МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ІМЕНІ О.О. БОГОМОЛЬЦЯ

УДК 616.127 – 005.8 – 036.11:616.12 – 008.318/.33

Черняга-Ройко Уляна Петрівна

ПРОГНОСТИЧНЕ ЗНАЧЕННЯ ПОКАЗНИКІВ ВАРІАБЕЛЬНОСТІ РИТМУ СЕРЦЯ ТА ДОБОВИХ КОЛИВАНЬ АРТЕРІАЛЬНОГО ТИСКУ У ХВОРИХ, ЯКІ ПЕРЕНЕСЛИ ІНФАРКТ МІОКАРДА

14.01.11 – кардіологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2006

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Львівському національному медичному університеті імені Данила Галицького та Львівському обласному державному клінічному лікувально-діагностичному кардіологічному центрі.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор

Жарінов Олег Йосипович, Національна медична академія післядип-ломної освіти імені П.Л Шупика МОЗ України, професор кафедри кардіології і функціональної діагностики, м. Київ.

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

Маньковський Борис Микитович, Український науково-практичний центр ендокринної хірургії та трансплантації ендокринних органів та тканин МОЗ України, заступник директора з наукової роботи, керівник відділу профілактики та лікування цукрового діабету, м. Київ;

доктор медичних наук, старший науковий співробітник Лішневська Вікторія Юріївна, Інститут геронтології АМН України, провідний науковий співробітник відділу клінічної фізіології та патології внутрішніх органів, м. Київ.

Провідна установа:

Інститут кардіології імені М. Д. Стражеска АМН України, відділ інфаркту міокарда та відновлювального лікування, м. Київ.

Захист відбудеться “21” червня 2006 року о 13-30 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.003.08 при Національному медичному університеті імені О.О. Богомольця (03057, м. Київ, пр. Перемоги, 34).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національного медичного університету імені О.О. Богомольця за адресою: 03057 м. Київ, вул. Зоологічна 3.

Автореферат розісланий “19” травня 2006 року

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

кандидат медичних наук, доцент О.М. Барна

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Поширеність та захворюваність на ішемічну хворобу серця (ІХС) в Україні, зокрема, на гострий інфаркт міокарда (ІМ) неухильно зро-стає впродовж останніх років. Незважаючи на досягнення у лікуванні, ІМ залишається однією з основних причин смертності від серцево-су-динних захво-рювань та інвалідизації осіб працездатного віку в Україні [В.З. Нетяженко, 2000; В.М. Коваленко, 2003]. Госпітальна летальність при ІМ складає близько 10%, ще 5-20% хворих помирають впродовж року [P.G. McGovern, 1996; R.M. Califf, 1996, В.З. Нетяженко, 2001; О.М. Пархоменко, 2005]. Найвища час-то-та серцево-судинних ускладнень, у т.ч. більше 70% нефа-таль-них сер-цево-судинних ускладнень і близько 50% випадків смерті від серцево-судинних причин [В.О. Бобров, 2001; О.М. Пархоменко, 2001] спостерігається в перші 6 місяців після пе-рене-се-но-го ІМ, що вимагає особливо ретельного спостереження за пацієнтами у цей період. Такий високий рі-вень смерт-ності та втрати праце-здат-ності при ІМ зумовлює необхідність пошуку нових шляхів оцінки післяін-фарктного ризику у різні терміни хвороби, ширшого впровадження су-часних ме-тодів діагностики ранніх та пізніх ускладнень ІМ та своєчасного індивіду-а-лізованого вибору лікувальної тактики. Оцінка варіа-бельності ритму серця (ВРС) чут-л-иво відображає вплив вегетативної нервової системи (ВНС) на роботу серця і є одним з визнаних методів прог-нозування виживання пацієнтів з ІМ [Task Force of the ESC/NASPE, 1996; В.О. Боб-ров та співавт., 1999]. Ризик виникнення раптової серцевої смерті у післяінфарктному періоді сильніше залежить від стану ВРС, ніж від інших визнаних провісників прогнозу виникнення аритмічних усклад-нень, зокрема, шлуночкових аритмій високих градацій, середньої частоти скоро-чень серця (ЧСС) за добу, пізніх шлуночкових потенціалів та підвищеної дис-персії інтервалу Q-T [Task Force of the ESC/NASPE, 1996]. Незважаючи на це, неви-рі-шеними залишаються чимало теоретичних та практичних аспектів вико-ристання показників ВРС, зокрема, встановлення їх взаємозв’язків з демогра-фіч-ними, клі-нічними і гемо-динамічними особливостями хворих з ІМ, оптимального обсягу обсте-ження ВРС у госпіталь-ному періоді та при по-даль-шому спостереженні. Не вирішено проблеми інтер-претації різних показників ВРС через знач-ні коливання межових значень ВРС у здорових осіб [Г.В. Рябикіна, 1998; О.В. Коркушко, 2002]. До кінця не з’ясовано, яким показникам ВРС надавати перевагу при стратифікації ризику у хворих після перенесеного ІМ у різні терміни захворювання, зважаючи на неоднорідність даних щодо прогностичної цінності окремих параметрів ВРС [И.С Явелов, 1997; S. , 2003; C. , 2004]. Особливої уваги заслуговує вивчення динаміки показників ВРС та встанов-лення її прогностичної цінності для стратифікації післяінфарктного ризику. У цій об-ласті є лише окремі дослідження, а їх результати доcить суперечливі [J. Bigger, 1992; G. Maz-zu-ero, 1992; M. Pitzalis,1998]. До цього часу не розроблені прогностичні критерії показ-ників ВРС у післяінфарктному періоді, зокрема, через 6 місяців після роз-вит-ку зах-ворювання. Існує також проблема пошуку інформативних критеріїв оцінки ефективності про-філак-тичної медикаментозної терапії. Як критерій ефек-тивності лікування інгі-біторами ан-гіотензин--перетво-рюючого ферменту (іАПФ) і в-адренобло-като-ра-ми (БАБ) недос-тат-ньо застосовується вплив тривалого застосування цих препа-ратів на показ-ники ВРС.

У хворих на гострий ІМ досі практично не використовувались діаг-ностичні можливості добового моніторування артеріального тиску (ДМАТ). Недостат-ньо вивчені динаміка добових коливань артеріального тиску (АТ) в па-цієнтів, які перенесли ІМ, зв’язок показників ДМАТ з клінічним перебігом захво-рювання та їх можливе значення для прогнозування ускладнень у після-інфаркт-ному періоді. Вивченню особливостей коливань АТ впродовж доби у хворих на ІМ під час госпі-тального періоду присвячені лише поодинокі дослід-ження [Л.Г. Алек-сан-дрия, 2000], результати яких засвідчили, що підви-щен-ня ступеня коливань АТ у післяінфарктних хворих асоціюється із зрос-танням ле-тальності втричі [В.Й. Це-луйко, ] і є прогно-стично несприят-ливим чин-ни-ком [F. Avanzini, 2002; Y. ; С.М. Кар-лов, ]. Підставою для проведення ДМАТ у хворих на ІМ є також стійка артеріальна гіпотензія, яка може призводити до ішемії життєво важ-ливих органів [S. ; J. Her2005]. Очевидно, оцінка ступеня ко-ливань АТ та його добового про-філю мо-жуть забезпечити додаткову інфор-мацію про стан серцево-судинної системи у хво-рих після перенесеного ІМ і викори-стовуватись для стратифікації ризику нес-при-ятливого перебігу захворю-вання та оцінки ефективності терапії.

Загалом, дослідження показників ВРС та ступеня коливань АТ у хворих на ІМ під час госпітального періоду та подальшого спостереження, встановлення їх прог-ностичної цінності у різні терміни захворювання та вивчення взаємозв’язків із клініко-гемодинамічними параметрами, розробка оптимального обсягу обсте-жен-ня, а також оцінка впливу лікування є актуальною проблемою сучасної кардіології.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота ви-конана в межах комплексної науково-дослідної теми кафедри сімейної ме-дицини Львівського національного медичного університету імені Данила Галиць-кого „Вплив професійних шкідливостей на клінічний перебіг, систему імунітету, зсі-дання крові і фібриноліз у хворих з гострими формами ІХС пра-цездатного віку”, державний реєстраційний № 0101U009230 (2000-2005 рр.).

Мета і задачі дослідження. Мета дослідження – стратифікація ризику у хво-рих, які перенесли перший ІМ, шляхом оцінки варіабельності ритмуу серця і добових коливань артеріального тиску у різні терміни захворювання.

Задачі дослідження:

1. Порівняти показники ВРС у хворих з першим гострим неускладненим ІМ на 7-10-ту добу захворювання та у практично здорових осіб і встановити показники ВРС, які найкраще дозволяють виявити зміни стану вегетативної регуляції серцевого ритму у хворих на ІМ.

2. Визначити оптимальний обсяг дослідження ВРС у хворих на 7-10-ту добу ІМ на основі порівняння інформативності різних показників ВРС для прогнозування несприятливого перебігу захворювання під час госпітального періоду.

3. Оцінити значення показників ВРС на 7-10-ту добу ІМ для прогнозу неспри-ят-ливого перебігу післяінфарктного періоду при тривалому спостереженні та вста-новити незалежні предиктори ускладнень у хворих, які перенесли ІМ.

4. Встановити фактори, які незалежно впливають на показники ВРС у хворих на ІМ на 7-10 добу захворювання.

5. Встановити інформативність показників ВРС через 6 місяців після розвит-ку інфаркту міокарда для довготривалого прогнозу захворювання та оцінити місце показників ВРС серед інших факторів несприятливого перебігу після-інфарктного періоду.

6. Оцінити вплив лікування інгібіторами ангіотензин-перетворюючого ферменту та їх поєднання з в-адреноблокаторами на динаміку показників ВРС у хворих на ІМ.

7. Вивчити особливості добових коливань АТ у гострому періоді ІМ і через шість місяців, встановити їх прогностичне значення та визначальні фактори.

Об’єкт дослідження - клінічний перебіг та прогноз гострого ІМ.

Предмет дослідження - варіабельність ритму серця та ступінь добових коли-вань артеріального тиску у хворих на гострий ІМ та їх зміни через 6 місяців; залеж-ність цих показників від клінічних і структурно-функціональних параметрів, інформативність для стратифікації ризику несприятливого перебігу ІМ у різні тер-міни захворювання, динаміка під впливом медикаментозного лікування.

Методи дослідження. Загальноклінічне обстеження хворих, електро-кар-діо-графія (ЕКГ), ехокардіографічне дослідження (ЕхоКГ), холтерівське моніто-рування ЕКГ (ХМ ЕКГ), аналіз ВРС, ДМАТ, лабораторні методи дослідження.

Наукова новизна отриманих результатів. Вперше здійснено порівняння інформативності різних показників ВРС, оцінених на 7-10-ту добу захворювання, для стратифікації післяінфарктного ризику. Встановлено, що одночасна оцінка кількох показників ВРС дозволяє підвищити специфічність методу для прог-но-зування несприятливого внутрішньогоспітального перебігу. Визначено прог-нос-тичне зна-чення показників ВРС у хворих на ІМ, визначених через 6 місяців після розвитку ІМ. З’ясовано місце показників ВРС серед факторів не-сприят-ливого перебігу піс-ля--інфарктного періоду та створені моделі прогнозу для різних термінів захво-рю-вання. Визначені показники ВРС, які найбільш чітко асоцію-ються з не-спри-ят-ливим перебігом ІМ, та їх межові значення. Досліджені взаємо-зв’язки показ-ників ВРС з клініко-гемодинамічними параметрами у хворих на ІМ та встановлені визначальні фактори ВРС. Уточнено особливості впливу ме-ди-каментозної терапії на показники ВРС і підтверджено доцільність сумісного три-валого призначення іАПФ та БАБ у хворих на ІМ. Вперше здійснено оцінку добо-вих коливань АТ у хворих на ІМ в динаміці та встановлені взаємозв’язки ступеня добових коливань АТ з гемо-дина-мічними параметрами та несприят-ливим перебігом ІМ.

Практичне значення отриманих результатів. Показана доцільність оцінки ВРС та добових коливань АТ у хворих на гострий ІМ на 7-10-ту добу та через 6 мі-сяців після розвитку ІМ для стратифікації несприятливого перебігу післяін-фарктного періоду. Розроблено критерії прогнозування несприятливого перебігу післяінфарктного періоду у ранні та пізні терміни захворювання. Встановлено, що оптимальний протокол дослідження ВРС у хворих на 7-10-ту добу ІМ для стратифікації післяінфарктного ризику обов’язково повинен включати наступні показники: SDNNindex, SDANN, LF/HF, VLF. При дослідженні ВРС у пацієнтів через шість місяців після розвитку ІМ доцільно орієнтуватися на наступні показники: SDNNindex, LF, LF/HF, VLF. Встановлено, що межові рівні показників ВРС для стратифікації післяінфарктного ризику неоднакові в різні терміни захворювання. Обґрунтовано доцільність визначення динаміки ВРС та добових коливань АТ для оцінки ефективності медикаментозної терапії.

Впровадження в практику результатів дослідження. Результати роботи впро-ваджені в практику кардіологічних відділень Львівського обласного держав-ного клінічного лікувально-діагностичного кардіологічного центру, міської клініч-ної лікарні м.Рівне та Стрийської центральної районної лікарні (Львівська область), в навчаль-ний процес кафедри кардіології і функціональної діагностики НМАПО імені П.Л. Шупика, кафедри сімейної медицини Львівського національ-ного медичного уні-вер-ситету імені Данила Галицького. Про це свідчать відповідні акти впровад-ження результатів дисертаційної роботи.

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота виконана та оформлена особисто автором. Автор самостійно здійснювала проспективне спостереження тематичних хворих, у тому числі загальноклінічне обстеження, ХМ ЕКГ, ДМАТ, ЕхоКГ, динамічне спостереження, обстеження хворих в динаміці на фоні ліку-ван-ня. Автор особисто сформувала бази даних пацієнтів та здійснила статис-тичну обробку результатів дослідження, підготувала наукові статті та оформила роботу. Сумісно з науковим керівником сформульовані мета і завдання дослід-ження, висновки та практичні рекомендації, написані статті.

Апробація результатів дослідження. Результати проведених досліджень та основні положення дисертації заслухані на міжкафедральному засіданні кафедр сімейної медицини і терапії факультету післядипломної освіти лікарів і провізорів Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького з участю співробітників Львівського обласного державного клінічного лікувально-діагностичного кардіологічного центру. Матеріали дисертаційної роботи представ-лені у доповідях автора на Пленумі правління Асоціації кардіологів України „Порушення ритму серця: сучасні підходи до лікування” (Київ, 2005), 7-му Конгресі кардіологів України (Дніпропетровськ, 2004), 11 конгресі Міжнародного товариства холтерівського моніторування та неінвазивної електрокардіології та 32 конгресі Міжнародного товариства електрокардіології (Гданськ, Польща, 2005). За підсумками конкурсу молодих вчених за кращу стендову доповідь на Пленумі правління Асоціації кардіологів України „Порушення ритму серця: сучасні підходи до лікування” (Київ, 2005) автор нагороджена дипломом третього ступеня.

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 17 наукових праць, серед них 9 статтей у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, 6 тез, опуб-ліко-ваних у матеріалах наукових конгресів і пленумів, виданий методичний посібник.

Обсяг та структура дисертації. Дисертація складається із списку умовних скорочень, вступу, огляду літератури, характеристики матеріалу та методів до-слідження, трьох розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення резуль-татів, висновків, практичних рекомендацій та списку літератури. Основний текст дисертації викладений на 162 сторінках машинописного тексту, фактичні дані наве-дені в 38 таблицях та ілюстровані 19 рисунками. Бібліографічний покажчик містить 143 літературні джерела, із них 57 кирилицею та 96 латиною.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи обстеження. Обстежено 436 пацієнтів з першим гост-рим ІМ, послідовно госпіталізованих в інфарктне відділення Львівського облас-ного державного клінічного лікувально-діагностичного кардіологічного центру у 2002–2004 рр. Гострий ІМ діагностували на основі клінічних, інструментальних та лабо-ра-торних даних, згідно з критеріями, запро-по-нованими консенсусом Європейського товариства кардіологів та Американ-ської колегії кардіологів (2000). У 273 хворих на 7-10-ту добу після початку захворювання здійснили ХМ ЕКГ у біполярних від-веденнях D, A, I за Небом. Застосовували холтерівську систему „Сольвейг”, моні-тори 03100 та 03500 (Україна). Вивчення ВРС передбачало оцінку часових та спек-тральних показників, які розраховувалися автоматично кожні п’ять хвилин запису за допомогою програмного забезпеченням аналізу ВРС (Сольвейг, Україна). Перед включенням у дослідження усім хворим проводили ехокардіографію. Обстеження здійснювали в В-режимі на ехокар-діо-графі Sonоline Versa Plus (Siemens), викори-стовуючи секторний датчик 3,5 МГц. Візуалізацію структур серця здійснювали із парастернального доступу по довгій осі серця в положенні пацієнта на лівому боці. За загальноприйнятою методикою в В-режимі визначали розміри камер сер-ця в діастолу (в см), товщину міжшлу-ноч-кової перегородки (в см) та задньої стінки ЛШ (в см). Розраховували кінцевий систолічний об’єм, кінцевий діас-толічний об’єм та ударний об’єм ЛШ за методом Simpson. ФВ очислювали у від-сотках як спів-відношення ударного об’єму до кінцево-діастолічного об’єму ЛШ. Повторне ЕхоКГ дослідження проводили на 18-21 добу та через шість місяців після розвитку ІМ.

Сумарну скоротливість міокарда ЛШ оцінювали за 16 сегментами з вико-рис--танням шкали: нормальна скоротливість – 1 бал, гіпокінезія – 2 бали, акінезія – 3 бали, дискінезія – 4 бали. Вираховували індекс скоротливості міокарда (wall motion score) за формулою: сумарна скоротливість міокарда лівого шлуночка/16. Індекс маси міокарда ЛШ (ІММЛШ) розраховували як відношення маси міо-карда ЛШ, визначеної за формулою ASE-cube [R.B. Devereux, 1986], до площі поверхні тіла. Як гіпертрофію ЛШ, розцінювали збільшення ІММЛШ 125 г/м2 [M.J.Koren, 1991].

За результатами ЕхоКГта ХМ ЕКГ у групу дослідження відібрали 115 хво-рих (101 чоловіка і 14 жінок) віком 27–71 рік (медіана віку 55 років) з першим гострим ІМ, які відповідали критеріям включення: синусовий ритм впродовж усього обстеження, не більше 9 шлуночкових екстрасистол за годину, відсутність інших шлуночкових порушень ритму та надшлуночкових тахіаритмій, кількість надшлуночкових екстрасистол не більше 100 за добу, відсутність вираженої сис-толічної дисфункції (фракція викиду (ФВ) ЛШ  %) та дискінетичних пору-шень сегментарної скоротливості ЛШ на 7-10-ту добу після розвитку ІМ. Кон-трольну групу склали 33 практично здорові особи.

У дослідження не включали пацієнтів із синдромом слабкості синусового вуз-ла, атріовентрикулярною блокадою будь-якого ступеня, вродженими та набутим вадами серця, наявністю супутньої патології нирок та печінки, дихальною недо-статністю різного ступеня, онкологічними та інфекційними захворю-ваннями, наявністю артеріальної гіпертензії 2-го і 3-го ступеня в післяінфарктному періоді (рівнем АТ при кількох вимірюваннях ?160/100 мм рт. ст.), ознаками гострої лівошлуночкової недостатності 2-го і вище класів за T. Killip.

У групі дослідження 58 осіб (50,4%) були курцями, у 67 хворих (58,3%) була наявна артеріальна гіпертензія до виникнення ІМ, у 58 осіб (50,4%) – сте-нокардія напруги II-ІII функціональних класів до розвитку ІМ. Гіперхоле-сте-ри-немія, ожиріння та обтяжений сімейний анамнез щодо раннього виникнення ІХС були виявлені, відповідно, у 43 (37,4%), 55 (47,8%) та 68 (59,1%) пацієнтів. У 5 (4,8%) хво-рих відзначено супутній інсулінонезалежний цукровий діабет 2-го типу в стадії компенсації. На початку захворювання типовий ангінозний напад спостерігався у 84 (73,0%) хворих, атипова клінічна картина ІМ – у 31 (27,0%) па-цієнта. У 28 осіб (24,3%) під час перебування в стаціонарі виникла рання післяінфарктна сте-нокардія. У 70 хворих (60,9%) діагностували ІМ з зубцем Q, у 45 (39,1%) – ІМ без зубця Q, у всіх пацієнтів мав місце позитивний тропоніновий тест. Передня лока-лізація некрозу спостерігалася у 68 осіб (59,1%), гіпертрофію ЛШ діагностували у 69 осіб (60,0%). Ознаки ішемії при ХМ ЕКГ були виявлені в 11 пацієнтів (9,6%), у 36 хворих коректно оцінити наявність ознак ішемії було неможливо у зв’язку із особливою графікою сегмента ST в гострому періоді ІМ.

У всіх 115 пацієнтів на 7-10-ту добу захворювання здійснили ДМАТ на моніторі АВРМ-02/М компанії Meditech, (Угорщина). У 54 (46,9%) хворих в результаті об-сте-ження отримана достатня для аналізу кількість адекватних вимірів АТ (понад 56 за добу), у 41 (36,7%) хворих обстеження припинили достроково на прохання хворих у зв’язку з відчуттям дискомфорту під час нагнітання повітря в манжету, у 20 (17,3%) хворих кількість невдалих вимірів АТ перевищила 40%, що не дозволило включити ці обстеження в аналіз згідно з існуючими рекомендаціями [Ж.Д. Кобалава, 1997].

Усі пацієнти під час госпітального періоду лікування отримували терапію ні-тра-тами (ізосорбіду динітрат 30 мг за добу), іАПФ (еналаприл в добовій дозі 5-10 мг), БАБ (метопролол 25-50 мг за добу), антиагрегантами, антикоагулянтами. Під час проведення ХМ ЕКГ та ДМАТ пацієнти не отримували внутрішньовенно пре-паратів з групи нітратів. Тромболітична терапія у групі обстежених не проводилася.

У 21 (18,3%) пацієнта на 18-21 добу після виникнення ІМ розвинулася сис-толічна дисфункція ЛШ (фракція викиду ?40%), дискінетичне порушення сегментарної скоротливості ЛШ реєстрували у 14 хворих (12%).

У всіх хворих спостереження тривало принаймні впродовж шести місяців після розвитку ІМ, у 51 хворого (44,4%) – 7-25 місяців, в 11 (9,6%) хворих – 25-30 місяців. Як комбіновану кінцеву точку, враховували суму випадків розвитку сер-цевої недостатності, повторного ІМ, нової систолічної дисфункції ЛШ та повтор-них госпіталізацій з приводу нестабільної стенокардії. У період 6-місячного спо-сте-реження комбінованої кінцевої точки досягнули 23 (20%) пацієнти.

Повторне ХМ ЕКГ з дослідженням ВРС здійснили у 73 хворих через 6 міся-ців після розвитку хвороби; в 11 пацієнтів під час обстеження реєстрували час-ту ек-стра-систолію, 9 хворих досягли кінцевої точки дослідження до 6 місяців спосте-реження. Доступними для аналізу динаміки ВРС стали дані обстежень 53 хворих. Повторне ДМАТ проводилося у 50 пацієнтів через 6 місяців після ІМ; 4 хворих від-мовилися від обстеження з огляду на загальний дискомфорт під час дослідження та безсоння.

Після шести місяців спостереження ще 17 (38,6%) хворих досягли комбіно-ваної кінцевої точки. Летальних випадків в обстеженої групи хворих протягом пері-о-ду спостереження не було зареєстровано.

Статистичну обробку матеріалу виконали з допомогою пакету програм Sta-tis-tica for Windows 5.0. Порівняння параметричних показників між групами здійсню-вали з допомогою U-критерію Манн–Уітні, подаючи їх як медіану, (мінімум-мак-симум) [нижній-верхній квартилі], оскільки у багатьох випадках їх розподіл у вибірках був негаусівським (перевірка на нормальність розподілу за критерієм Шапіро-Вілкса). Для оцінки взаємозв’язків ВРС з клініко-гемо-динамічними харак-теристиками прове-дено одно-факторний кореляційний аналіз на всьому масиві хво-рих. Для порівняння показ-ників у тих самих пацієнтів на різних термінах за-сто-со-вано непара-метричний критерій Вілкоксона. Для порівняння якісних характе-рис-тик (таблиці частот) засто-со-вували критерій ч2 і точний критерій Фішера у разі таб-лиць 2х2. Оскільки хворі, в яких не було подій, вибували з-під спостереження на різних тер-мінах, то вплив прогностичних чинників на виникнення події вивчали шля-хом оцінки кривих ви-живання (Каплана-Мейера) з визначенням значущості різ-ниці між групами за допо-могою F-критерію Кокса. Обчислювали також чутли-вість, спе-ци-фіч-ність, позитивну і негативну передбачувальну цінність (ППЦ і НПЦ). Порогові точ--ки для пара--мет-рич-них показників визначали з допомогою послідовного ана-лізу Вальда. Для ви-яв-лення незалежних пре-дик-торів не-спри-ятливого прогнозу у хворих на ІМ про--водили бага-тофакторний дискри-мінантний аналіз із оцінкою загальної точності моделі.

Результати дослідження. При порівнянні показників ВРС у пацієнтів з гострим ІМ та здорових осіб було виявлене суттєве зниження часових та спек-тральних показників ВРС у хворих з ІМ. Утім, вираженість цих змін відрізнялася для окремих показників ВРС. У хворих з ІМ найбільш вираженим було зниження показників SDANN (p<0,001) та LF/HF (p<0,001) протягом 24 год. Для оцінки визначальних факторів ВРС у пацієнтів з гострим ІМ та їх можливої залежності від клінічних та морфо-функціональних особливостей проведено однофакторний та багатофакторний кореляційний аналіз на всьому масиві обстежених хворих (n=115). Результати регресійного аналізу свідчили про достовірний вплив віку, ЧСС, ФВ та глобальної скоротливості міокарда на показники ВРС у хворих з ІМ.

Наступним етапом роботи стало визначення інформативності показників ВРС для прогнозування госпітального перебігу захворювання. При межовому зна-ченні 35 мс показник SDNNindex характеризувався низькими чутливістю (38,0%) і ППЦ (44,4%), але водночас висо-кими специ-фічністю (89,3%) і НПЦ (86,6%). Поді-бні резуль-тати отримані для показників SDANN при межовому рівні 70 мс та rMSSD при межовому рівні 15 мс. Показник pNN50 не був інформативним для прогнозування систолічної дисфункції ЛШ. Для показника VLF (межовий рівень 900 мс2) була характерна висока специфічність (89,4%) та висока НПЦ (88,4%). Для показника LF/HF (межовий рівень — 1,9) — найвища чутливість серед усіх показників (61,9%) та найвища НПЦ (89,4%). Отримані дані свідчать про те, що на-явність вищих за межові показників ВРС інформативна для виявлення хворих із збе-ре-женою систолічною функцією ЛШ та, ймовірно, відносно низьким ступенем ризику. Одночасне урахування показників SDNNindex, SDANN та rMSSD дозво-ли-ло підвищити специфічність методу до 94,7%, тобто більше, ніж для будь-якого окремого показника. З огляду на це, для прогнозування виникнення систолічної дисфункції ЛШ доцільно враховувати не лише SDNNindex (який найсильніше залежав від ФВ у кореляційному аналізі), а й показники SDANN і rMSSD. При ана-лізі спектральних показників для прогнозування виникнення систо-лічної дисфун-кції ЛШ необхідно враховувати співвідношення LF/HF та показник VLF.

При аналізі кривих виживання хворих з гострим ІМ виявили достовірну відмінність (p<0,05) імовірності виникнення подій у післяінфарктному періоді за-лежно від показника SDNNindex через 7–10 діб після розвитку захворювання (межовий рівень SDNNindex 35 мс). Найнесприятливіший прогноз спостерігали у пацієнтів із SDNNindex 35 мс і менше. Кумулятивна частка хворих із SDNNindex 35 мс і менше, у яких не виникало подій упродовж 25 міс, становила 30%, тоді як у хворих з SDNNindex більше 35 мс – 60% (рис. 1).

Здійснена оцінка інформативності показника SDNNindex для прогнозування несприятливого перебігу захворювання. Його чутливість становила лише 25%, але специфічність досягла 89%. ППЦ становила 56%, негативна – 69%. Аналіз виживання хворих з гострим ІМ дозволив також виявити достовірну відмінність імовірності виникнення подій у післяінфар-ктному період і (p<0,01) залежно від показника SDАNN (межове значення 70 мс) (рис. 2).

Чутливість середньодобового SDАNN для прогнозування несприятливого перебігу становила 35%, специфічність – 84%, ППЦ – 53%, негативна – 71%. От-же, подібно до SDNNindex, нормальне значення показника SDANN спосте-рігали у більшості хворих із сприятливим перебігом післяінфарктного періоду. При аналізі кривих виживання залежно від спект-ральних характеристик ритму серця встановили достовірну залежність виник-нення подій у післяінфарктному періоді від показників VLFакт. (p=0,001), VLFпас. (p=0,03) і LF/HFакт. (p=0,03). При оцінці ви-живання хворих з ІМ залежно від співвідношення LF/HF в активний період доби спостерігали достовірну різницю розподілу кривих виживання при межо-вому значенні 2,3.

Рис. 1. Криві виживання без подій (за методом Каплана–Мейера) хворих з ІМ залежно від показника SDNNindex.

Рис. 2. Криві виживання без подій (за методом Каплана–Мейера) хворих з ІМ залежно від показника SDАNN.

Отримані дані загалом свідчать, що значення LF/HF понад 2,3 асоціюється з більш сприятливим прогнозом щодо виникнення подій у післяінфарктному періоді. Водночас, величини співвідношення LF/HF у хворих на ІМ вищі за верхні межі норми у здорових осіб, що можна пояснити активацією симпатичного відділу ВНС та зростанням ролі низькочастотної компоненти. Втім, події у післяінфарктному періоді частіше виникали у хворих на ІМ з нижчими значен-нями LF/HF. Очевидно, у хворих з тяжчим перебігом ІМ знижується чутливість синусового вузла до вегетативних впливів, що призводить до зниження LF/HF.

Заключним етапом цієї частини дослідження був багатофакторний дискри-мінантний аналіз для встановлення незалежних факторів, що можуть визначати прогноз у післяінфарктному періоді. Найкращу загальну точність (83,5%) мала модель із включенням показників ВРС у пасивний період доби. Кінцева модель складалася з таких показників: післяінфарктна стенокардія (p<0,0001), вік (p=0,0002), SDANNпас. (p=0,05), ознаки ішемії при ХМ ЕКГ (p=0,05) та розвиток дискінезії ЛШ (p=0,05). Включення інших факторів не впли-вало на точність моделі. На основі дискримінантного аналізу з покроковим ана-лізом були також створені моделі прогнозу окремо для Q та не-Q-ІМ. Так, ви-соку точність для прогнозування ускладнень у післяінфарктному періоді (85,7%) для Q-ІМ мала наступна модель: післяінфарктна стенокардія (p<0,0001), вік (p<0,0001), розвиток аневризми ЛШ (p=0,0027), SDANNпас. (p=0,04), ознаки ішемії при ХМ ЕКГ(p=0,06). Прогностична модель для не-Q-ІМ мала дещо нижчу точність (82,2%) і включала в себе післяінфарктну стенокардію (p<0,001), вік (p<0,01), спів-відношення LF/HF, яке наближалося до рівня достовірності (p=0,06).

З метою оцінки динаміки досліджуваних показників у післяінфарктному пе-ріоді порівнювали ехокардіографічні параметри і дані ХМ ЕКГ на 7–10-ту добу і через 6 міс після початку ІМ у 53 хворих, в яких за цей період не спостерігали кінцевих точок дослідження. При ЕхоКГ відзначали достовірне зменшення ін-дексу руху стінки ЛШ (p<0,001) та збільшення ФВ (p<0,05). Водно-час, досто-вір-них відмінностей розмірів камер серця виявлено не було. Вказані зміни можуть свід-чити про поступове відновлення насосної функції міокарда порівняно з гострим періодом захворювання. Збільшення середньої ЧСС за добу при ХМ ЕКГ (p<0,01) можна пояснити відносно низьким відсотком пацієнтів, які продов-жували приймати БАБ. При оцінці показників ВРС виявили значуще зростання показників SDANN (p<0,0001) та LF/HF (p<0,0001) протягом доби та в її окремі періоди. Зростання SDANN може відображати відновлення активності блука-ючого нерва у післяінфарктному періоді, а збільшення співвідношення LF/HF – корекцію дисфункції міокарда та відновлення чутли-вості бета-адрено-ре-цеп-торів до симпатичних впливів. Значення SDANN через 6 міс спосте-реження у хворих на ІМ наближалося до його нормальних рівнів у здо-рових осіб, медіана становила 115 (55,6–270) [95,2–141] мс. Для оцінки прогнос-тичного значення показників ВРС через 6 місяців після розвитку ІМ нами здійснений порівняльний аналіз ВРС у групах хворих, які завершили спостереження без ускладнень (n=36) та у осіб, які досягнули кінцевої точки спостереження після 6 міс. від роз-витку ІМ (n=17). Достовірно нижчими у пацієнтів з ускладненим перебігом піз-нього після-інфарктного періоду були значення SDNNindex (p=0,008), rMSSD (p=0,04), pNN50 (p=0,02), VLF (p=0,01), LF (p=0,002) та LF/HF (p=0,00001). При оцінці ін-форма-тивності показників ВРС, визначених через 6 міс. після ІМ, для прог-нозу-вання подій у подальші терміни спостереження най-чутливішими були rMSSD (82,4%), pNN50 (76,5%) і VLF (76,5%). Найвищою була специфічність SDNNindex у пасивний період доби (86,1%). Най-вищі зна-чення ППЦ спостерігалися для LF у пасивний період (63,1%). До-сить високою була НПЦ показ-ників SDNNindex (84,4%), rMSSD (85%), pNN50 (84,0%), VLF (84,6%), LF (80,5%), та LF/HF (77,1%). Наголосимо, що межові рівні показ-ників ВРС через 6 міс. піс-ля перенесеного ІМ виявилися вищими, ніж на 7-10-ту добу захворювання, що свідчить про певне зростання ВРС протягом 6 міс навіть у пацієнтів з майбутніми подіями. При аналізі кривих вижи-вання хворих на гострий ІМ виявили достовірну відмінність (p<0,008) імо-вірності виникнення подій у післяінфарктному періоді залежно від показника SDNNindex, оціненого через 6 міс після початку захворювання (межовий рівень SDNNindex – 45 мс, тоді як на 7–10-ту добу захворювання він становив 35 мс). Най--не-сприят-ли-віший прогноз спо-сте-рігали у пацієнтів з SDNNindex  мс. Ку-му--лятивна частка хворих із SDNNindex 45 мс і менше, у яких не ви-никло подій упродовж 25 міс, становила 40%, тоді як у хворих з SDNNindex понад 45 мс – до 85%. Виживання без подій хворих, які перенес-ли ІМ, залежало від показника VLF (p<0,01), визначеного через 6 міс після по-чатку захворювання (ме-жо-ве значення 2000 мс2). Кумулятивна частка хворих із VLF  мс2, в яких не виникало подій упродовж 25 міс, становила 50%, тоді як хворих з VLF < 2000 мс2 – сягала 85%. Імовірність ви-ник-нення подій у після-інфарктному пе-ріоді залежала також від показників LF (p=0,006) та спів-від-ношення LF/HF (p=0,02). Межовий рі-вень LF становив 500 мс2. Найнес-при--ятливiший прогноз спостерігали у пацієнтів з LF  мс2. Кумулятивна частка хворих з LF  мс2, в яких не вини-кало подій упродовж 25 міс, становила до 35%, тоді як у хворих з LF > 500 мс2 – сягала 80%. Для спів-від-ношення LF/HF межовий рівень стано-вив 2,3. Куму-лятивна частка хворих із LF/HF  ,3, в яких не виникало подій упро-довж 25 міс, становила 45%, тоді як хворих з LF/HF > 2,3 – сягала 92%.

Для порівняння прогностичного значення показників ВРС, оцінених на 7-10-ту добу та через шість місяців після розвитку ІМ, був проведений багатофакторний покроковий дискримінантний аналіз із включенням достовірно відмінних показ-ни-ків ВРС у пацієнтів з/без кінцевих точок після шести місяців спосте-реження. Най-точнішою виявилася модель при включенні середньодобових значень LF/HF, VLF, SDNNindex та LF (загальна точність 79,24%). При цьому було пра-виль-но перед-бачено 10 з 17 більш пізніх подій (чутливість 58,8%) і 32 з 36 випад-ків без по---дій (специфічність 88,9%). Загалом, резуль-тати багатофакторного аналізу свід-чи--ли про високу значущість показників LF/HF, VLF, SDNNindex та LF, визначених через 6 міс, для прогно-зування виникнення більш пізніх подій (після 6 міс) у після-інфаркт-ному періоді.

При порівнянні якісних характеристик у пацієнтів з усклад-неним та неусклад-не-ним перебігом післяінфарктного періоду після 6 міс досто-вірними факторами, які мали зв’язок з ускладненим перебігом захворювання, були наявність ранньої після-інфарктної стенокардії (p=0,002) та формування аневриз-ми ЛШ у госпі-таль-ному періоді (p=0,05). Значення наявності артеріальної гіпер-тензії в анамнезі не досягло достовірності (p=0,07). В остаточну модель передбачення ус-клад-нень у більш піз-ній післяінфарктний період (після 6 міс) увій-шли такі фактори: показник LF/HF (p<0,0001), визначений через 6 міс після розвитку ІМ; вік понад 60 років (p<0,01); наявність ранньої післяінфарктної стенокардії (p<0,01); виникнення дискінезії ЛШ у госпітальний період ІМ (p<0,01); показник SDАNN (p<0,05), оцінений на 7–10-ту добу захворювання; показник VLF (p<0,05) через 6 міс після розвитку ІМ та по-казник SDNNindex (p<0,05), визначений через 6 міс. після початку захворювання.

На рисунку 3а представлено зміни показника SDNN index на 7-10-ту добу та 6-ий місяць спостереження у групах хворих без подій впродовж усього періоду спостереження та у пацієнтів з подіями, які виникали у пізньому періоді, після 6 місяців від виникнення ІМ.

а) б)

Рис. 3. Динаміка показників SDNNindex (а) і SDАNN (б) у пацієнтів без подій та з пізніми подіями у післяінфарктному періоді впродовж 6-ти місячного спостереження.

У пацієнтів, які не мали жодних подій, спостерігаються високі абсолютні значення показника SDNNindex як на 7-10-ту добу, так і на 6-ий місяць спосте-реження без суттєвої динаміки. Незважаючи на те, що у хворих, які досягли кін-це-вої точки після 6 місяців спостереження, спостерігалося зростання SDNNindex, його абсолютне значення було достовірно нижчим, ніж у пацієнтів без подій. Отри-мані дані дають підставу думати, що для прогнозування пізніх подій після перенесеного ІМ слід приймати до уваги не динаміку показника SDNNindex, а його абсолютне значення визначене через 6 місяців спостереження.

Звертає на себе увагу, що показник SDАNN з високою достовірністю зрос-тав на 6-й місяць спостереження як у хворих з пізньою подією, так і з неусклад-неним перебігом післяінфарктного періоду (рис. 3б). Однак, у хворих з пізніми поді-ями аб-солютні значення були нижчими, причому, статистично достовірна відмін-ність між дво-ма групами спостерігалася для SDАNN, що визначався на 7-10-ту добу після розвит-ку ІМ (р<0,05), а на 6-й місяць відмінність SDАNN між групами не досягла достовірності (р=0,09).

Отримані результати можуть свідчити, що SDАNN найшвидше відновлю-ється в динаміці після перенесеного ІМ і для відокремлення пацієнтів з ймовір-ними пізніми подіями слід звертати увагу на його абсолютні значення, особливо у ранній період захворювання. Абсолютні значення спектральних показників ВРС, визначених через 6 міс після ІМ, також були достовірно нижчими у паці-єнтів з майбутніми подіями, але їх динаміка не була однорідною, що не дозволяє трактувати виявлені зміни однозначно.

При аналізі впливу лікування на динаміку показників ВРС у хворих з ІМ було встановлено, що через 6 міс на фоні прийому іАПФ достовірно зростали показники SDNNindex, SDANN та співвідношення LF/HF, спостерігали також зростання середньої ЧСС при ХМ ЕКГ, ймовірно, пов’язане з припиненням прийому БАБ. Аналіз динаміки показників ВРС у хворих через 6 місяців після перенесеного ІМ на фоні одночасного прийому еналаприлу і метопрололу засвідчив достовірне зменшення середньої ЧСС при ХМ ЕКГ, відновлення показ-ників SDANN, pNN50, VLF та співвідношення LF/HF, тенденцію до зрос-тання SDNNindex. Очевидно, підвищення цих показників ВРС може свідчи-ти про кардіопротекторний ефект сумісного застосування іАПФ та БАБ.

Завершальним етапом нашого дослідження було вивчення особливостей добових коливань АТ у різні періоди ІМ та встановлення прогностичного значення показників ДМАТ. На 7-10-ту добу гострого ІМ значення середньо-до-бових величин систолічного (медіана 118,5 мм рт. ст.), діастолічного (медіана 70,5 мм рт. ст.) та пульсового (медіана 47 мм рт. ст.) АТ були в нормальних межах, незважаючи на наявність у більшості пацієнтів АГ до виникнення ІМ. У частини пацієнтів спостерігали виражену артеріальну гіпотензію: у 16 (29,6%) паці-єнтів рівень середньодобового систолічного АТ був <110 мм рт. ст., а у 23 (42,6%) хворих рівень середньодобового діастолічного АТ <70 мм рт. ст. Крім ура-ження міокарда, імовірною причиною зниження АТ на фоні збереженої систолічної функції ЛШ може бути вплив антиангінальної та гіпотензивної терапії, передусім – нітратів, БАБ та іАПФ. У 8 обстежених (14,8%) було зареєс-тровано підвищення середньодобового систолічного АТ понад 135 мм рт. ст., у 5 (9,3%) – діастолічного АТ вище 85 мм рт. ст. Середньодобові значення стандартного відхилення коливань систолічного (медіана 12,75 мм рт. ст.) та діастолічного (медіана 10,0 мм рт. ст.) АТ також не відрізнялися від орієнтовних нормативів. Звертало на себе увагу зниження показників добового індексу для систолічного (медіана 4,6%) та діастолічного (медіана 7,2%) АТ, що вказує на монофазність добових коливань АТ у хворих на ІМ, без суттєвих підвищень та знижень АТ, відповідно, в активний і пасивний періоди доби. На 7-10-ту добу захворювання добовий профіль систолічного АТ типу non-dipper спостерігали у 66,6% пацієнтів з гострим ІМ, ще у 16,7% пацієнтів спостерігався нормальний добовий профіль систолічного АТ (dipper), а у решти 16,7% хворих зареє-стру-вали нічне підвищення систолічного АТ (night-peaker). Наявність моно-фазної кри-вої систолічного та діастолічного АТ у хворих на ІМ на фоні нормо-тензії можна пояснити наслідками ураження міокарда, впливом лікування та адаптивним підтриманням кровотоку до життєво важливих органів. Артеріальна гіпотензія у пацієнтів з ІХС, особливо після перенесеного ІМ, може бути не-сприятливим чинником розвитку нових епізодів ішемії міокарда та голов-ного мозку. Використання ДМАТ у гострому періоді ІМ корисне для виявлення стійкої артеріальної гіпотензії та подальшого контролю її корекції.

Серед 54 пацієнтів, у яких здійснили вихідне ДМАТ, у 33 була наявна АГ в анамнезі, а в 21 таких даних не було. В обох категорій обстежених показники се-ред-ньодобового систолічного і діастолічного АТ знаходились у межах норми. Вод-ночас, вони були достовірно вищими у пацієнтів з АГ в анамнезі. Стандартне від-хилення коливань систолічного і діастолічного АТ упродовж доби у пацієнтів з АГ становило відповідно 14 і 11 мм рт. ст., у пацієнтів без АГ – 12 і 9 мм рт. ст. Добо-вий індекс систолічного і діастолічного АТ в обох групах не перевищував 10%.

Отже, у гострому періоді ІМ у пацієнтів з АГ в анамнезі спостерігається підвищення ступеня коливань систолічного та діастолічного АТ упродовж