Академія медичних наук України

Інститут онкології

Щербіна Олег Володимирович

УДК 616.65-006.6: 616-073

ПРОМЕНЕВА ДІАГНОСТИКА РАКУ ПЕРЕДМІХУРОВОЇ ЗАЛОЗИ,

РЕГІОНАРНИХ, ВІДДАЛЕНИХ МЕТАСТАЗІВ

ТА ОЦІНКА ЕФЕКТИВНОСТІ ЛІКУВАННЯ

14.01.23 – променева діагностика, променева терапія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ – 2005

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Київській медичній академії післядипломної освіти

ім. П.Л. Шупика.

Наукові консультанти: |

доктор медичних наук, професор

Мечев Дмитро Сергійович,

Київська медична академія післядипломної освіти

ім. П.Л. Шупика, завідувач кафедри радіології;

доктор медичних наук

Сакало Валерій Севастянович,

Інститут урології АМН України, головний науковий співробітник відділу онкоурології.

Офіційні опоненти: |

доктор медичних наук

Солодянникова Оксана Іванівна,

Інститут онкології АМН України,

керівник відділу ядерної медицини;

доктор медичних наук, професор

Славнов Валентин Миколайович,

Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України, провідний науковий співробітник лабораторії радіології та радіобіології;

доктор медичних наук, професор

Пасєчніков Сергій Петрович,

Інститут урології АМН України,

завідувач відділу запальних захворювань нирок, сечовивідних шляхів та чоловічих статевих органів.

Провідна установа – | Інститут медичної радіології ім. С.П. Григор’єва АМН України, м. Харків

Захист відбудеться 20.04.2005 р. о 13 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.560.01 в Інституті онкології АМН України (03022, Київ, вул. Ломоносова 33/43).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту онкології АМН України.

Автореферат розісланий 18.03. 2005 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

кандидат медичних наук,

старший науковий співробітник |

С.О. Родзаєвський

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Злоякісні новоутворення передміхурової залози в економічно розвинутих країнах займають одне з перших місць в структурі онкологічної захворюваності чоловічого населення (В.П. Александров, М.И. Карелин, 2004, A. Jemal et al., 2003). Щорічно спостерігається значне підвищення захворюваності на рак передміхурової залози (РПЗ) (А.Ф. Возианов, 2001; R. Greenlee et al., 2001). В Україні також відзначається зростання захворюваності, причому хвороба найчастіше діагностується в III – IV стадіях (І.О. Клименко, Т.Ю. Аристова, 1997; Б.С. Горєв та співавт., 2002; В.М. Григоренко та співавт., 2003). Зростає смертність від цього захворювання. Як причина смерті від злоякісних новоутворень рак передміхурової залози займає в багатьох країнах світу друге – третє місця (А.Ф. Возианов и соавт., 2000). В Україні до року помирає 25% первинних хворих, а в деяких регіонах – близько 40%.

Висока розповсюдженість раку, труднощі діагностики, особливо на ранніх стадіях, нерідко запізніле виявлення, коли малоефективна навіть паліативна терапія – фактори, що визначають актуальність проблеми (И.А. Клименко, 1998). На жаль, клінічні симптоми захворювання проявляються здебільшого у занедбаних стадіях, коли неможливе радикальне лікування. Тому питання ранньої діагностики раку передміхурової залози мають особливе значення (О.Ф. Возіанов, С.П. Пасєчніков, 2003). В Україні основним методом діагностики раку передміхурової залози залишається пальцьове ректальне дослідження. Необхідне широке впровадження в клінічну практику високоінформативних методів дослідження з метою ранньої діагностики раку передміхурової залози, а також їх вибір з врахуванням ефективності, вартості, доступності та променевого навантаження на пацієнта (Д.С. Мечев та співавт., 2003; Ш.Ш.Шотемор, 2001).

Для виявлення первинної пухлини передміхурової залози, регіонарних та віддалених метастазів застосовують різноманітні методи діагностики. Проте, деякі з них мають низьку точність, інші – занадто коштовні, що вельми актуально в нинішній економічній ситуації. Можливості сучасних променевих методів діагностики не до кінця вивчені, не проведено співставлення між рівнями пухлинних маркерів та результатами досліджень з використанням методів візуалізації. У хворих на рак передміхурової залози не завершене визначення місця і ролі променевих методів дослідження в діагностичному процесі. Не розроблені оптимальні комбінації пухлинних маркерів та методів візуалізації для оцінки ефективності лікування первинної пухлини та її метастазів. Не розроблено тактику динамічного спостереження за хворими з визначенням рівня пухлинних маркерів та використанням клінічних методів і діагностичних зображень з метою ранньої діагностики рецидиву та генералізації процесу. Зустрічаються протиріччя в поглядах на вирішення цих проблем як у вітчизняній, так і зарубіжній літературі. Все вищесказане є підставою для подальшого проведення досліджень в цьому напрямку.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Роботу виконано у відповідності з планами науково-дослідних робіт Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика. Зареєстрована як самостійна науково-дослідна робота, державний реєстраційний номер – 0103U004073.

Мета дослідження. Підвищення ефективності діагностики і лікування раку передміхурової залози, регіонарних та віддалених метастазів за рахунок оптимізації вибору сучасних методів променевої діагностики для розробки алгоритму з врахуванням діагностичної ефективності, доступності та променевого навантаження на пацієнта. Визначення оптимальних комбінацій пухлинних маркерів та методів візуалізації для оцінки ефективності лікування і для динамічного спостереження за хворими з метою ранньої діагностики рецидиву та генералізації процесу.

Завдання дослідження:

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

Об’єкт дослідження: хворі на рак передміхурової залози.

Предмет дослідження: злоякісні новоутворення передміхурової залози, регіонарні метастази, віддалені метастази.

Методи дослідження: пальцьове ректальне дослідження; пункційна біопсія; імунорадіометричний аналіз рівнів простатичного специфічного антигену, тканинного поліпептидного специфічного антигену, тимідинкінази; трансректальне ультразвукове дослідження в режимі сірої шкали; енергетичне допплерівське картування; імпульсна допплерографія; ультразвукове дослідження тазу і заочеревинного простору; лімфосцинтиграфія; остеосцинтиграфія; сцинтиграфія з 99mTc(V)DMSA; однофотонна емісійна комп’ютерна томографія лімфатичної системи, скелету; комп’ютерна томографія тазу; магнітно-резонансна томографія тазу, скелету; рентгенографія скелету, органів грудної клітки, екскреторна урографія. Гістологічне дослідження біопсійного та операційного матеріалу. Статистичні методи обробки матеріалу.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше в вітчизняній практиці застосовано комплекс сучасних променевих методів дослідження для етапної діагностики первинної пухлини, метастазів в лімфатичні вузли і скелет. Проведено співставлення рівнів простатичного специфічного антигену та даних променевих методів візуалізації, визначено місце і роль променевих методів серед інших методів діагностики. На цій основі розроблено алгоритм діагностики раку передміхурової залози, який враховує діагностичну ефективність, доступність методів та променеве навантаження на пацієнта. Вивчено діагностичне значення маркерів агресивності пухлинного процесу (тканинного поліпептидного специфічного антигену, тимідинкінази) у хворих на рак передміхурової залози, визначено їх роль в комплексі з простатичним специфічним антигеном у контролі за ефективністю лікування, в першу чергу ендокринної терапії. Запропоновано ефективну комбінацію пухлинних маркерів та методів візуалізації для оцінки ефективності лікування первинної пухлини та її метастазів. Вироблено тактику динамічного спостереження за хворими з метою ранньої діагностики рецидиву та генералізації процесу.

Практичне значення одержаних результатів. Широке впровадження в медичну практику комплексу сучасних променевих методів дослідження дозволить покращити діагностику злоякісних новоутворень передміхурової залози та розповсюдженості процесу, зменшити кількість генералізованих форм захворювання. Це дасть можливість своєчасно призначати лікування, підвищити його ефективність та покращити якість життя пацієнтів.

Запропоновані наукові розробки сприяють оптимізації діагностичного процесу, підвищенню його інформативності. Запропонований алгоритм діагностики раку передміхурової залози враховує діагностичну ефективність, доступність методів та променеве навантаження на пацієнта. Інформативні комбінації пухлинних маркерів та методів візуалізації для оцінки ефективності лікування дають можливість своєчасно виявляти відсутність ефекту лікування, розвиток гормонорезистентності. Це дозволяє своєчасно проводити корекцію терапії. Динамічне спостереження за хворими, яке включає поряд з клінічними дослідженнями визначення рівнів пухлинних маркерів та отримання діагностичних зображень, дозволяє проводити ранню діагностику рецидиву та генералізації процесу.

Результати досліджень впроваджені в клініці онкоурології Інституту урології АМН України, в науково-дослідному відділенні ядерної медицини Інституту онкології АМН України, в Київській міській онкологічній лікарні, Київській міській лікарні №14, Київській обласній клінічній лікарні, Київському обласному клінічному онкологічному диспансері, медичному науково-практичному об’єднанні “Медбуд”, Запорізькій міській лікарні швидкої медичної допомоги, Білоцерківській міській лікарні №2, Сумському обласному онкологічному диспансері.

Матеріали дисертації включені до лекційного курсу кафедри радіології Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика.

Особистий внесок здобувача. Особистий внесок автора полягає в аналізі актуальності та ступеня вивчення проблеми раку передміхурової залози як в світовій практиці, так і в Україні, в формулюванні мети та визначенні завдань дослідження для розв’язання відповідних проблем. Автором особисто виконані імунорадіометричні дослідження рівнів пухлинних маркерів (простатичного специфічного антигену, тимідинкінази, тканинного поліпептидного специфічного антигену), лімфосцинтиграфія та однофотонна емісійна комп’ютерна томографія лімфатичної системи, остеосцинтиграфія та однофотонна емісійна комп’ютерна томографія скелету. Рентгенографію, КТ, МРТ та ультразвукові методи дослідження здобувач виконував спільно з співробітниками відповідних відділень. Особисто проаналізував отримані результати досліджень, провів співставлення рівнів ПСА і діагностичних зображень при діагностиці первинної пухлини, регіонарних, віддалених метастазів та при оцінці ефективності лікування. Під час клінічних розборів в клініці онкоурології спільно з онкоурологами визначав оптимальну тактику лікування хворих. Проводив динамічне спостереження за хворими з визначенням рівнів простатичного специфічного антигену, визначав показання до проведення методів візуалізації; при необхідності проводив відповідні дослідження та аналізував одержані зображення. Проводив радіонуклідну терапію хворим з множинними метастазами в скелет та оцінював її ефективність.

Запропонував алгоритм діагностики раку передміхурової залози та алгоритм діагностики метастазів в скелет. Розробив рекомендації щодо оцінки ефективності лікування первинної пухлини та її метастазів, тактику динамічного спостереження за хворими з метою ранньої діагностики рецидиву та генералізації процесу. Сформулював практичні рекомендації щодо використання пухлинних маркерів та методів візуалізації для діагностики первинної пухлини передміхурової залози, екстракапсулярного поширення процесу, метастазів і для оцінки ефективності лікування.

Апробація результатів дисертації. Результати досліджень оприлюднено та обговорено: на ХХ ювілейній конференції молодих вчених Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика (Київ, 1997); науковій конференції “Елементарні процеси в атомних системах”, присвяченій 80-річчю Національної академії наук (Ужгород, 1998); республіканській науково-практичній конференції “Кістково-м’язова радіологія. Фізика медичних зображень” (Харків, 1999); засіданні Київського міського відділення Асоціації радіологів України (Київ, 1999); засіданнях Київського обласного відділення Асоціації радіологів України (Київ, 2000, 2001, 2002, 2003); Українському конгресі радіологів – УКР-2000 (Київ, 2000); ІІ з’їзді онкологів країн СНД (Київ, 2000); І конгресі онкологів Молдови (Кишинів, 2000); республіканській науково-практичній конференції “Променева та супровідна терапія онкологічних хворих” (Алушта, 2000); республіканській науково-практичній конференції “Діагностична та інтервенційна радіологія” (Яремче, 2001); республіканському семінарі лікарів-курортологів “Використання сучасних методів діагностики при санаторно-курортній реабілітації хворих” (Ворзель, 2001); семінарі “Застосування радіофармпрепаратів та радіоімунологічних наборів в діагностиці” (Київ, 2001); Х з’їзді онкологів України (Алушта, 2001); республіканській науково-практичній конференції “Актуальні питання конвенційної рентгенодіагностики, комп’ютерної та магнітно-резонансної томографії” (Рівне, 2002); науково-практичній конференції з міжнародною участю “Сучасні проблеми ядерної медицини” (Київ, 2002); Українській конференції молодих радіологів “Діагностична та інтервенційна радіологія” (Київ, 2003), ІІІ з’їзді терапевтичних радіологів та радіаційних онкологів (Маріуполь, 2003), науково-практичній конференції з міжнародною участю “Сучасні проблеми ядерної медицини” (Київ, 2003); Українському конгресі радіологів – УКР-2003 (Київ, 2003), засіданні Київського міського відділення Українського товариства фахівців ядерної медицини (Київ, 2004), республіканській науково-практичній конференції “Сучасні засоби супроводу в комплексному лікуванні онкологічних хворих” (Тернопіль, 2004).

Публікації. Результати досліджень викладені в монографії, 27 статтях, опублікованих в наукових журналах та збірниках наукових праць (з них 23 – в провідних фахових виданнях, затверджених ВАК України), в 9 тезах доповідей. Видано навчальний посібник з грифом Центрального методичного кабінету з вищої медичної освіти Міністерства охорони здоров’я України для лікарів-слухачів курсів підвищення кваліфікації закладів (факультетів) післядипломної освіти та 3 методичні рекомендації, які розіслані в усі області України. Отримано Деклараційний патент на винахід № UA 60192А від 15.09.2003 р.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена на 460 сторінках, з них 105 сторінок займають ілюстрації та 65 сторінок список використаних джерел. Дисертація складається зі вступу, огляду літератури, опису матеріалів і методів дослідження, шести розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів досліджень, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел. Робота ілюстрована 97 рисунками та 76 таблицями. Список літератури включає 600 джерел, з них 270 – вітчизняні та країн СНД, 330 – зарубіжні.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Загальна характеристика обстежених хворих. Всього під спостереженням перебувало 420 пацієнтів у віці 45 – 85 років. Хворі знаходилися на обстеженні і лікуванні в клініці онкоурології Інституту урології АМН України. За остаточними діагнозами пацієнти розподілялися наступним чином: рак передміхурової залози – 302 (71,9%); доброякісна гіперплазія передміхурової залози (ДГПЗ) – 84 (20,0%); хронічний простатит – 18 (4,3%); без патології передміхурової залози (обстежені в плані скринінгу) – 16 (3,8%). Діагноз захворювання у 404 хворих підтверджений пункційною біопсією. Пункційну біопсію не проводили тільки 16 хворим, у яких були відсутні скарги, і які обстежені в плані скринінгу. Після ретельного обстеження у них було виключено наявність раку та інших захворювань передміхурової залози.

За гістологічною будовою первинної пухлини хворі розподілялися наступним чином: крупноацинарна аденокарцинома – 32 (10,6%); дрібноацинарна аденокарцинома – 28 (9,3%); світлоклітинний тубулоальвеолярний рак – 75 (24,8%); темноклітинний тубулярний рак – 48 (15,9%); кріброзний рак – 20 (6,6%); анапластична аденокарцинома – 59 (19,6%); скіррозний рак – 29 (9,6%); дрібноклітинний рак – 11 (3,6%).

За стадіями (відповідно до Міжнародної класифікації за системою TNM) хворі розподілялися таким чином: T1N0M0 – 4 хворих, T2N0M0 – 86, T3N0M0 – 27, T4N0M0 – 2, T2N1M0 – 92, T3N1M0 – 27, T4N1M0 – 3, T2N0M1 –12, T3N0M1 – 13, T4N0M1 – 3, T2N1M1 – 9, T3N1M1 – 18, T4N1M1 – 6 хворих.

За ступенем диференціювання пухлини хворі розподілялися наступним чином: високий ступінь диференціації пухлини (G1) – 31, середній ступінь диференціації пухлини (G2) – 172, низький ступінь диференціації пухлини (G3) – 88, недиференційована пухлина (виражена анаплазія, G4) – 11 хворих.

Cтадію захворювання визначали при ретельному клінічному обстеженні хворих та при подальших поглиблених дослідженнях з використанням методів променевої діагностики. Результати досліджень підтверджені шляхом пункційної біопсії, зіставлення результатів променевої діагностики з даними гістологічних досліджень операційного матеріалу, клінічними даними, результатами комплексної діагностики, а також шляхом динамічного спостереження за хворими.

Характеристика апаратури. Радіометрію біопроб при проведенні імунорадіометричного аналізу виконували на модернізованому вітчизняному 12-канальному гамма-лічильнику “Гамма-800”, оснащеному персональним комп’ютером “Pentium”. Ультразвукові дослідження проведені на ультразвукових апаратах “Aloka-630” (Японія), “Acusson-128XP” (США), HDI-5000 фірми ATL (США). Ультразвуковий апарат HDI-5000 дає можливість проводити енергетичне допплерівське картування з побудовою тривимірних зображень. Комп’ютерну томографію виконували на комп’ютерних томографах СТ-9000 фірми “General Electric” (США) та на “Somatom-CR” фірми “Siemens” (Німеччина). Магнітно-резонансну томографію виконували на магнітно-резонансному томографі “Gyroscan T5” фірми “Philips” (Німеччина) з напруженістю магнітного поля 0,5Т. Радіонуклідну візуалізацію здійснювали на однофотонних емісійних комп’ютерних томографах “Elscint APEX SP-6” (Ізраїль), та на ГКС-301Т “Тамара” (Україна).

Характеристика РФП, наборів для імунорадіометричного аналізу та контрастних речовин. При проведенні радіонуклідних діагностичних досліджень застосовували радіофармпрепарати (РФП), мічені технецієм, які готували безпосередньо в медичному закладі, згідно з інструкціями, шляхом додавання в флакон з основною речовиною елюату технецію, одержаного з генератора. Використовували генератори технецію виробництва фірм “Polatom” (Польща) та “Amersham” (Великобританія). При проведенні позитивної лімфосцинтиграфії використовували 99mТс-пертехнетат, а при проведенні непрямої радіонуклідної лімфографії – 99mТс-наноцис фірми “CIS bio international” (Франція). При дослідженні скелету використовували фосфатні сполуки, мічені технецієм (99mТс-пірофосфат, 99mТс-метилендифосфонат (фірма “Polatom”, Польща), 99mТс-медронат (фірма “Amersham” (Великобританія), 99mТс-пірфотех (фірма “Диамед”, Москва, Російська Федерація). Для імунорадіометричного аналізу рівнів пухлинних маркерів в сироватці крові використовували набори: “PSA Total IRMA”, “PSA Free IRMA”, “Thymidine Kinase REA” (фірма “Immunotech” (Чехія)), TPS™ IRMA (фірма IDL (Швеція)).

Для лікування метастазів в скелет застосовували препарати 89Sr: 89Sr-хлорид (фірма “Polatom”, Польща) та Метастрон (фірма “Amersham” (Великобританія) і 32P – двозаміщений фосфат натрію – Na2H32PO4 (фірма “Polatom”, Польща та підприємство “Радиопрепарат” Республіки Узбекистан).

Для внутрішньовенного контрастного підсилення при проведенні КТ застосовували триомбраст та неіонні рентгеноконтрастні препарати йогексол (Омніпак) фірми Nycomed (Норвегія) і іопрамід (Ультравіст) фірми Schering (Німеччина). При виконанні магнітно-резонансної томографії використовували парамагнітні препарати “Магневіст” фірми Schering (Німеччина) та “Омніскан” (гадодіамід) фірми Nycomed (Норвегія).

Обробка результатів досліджень.

Статистичну обробку для оцінки достовірності результатів досліджень проводили методом варіаційної статистики. Достовірність різниці середніх арифметичних (в т.ч. рівнів накопичення РФП в метастатичних осередках до і після лікування) визначали за допомогою методу непрямих різниць, запропонованого Е.В. Монцевичюте-Эрингене.

Простатичний специфічний антиген в діагностиці раку передміхурової залози. Рівні загального простатичного специфічного антигену в сироватці крові визначали у всіх 420 пацієнтів методом імунорадіометричного аналізу. Після співставлення з даними пункційної біопсії отримали наступні дані про концентрацію ПСА в сироватці крові у обстежених пацієнтів в залежності від патології передміхурової залози (таблиця 1).

Таблиця 1 – Концентрація загального простатичного специфічного антигену у пацієнтів в залежності від патології

Концентрація ПСА, нг/мл | Рак передміхурової залози | Неонкологічна патологія

Доброякісна гіперплазія | Хронічний простатит | Патологія виключена | 0 – 3,0 | 3 | 10 | - | 16 | 3,1 – 4,0 | 22 | 16 | - | - | 4,1 – 10,0 | 31 | 39 | 10 | - | 10,1 – 20,0 | 66 | 17 | 8 | - | 20,1 – 50,0 | 82 | 2 | - | - | 50,1 – 100,0 | 72 | - | - | - | Більше 100,0 | 26 | - | - | - | Всього | 302 | 84 | 18 | 16 |

Дискримінаційні рівні ПСА. Показники діагностичної ефективності простатичного специфічного антигену було визначено в залежності від дискримінаційного рівня. При дискримінаційному рівні 4,0 нг/мл, як рекомендують більшість дослідників, одержано 277 істинно-позитивних, 42 істинно-негативних, 76 хибно-позитивних та 25 хибно-негативних висновків. Чутливість ПСА в діагностиці РПЗ становила 91,7±1,6%, специфічність – 35,6±4,4%, точність – 75,9±2,1%. При дискримінаційному рівні 3,0 нг/мл одержано 299 істинно-позитивних, 29 істинно-негативних, 92 хибно-позитивних та 3 хибно-негативних висновків. Чутливість ПСА в діагностиці РПЗ становила 99,0±0,6%, специфічність – 22,0±3,8%, точність – 77,4±2,0%.

Вікові норми (вікові дискримінаційні рівні) ПСА. Враховуючи те, що рівень простатичного специфічного антигену підвищується з віком, здебільшого внаслідок збільшення об’єму передміхурової залози і немає єдиної точки зору щодо застосування запропонованих вікових норм ПСА, було визначено показники діагностичної ефективності тесту при дискримінаційному рівні 4 нг/мл та при рекомендованих рівнях у пацієнтів різних вікових груп.

Обстежено 52 чоловіків віком до 50 років. При дискримінаційному рівні ПСА 4 нг/мл отримано 18 істинно-позитивних, 12 істинно-негативних, 15 хибно-позитивних та 7 хибно-негативних висновків. Чутливість ПСА в діагностиці раку передміхурової залози становила 72,0±9,2%, специфічність – 44,4±9,7%, точність – 57,7±6,9%. При дискримінаційному рівні 2,5 нг/мл одержано 25 істинно-позитивних, 7 істинно-негативних, 20 хибно-позитивних та 0 хибно-негативних висновків. Чутливість ПСА становила 100,0±0%, специфічність – 25,9±8,6%, точність – 61,5±6,7%.

Обстежено 103 чоловіків віком 50 – 59 років. При дискримінаційному рівні ПСА 4 нг/мл отримано 62 істинно-позитивних, 13 істинно-негативних, 21 хибно-позитивний та 7 хибно-негативних висновків. Чутливість ПСА в діагностиці раку передміхурової залози становила 89,9±3,6%, специфічність – 38,2±8,3%, точність – 72,8±4,4%. При дискримінаційному рівні 3,5 нг/мл одержано 65 істинно-позитивних, 11 істинно-негативних, 23 хибно-позитивних та 4 хибно-негативних висновків. Чутливість ПСА становила 94,2±2,8%, специфічність – 32,4±8,0%, точність – 73,8±4,3%.

Обстежено 136 чоловіків віком 60 – 69 років. При дискримінаційному рівні ПСА 4 нг/мл одержано 101 істинно-позитивний, 10 істинно-негативних, 19 хибно-позитивних та 6 хибно-негативних висновків. Чутливість ПСА в діагностиці раку передміхурової залози становила 94,4±2,2%, специфічність – 34,5±9,0%, точність – 81,6±3,3%. При дискримінаційному рівні 4,5 нг/мл одержано 97 істинно-позитивних, 12 істинно-негативних, 17 хибно-позитивних та 10 хибно-негативних висновків. Чутливість ПСА становила 90,7±2,8%, специфічність – 41,4±9,3%, точність – 80,1±3,4%.

Обстежено 96 чоловіків віком 70 – 79 років. При дискримінаційному рівні ПСА 4 нг/мл одержано 73 істинно-позитивних, 6 істинно-негативних, 13 хибно-позитивних та 4 хибно-негативних висновків. Чутливість ПСА в діагностиці раку передміхурової залози становила 94,8±2,5%, специфічність – 31,6±10,9%, точність – 82,3±3,9%. При дискримінаційному рівні 6,5 нг/мл одержано 67 істинно-позитивних, 9 істинно-негативних, 10 хибно-позитивних та 10 хибно-негативних висновків. Чутливість ПСА становила 87,0±3,8%, специфічність – 47,4±11,8%, точність – 79,2±4,1%.

При врахуванні діапазону норми для різних вікових груп простатичний специфічний антиген став більш селективним пухлинним маркером. У молодих чоловіків та чоловіків середнього віку збільшилася чутливість методу, але зменшилася специфічність. Рання діагностика захворювання у пацієнтів цих вікових груп дозволяє провести радикальне лікування, поліпшити його результати і якість життя пацієнтів. Проте, через зниження специфічності проводяться невиправдані біопсії передміхурової залози. У чоловіків літнього і старечого віку навпаки, підвищилася специфічність, але знизилась чутливість.

Визначення фракцій простатичного специфічного антигену та співвідношення: вільний ПСА/загальний ПСА. Визначення фракцій ПСА та розрахунок співвідношення: вільний ПСА/загальний ПСА проводилиь з метою підвищення чутливості і, особливо, специфічності методу. Більшість дослідників вважають, що, в першу чергу, вільний простатичний специфічний антиген необхідно визначати при значеннях загального ПСА в межах “сірої зони”, тобто 4,1 – 10,0 нг/мл. Але при ДГПЗ рівень загального ПСА може досягати 20,0 нг/мл і навіть перевищувати цю цифру. Виходячи з цього, для виключення хибно-позитивних висновків вільний ПСА визначали також при концентрації загального простатичного специфічного антигену у межах 10,1 – 20,0 нг/мл. Зважаючи на те, що при рівнях ПСА нижче 4,0 нг/мл не виключена наявність раку, проводили визначення фракцій ПСА і у цих пацієнтів. Загалом визначення вільного простатичного специфічного антигену проведено у 238 хворих. При рівнях загального ПСА вище 20,0 нг/мл відразу виконували біопсію передміхурової залози. Було розраховано показники діагностичної інформативності для значення співвідношення вільний ПСА/загальний ПСА 0,15 та проведено співставлення з аналогічними показниками при співвідношеннях 0,1 та 0,2, тобто з тими, що найчастіше зустрічаються у наукових дослідженнях.

При співвідношенні вільного і загального ПСА нижче 0,15 при діагностиці РПЗ одержали 108 істинно-позитивних, 102 істинно-негативних, 12 хибно-негативних та 16 хибно-позитивних результатів. Чутливість тесту становила 90,0±2,7%, специфічність – 86,4±3,4%, точність – 88,2±2,1%. При співвідношенні вільного і загального простатичного ПСА нижче 0,2 при діагностиці раку передміхурової залози отримано 118 істинно-позитивних, 70 істинно-негативних, 2 хибно-негативних та 48 хибно-позитивних результатів. Чутливість тесту становила 98,3±1,2%, специфічність – 59,3±4,5%, точність – 79,0±2,6%. В порівнянні з показником співвідношення вільного і загального ПСА 0,15 чутливість діагностики підвищилася на 8,3%. Разом з тим, суттєво знизився показник специфічності – на 27,1%. При співвідношенні вільного і загального ПСА нижче 0,1 при діагностиці РПЗ отримано 74 істинно-позитивних, 115 істинно-негативних, 46 хибно-негативних та 3 хибно-позитивних результатів. Чутливість тесту становила 66,1±4,3%, специфічність – 97,5±1,4%, точність – 79,4±2,6%. В порівнянні з показником співвідношення вільного і загального ПСА 0,15 чутливість діагностики суттєво знизилася – на 23,9%. При цьому показник специфічності підвищився на 11,1%.

При порівнянні показників діагностичної інформативності співвідношення вільного і загального ПСА найбільш оптимальні показники чутливості, специфічності і точності одержані при співвідношенні 0,15. Застосування співвідношення вільного і загального ПСА дозволило значно підвищити специфічність діагностики. Зважаючи на той факт, що при рівнях загального ПСА нижче 2,5 нг/мл ні в одному випадку не було виявлено раку передміхурової залози, рекомендуємо визначати вільний простатичний специфічний антиген у пацієнтів віком до 50 років при концентрації загального ПСА 2,5 – 20,0 нг/мл, а у пацієнтів старших вікових груп – при концентрації загального ПСА 3,0 – 20,0 нг/мл. При концентрації загального ПСА вище 20,0 нг/мл доброякісні процеси в передміхуровій залозі зустрічаються рідко, тому невиправдано проводити додаткове дослідження (визначення рівнів вільного ПСА) і розраховувати співвідношення вільного і загального ПСА.

Променева діагностика раку передміхурової залози та місцевого розповсюдження пухлини. Застосовували такі методи дослідження: пальцьове ректальне дослідження – 420 хворих, трансректальне ультразвукове дослідження – 420, енергетичне допплерівське картування – 98, імпульсна допплерографія – 92, комп’ютерна томографія – 54, магнітно-резонансна томографія – 56 хворих.

За результатами проведеного пальцьового ректального дослідження рак передміхурової залози запідозрили у 182 хворих; чутливість методу становила 60,3±2,8%. Таким чином, метод недостатньо чутливий для діагностики РПЗ.

При проведенні ТРУЗД визначались: наявність патологічних осередків в передміхуровій залозі та їх ехогенність; однорідність структури осередків; локалізація осередків (периферична, центральна, перехідна зона залози); форма раку (осередкова, дифузна); симетричність залози; наявність локального вибухання, чіткість меж; наявність ехографічних ознак екстракапсулярного поширення, ураження сім’яних пухирців, проростання стінки сечового міхура, прямої кишки. Візуалізація ділянок пухлинного ураження при проведенні ТРУЗД базувалася на різниці ехогенності і ехографічної структури цих ділянок і неураженої паренхіми залози. Найбільш характерною ознакою раку передміхурової залози було зниження ехогенності. У наших спостереженнях з 302 хворих з підтвердженим раком гіпоехогенні утворення візуалізувалися у 208 хворих (68,9%). Проте зустрічалися також ізоехогенні (33 хворих), підвищеної ехогенності (24 хворих) і змішані форми пухлин (37 хворих). Ізоехогенні форми раку передміхурової залози виявлялися при ТРУЗД в режимі сірої шкали тільки при запущених формах (у 10 хворих). В інших спостереженнях в постановці діагнозу допомагали енергетичне допплерівське картування та пункційна біопсія. У більшості випадків осередки раку були однорідними. Рідко в них зустрічалися крапкові кальцинати, що розташовувалися переважно усередині ураження (у наших спостереженнях – у 19 пацієнтів (6,3%)). Найчастіше місцем появи ракової пухлини була периферична зона передміхурової залози – 256 пацієнтів (84,8% всіх спостережень). Проте у 15,2% випадків рак розвивався у перехідних або центральній зоні передміхурової залози. В переважній більшості випадків зустрічалася осередкова форма – у 259 пацієнтів, що становить 85,5%. Проте, у 43 пацієнтів діагностована дифузна форма, що становить 14,5%.

Крім змін в паренхімі залози, враховували і інші ехографічні ознаки злоякісного ураження, такі як: асиметрія органу, локальне вибухання, у тому числі вибухання перипростатичної жирової смужки, нечіткість межі. При прогресуванні процесу відзначалося поширення пухлинних ділянок усередині залози, залучення в процес капсули, перипростатичної клітковини і навколишніх органів. Враховуючи загальновідомий факт про недостатню чутливість ТРУЗД в діагностиці пенетрації капсули та інвазії в сім’яні пухирці, ми не ставили своїм завданнням вивчати дігностичну ефективність методу для вирішення цих завдань. З цією метою застосовували КТ та МРТ. Проте, виявлені явні ультразвукові ознаки місцевого поширення процесу враховували при виборі тактики лікування хворих. За даними ТРУЗД екстракапсулярне поширення пухлинного процесу виявлено у 14 пацієнтів, ураження сім’яних пухирців – у 8, проростання стінки сечового міхура – у 7, стінки прямої кишки – у 3 пацієнтів.

При проведенні ТРУЗД в режимі сірої шкали отримано 259 істинно-позитивних, 79 істинно-негативних, 43 хибно-негативних та 39 хибно-позитивних результатів в діагностиці раку передміхурової залози. Чутливість методу становила 85,8±2,0%, специфічність – 66,9±4,3%, точність – 80,5±1,9%. Причиною хибно-негативних висновків були ізоехогенні пухлини (23 хворих), дифузна форма раку (9 хворих), гіперехогенні структури у центральній та перехідній зонах, де рак передміхурової залози зустрічається рідко (6 хворих), неоднорідна структура утворень, що при низьких рівнях ПСА було розцінено як можливі склеротичні зміни після попередніх запальних процесів в органі (5 хворих). Причиною хибно-позитивних висновків були гіпоехогенні аденоматозні вузли, наявність дегенеративних змін при ДГПЗ (32 хворих), гіпоехогенні утворення при загостренні хронічного простатиту (7 хворих).

Для підвищення чутливості і, особливо, специфічності ТРУЗД в режимі сірої шкали проводили дослідження васкуляризації і гемодинаміки пухлини за допомогою допплерівських методик. Для візуалізації судин передміхурової залози, вивчення ангіоархітектоніки і характеру васкуляризації пухлин використовували метод енергетичного допплерівського картування. У режимі енергетичного допплерівського картування отримували двовимірні та тривимірні зображення, виявляли зони асиметрії васкуляризації, порівнювали симетричність васкуляризації і ходу судин в обох частках залози й у виявлених вогнищах. Особливо цінним виявився цей метод у випадках, коли в режимі сірої шкали при ТРУЗД не виявлялися зміни, характерні для раку передміхурової залози. У 16 обстежених хворих з ізоехогенними пухлинами енергетичний допплер допоміг встановити правильний діагноз. На відміну від нормальних судин, для пухлинних судин за даними енергетичного допплерівського картування характерна звивистість, патологічне розгалуження, переривчастість, різний калібр, хаотичне розташування в зоні пухлини, сліпі кармани замість кінцевих артеріол. Характер судинного рисунка у хворих на рак передміхурової залози розцінювався як дезорганізований. При проведенні енергетичного допплерівського картування отримано 52 істинно-позитивних, 37 істинно-негативних, 6 хибно-негативних та 3 хибно-позитивних результатів в діагностиці первинної пухлини. Чутливість енергетичного допплерівського картування становила 89,7±4,0%, специфічність – 92,5±4,2%, точність – 90,8±2,9%. У 6 хворих не виявлено змін васкуляризації, характерних для раку передміхурової залози (причини хибно-негативних висновків). Причинами хибно-позитивних висновків у 3 хворих було загострення хронічного простатиту, що при проведенні енергетичного допплерівського картування дало картину васкуляризації, подібну до раку.

При комплексному застосуванні трансректального ультразвукового дослідження в режимі сірої шкали та енергетичного допплерівського картування отримано 54 істинно-позитивних, 37 істинно-негативних, 4 хибно-негативних та 3 хибно-позитивних результатів в діагностиці раку передміхурової залози. Чутливість комплексного застосування ТРУЗД в режимі сірої шкали та енергетичного допплерівського картування становила 93,1±3,3%, специфічність – 92,5±4,2%, точність – 92,9±2,6%. Чутливість діагностики при комплексному застосуванні обох методів підвищилася на 3,4%, але у 4 хворих пухлини виявлені тільки при проведенні біопсії. Таким чином, відсутність змін при проведенні ТРУЗД і енергетичного допплерівського картування не може повністю виключити наявність раку. Доповнення трансректального УЗД в режимі сірої шкали енергетичним допплерівським картуванням допомогло виявити ізоехогенні пухлини, підвищити специфічність діагностики, що дозволяє у багатьох випадках уникнути невиправданих біопсій передміхурової залози.

Гемодинаміку в інтрапростатичних судинах вивчали за допомогою імпульсної допплерографії. У судинах пухлини та у симетричній ділянці залози оцінювали характеристики допплерівського спектра. Визначали пікову (максимальну) систолічну швидкість, мінімальну (кінцеводіастолічну) швидкість кровотоку і розраховували індекс периферичного опору (резистентності) – RI. Індекс резистентності у 59 обстежених хворих на рак передміхурової залози в середньому становив 0,56±0,04 (в нормі – 0,65±0,04). Таким чином, відзначалось зниження індексу резистентності у порівнянні з пацієнтами без патології передміхурової залози. У 33 обстежених хворих на доброякісну гіперплазію передміхурової залози відзначалось підвищення індексу резистентності у порівнянні з пацієнтами без патології та хворими на рак простати; він становив 0,7±0,05. Проте, різниця в значенні індексів резистентності для нормальної простати, раку та ДГПЗ статистично недостовірна (р > 0,05). Тому індекс резистентності не розглядали ізольовано, а лише в комплексі з іншими методами обстеження хворих. Імпульсна допплерографія може мати лише допоміжне значення в діагностиці і диференціальній діагностиці раку передміхурової залози.

Променеву діагностику місцевого розповсюдження процесу з застосуванням КТ та МРТ проводили, насамперед, у хворих з високими рівнями ПСА (40 – 50 нг/мл), з низькодиференційованими пухлинами, тобто у пацієнтів з високим ризиком екстракапсулярного розповсюдження пухлини. Комп’ютерну та магнітно-резонансну томографію проводили також у хворих, яким планували виконувати радикальну простатектомію (для виключення місцевого розповсюдження процесу).

При проведенні КТ у хворих на рак передміхурової залози виявлялися такі зміни: дифузне або вогнищеве несиметричне збільшення залози; деформація залози, нечіткість контурів, наявність у паренхімі залози вогнищ з підвищеною чи зниженою оптичною щільністю, інвазія сім’яних пухирців, зміна форми та кута між ними, облітерація жирового прошарку навкруги сечового міхура і сім’яних пухирців, підвищення його оптичної щільності, потовщення та нерівність стінки сечового міхура, інвазія пухлиною вічка сечоводів. При діагностиці місцевого розповсюдження пухлини отримано 24 істинно-позитивних, 20 істинно-негативних, 7 хибно-негативних та 3 хибно-позитивних результатів. Чутливість КТ становила 77,4±7,5%, специфічність – 87,0±7,2%, точність – 81,5±5,3%. Причинами хибно-негативних висновків при проведенні КТ були інфільтрація стінки прямої кишки, шийки сечового міхура, сім’яних пухирців, а також екстракапсулярне поширення процесу. Причинами хибно-позитивних висновків було асиметричне розширення просвітів сім’яних пухирців, обумовлене непухлинним процесом. Отримані дані узгоджуються з даними літератури про те, що КТ не завжди може надійно визначити екстракапсулярне поширення процесу, особливо на мікроскопічному рівні.

При проведенні МРТ для оцінки екстракапсулярного поширення пухлини використовували кілька критеріїв. Це такі як: випинання капсули залози, “розрив” капсули пухлиною, пряме розповсюдження пухлини на перипростатичну жирову клітковину, асиметрія нейросудинного пучка, облітерація кута між прямою кишкою і передміхуровою залозою, інвазія сім’яних пухирців, зміна форми та кута між ними, потовщення та нерівність стінки сечового міхура, інвазія пухлиною вічка сечоводів. При діагностиці місцевого розповсюдження процесу отримано 31 істинно-позитивний, 18 істинно-негативних, 5 хибно-негативних та 2 хибно-позитивних результатів. Чутливість магнітно-резонансної томографії становила 86,1±5,8%, специфічність – 90,0±6,9%, точність – 87,5±4,4%. Причинами хибно-негативних висновків при проведенні МРТ були інфільтрація шийки сечового міхура та екстракапсулярне поширення пухлини. Причинами хибно-позитивних висновків були дилатація і асиметрія просвітів сім’яних пухирців, обумовлена непухлинним процесом.

Було проведено співставлення наявності місцевого поширення раку передміхурової залози з рівнями ПСА в сироватці крові та ступенем диференціювання пухлини (таблиця 2). В таблиці враховано результати обстеження хворих з використанням КТ, МРТ, ТРУЗД та пальцьового ректального дослідження.

Таблиця 2 – Наявність місцевого поширення раку передміхурової залози

в залежності від рівнів ПСА та ступеня диференціювання пухлини

Рівень ПСА в сироватці крові, нг/мл | Кількість обстежених хворих | Наявність місцевого поширення раку передміхурової залози (кількість хворих (%)) | Ступінь диференціювання пухлин при наявності місцевого поширення (кількість хворих)

до 10,0 | 26 | 6 (23,1) | G3 – 4, G4 – 2

10,1 – 20,0 | 18 | 7 (38,9) | G3 – 4, G4 – 3

20,1 – 50,0 | 45 | 37 (82,2) | G2 – 12, G3 – 24, G4 – 1

50,1 і вище | 53 | 49 (92,5) | G2 – 23, G3 – 26

При концентрації простатичного специфічного антигену нижче 20,0 нг/мл екстракапсулярне поширення пухлини виявили тільки у хворих з низькодифереційованими пухлинами. З підвищенням концентрації ПСА різко зростає вірогідність місцевого поширення процесу. Спостерігається статистично достовірна різниця в наявності місцевого поширення процесу у пацієнтів з концентраціями ПСА нижче 20 нг/мл та при рівнях ПСА, що перевищують цю величину (p < 0,05). При концентрації ПСА, що перевищує 50 нг/мл, майже всі пацієнти мають екстракапсулярне поширення процесу. Звертає на себе увагу той факт, що у жодного пацієнта з високим ступенем диференціації пухлини (G1) не виявлено місцевого поширення процесу.

Променеві методи діагностики метастазів в регіонарні лімфатичні вузли. Для діагностики регіонарних метастазів використовували такі методи дослідження: трансабдомінальне ультразвукове дослідження – у 101хворого, комп’ютерну томографію – у 54, магнітно-резонансну томографію у 56, позитивну лімфосцинтиграфію – у 68, непряму радіонуклідну лімфографію – у 24, однофотонну емісійну комп’ютерну томографію – у 68 хворих. Променеву діагностику регіонарних метастазів проводили, насамперед, у хворих з високими рівнями ПСА, з низькодиференційованими пухлинами, та у пацієнтів, яким планували виконувати радикальну простатектомію (для виключення метастазів).

Було визначено місце і роль УЗД в діагностиці регіонарних метастазів. При цьому враховували, що тільки позитивні результати ехографії мають діагностичне значення, негативний результат ультразвукового дослідження не можна вважати достовірною ознакою відсутності метастазів. Ознакою метастатичного ураження лімфатичних вузлів вважали збільшення їх розмірів до 1 см та більше. При проведенні УЗД одержано 47 істинно-позитивних, 22 істинно-негативних, 4 хибно-позитивних та 28 хибно-негативних висновків. Чутливість ультразвукового дослідження становила 62,7±5,6%, специфічність – 84,6±5,6%, точність – 68,3±4,6%. Причинами хибно-негативних висновків при проведенні УЗД були метастази розміром менше 1,5 – 2 см. Причинами хибно-позитивних висновків