і окремо в категоріях хворих з високими та низькими початковими балами між 1-ю та 2-ю, 1-ю та 3-ю, 2-ю та 3-ю групами.

Це може свідчити про більшу ефективність комплексного використання препарату з мембраностабілізуючою та імуномодулюючою дією (сироп солодкового кореня) та антизапального препарату з антимікробним ефектом (мазь “Стрептонітол-Дарниця”). Зменшення проявів запалення на шкірі пацієнтів впливає і на відновлення їх ПФС, що має важливе соціально-реабілітаційне значення для цієї категорії пацієнтів (переважно – молодь). Не менш важливою обставиною є також і те, що ці препарати українського виробництва на відміну від закордонних аналогів значно дешевші, при цьому не відрізняються від останніх за своєю ефективністю.

Динаміка ступеня тяжкості клінічних проявів запалення шкіри та змін ПФС

(найближчі наслідки лікування)

Динаміка ступеня тяжкості перебігу ВХ (віддалені клінічні наслідки лікування)

Рис.1. Динаміка ступеня тяжкості клінічних ознак (а) та перебігу (б) ВХ після лікування у залежності від їх початкових (до лікування) значень (на вертикальній осі – умовні бали)

Динаміка вмісту у крові показників вторинних посередників (цАМФ, цГМФ, Са++), гормонів регуляції кальцієвого гомеостазу (ПТГ, Кт), простаноїдів (ПГЕ2, ПГF2), інтерлейкіну-1 досліджувалась до та після лікування у 60 хворих на ВХ (осіб чоловічої статі –24, жіночої – 36 у віці від 16 до 25 років), по 15 пацієнтів в кожній із вищезазначених груп.

Розподіл хворих у цих досліджених групах був у відсотковому відношенні приблизно однаковим за віком, статтю, давністю та ступенем тяжкості дерматозу. При статистичному аналізі досліджені показники порівнювались з відповідними даними, одержаними у здорових осіб (фізіологічне значення – норма; контрольна група), а також до та після лікування різними методами та між різними групами хворих. Вивчались корелятивні зв’язки між функціональним станом показників вищезазначених систем та клінічними результатами лікування. Отримані дані враховувались для диференційованого формування диспансерних груп хворих на ВХ.

До лікування у хворих на ВХ виявлені достовірні (р<0,05-0,001) підвищення (різні в кількісному значенні) досліджених показників, у середньому: цАМФ – у 1,2, цГМФ – у 1,3, Са++ - у 1,4, ПТГ – у 1,7, Кт – у 2,5, ПГЕ2 – у 4,3, ПГF2 - у 1,8, IL-1 - у 2,5 рази у порівнянні з показниками здорових осіб (фізіологічне значення – норма). Після лікування різними методами динаміка показників радіоімунних та імуноферментних досліджень була не однаковою в порівняльних та основній групах (рис. 2).

В цілому рівні показників цАМФ, цГМФ, Са++ після лікування в 1-й групі хворих практично не змінювались (p>0,05), в 2-й та 3-й дещо зменшувались (у 1,1 рази – р>0,05), в 4-й зменшувались достовірно (у 1,2 рази – р<0,05). У хворих на ВХ з високими початковими (до лікування) балами ступеня тяжкості клінічних ознак захворювання середні показники цАМФ, цГМФ, Са++ і після лікування в усіх групах залишались достовірно більшими, ніж у здорових осіб (норма) – р<0,05. В той же час у хворих з невисокими початковими (до лікування) балами ступеня тяжкості клінічних ознак захворювання в 1-й групі ці показники після лікування у порівнянні зі здоровими особами залишались також підвищеними (р<0,05), в 4-й – не відрізнялись від норми (р>0,05); в 2-й групі рівні цГМФ та Са++ нормалізувались (р>0,05), цАМФ – залишались високими (p<0,05); в 3-й групі рівні цГМФ та Са++ залишались високими (р<0,05), цАМФ – нормалізувались (р>0,05).

В цілому рівні ПТГ та Кт після лікування у порівнянні з відповідними показниками до лікування в 1-й групі хворих також практично не змінювались (р>0,05), в 2-й, 3-й та 4-й групах достовірно зменшувались (у 1,5-2,0 рази – р<0,05). У хворих на ВХ з високими початковими (до лікування) балами ступеня тяжкості клінічних ознак захворювання середні показники ПТГ та Кт в 1-й групі залишались більш високими у порівнянні з нормою (р<0,01), в 4-й групі – нормалізувались; в 2-й групі нормалізувались показники Кт (р>0,05), а залишались підвищеними ПТГ (р<0,05); в 3-й групі залишались підвищеними показники ПТГ і Кт. У хворих на ВХ з невисокими (до лікування) балами ступеня тяжкості клінічних ознак захворювання показники ПТГ і Кт залишались підвищеними в 1-й групі у порівнянні з нормою (p<0,05), в 2-й, 3-й та 4-й групах - нормалізувались (p>0,05).

Рівні показників ПГЕ та ПГF2 після лікування у порівнянні з показниками до лікування в усіх групах хворих зменшувались (у 1,2-3,9 рази, р<0,05). У хворих на ВХ з високими початковими (до лікування) балами ступеня тяжкості клінічних ознак захворювання у порівнянні зі здоровими особами рівні цих простаноїдів після лікування в 1-й, 2-й, 3-й групах залишались збільшеними (р<0,05), в 4-й – ПГF2 також збільшеним (р<0,05), а ПГЕ2 – нормалізувався (р>0,05). В той же час у хворих з невисокими початковими (до лікування) балами ступеня тяжкості клінічних ознак захворювання вони залишались підвищеними в 1-й та 3-й групах (р<0,05), нормалізувались - в 2-й та 4-й (р>0,05).

Рівні IL-1 після лікування у порівнянні з показниками до лікування в цілому по групі достовірно зменшувались в усіх групах (у 1,5-2,0 рази, р<0,05). У хворих з високими початковими (до лікування) балами ступеня тяжкості клінічних ознак захворювання, у порівнянні зі здоровими особами, рівні цього цитокіну після лікування в 1-й та 3-й групах залишались достовірно підвищеними (р<0,05), в 2-й та 4-й - мали тенденцію до нормалізації (р>0,05), причому в більшій мірі – в 4-й групі.

Таким чином, найбільш виразна тенденція до нормалізації показників систем вторинних посередників, гормонів, що регулюють кальцієвий гомеостаз, простаноїдів та цитокінів спостерігалась в 4-й (основній) групі хворих (рис.2). Між динамікою показників радіоімунного та імуноферментного досліджень (найближчими клінічними результатами) та динамікою ступеня тяжкості клінічних ознак ВХ (до/після лікування) відмічались високі ступені корелятивної залежності (r= 0,71-0,82).

Проведення диспансерних заходів і лікування (у разі рецидивів або загострень захворювання) за методиками як і при першому курсі лікування у відповідних групах також приводило до різних віддалених наслідків у залежності від методу терапії. Якщо до лікування у всіх групах хворих середній бал оцінки перебігу захворювання був приблизно однаковим (відповідно: 7,84 – у 1-й, 7,83 - у 2-й, 7,83 – у 3-й, 7,85 – у 4-й), то його динаміка після лікування відрізнялась у порівняльних та основній групах. При перебізі захворювання, що можна вважати як “середньотяжкий” ступінь ВХ, середній бал був у віддаленому періоді спостереження у хворих 1-ї, порівняльної групи - 6,79, 2-ї – 4,20, 3-ї – 5,17. У хворих 4-ї, основної групи перебіг захворювання (у віддаленому періоді спостереження) можна характеризувати як “легкий” ступінь (середній бал – 2,88 у.б.). Дані, що наведені на рис. 1, також свідчать про те, що на динаміку ступеня тяжкості перебігу захворювання впливає його початкова (до лікування) ступінь виразності клінічних ознак (р<0,05-0,01). Між показниками радіоімунних та імуноферментних досліджень і віддаленими наслідками лікування відмічались середні ступені корелятивної залежності (r= 0,49-0,58).

Рис. 2. Показники досліджених систем у хворих на ВХ після лікування у порівнянні з нормою (на вертикальній осі – в одиницях за системою СІ)

На рис. 2 динаміка показників цАМФ (а), цГМФ (б), Са++ (в), ПТГ (г), Кт (д), ПГЕ2 (є), ПГF2 (ж), IL-1 (з) показана у залежності від їх початкового (до лікування) значення. Наведені дані свідчать про те, що порушення в периферійній (цАМФ, цГМФ, Са++) та центральній (ПТГ, Кт) ланках регуляції функціонального стану систем вторинних посередників можуть здійснити вплив і на “підконтрольну” їй систему простаноїдів. Утворення, в результаті розвитку запалення, простаноїдів не може бути “ліквідовано” функціонально неповноцінною системою вторинних посередників, і в результаті цього рівень простаноїдів (особливо ПГЕ2) значно підвищується у крові хворих на ВХ. Це в свою чергу може впливати на функціонування цитокінової системи організму. Одним із основних представників цієї системи є інтерлейкін-1, бо він відноситься не тільки до т.з. “прозапальних” цитокінів, але й є індуктором продукції не тільки ушкодженими ПГЕ2 клітинами, а й спонтанної продукції, експресії або секреції багатьох інших факторів цитокінової системи (власне цитокінів, факторів росту, інтерферонів). Важливою особливістю цього цитокіну є його спроможність до участі у протимікробному захисті. Тобто, в “порочному колі” ланцюгів патогенезу ВХ вторинні посередники відіграють важливу роль як модулятори функціонування інших молекулярних систем.

Мембраноактивна дія препаратів з солодцю зумовлена впливом на мембранні цитохроми, активацією гексозомонофосфатного шунта, що генерує НАДФН і потенціює киснезалежні механізми фагоцитозу, а також впливом на важливі інші молекулярні процеси: зміна упаковки молекул фосфоліпідів в ліпідному бішарі, збільшення відстані між білками та ліпідами, прискорення дифузії молекул води поверхневих шарів мембран. Протизапальна і спазмолітична дія сиропу солодкового кореня в значній мірі обумовлена наявністю в складі препарату гліцеризину, суміші калієвої і кальцієвої солей гліцеризинової кислоти, а також флавонових глікозидів (ліквіритин, ліквіритигенін і ліквіритозид). Гліцеризинова кислота, зазнаючи в організмі метаболічних перетворень, в тому числі зумовлює кортикостероїдноподібну дію. Препарат “Стрептонітол-Дарниця” проявляє антибактеріальну дію на основних збудників гнійно-запальних процесів (у тому числі – облігатні бактерії). Протизапальна дія препарату обумовлена наявністю нітазолу та гідрофільними властивостями основи. Препарат здійснює і помірну антиексудативну дію, оскільки володіє гіперосмолярною активністю. Крім того він захищає грануляційні дефекти від вторинної інфекції та перешкоджає створенню в їх осередку некрозів. Нітазол та стрептоцид, що входять до складу цієї мазі, надходять у запальні тканини в концентраціях, що забезпечують антибактеріальний ефект, але всмоктування в системний кровоток при цьому мінімальне. Ефективність препарату збільшується завдяки мембраностабілізуючій дії солодкового кореня.

Таким чином, клінічні наслідки лікування (найближчі та віддалені), динаміка функціонального стану систем вторинних посередників, гормонів, що регулюють кальцієвий гомеостаз, простаноїдів та цитокінів свідчать про високу ефективність комплексної терапії хворих на ВХ з використанням сиропу солодкового кореня та мазі “Стрептонітол-Дарниця” і при патогенетичній обґрунтованості забезпечується також економічна доцільність лікування цими препаратами виробництва українських фармацевтичних фірм.

ВИСНОВКИ

У дисертації подано теоретичне узагальнення і нове рішення наукової задачі, що полягає у підвищенні ефективності лікування хворих на ВХ на підставі установлення патогенетичної ролі порушень функціонального стану систем вторинних посередників, гормонів регуляції кальцієвого гомеостазу, простаноїдів, цитокінів та використання мембраностабілізуючої терапії.

1. У хворих на вугрову хворобу (ВХ) виявлені достовірні (р<0,05-0,001) підвищення рівней у плазмі крові (у порівнянні з фізіологічними значеннями) вмісту вторинних посередників (цАМФ – у 1,2, цГМФ – у 1,3, Са++ - у 1,4 рази), гормонів, що регулюють кальцієвий гомеостаз (ПТГ – у 1,7, Кт – у 2,5 рази), простаноїдів (ПГЕ2 – у 4,3, ПГF2 – у 1,8 рази), цитокінів (інтерлейкіну 1 – у 2,5 рази).

2. Зміни показників систем вторинних посередників, гормонів регуляції кальцієвого гомеостазу, простаноїдів та цитокінів тісно взаємозв’язані між собою і достовірно (р<0,05-0,001) відрізняються у хворих з різним ступенем тяжкості клінічних проявів та перебігу захворювання.

3. Використання сиропу солодкового кореня та мазі “Стрептонітол-Дарниця” в системі комплексного лікування хворих на ВХ в більш короткі терміни дозволяє значно зменшити або забезпечує регрес запальних проявів акне та порушень психофізіологічного стану у середньому: у порівнянні з традиційним медикаментозним лікуванням – на 12 днів, з методами комплексного лікування і використанням вищезазначених препаратів окремо – на 7 днів (з сиропом солодкового кореня) та на 10 днів (з маззю “Стрептонітол-Дарниця”); забезпечує добрі найближчі клінічні результати (клінічне одужання або значне поліпшення клінічного стану у 85,7% хворих).

4. Комплексне лікування з одночасним використанням сиропу солодкового кореня і мазі “Стрептонітол-Дарниця” в найбільшій мірі (р<0,05-0,01) відновлює функціональний стан систем вторинних посередників, гормонів, що регулюють кальцієвий гомеостаз, простаноїдів та цитокінів; між динамікою показників вищезазначених систем та найближчими клінічними результатами лікування відмічались високі ступені корелятивної залежності (r= 0,71-0,82).

5. Впровадження вищезазначеної методики терапії у разі рецидивів чи загострення дерматозу під час диспансеризації хворих забезпечує найбільш добрі віддалені наслідки лікування (відсутність рецидивів або значне зменшення ступеня тяжкості їх проявів у 80% пацієнтів); між динамікою показників радіоімунного та імуноферментного досліджень і віддаленими наслідками лікування відмічались середні ступені корелятивної залежності (r= 0,49-0,58).

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Мухейсін Ваел Юсеф. Мембраностабілізуюча терапія в системі комплексного лікування хворих на вугрову хворобу // Дерматовенерология. Косметология. Сексопатология. – 2002. - № 3-4(5). – С. 169-171.

2. Мухейсін Ваел Юсеф. Функціональний стан “мікроендокринних” систем у хворих на вульгарні акне // Український журнал дерматології, венерології, косметології. – 2002. - № 4(7). – С. 55-56.

3. Мухейсін Ваел Юсеф. Функціональний стан систем других посередників при вугровій хворобі, комплексне лікування хворих із застосуванням мембраностабілізуючої терапії // Вісник Сумського державного університету. Серія: Медицина. – 2003. - № 7(53). – С. 166-169.

4. Бочаров В.А., Тарнопольська С.М., Куц Л.В., Мухейсін Ваел Юсеф, Муат Алавніх, Ярошенко С.М. Нові підходи до вивчення патогенезу та призначення лікування розповсюджених хронічних дерматозів (екзема, нейродерміт, атопічний дерматит, псоріаз, акне, герпес-вірусна інфекція шкіри) // Вісник Сумського державного університету. Серія: Медицина. – 2001. - № 1(22). – С. 57-66.

5. Бочаров В.А., Муат Алавніх, Тарнопольська С.М., Мухейсін Ваел Юсеф, Куц Л.В., Бочарова О.А., Аль-Хатіб Омар. Регуляторні фактори запально-репаративного процесу при хронічних рецидивуючих дерматозах // Український журнал дерматології, венерології, косметології. – 2003. - № 1(8). – С. 18-21.

6. Бочаров В.А., Псюк С.К., Мазорчук С.Г., Гармаш Л.Л., Бондар С.А., Бочарова О.А., Зябліцев С.В., Куц Л.В., Тарнопольська С.М., Мухейсін Ваел Юсеф, Муат Алавніх. Нові дані про патогенетичне обґрунтування комплексної терапії хронічних дерматозів // Вісник Вінницького державного медичного університету. – 2002. - № 6(1). – С. 250-251.

7. Мухейсін Ваел Юсеф. Функціональний стан систем других посередників та паращитоподібних залоз у хворих на вульгарні акне // Вісник Вінницького державного медичного університету. – 2003. - № 7(1/2). – С. 375-376.

8. Бочаров В.А., Куц Л.В., Тарнопольська С.М., Мухейсін Ваел Юсеф, Муат Алавніх, Аль-Хатіб Омар, Бочарова О.А., Гармаш Л.Л., Митюк Н.Б. Ембріологічні аспекти розвитку хронічних дерматозів при патологічному перебізі вагітності // Вісник наукових досліджень. – 2002. - № 2 (додаток). – С. 113-114.

9. Мухейсін Ваел Юсеф, Бочаров В.А., Калугереску О.М. Атопічний дерматит та акне – механізми взаємних ускладнень // І з’їзд алергологів України (матеріали наукових праць). – Київ, 2002. – С. 114.

10. Бочаров В.А., Куц Л.В., Муат Алавніх, Тарнопольська С.М., Бочарова О.А., Мухейсін Ваел Юсеф, Аль-Хатіб Омар. Економічна доцільність вибору препаратів для комплексного лікування хворих на хронічні рецидивуючі дерматози // Матеріали наук.-практ. конф. “Захворювання та вікові особливості шкіри, їх генетична детермінованість”. – Київ, 2003. – С. 11-14.

11. Сулім А.Г., Муат Алавніх, Тарнопольська С.М., Мухейсін Ваел Юсеф, Куц Л.В., Аль-Хатіб Омар, Бочарова О.А. До проблеми рецидивів хронічних дерматозів // Наук.-практ. конф. з міжнародною участю “Сучасні проблеми дерматовенерології і косметології”. – Полтава, 2003. – С. 66-68.

АНОТАЦІЯ

Ваел Юсеф Абделрахман Альмухейсін. Функціональний стан систем вторинних посередників при вугровій хворобі, комплексне лікування хворих із застосуванням мембраностабілізуючої терапії. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.20 – шкірні та венеричні хвороби. – Інститут дерматології та венерології АМН України, Харків, 2004.

Дисертація присвячена удосконаленню методів лікування хворих на вугрову хворобу. Встановлено кореляцію між тяжкістю патологічного процесу, клінічною ефективністю лікування і ступенем порушень в системах вторинних посередників (цАМФ, цГМФ, Са++), гормонів регуляції кальцієвого гомеостазу (паратиреоїдний гормон, кальцитонін), простаноїдів (простагландини Е2 та F2), цитокінів (інтерлейкін 1). Розроблено та запроваджено у практику новий метод комплексного лікування хворих на вугрову хворобу з використанням мембраностабілізуючої протизапальної терапії (сироп солодкового кореня внутрішньо та мазь “Стрептонітол-Дарниця” місцево). Ефективність методів лікування оцінювалась за ступенем регресу клінічної картини дерматозу (в умовних балах), динамікою показників вищезазначених систем організму. Досягнуто скорочення термінів лікування на 7-12 днів, клінічне одужання або значне поліпшення у 85,7% пацієнтів, подовження тривалості ремісій, скорочення числа та ступеня виразності рецидивів або повний регрес захворювання