АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ФАРМАКОЛОГІЇ ТА ТОКСИКОЛОГІЇ

МАРЧЕНКО КАРІНА ГЕННАДІЇВНА

УДК: 616.12.+616.12-008.331.1:615.015.26:577.11

ПІДВИЩЕННЯ ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧНОЇ ЕФЕКТИВНОСТІ

ЛОВАСТАТИНУ ПРИ ГІПЕРЛІПІДЕМІЯХ У ХВОРИХ НА ІШЕМІЧНУ

ХВОРОБУ СЕРЦЯ ЗА ДОПОМОГОЮ ТЕКОМУ ТА ТРИ-ВІ ПЛЮС

14.01.28 - клінічна фармакологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ - 2005

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Вінницькому національному медичному університеті
ім. М.І. Пирогова МОЗ України

Науковий керівник: | доктор медичних наук, професор

СЄРКОВА Валентина Костянтинівна, Вінницький національний медичний університет ім. М.І. Пирогова МОЗ України, завідувач кафедри факультетської терапії

Офіційні опоненти: | доктор медичних наук, професор

ВІКТОРОВ Олексій Павлович, Український науково-дослідний Інститут кардіології ім. М.І. Стражеска
АМН України, завідувач відділу клінічної фармакології

доктор медичних наук, старший науковий співробітник

ЄНА Лариса Михайлівна, Інститут геронтології
АМН України, завідувач відділу клінічної та епідеміологічної кардіології

Провідна установа: | Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України, кафедра фармакології, м. Київ

Захист дисертації відбудеться 19 жовтня 2005 р. о 15 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.550.01 при Інституті фармакології та токсикології АМН України (03057, м. Київ, вул. Е.Потьє, 14).

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Інституту фармакології та токсикології АМН України за адресою: 03057, вул. Е. Потьє, 14.

Автореферат розісланий 16 вересня 2005 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

Д 26.550.01,

кандидат біологічних наук І.В. Данова

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. ХХ сторіччя ознаменувалося агресивним пандемічним перебігом атеросклерозу, притаманному всьому людству. Атеросклероз надалі залишається основною причиною смерті та інвалідності в країнах світу, недооцінка такої ситуації в Україні потребує поглиблення національних програм, стратегії і тактики, що направлені на збільшення строків життя населення, які, навпаки, скорочувалися в останні роки (Валентинова И.А., 2001; Лутай М.І., Дорогой А.П., 2002; Братусь В.В., Шумаков В.А., Талаева Т.В., 2004; Коваленко В.М., Сіренко Ю.М., Дорогой А.П., 2005).

Серед цих програм значну долю повинні складати гіполіпідемічні напрямки лікування, які б відповідали міжнародним вимогам та стандартам. В країнах Європи частота використання гіполіпідемічної терапії досягає 37% (Швеція) – 91% (Італія) (Shepherd J., Pratt M., 1996). В той же час, медикаментозна профілактика та лікування серцево-судинних захворювань в Україні шляхом впровадження гіполіпідемічних препаратів, особливо статинів як препаратів першого ряду, зазнає труднощів (Лутай М.И., 2003; Лутай М.И., Лисенко А.Ф., 2004; Коваль О.А., 2004).

Міжнародні рекомендації охоплюють нові підходи до комплексних програм лікування, які б оцінювали і персональні фактори ризику, і індивідуальні патогенетичні ланцюги хвороби з відповідними програмами терапевтичних заходів (NCEP, 2001). В Україні залишаються нез’ясованими ефективність та безпека фармакотерапії статинами атеросклерозу в залежності від віку, статі, спадковості, клінічних варіантів дисліпідемій та факторів ризику несприятливого способу життя (Волков В.И., 2003; Нетяженко В.З., Барна О.М., 2003).

Оптимізація гіполіпідемічної терапії може досягатися трьома шляхами: збільшенням доз статинів, що може супроводжуватися ризиком їх токсичності; використанням нових препаратів цієї групи, але це підвищує економічні витрати пацієнтів (Амосова Е.Н., 2002; Білоусов Ю.Б., Грацианский Н.А., Бекетов А.А., 2002; Дзяк Г. і співав., 2005) і, нарешті, застосуванням комплексної фармакотерапії препаратами із різними механізмами дії. Багатофакторний патогенез атеросклерозу спонукає до необхідності охопити фармакологічними впливами найбільшу кількість патогенетичних ланцюжків. Такими напрямками вважають корекцію не тільки найбільш атерогенних фракцій ліпідів крові – підвищеного рівня загального холестерину (ХС) та ХС-ЛПНЩ, але й пошуки, спрямовані на оптимізацію спектру жирних кислот (ЖК) крові, особливо, класу омега-3. Аналіз гіполіпідемічної ефективності та безпеки препаратів ненасичених ЖК в Україні обмежений (Гаврилюк В.К., 2001; Коркушко О.В. и соавт., 2002), крім того, їх співставлення або сумісна терапія із статинами в Україні не вивчалися. Представляє також інтерес оцінка фармакокінетичних властивостей статинів в популяції України.

Ці узагальнення обумовлюють наукову необхідність розробок нових підходів до раціональної комплексної фармакотерапії дисліпідемій шляхом оцінки ефективності та безпеки різних варіантів сумісного застосування ліпідкорегуючих препаратів у хворих на ішемічну хворобу серця (ІХС) з урахуванням індивідуальних факторів ризику.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана як фрагмент науково-дослідної роботи кафедри факультетської терапії ВНМУ ім. М.І. Пирогова на тему „Оцінка гемодинамічних, імунологічних і біохімічних порушень та розробка методів їх корекції у хворих серцево-сцдинною патологією”, № держреєстрації 0198V002706.

Мета дослідження. У хворих з дисліпідеміями при ішемічній хворобі серця та її поєднанні з гіпертонічною хворобою провести порівняльну оцінку ліпідкорегуючої терапії – ловастатином або текомом та встановити можливість підвищення гіполіпідемічної ефективності ловастатину при сумісному застосуванні з текомом і три-ві плюс на тлі комплексної базисної фармакотерапії.

Задачі дослідження:

1. Оцінити клінічну ефективність та безпеку фармакотерапії ловастатином (на тлі базисної терапії) у хворих з гіперліпідеміями при ішемічній хворобі серця, в залежності від строків спостереження, статі, від категорій факторів ризику та клінічних варіантів дисліпідемій.

2. Проаналізувати прихильність (комплайєнтність) хворих до тривалої фармакотерапії ловастатином в амбулаторних умовах.

3. Оцінити клінічну та гіполіпідемічну ефективність і безпеку фармакотерапії текомом в порівнянні з ловастатином, дослідити вплив текома на ліпопероксидацію та жирно-кислотний спектр крові у пацієнтів з ішемічною хворобою серця.

4. Дослідити ефективність та безпеку комплексної фармакотерапії текомом, ловастатином та антиоксидантним комплексом три-ві плюс у хворих з гіперліпідеміями при ІХС.

5. Вивчити фармакокінетику ловастатину–КМП у пацієнтів з ішемічною хворобою серця на тлі комплексної фармакотерапії.

6. Розробити диференційовані критерії необхідності призначення гіполіпідемічної терапії ловастатином та текомом в залежності від їх ефективності та безпеки.

Об’єкт дослідження: фармакологічна корекція дисліпідемій при атеросклерозі.

Предмет дослідження: оцінка ліпідного спектру крові, його фармакологічна корекція ліпідкорегуючими препаратами – ловастатином, текомом та три-ві плюс, фармакокінетика ловастатину, фактори ризику атеросклерозу, їх кореляція з ефективністю терапії.

Методи дослідження: в роботі використані клінічні, інструментальні, фармакологічні, біохімічні, фармакокінетичні та статистичні методи.

Наукова новизна одержаних результатів. Уперше в Україні проведено аналіз ефективності препарату ловастатину-КМП в залежності від факторів ризику, клінічних варіантів дисліпідемій, статі хворих, їх маси тіла. Виявлено недостатню прихильність (комплайєнтність) хворих до тривалого використання цього препарату в амбулаторних умовах, що призводить до погіршення рівнів ліпідів крові і навіть викликає синдром „перехресту”. Фармакокінетичні дослідження ловастатину свідчать про значні індивідуальні варіанти та дозволяють рекомендувати більш доцільну тактику дозування: при необхідності збільшувати дозу препарату (більше 40 мг/добу), краще розділити її на два прийоми – вранці та ввечері.

Проведено порівняння впливу фармакотерапії текомом та ловастатином сумісно з текомом на ліпіди крові, жирно-кислотний спектр крові – проти терапії ловастатином. Доведено оптимальний вплив текому на ЖК крові.

Вперше доведено переваги комплексного лікування дисліпідемій, з урахуванням різних ланок патогенезу атеросклерозу: корекція підвищених рівнів проатерогенних фракцій ліпідів ловастатином, покращення спектра ненасичених ЖК крові на тлі використання препарату омега-3 ЖК текому та вплив на зменшення ліпопероксидації ліпідів крові за рахунок антиоксидантного комплексу три-ві плюс. Ідея комплексної фармакотерапії захищена і підтверджена деклараційним патентом на винахід.

Розвинена та підтверджена ідея щодо зв’язку між наявністю факторів ризику (надлишкова маса тіла, паління, жіноча стать) та їх можливістю чинити різно направлені впливи на ліпіди крові та оксидантну систему, зменшувати ефективність лікування; спостереженнями за зазначеними пацієнтами доведено необхідність урахування цього в програмах лікування.

Практичне значення одержаних результатів. Проведене дослідження поглиблює наукові уявлення щодо ефективного та безпечного медичного застосування ловастатину в Україні, з урахуванням індивідуальних особливостей пацієнтів (статі, факторів ризику, варіанту гіперліпідемії (ГЛП), прихильності хворих до лікування, індивідуального характеру фармакокінетики ловастатину. Аналіз гіполіпідемічної ефективності текому свідчить, що фармакотерапія цим препаратом менш ефективна, ніж ловастатином. Обґрунтовані раціональні індивідуальні підходи до нормалізації ліпідного обміну у хворих з ГЛП шляхом комплексної фармакотерапії трьома препаратами.

Результати дослідження впроваджені: в кардіологічному відділенні обласної лікарні ім. М.І. Пирогова Вінницької області; в кардіологічному кабінеті та денному стаціонарі міської клінічної лікарні №1 м. Вінниці; в госпітальному відділенні Запорізької обласної клінічної лікарні; відділенні артеріальної гіпертензії Івано-Франківського обласного клінічного кардіологічного диспансеру; в навчальному процесі на кафедрі клінічної фармакології, фармації та фармакотерапії Запорізького ДМУ; кафедрі фармакології Івано-Франківського ДМУ; кафедрі факультетській терапії № 2 Кримського ДМУ та пропедевтики внутрішніх хвороб Буковинського ДМУ .

Особистий внесок здобувача. Отримані дані є результатом самостійної роботи дисертанта. Автором самостійно проведено патентно-інформаційний пошук, аналіз наукової літератури з проблеми фармакотерапії атеросклерозу гіполіпідемічними препаратами. Здобувачка самостійно розробила етапи та протокол дослідження, який включав анамнестичні, клінічні, біохімічні методи дослідження. Згідно з протоколом, сформувала групи спостереження хворих для оцінки різних варіантів фармакотерапії, впроваджувала фармакологічні індивідуальні підходи до лікування хворих (режими дозування, комплайєнс пацієнтів, фармакотерапевтичний контроль за безпекою медичного застосування препаратів). Дисертантом особисто проведено облік, аналіз первинного матеріалу та статистичну обробку отриманих результатів, написані всі розділи дисертації, сформульовані висновки та практичні рекомендації, забезпечено їх відображення в опублікованих працях. В роботах, опублікованих у співавторстві, дисертанту належить основна ідея та фактичний матеріал.

Апробація результатів дисертації. Основні положення роботи були висвітлені в доповідях: на конференціях молодих учених (м. Вінниця, 2000, 2003); науково-практичній конференції „Оптимізація санаторних факторів лікування (м. Хмільник, 2000); VIII науково-практичній конференції „Актуальні проблеми терапії” (м. Вінниця, 2001); Республіканській науково-практичній конференції „Роль первичной и вторичной профилактики основных терапевтических заболеваний в улучшении качества жизни” (м. Харків, 2001); 2-ій науково-практичній конференції з міжнародною участю „Прискорене старіння та шляхи його профілактики” (м. Одеса, 2001); Третій науково-практичній конференції з міжнародною участю „Клінічна фармакологія метаболічних коректорів та взаємодія ліків в клінічній практиці” (м. Вінниця, 2002); Всеукраїнській науково-практичній конференції з міжнародною участю „Сучасні методи діагностики та лікування в клініці внутрішніх хвороб” (м. Вінниця, 2004); V Міжнародному конгресі з інтегративної антропології (м. Вінниця, 2004).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 16 наукових робіт, з них 4 статті у наукових фахових журналах, 2 огляди літератури в журналах, 9 тез – у збірниках матеріалів та тез конференцій. Отримано 1 деклараційний патент на винахід № (11) 57213 А, 2003 р.

Обсяг і структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 188 сторінках машинопису і складається із вступу, огляду літератури, розділу матеріалів та методів дослідження, чотирьох розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних літературних джерел, який включає 275 джерел, з них 132 кирилицею та 143 латиницею. Робота ілюстрована 59 таблицями та 9 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Верифікацію діагнозів ІХС та ГХ проводили на стаціонарному етапі в кардіологічному відділенні обласної лікарні ім. М.І. Пирогова відповідно до методичних рекомендацій з діагностики серцево-судинних захворювань (Коваленко В.М., Лутай М.І, 2005). Перелік діагностичних досліджень охоплював: оцінку синдрому стенокардії, підтвердженого документально перенесеного ГІМ, ЕКГ в спокої, при відсутності протипоказів – велоергометрію, за показами Ехо-КГ. Згідно з рекомендаціями до етапної оцінки клінічного значення дисліпідемій (Лутай М.И., 2003), на першому етапі діагностували наявність гіперліпідемій в сироватці крові, після цього дослідження всі хворі були згруповані по категоріях, з різними ознаками порушень ліпідів крові.

Критерії включення в дослідження: хворі з веріфікованими діагнозами ІХС та ГХ, в аналізах крові яких встановлені підвищені, проти оптимальних, рівні ліпідів крові – ХС, ТГ або ЛПНЩ; що погодилися на шеститижневе спостереження та контроль ліпідів крові в амбулаторних умовах. Критерії виключення з дослідження: пацієнти із захворюваннями, що викликають вторинні дисліпідемії, а саме – цукровий діабет, гіпотиреоз, нефротичний синдром, холестаз, медикаментозні ГЛП; хронічний алкоголізм; хворі із порушеннями серцевої діяльності (серцевою недостатністю IIб-III стадій); хворі з патологічними змінами в аналізах крові або сечі; хворі за віком старші за 70 років.

На другому етапі, після біохімічного підтвердження дисліпідемії, формували групи пацієнтів для фармакотерапевтичного спостереження, заповнювали детальний анамнестичний протокол, який включав характеристику професійного маршруту, несприятливі варіанти способу життя (паління, зловживання алкоголем), характеристику спадковості за першими та другими лініям спорідненості, попереднє фармакологічне лікування.

Першу групу склали 52 хворих, що отримували на тлі комплексної базисної терапії ловастатин, в тому числі 24 хворих, які повторно обстежувалися через 10-12 тижнів. Другу групу – 52 хворих, що отримували, для порівняльної характеристики з першою, три варіанти терапії: теком, ловастатин сумісно з текомом та ловастатин сумісно з текомом та три-ві плюс; з них було сформовано третю групу при згоді хворих на фармакокінетичні дослідження ловастатину-КМП (15 осіб). Четверту групу порівняння – було створено з тих хворих, що мали веріфіковані діагнози ІХС та ГХ, але у них були відсутні порушення ліпідів крові, та вони були виключені з протоколу лікування (51 особа). Таким чином, в аналіз було включено результати біохімічного контролю у 155 осіб (350 ліпідограм крові).

Клінічні особливості 52 хворих першої групи, що отримували терапію ловастатином: серед них 34 чоловіка та 18 жінок (середній вік 56±1,0 рік). У 13 осіб (25%) діагностована ІХС із стабільною стенокардією напруги II-III функціонального класу, у 39 (75%) – поєднання ІХС з ГХ. Тривалість захворювання – від 0,5 до 25 років (в середньому 8,1±1,3 роки). Але інвалідність по захворюванню отримали лише 34% хворих, середня тривалість інвалідності 2,3±0,7 років. Серед цих хворих 14 осіб (26,92%) перенесли ГІМ, причому 7 з них – у віці до 50 років. Базисна фармакотерапія основного захворювання включала переважно антиангінальні препарати: найбільш поширеною групою були нітрати (їх приймали 94,23% хворих), бета-блокатори (32,69%), антагоністи кальцію (28,84%) та іАПФ (25,0%), діуретики (15,38%). Викликало занепокоєння, що гіполіпідемічні препарати різних груп (включаючи БАД) отримували лише 21,3% хворих, а статини – лише 5,9% з них переважно в період лікування в стаціонарах.

Клінічні особливості хворих другої групи, що отримували сумісну терапію з текомом: до неї увійшли 52 хворих, серед них 23 чоловіки та 29 жінок (середній вік 56,2±1,4 роки), ІХС була у 7 (13,46%), поєднання з ГХ у 45 (86,54%). Тривалість захворювання – 1-20 років, в середньому 8,7±0,9 років. Інвалідність отримали 42,3% хворих, її середня тривалість 4±0,4 роки. ГІМ перенесли 18 (34,61%) хворих, у трьох був інсульт. Серед попереднього фармакологічного анамнезу привертає до себе увагу відсутність рекомендованої терапії статинами практично у всіх хворих, серед інших препаратів переважали нітрати (у 78,85% хворих), антагоністи кальцію (у 34,61%), бета-блокатори (34,61%), і-АПФ (48,08%), діуретики (40,38%), аспірин (26,92%), цереброваскулярні препарати (26,92%). Отже, як висока частота інвалідності, так і недостатня частота призначення активних гіполіпідемічних препаратів свідчать про неефективний попередній контроль атеросклерозу. За основними діагнозами, клінічними ознаками стабільної стенокардії дві групи хворих були репрезентативні, що дозволяло проводити адекватну порівняльну оцінку ефективності двох препаратів.

Біохімічні методи дослідження виконувалися в акредитованій клініко-діагностичній лабораторії ВНМУ (зав. – проф. О.О. Пентюк). Ліпіди крові визначали методом тонкошарової хроматографії на силікагелі Л5/40. Нейтральні ліпіди розділяли в системі гексан-диетиловий ефір-мурашина кислота у співвідношенні за обсягом 16:4:0,2; ідентифікацію індивідуальних нейтральних ліпідів та фосфоліпідів після їх хроматографічного розділення проводили методом свідків за допомогою якісних реакцій та величинами Rf (Кейтс М., 1975). Загальні фосфоліпіди (ФЛ) аналізували екстракційно-фотометричним методом (Пентюк А.А., Гуцул В.И., Яковлєва О.А. и др., 1987). Для аналізу молекулярних типів фосфатидилхоліну проводили препаративне виділення фосфатидилхоліну і повторну хроматографію на пластинах, імпрегнованих нітритом срібла (20%), в системі хлороформ-метанол-вода 90:10:1 (Arvidson G.A.E., 1968; Aveldano M.I., Bazan N.G., 1983). Кількісне визначення фракцій ліпідів проводили за реакцією з фосфорно-ваніліновим реактивом. ХС-ЛПНЩ, ХС-ЛПДНЩ, індекс атерогенності розраховували за рекомендаціями Л.Т. Малої, В.Й. Целуйко, В.А. Чернишова (1998).

Ліпопероксидацію крові діагностували при аналізі: первинних продуктів ПОЛ на спектрофотометрі – гідропероксиди-1 (при довжині ультрафіолетового випромінювання 233 нм), гідропероксиди-2 (при довжині 272 нм), показники оптичної щільності виражали в ум. од. (Гаврилов В.Б., Мишкорудная М.И., 1983); вторинні продукти ПОЛ – малоновий диальдегид (МДА) – оцінювали за реакцєю з тіобарбітуровою кислотою, приріст ПОЛ за рахунок ендогенних субстратів при інкубації – спонтанне ПОЛ (СПО) в крові (Стальная И.Д., Гаришвили Т.Г., 1977); для поглиблення уявлень про характер метаболічних порушень нами були запропоновані розрахункові співвідношення коефіцієнтів: ХС/ФЛ, коефіцієнт МДА/ФЛ – „індекс окислення” та коефіцієнти КоФЛ-1 (гідропероксиди-1/ФЛ), КоФЛ-2 (гідропероксиди-2/ФЛ), які дозволяли оцінювати ступінь окислення ФЛ. Всі реактиви відповідали стандартним вимогам.

Концентрації ловастатину-КМП для фармакокінетичних кривих визначали після отримання сироватки крові хворих (з інтервалами в одну годину), за допомогою ВЕРХ, НР-1100 „Leonardo”, з колонкою розмірами 125х4,9 мм, заповнену твердою фазою Hypersil BDS-C18, з розміром гранул 5 мкм. Автором дослідження отримано висновок про видачу деклараційного патенту на „Спосіб визначення концентрації ловастатину в біологічній рідині” (рішення від 12.07.2005р). Нижня межа визначення ловастатину складала 25 нг/мл, для калібрувальної кривої концентрацій отримали чисту субстанцію ловастатину від АО „Київмедпрепарат”.

Оцінку маси тіла проводили двома варіантами: за розрахунком належної „ідеальної” маси тіла за формулою (Татонь Я., 1981) та за індексом маси тіла (ІМТ). Для контролю побічних реакцій автором було розроблено схему опитування хворих, що допомагала звернути увагу на мінімальні прояви ускладнень (рац. пропозиція № 42, 03.09.1999).

Ловастатин-КМП (АТ ”Київмедпрепарат”, реєстраційний № 97/371/9), у вигляді таблеток, призначали в дозах 20-40 мг/добу. Препарат „Теком” (ЗАТ „Київський вітамінний завод”) зареєстрований під назвою „Епадол” з 15.10.2003 р., у вигляді капсул червоного кольору, з олійною речовиною ненасичених ЖК класу омега-3, розроблений вітчизняними виробниками (Інститут фтизіатрії та пульмонології ім. Ф.Г. Яновського). Теком призначали в трьох варіантах:

- терапія текомом, в дозі 2,0 г/добу, за два прийоми, протягом 3 тижнів;

- ловастатин (20 мг/добу) ввечері, сумісно з текомом (2,0 г), за два прийоми, протягом 4 тижнів;.

-ловастатин (20 мг/добу) ввечері, сумісно з текомом (2,0 г), за два прийоми, та три-ві плюс (1 драже вранці), протягом 4 тижнів.

Полівітамінний антиоксидантний комплекс три-ві плюс (Sagmel, США) включає бета-каротин, токоферол, вітамін С, цинк, мідь, селен у дозах, що відповідають добовій потребі людини.

Результати дослідження та їх обговорення. Першу підгрупу (26 з 52) хворих, що отримували ловастатин в дозі 20 мг/добу, складали пацієнти з погранично збільшеним рівнем ХС крові (5,2-6,1 ммоль/л). Через 6 тижнів терапії, при трьохтижневих інтервалах контролю, позитивний результат отримано у всіх хворих: загальний ХС знижувався (на 13,33%) від початкового рівня до оптимального (5,2±0,2 ммоль/л, Р<0,01), рівень ЛПНЩ – на 21,91% (Р<0,001). Рівень атерогенної фракції ХС-ЛПНЩ відповідав цільовому рівню (в межах 100-130 мг/дл) – 117,9±10,42 мг/дл (Р<0,01), а рівень ХС-ЛПВЩ збільшився на 9,52%, індекс атерогенності вірогідно зменшився. При спостереженнях за іншим варіантом більш жорсткого контролю (через кожні два тижні) отримано кращі результати: ХС крові знизився до 4,3±0,4 ммоль/л (-27,11%, Р<0,01), ЛПНЩ до -44,92% (Р<0,001), ХС-ЛПНЩ до 2,46±0,30 ммоль/л = 95,12±11,5 мг/дл (-37,88%, Р<0,001), що відповідало цільовому рівню менше 100 мг/дл, індекс атерогенності складав 57,98% від початкового рівня (Р<0,05), рівень ТГ знизився до 1,3±0,2 ммоль/л.

Другу підгрупу складали хворі (16 осіб) з початковим високим рівнем ХС (7,2±0,4 ммоль/л), тому їм призначали дозу ловастатину 40 мг/добу. Темпи нормалізації ліпідів крові були більш повільними: через 3 тижні рівень ХС знизився до пограничного, ХС-ЛПНЩ до 6 тижня зменшився до 135,4±13,8 мг/дл (-27,38%, Р<0,05). При двотижневому контролі рівень ХС-ЛПНЩ досягав 100-130 мг/дл цільового рівня через 4 тижні.

При визначенні результату через 6 тижнів, незалежно від варіантів контролю (у всіх 52 хворих), встановлено, що цільовий рівень для загального ХС (тобто оптимальні коливання 4,2-5,2 ммоль/л) у хворих з початковим пограничним рівнем досягався вже в дозі 20 мг/добу і відповідав 5,1±0,2 ммоль/л (-15,0% від вихідних даних, Р<0,01), ХС-ЛПНЩ досягав рівня 111,4±8,89 мг/дл (-25,19%,Р<0,001). У хворих з високим початковим рівнем ХС, при дозі 40 мг вірогідно знижувалися ХС (на 17,14%) та ЛПНЩ – на 34,44% (Р<0,001), індекс атерогенності (Р<0,05), ХС-ЛПНЩ відповідав рівню 135,7±15,4 мг/дл (Р<0,05), рівень ТГ значно не мінявся (рис. 1, 2).

Для більш детального уточнення причин індивідуальних коливань при реакції хворих на лікування, було проведено співставлення ефективності ловастатину в залежності від статі хворих. У чоловіків практично всі параметри ліпідів крові, крім ТГ, мали позитивну динаміку: рівень ХС знижувався на 17,46% (Р<0,001), приріст ХС-ЛПВЩ досягав 15,0% (Р<0,05), індекс атерогенності знижувався в 1,5 рази (Р<0,01), а рівень ХС-ЛПНЩ знизився на 31,69% (і наближався до цільового менше 100 мг/дл – 107,5±8,9 мг/дл (Р<0,05). У жінок, на тлі більш високих початкових рівнів ХС, аналогічні за направленням впливи не приводили до вірогідної динаміки жодного показника ліпідів крові.

Рис. 1. Ефективність терапії ловастатином після шеститижневої терапії в дозі 20 мг/добу.

Примітки:

1. ** - р<0,01.

2. *** - р<0,001, порівняно зі станом до лікування.

Рис. 2. Ефективність терапії ловастатином після шеститижневої терапії в дозі 40 мг/добу.

Примітки:

1. * - р<0,05.

2. *** - р<0,001, порівняно зі станом до лікування.

Для перевірки прихильності хворих до терапії ловастатином та оцінки динаміки метаболізму ліпідів було проведено повторне запрошення 24 хворих через 10-12 тижнів після завершення шеститижневого курсу лікування. За додатковим опитуванням встановлено, що ці хворі не приймали рекомендованої підтримуючої терапії. Внаслідок цього спостерігався синдром „перехресту”, тобто рівень всіх прогностично несприятливих показників збільшився і навіть перевищував початкові параметри: приріст ХС складав +13,33%, ХС-ЛПНЩ +23,23% (Р<0,05), МДА – +18,6%, індекс атерогенності виріс від 4,35±0,37 до 4,81±0,5.

Аналіз впливу ловастатину в залежності від клінічних типів дисліпідемій свідчив, що він був ефективним при всіх типах – ізольованій полігенній набутій ГХС, комбінованій набутій полігенній дисліпідемії, ізольованій набутій гіпертригліцеридемії, – але з найбільшим результатом при першому типові.

Структура факторів ризику у цих пацієнтів, що отримували ловастатин, свідчить про їх високу частоту: паління зберігалося у 50,0% хворих, АГ вище
140/90 мм рт.ст. – у 70,45%, надлишкова маса тіла – у 84,62%, судинні захворювання в родинному анамнезі – у 34,61%. Початкові рівні ХС у пацієнтів, що палять або не палять, були однакові (6,2±0,1 ммоль/л), у курців відмічені підвищені початкові рівні для ЛПНЩ (8,0±0,4 проти 7,2±0,2 ммоль/л) та тригліцеридів (3,2±0,6 проти 2,1±0,2 ммоль/л, Р<0,01). В подальшому позитивна динаміка після лікування була майже однаковою, але у пацієнтів, що не палять, вона була вірогідною для зниження ХС та ХС-ЛПНЩ.

Більшість пацієнтів мають надлишкову масу тіла: ЛПНШ серед обстежених у 75% хворих вона перевищує 110-149% від розрахункової належної. Зростання маси тіла супроводжується зниженням ефективності фармакотерапії: так, у хворих з відхиленнями більше 130% від належної маси тіла практично не отримано жодного вірогідного результату для всіх фракцій ХС, ХС-ЛПНЩ та для індексу атерогенності, не відбувався приріст ХС-ЛПВЩ. Аналіз харчових звичок хворих свідчить, що не вважали доцільним корегувати свою дієту 27,02% хворих (це порушує обов’язкові рекомендації по лікуванню атеросклерозу у хворих з категорією високого ризику), лише обмежують кількість жирових продуктів тваринного походження - 35,53% хворих. Несприятливим чинником слід вважати також вживання алкоголю (у 30,77% хворих з частотою до декілька раз/на тиждень).Отже, за формулою „Оточуюче сере-довище – поведінка людини – здоров’я” ставлення до лікарських рекомендацій (Смир-нова І.П., Кваша О.О., 2002) та мотивація залишаються у хворих на низькому рівні.

Побічні реакції при лікуванні ловастатином в перші дні лікування не привели до відміни препарату у жодного пацієнта. Біохімічний лабораторний контроль ферментів печінки (АСТ, АЛТ), білірубіну крові не виявив негативної динаміки. Враховуючи, що статини змінюють рівні ліпідів в крові та опосередковано в клітинних мембранах, проведено аналіз активності лужної фосфатази та ?-глутамілтранспептидази крові: активність ЛФ збільшувалася до верхньої границі норми вже через 3 тижні, ?-глутамілтранспептидази – зростала вище початкового рівня на 26,2% за 6 тижнів (але в межах фізіологічних коливань.

Нехтування іншими патогенетичними ланками атерогенезу може зменшувати оптимальний прогноз для пацієнтів, тому наступним завданням дослідження був пошук шляхів раціональної фармакотерапії статинами при поєднанні з препаратом омега-3 ЖК – текомом. Для аналізу ефективності терапії текомом було запрошено 24 хворих з ГЛП, початкові рівні яких були високими (ХС крові – 6,58±0,14 ммоль/л, 254,4±5,5 мг/дл), а початковий рівень ХС-ЛПНЩ – 4,27±0,19 ммоль/л, 165,1±7,35 мг/дл. Ефективність його була меншою: зниження загального рівня ХС відбулося на 10,33% (Р<0,05), ХС-ЛПНЩ на 19,67% (Р<0,01). Проти значного зменшення під впливом ловастатину рівнів ЛПНЩ (на 25-35%), теком, навпаки, збільшував цей параметр (можливо, за рахунок прискорення жирними кислотами катаболізму ЛПДНЩ). Концентрація ФЛ зросла на 23,79%, Р<0,05), саме цей важливий результат в значній мірі патогенетично пов’язаний з ліпідним гомеостазом, якщо оцінювати такий інтегральний показник як індекс ХС/ФЛ; він зменшився після терапії текомом на 26,51% та його рівень (0,765±0,04, Р<0,001) відповідав рівню в групі порівняння (0,736±0,04). Цей позитивний результат обумовлений додатковим впливом ПНЖК, що збільшують текучість ліпідів та покращують функції мембрано-залежних ферментів.

Важливим позитивним ефектом після терапії текомом слід вважати отриману динаміку жирно-кислотного спектру крові (табл. 1, 2).

Таблиця 1

Динаміка вмісту молекулярних типів фосфатидилхоліну сироватки крові при терапії текомом (M±m, %)

Фракції фосфатидилхоліну | До лікування | Після лікування | Динаміка,

(Д, %)

Насичені | 27,1±0,88 | 16,6±0,50*** | -38,74

Моноєнові | 31,7±0,73 | 19,1±0,43*** | -39,75

Диєнові | 6,07±0,28 | 5,63±0,32 | -7,25

Триєнові | 3,69±0,27 | 6,43±0,29*** | +74,25

Тетраєнові | 7,64±0,53 | 14,5±0,58*** | +89,79

Пентаєнові | 3,43±0,29 | 7,02±0,36*** | +104,66

Гексаєнові | 20,4±0,93 | 30,6±0,94*** | +50,00

Всього | 100,0% | 100,0%

Примітки:

1. * - Р<0,05.

2. ** - Р< 0,01.

3. *** - Р<0,001, вірогідно проти вихідних даних до лікування.

Серед 7 молекулярних фракцій фосфатидилхоліну спостерігали вірогідний приріст суми триєнових, тетра-, пента- та гексаєнових ЖК, в той час як сума насичених, моно- та диєнових фракцій зменшилася на 39,75% - 7,25%. Цей ефект текому особливо виграє на тлі порівняння з ловастатином, де ніякої динаміки ЖК не відбувалося (табл. 2). Терапія текомом призвела до різноманітної реакції хворих на додаткове введення субстратів ПОЛ у вигляді омега-3 ЖК, що нівелювало позитивний гіполіпідемічний ефект. Отже, теком можна рекомендувати хворим у випадках протипоказів до ловастатину, або при категоріях помірного чи низького ризику коронарних подій, коли цільові рівні ХС–ЛПНЩ можна утримувати в межах 130-160 мг/дл.

Таблиця 2

Динаміка вмісту молекулярних типів фосфатидилхоліну сироватки крові при терапії ловастатином через 6 тижнів (M±m, %)

Фракції фосфатидилхоліну | До лікування | Після лікування | Динаміка,

(Д, %)

Насичені | 25,0±1,00 | 25,8±0,96 | +3,2

Моноєнові | 30,2±0,91 | 29,4±0,83 | -2,65

Диєнові | 6,1±0,40 | 6,59±0,58 | +8,03

Триєнові | 3,89±0,28 | 4,89±0,43 | +25,7

Тетраєнові | 7,81±0,44 | 7,84±0,69 | +0,38

Пентаєнові | 4,86±0,28 | 4,85±0,41 | -0,21

Гексаєнові | 22,2±1,05 | 20,5±0,77 | -7,66

Всього | 100,0% | 100,0%

Відсутність досягнення цільових рівнів ХС-ЛПНЩ менше 100 мг/дл спонукала до цілеспрямованих пошуків збільшення ефективності гіполіпідемічних препаратів, вони були апробовані в подальшому при поєднанні ловастатину з текомом (15 хворих). Початкові рівні ліпідів цієї підгрупи були вище – ХС 7,89±0,5 ммоль/л (305,1±21,1 мг/дл), ХС-ЛПНЩ – 5,5±0,6 ммоль/л (212,7±21,8 мг/дл). Після лікування рівень ХС знизився на 25,09% (Р<0,01), ХС-ЛПНЩ – на 36,18% (Р<0,02), ЛПНЩ – на 16,98% (Р<0,05), індекс атерогенності теж вірогідно зменшувався (Р<0,01) від початкового; відмічено тенденцію до збільшення ХС-ЛПВЩ (+19,66%).

Проте, одночасно спостерігали погіршення ліпідно-перекисного дисбалансу: рівні обох фракцій гідропероксидів зростали на 22,69-11,29%, індекси КоФЛ – на 36,3-31,8%, МДА/ФЛ – на 75,62%, як і МДА – на 48% (Р<0,02) та СПО – на 32,8% (Р<0,05). Отже, сумісне призначення ловастатину з текомом слід вважати недоцільним, або при необхідності використання такого поєднання бажаний антиоксидантний захист.

Третю підгрупу було сформовано для оцінки терапії трьома препаратами – ловастатин сумісно з текомом та три-ві плюс. Початкові параметри також відповідали високим рівням ХС. Позитивні результати перевершували усі попередні групи порівняння: гіполіпідемічний ефект досягав для ХС –22,5%, для ХС-ЛПНЩ –33,26%, для ХС-ЛПДНЩ – 35,29%, ЛПНЩ –15,34%. Вперше серед інших варіантів терапії отримано значний приріст ХС-ЛПВЩ – до 42,72%, Р<0,01. Аналогічно зменшувалися ХС/ФЛ, рівень ТГ (-34,92%), індекс атерогенності зменшувався більше ніж вдвічі (Р<0,001). Саме в цій групі отримано позитивні впливи на ПОЛ: зниження МДА до –28,88% (Р<0,05), СПО – до –33,87% (Р<0,05), МДА/ФЛ на 31,06%% (рис. 3, 4).

Фактори ризику при лікуванні текомом, як і в групі ловастатину, вносили корективи в кінцеві результати. У осіб, що палять (32,69% хворих цієї групі), отримано підтвердження ініціації оксидантного стресу: вірогідний приріст МДА, СПО, які зростали майже в 1,5 разів після лікування, індекс окислення МДА/ФЛ – на 59,16%, також як і приріст індексу КоФЛ-2 на 143,12%. У пацієнтів, у яких надлишкова маса тіла складає більше 150% належної, досягнення цільових рівнів для ХС та ХС-ЛПНЩ стає дуже проблематичним. Серед цих хворих отримано найгірші результати щодо початкових, так і для цільових рівнів – останні не досягалися ані в жодній з фракцій ХС. Динаміка рівня СПО неухильно зростала при розвитку ожиріння. В цій групі негативне ставлення до дієтичних рекомендацій спостерігається у 42,3% хворих, які зовсім не корегують дієту, а 10,42% вживають алкогольні напої до декількох раз/на тиждень.

Рис. 3. Динаміка ліпідів крові при терапії ловастатином сумісно з текомом та три-ві-плюс (в % проти початкового рівня): 1 – ХС; 2 – ХС-ЛПВЩ; 3 – ХС-ЛПДНЩ; 4 – ХС-ЛПНЩ; 5 – ЛПНЩ; 6 – ТГ; 7 – індекс атерогенності.

Рис. 4. Динаміка ліпопероксидації при терапії ловастатином сумісно з текомом та три-ві-плюс (в % проти початкового рівня): 1- фосфоліпіди; 2 – МДА; 3 – МДА/ФЛ; 4 – ХС/ФЛ; 5 – гідроперекиси – 1; 6 – гідроперекиси – 2; 7 – КоФЛ – 1; 8 – КоФЛ – 2; 9 – СПО.

Результати, як і в групі ловастатину, так і в групі із призначенням текому, були гіршими у жінок, тому що початкові рівні ліпідів у них були вище. Між тим, рівні ПОЛ в крові (МДА, МДА/ФЛ, гідропероксиди-2, КоФЛ-2, СПО) після лікування із застосуванням текому погіршалися у чоловіків, можливо. за рахунок паління.

Фармакокінетика ловастатину на тлі комплексної терапії трьома препаратами характеризувалася індивідуальними розбіжностями. Після його прийому в дозі 20 мг ввечері, через 12 год. концентрація в крові знижувалася, що змушує рекомендувати прийом препарату двічі на добу, для збереження діючої концентрації цілодобово.

Таким чином, проведене дослідження за клінічною ефективністю та безпеці сумісного застосування трьох препаратів (лов астатину, текому та три-ві плюс) обгорунтовує переваги такого поєднання та націлює на урахування індивідуальних особливостей пацієнтів при фармакотерапії.

ВИСНОВКИ

В дисертації наведено нове вирішення наукового завдання, що полягає в обґрунтуванні шляхів раціональної фармакотерапії дисліпідемій при ішемічній хворобі серця та при її поєднанні з гіпертонічною хворобою ловастатином, а саме підвищенням його ефективності та безпеки додатковим призначенням препарату омега-3 жирних кислот – текому (епадолу) і антиоксидантним комплексом три-ві плюс.

1. Шеститижнева терапія ловастатином в дозі 20 мг/добу у хворих з ГЛП при пограничному рівні загального ХС крові сприяє досягненню оптимальних цільових рівнів для ХС та ХС-ЛПНЩ вже за 2-3 тижні лікування. У хворих з початковим високим рівнем ХС така терапія в дозі 40 мг/добу через 2-3 тижні дозволяла досягти його пограничного рівня, але цільовий рівень для ХС-ЛПНЩ менше 100 мг/дл не досягався (135,7±15,4 мг/дл) через 6 тижнів терапії. Ловастатин був ефективним при всіх трьох клінічних типах дисліпідемій, але кращий результат отримано при ізольованій полігенній набутій гіперхолестеринемії. При порівнянні ефективності ловастатину у хворих за статтю виявлено, що на тлі більших початкових рівнів ХС у жінок (6,9±0,6 ммоль/л проти 6,3±0,2 ммоль/л у чоловіків) після лікування спостерігається недостатня позитивна динаміка: цільові рівні ХС та ХС-ЛПНЩ не досягалися, приріст ХС-ЛПВЩ не спостерігався, індекс атерогенності не змінювався, ТГ зростали на 22,22% від початкового рівня.

2. У досліджених хворих зберігається не корегована артеріальна гіпертензія (70,45% хворих в групі ловастатину), паління (50,0% при лікуванні ловастатином та 32,69% в групі при терапії текомом), значна частота надлишкової маси тіла (у 84,62% та 79,75% хворих відповідно), відсутність цілеспрямованої корекції дієтичних звичок, вживання алкоголю. Збереження цих факторів ризику знижує ефективність фармакотерапії: у курців ймовірну позитивну динаміку при лікуванні ловастатином отримано лише для ЛПНЩ та ТГ, в той час як у осіб, що не палять, спостерігалось ймовірне зниження рівнів ХС, ХС-ЛПНЩ, ЛПНЩ та індексу атерогенності від початкового рівня. Не отримано ймовірної динаміки ліпідів крові у хворих з надлишковою масою тіла більше 130% від належної.

3. Фармакотерапія текомом (в дозі 2,0 г/добу) на тлі базисної терапії у хворих з початковим збільшеним рівнем ХС крові сприяла його зниженню (Р<0,05) на 10,33%, вірогідному зниженню ХС-ЛПНЩ на 19,67% (132,5±8,8 мг/дл), підвищенню рівню фосфоліпідів крові на 23,79% від початкового (Р<0,05) та зменшенню індексу атерогенності (Р<0,001), та зменшенню індексу ХС/ФЛ (Р<0,001) 26,51%; з одночасним покращенням спектру ЖК сироватки крові за рахунок приросту ненасичених ЖК майже в 1,5-2,0 рази: спостерігався приріст триєнових, тетра-, пента-, та гексаєнових молекулярних типів фосфатидилхиліну сироватки крові від 74,25 до 104,66% (Р<0,001) проти початкового рівня.

4. Сумісне застосування двох препаратів – ловастатину з текомом, супроводжувалося більшим, ніж терапія текомом, гіполіпідемічним ефектом – вірогідним зниженням ХС на 25,09% від початкового, ХС-ЛПНЩ на 36,18%, але призводила до несприятливої динаміки ліпопероксидації: зростав вміст первинних (гідропероксидів) та вірогідно збільшувалися рівні вторинних (МДА, СПО) продуктів ПОЛ і індексу окислення МДА/ФЛ.

5.Призначення трьох препаратів з різними механізмами дії (ловастатин 20 мг, теком 2,0 г, три-ві плюс 1 драже на добу) дозволяє отримати кращі результати проти їх окремого застосування: зниження рівнів ХС – на 22,5% (Р<0,01), ХС-ЛПНЩ – на 33,26% (Р<0,01), ХС-ЛПДНЩ – на 35,29% (Р<0,05), ЛПНЩ – на 15,33%, ТГ – на 34,92% (Р<0,05), приріст ХС-ЛПВЩ – на 42,71% (Р<0,01), зменшення індексу атерогенності в 2,21 рази (Р<0,001) по відношенню до початкових рівнів. Позитивний вплив цього комплексу знаходить підтвердження в динаміці параметрів ліпопероксидації: зниження вмісту МДА – на 28,88% (Р<0,05), індексу окислення МДА/ФЛ – на 31,06% (Р<0,05), СПО – на 33,87% (Р<0,05), зниження індексу ХС/ФЛ до рівнів групи порівняння у хворих без ГХС (0,810±0,06 проти 0,736±0,04).

6. Фармакокінетичними дослідженнями ловастатину-КМП на тлі комплексної терапії з текомом та три-ві плюс встановлено індивідуальні розбіжності фармакокінетичних кривих; зниження концентрації препарату в крові через 12 год після одноразового прийому його ввечері визначає доцільність рекомендувати оптимальний дворазовий режим дозування для підтримки постійної добової концентрації препарату, особливо при необхідності збільшувати дозу.

7. Попередня фармакотерапія ІХС проводилася на тлі недостатньої корекції етіологічних чинників атеросклерозу: призначення статинів відмічено в анамнезі лише у 5,9% хворих, епізодично, під час стаціонарного лікування. Припинення фармакотерапії ловастатином (тобто відсутність у пацієнтів прихильності до лікування) на декілька тижнів призводило до розвитку синдрому „перехресту” – збільшенню ліпідних показників крові. Більш жорсткий двотижневий дизайн контролю біохімічної ефективності фармакотерапії сприяв кращим результатам лікування.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Для лікування гіперхолестеринемії пограничного рівня достатньо призначати 20 мг ловастатину одноразово ввечері, при високих цифрах гіперхолестеринемії необхідно збільшити дозу до 40 мг та розподілити її на два прийоми – вранці і ввечері для підтримки постійної діючої концентрації препарату протягом доби.

2. При наявності протипоказань до ловастатину альтернативним варіантом є призначення препарату ненасичених жирних кислот (текому, епадолу) в дозі до 2,0 г/добу. Для запобігання розвитку оксидативного стресу на тлі додаткового введення ?-3 жирних кислот як субстратів окислення необхідний періодичний контроль ліпопероксидації крові (з інтервалами через 3-4 тижні); слід обмежувати призначення текому у хворих з гіперліпідеміями, які належать до груп ризику – обтяжені палінням, в зв’язку з тим, що у курців спостерігається максимальний приріст МДА, індексу окислення фосфоліпідів (МДА/ФЛ) та рівнів гідропероксидів.

3. Необхідний ретельний довготривалий моніторинг метаболічного ліпідного стану у жінок, у осіб з надлишковою масою тіла та пограничною гіперхолестеринемією; слід рекомендувати статини як необхідний засіб профілактики і лікування