МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ІВАНО-ФРАНКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ІВАНОВ Валерій Павлович

УДК 616.12–008.318:616.12-008.46:616.132.2-008.64:616.12-008.331.1]-08

Роль аритмій в патогенезі прогресування

серцевої недостатності при Ішемічній

хворобі серця в поєднанні з гіпертонічною

хворобою, оптимізація лікування

14.01.11 – кардіологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Івано-Франківськ – 2006

Дисертацією є рукопис

Робота виконана у Вінницькому національному медичному університеті

ім. М.І.Пирогова МОЗ України

Науковий консультант: доктор медичних наук, професор

Денисюк Віталій Іванович, Вінницький

національний медичний університет ім. М.І.Пирогова

МОЗ України, кафедра госпітальної терапії №2,

завідувач кафедри

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Вакалюк Ігор Петрович, Івано-

Франківський державний медичний університет МОЗ України, кафедра

госпітальної терапії №3 з курсом сестринської справи, завідувач кафедри

доктор медичних наук, професор Воронков Леонід Георгійович,

Інститут кардіології ім. М.Д. Стражеска АМН України, відділ серцевої

недостатності, завідувач відділу

доктор медичних наук, професор Тащук Віктор Корнійович,

Буковинський державний медичний університет МОЗ України, кафедра

кардіології та функціональної діагностики, завідувач кафедри

Провідна установа: Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, кафедра госпітальної терапії №1 і профпатології

Захист дисертації відбудеться “12” травня 2006 року о 11 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 20.601.01 в Івано-Франківському державному медичному університеті МОЗ України (76018, м. Івано-Франківськ, вул. Галицька, 2).

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Івано-Франківського державного медичного університету МОЗ України за адресою: 76018, м. Івано-Франківськ, вул. Галицька, 7.

Автореферат розісланий “ 11” квітня 2006 року.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Д 20.601.01

доктор медичних наук, професор О.І.Дєльцова

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. Серцева недостатність (СН) є найпоширенішою причиною смертності та погіршення якості життя пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями (Л.Т.Малая, Ю.Г.Горб, 2002; О.М.Пархоменко, 2005; Л.Г.Воронков, 2003,2006). СН спричиняє близько 20% госпіталізацій у клініки і 30% усіх ліжкоднів (Ю.Н.Беленков и соавт., 2000,2002; М.А.Гуревич, 2003; Б.А.Сидоренко и соавт., 2003). При відсутності адекватної терапії біля половини пацієнтів помирає протягом чотирьох років, а у випадках тяжкої та прогресуючої СН - протягом першого року з моменту встановлення діагнозу (Л.Г.Воронков, 2003; О.М.Пархоменко, 2005).

Особливу проблему для практичних лікарів становлять випадки прогресування СН та поєднання СН з різними аритміями. Не піддається сумніву, що в багатьох випадках саме аритмії призводять до “запуску” прогресування міокардіальної дисфункції і загострення симптомів СН
(О.В.Коркушко и соавт., 2001; Л.Т.Малая, Ю.Г.Горб, 2002; М.А.Гуревич, 2003; О.С.Сычов и соавт., 2003). Однак питання стосовно клініко-інструментальних предикторів та механізмів прогресування СН при різних аритміях на сьогоднішній день залишаються нез’ясованими.

Аритмії значно ускладнюють перебіг СН та обумовлюють рефрактерність до стандартної медикаментозної терапії, суттєво погіршують прогноз хворих із СН та підвищують їх смертність переважно за рахунок раптової кардіальної смерті та тромбоемболічних ускладнень (Л.Т.Малая, Ю.Г.Горб, 2002; Л.А.Бокерия и соавт., 2002; М.А.Гуревич, 2003; Л.Г.Воронков, 2003).

На сьогоднішній день практична медицина має конкретні рекомендації щодо лікування аритмій у пацієнтів із СН, які розроблені на доказовій базі (Л.Г.Воронков, 2003; Робоча група з серцевої недостатності Українського наукового товариства кардіологів, 2003). Згідно цих рекомендацій, базовими препаратами для лікування аритмій у хворих із СН вважають в-адреноблокатори (в-АБ) та аміодарон. При цьому ставиться під сумнів доцільність застосування в-АБ при загостренні перебігу СН внаслідок можливого поглиблення її симптомів (Робоча група з серцевої недостатності Українського наукового товариства кардіологів, 2003; Л.Г.Воронков, 2003,2005). Залишаються не розробленими критерії диференційованого підбору різних в-АБ у хворих із СН і аритміями серця та не вивчені клініко-інструментальні предиктори ефективності препаратів у різних категорій хворих. Не з’ясоване питання стосовно прогностичної ефективності аміодарона в пацієнтів із прогресуючою СН і різними аритміями, у переважній більшості досліджень ефективність препарату вивчалась в пацієнтів із стабільною СН (S.A.Doggrell, 2003; М.А.Гуревич, 2003; О.С.Сычов и соавт., 2003).

Суттєвою проблемою для практичних лікарів є випадки аритмій, рефрактерних до терапії аміодароном. Альтернативним рішенням у хворих із СН є застосування комбінацій в-АБ з аміодароном (Task Force of the European Society of Cardiology, 2001; О.С.Сычов и соавт., 2002; P.Alboni, 2002; М.А.Гуревич, 2003). Однак залишаються невивченими клінічна ефективність та вплив на виживання пацієнтів із СН комбінацій в-АБ з аміодароном, не розроблені чіткі покази до застосування комбінацій при різних аритміях, не з’ясовані критерії прогнозування рефрактерності до аміодарона та комбінацій у даної категорії хворих та ін.

Крім того, більш детального вивчення потребують питання стосовно клініко-інструментальних предикторів розвитку аритмічних ускладнень, у тому числі і раптової кардіальної смерті у хворих із СН. Останнє відкриває шляхи для розробки методів стратифікації цієї категорії хворих та проведення профілактичних заходів, спрямованих на їх попередження.

Зв’язок роботи з науковими програмами, темами, планами. Дисертаційна робота виконана на базі Вінницької клінічної лікарні №1 та кафедри госпітальної терапії №2 Вінницького національного медичного університету ім. М.І.Пирогова протягом 1998-2005 років у рамках науково-дослідної роботи кафедри “Структурно-функціональні, вегетативні та мембранні процеси при ІХС, гіпертонічній хворобі, аритміях і інших захворюваннях серця і методи підвищення ефективності і безпеки фармакологічних коректорів” (№ держреєстрації 0104U000289).

Мета дослідження: розробка концепції прогнозування та оптимізації лікування прогресуючої СН при ІХС у поєднанні з ГХ, ускладнених різними аритміями, шляхом вивчення патогенетичних чинників прогресування СН, предикторів розвитку деяких аритмій і раптової кардіальної смерті, оцінки ефективності та фармакологічної безпечності різних варіантів терапії, розробки диференційованого лікування даної категорії хворих.

Задачі дослідження:

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

Об’єкт дослідження - хворі на ІХС в поєднанні з ГХ, ускладнених прогресуючою СН і аритміями серця.

Предмет дослідження - функціональний стан серцево-судинної системи; предиктори розвитку аритмій та раптової кардіальної смерті; патогенетичні чинники прогресування СН; клінічна ефективність і фармакологічна безпечність метопрололу, карведилолу, аміодарона та їх комбінацій.

Методи дослідження - загальноклінічні методи дослідження; для визначення кількісних критеріїв гіпертрофії лівого шлуночка (ЛШ) та лівого передсердя (ЛП), тривалості коригованого інтервалу Q-T і величини дисперсії зубця Р та інтервалів QRS і Q-T проводилась стандартна ЕКГ в 12 відведеннях; для аналізу структури добової ЧСС, характеру та циркадності аритмій, епізодів ішемії міокарда та їх зв’язку з різними аритміями, варіабельності серцевого ритму (ВСР) та інтервалу Q-T - холтерівське моніторування ЕКГ; для кількісної оцінки толерантності до фізичного навантаження, реакції аритмії на фізичне навантаження - велоергометрична проба; для оцінки стану внутрішньосерцевої гемодинаміки - ехокардіографічне дослідження в М-, В- і Д-режимах.

Наукова новизна одержаних результатів. У роботі виявлені особливості порушень функціонального стану серцево-судинної системи при ІХС в поєднанні з ГХ, ускладнених прогресуючою СН і різними аритміями. Доведено, що аритмії виступають в якості безпосереднього патогенетичного чинника прогресування СН при ІХС в поєднанні з ГХ. Уперше з’ясовані патогенетичні чинники прогресування СН в пацієнтів із суправентрикулярними та шлуночковими аритміями. Уперше виділені клініко-інструментальні предиктори розвитку частих рецидивів фібриляції передсердь (деклараційний патент України №12050 16.01.2006) та нападів шлуночкової тахікардії (деклараційний патент України №12037 16.01.2006) в даної категорії хворих.

У дослідженні проаналізована клінічна ефективність застосування метопрололу, карведилолу, аміодарона та їх комбінацій в пацієнтів із прогресуючою СН і різними аритміями на тлі терапії еналаприлом і діуретиками протягом 2, 6, 12 і 24 місяців лікування. Уперше показано, що клінічна ефективність різних варіантів терапії в даної категорії хворих, певним чином, залежить від клінічної форми аритмії. З’ясована відносна фармакологічна безпечність та висока клінічна ефективність застосування комбінацій метопрололу і карведилолу з аміодароном при тривалому лікуванні. Оцінено вплив різних варіантів терапії на частоту серцево-судинних ускладнень протягом двох років спостереження.

Уперше показано, що аміодарон поступається в-АБ та їх комбінаціям з аміодароном у профілактиці різних серцево-судинних ускладнень в пацієнтів на ІХС і ГХ, ускладнених СН і різними аритміями. З’ясовано, що феномен “відходження від клінічного ефекта” був найбільш характерним для тривалого лікування аміодароном.

У дослідженні вперше визначені чинники, які впливають на ефективність різних варіантів терапії та розвиток раптової кардіальної смерті при ІХС в поєднанні з ГХ, ускладнених прогресуючою СН і аритміями серця. Показано, що в якості незалежного предиктора розвитку раптової кардіальної смерті слід розглядати часті епізоди безбольової ішемії міокарда.

Оцінений характер впливу різних варіантів терапії на функціональний стан серцево-судинної системи протягом 6,12 та 24 місяців лікування. З’ясована залежність характеру антиремоделюючої та гемодинамічної дії тривалого лікування від типу структурно-геометричного ремоделювання лівого шлуночка та варіанта дисфункції міокарда. Доведено різноплановий вплив тривалого лікування на стан діастолічної та систолічної функцій міокарда. Показано, що лікування карведилолом, на відміну від інших варіантів терапії, супроводжується найбільш вираженим позитивним гемодинамічним ефектом.

У роботі обґрунтована необхідність диференційованої терапії хворих на ІХС і ГХ, ускладнених прогресуючою СН і різними аритміями.

Практичне значення одержаних результатів. У дослідженні розроблена концепція прогнозування дестабілізації перебігу СН при ІХС в поєднанні з ГХ, ускладнених різними аритміями, що дає можливість для проведення профілактичних заходів, спрямованих на попередження прогресування СН в цієї категорії хворих.

Визначена концепція оптимізації лікування хворих із прогресуючою СН і різними аритміями. Обґрунтована необхідність диференційованого підходу до лікування даної категорії хворих з урахуванням клінічного варіанта аритмії, ймовірності розвитку частих рецидивів фібриляції передсердь, нападів шлуноч-кової тахікардії та раптової кардіальної смерті, клініко-інструментальних предикторів ефективності різних варіантів терапії. Розроблено алгоритми диференційованого лікування пацієнтів із прогресуючою СН і суправентрикулярними, шлуночковими та комбінованими аритміями.

З’ясовані клініко-інструментальні критерії прогнозування клінічної ефективності тривалої терапії метопрололом, карведилолом, аміодароном та їх комбінаціями в пацієнтів на ІХС в поєднанні з ГХ, ускладнених СН і різними аритміями, що дозволяє прискорювати підбір ефективного лікування в даної категорії хворих.

Впровадження в практику. Результати дослідження впроваджені в практичну роботу кардіологічних відділень Вінницької міської клінічної лікарні №1 і обласної клінічної лікарні ім. М.І.Пирогова, клініку кардіології ВМЦ ВПС України, терапевтичних відділень Вінницького обласного госпіталю інвалідів ВВВ, Немирівського РТМО, відділень реабілітації серцево-судинних захворювань санаторію “Хмільник” (м. Хмільник) і “Авангард” (м. Немирів), що підтверджено відповідними актами впроваджень. Матеріали дисертаційної роботи використовуються в навчальному процесі терапевтичних кафедр Вінницького національного медичного університету ім. М.І.Пирогова, Івано-Франківського державного медичного університету, Національного медичного університету ім. О.О.Богомольця.

Особистий внесок здобувача. Дисертантом самостійно обґрунтована актуальність дослідження, визначені його мета та завдання. Самостійно проведений пошук та аналіз наукової літератури, комплексне клініко-інструментальне дослідження хворих, оцінка ефективності лікування та динамічне спостереження за хворими протягом 2, 6, 12 та 24 місяців. На основі отриманого матеріалу дисертантом проведено формування комп’ютерної бази даних (Microsoft Access 2003), статистична обробка, аналіз та узагальнення отриманих даних, написання та остаточне оформлення всіх розділів дисертації.

Апробація роботи. Основні положення та результати роботи доповідались, обговорювались та були представлені тезами на III Національному конгресі геронтологів і геріатрів України (Київ, 2000 р.), ІІІ Республіканській науково-практичній конференції “Досягнення, проблеми і перспективи розвитку кардіології та пульмонології на рубежі століть” (Вінниця, 2000 р.), ІІІ Республіканській науково-практичній конференції “Новое в клинической фармакологии и фармакотерапии заболеваний внутренних органов” (Харків, 2000 р.), VI Конгресі кардіологів України (Київ, 2000 р.), Всеукраїнській із міжнародною участю науково-практичній конференції “Актуальні проблеми пульмонології з супутньою патологією серцево-судинної, нефрологічної систем, шлунково-кишкового тракту та ЛОР-органів” (Київ, 2000 р.), Об’єднаному пленумі правління Українського наукового товариства кардіологів та Асоціації лікарів-інтерністів “Нові напрямки профілактики і лікування ішемічної хвороби серця та артеріальної гіпертензії” (Київ, 2001 р.), науково-практичній конференції “Сучасні проблеми кардіології та ревматології – від гіпотез до фактів” (Київ, 2001 р.), Республіканській науково-практичній конференції “Роль первичной и вторичной профилактики основных терапевтических заболеваний в улучшении качества жизни” (Харків, 2001 р.), ІХ Конгресі Світової федерації українських лікарських товариств (Луганськ, 2002 р.), Пленумі правління Асоціації кардіологів України “Порушення ритму серця: сучасні підходи до лікування” (Київ, 2005 р.).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 42 наукові праці: 20 статей (із них 10 - у співавторстві) у фахових наукових виданнях, рекомендованих ВАК України, 2 деклараційні патенти України, 1 практичний посібник, 19 тез – у матеріалах наукових конгресів, з’їздів, конференцій.

Структура дисертації. Дисертація складається зі вступу, огляду літератури, характеристики обстежених хворих, методів дослідження і статистичного аналізу, п’яти розділів власних досліджень, обговорення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних літературних джерел та додатків. Робота викладена на 299 сторінках друкованого тексту, ілюстрована 66 таблицями, 81 рисунком і 8 формулами. Список літератури включає 460 літературних джерел, із них 267 кирилицею і 193 – латиною.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. У дослідження включено 259 хворих (154 чоловіки і 105 жінок) на ІХС в поєднанні з ГХ, ускладнених СН і різними аритміями, віком від 46 до 78 (середній вік - 63,00,8) років. Із них 163 пацієнти з прогресуючим перебігом СН склали основний клінічний масив дослідження і 96 хворих зі стабільною СН ввійшли до контрольних груп.

Перебіг СН розглядали як прогресуючий у разі загострення симптомів хронічної СН і збільшення її функціонального класу (ФК) протягом до двох місяців, що характеризувалось появою набрякового синдрому, збільшенням задишки і зменшенням толерантності до фізичного навантаження при виключенні випадків, коли безпосередньою причиною прогресування СН слугувала тривала тахіаритмія.

Тривалість симптомів хронічної СН в обстежених групах коливалась від 4 до 15 (в середньому – 8,10,7) років, термін прогресування ознак СН - від 12 до 40 (в середньому - 20,81,1) днів. ФК та стадію СН встановлювали згідно критеріїв New-York Heart Association та рекомендацій Українського наукового товариства кардіологів (2003) на момент обстеження хворих. Відповідно до цих рекомен-дацій, у дослідження ввійшли пацієнти з ІІ-IV ФК та 1-2а стадіями СН. При цьому серед пацієнтів контрольних груп 1 та 2а ст. СН визначались однаково часто (46,9% і 53,1% відповідно). У хворих основних груп частіше діагностували 2а ст. СН (75,5% проти 24,5%, р<0,012). Серед ФК СН у хворих контрольних і клінічних груп значно (р<0,043) частіше визначали ІІІ ФК (57,3% і 73,6% відповідно). Крім того, в основних групах спостерігали випадки (7,4%) з ІV ФК СН.

Діагноз ІХС встановлювали на підставі клінічної картини стенокардії, наявності перенесеного Q-інфаркту міокарда та даних стрес-тестів згідно до наказу МОЗ України №54 (2002). Згідно цих вимог, у дослідження ввійшли пацієнти з післяінфартним кардіосклерозом і стабільною стенокардією напруги І-ІІІ ФК. При цьому перенесений Q-інфаркт міокарда визначався в 38,0% хворих контрольних і 48,0% пацієнтів клінічних груп. І ФК стенокардії діагностували в 2,1% хворих контрольних і 1,8% - основних клінічних груп, ІІ ФК – в 60,4% і 47,2% та ІІІ ФК – в 17,7% і 30,7% хворих відповідно.

Діагноз та стадію ГХ визначали за рекомендаціями ВОЗ (1999). Згідно цих рекомендацій, у дослідження включені пацієнти на ГХ 2 та 3 стадій. Відсоток хворих з 2 та 3 ст. ГХ в основних клінічних і контрольних групах був практично однаковим і склав 56,3% і 43,7% та 51,5% і 48,5% відповідно.

Клінічний варіант аритмії встановлювали згідно рекомендацій Українського наукового товариства кардіологів (1999,2002). Визначений варіант аритмії був покладений в основу розподілу основного клінічного масиву хворих на п’ять клінічних груп. Характеристика клінічних груп наведена в таблиці 1.

Таблиця 1

Характеристика основних клінічних груп хворих

Клінічна група | Кількість хворих (%) | Клінічний варіант аритмії

1 | 32 (19,6%) | Часта СЕ (більше 30 епізодів за одну годину моніторування ЕКГ)

2 | 52 (31,9%) | Часта СЕ + напади СТ в анамнезі

(ФП/ТП – 71,2%, вузлова реципрокна тахікардія – 21,2%, передсердна ектопічна тахікардія – 7,6%)

Частота нападів СТ – 1 напад в 10,8±0,6 днів

3 | 34 (20,9%) | Часта ШЕ (більше 30 епізодів за одну годину моніторування ЕКГ)

4 | 21 (12,9%) | Часта ШЕ + напади ШТ в анамнезі

Частота нападів ШТ - 1 напад в 33,44,6 дні

5 | 24 (14,7%) | Комбіновані аритмії

(часта СЕ і ШЕ – 29,2%, ФП/ТП і часта ШЕ – 58,3%, ФП/ТП і ШТ – 12,5%)

Частота нападів ФП/ТП - 1 напад в 14,82,2 днів, частота нападів ШТ – 1 напад в 41,14,9 днів

УСЬОГО | 163 (100%)

Примітка. СЕ – суправентрикулярна екстрасистолія, СТ – пароксизмальна суправентрикулярна тахіаритмія/тахікардія, ФП/ТП – пароксизмальна та персистуюча форми фібриляції/тріпотіння передсердь, ШЕ – шлуночкова екстрасистолія, ШТ – пароксизмальна шлуночкова тахікардія.

За аналогічним принципом були виділені і контрольні групи дослідження (табл. 2).

Таблиця 2

Характеристика контрольних груп хворих

Контрольна група | Кількість хворих (%) | Клінічні форми аритмій

1 | 34 (35,4%) | Часта СЕ без/або з нападами СТ в анамнезі

(ФП/ТП – 47,0%, вузлова реципрокна

тахікардія – 11,8%)

Частота нападів СТ – 1 напад в 16,50,9 днів

2 | 34 (35,4%) | Часта ШЕ без/або з нападами ШТ

(ШТ – 17,6%)

Частота нападів ШТ – 1 напад в 62,7±9,8 днів

3 | 28 (29,2%) | Комбіновані аритмії

(часта СЕ і ШЕ – 42,9%, ФП/ТП і часта ШЕ – 57,1%)

Частота нападів ФП/ТП – 1 напад в 19,3±4,2 дні

УСЬОГО | 96 (100%)

Примітка. Умовні скорочення приведені в таблиці 1.

У дослідження не включали хворих із гострими формами ІХС та порушен-нями мозкового кровообігу, до 12 місяців після перенесеного інфаркту міокарда, АВ-блокадами та блокадами ніжок пучка Гіса, синдромом WPW та слабкості синусового вузла, СН 2б стадії, клінічно значимими супутніми захворюваннями дихальної системи та шлунково-кишкового тракту, цукровим діабетом та захворюваннями щитоподібної залози, а також хворих, які не бажали брати участь у дослідженні та виконувати комплайенс запропонованого лікування.

Усім хворим клінічних та контрольних груп було проведено комплексне клініко-інструментальне обстеження за визначеним протоколом, який включав:
1) загальноклінічне обстеження; 2) стандартну ЕКГ в 12 відведеннях; 3) холте-рівське моніторування (ХМ) ЕКГ; 4) велоергометричну пробу (ВЕП); 5) ехо-кардіографічне (ЕхоКГ) дослідження в М-, В- і Д-режимах. Зазначений протокол обстеження застосовували як для вихідного дослідження, так і для оцінки динаміки функціонального стану пацієнтів протягом 6, 12 та 24 місяців лікування.

ЕКГ реєстрували на 3-канальному електрокардіографі “Mingografe–34” (фірма “Siemens-Elema”, Швейцарія). ХМ ЕКГ здійснювали за допомогою програмно-апаратного комплексу “DiaCard” (“Сольвейг”, Україна) згідно стандартного протоколу. Аналіз ВРС проводили за допомогою програми “КардіоБіоритм” АОЗТ “Сольвейг” згідно рекомендацій робочої групи по вивченню варіабельності серцевого ритму (2002). Оцінка ВСР проведена на коротких (5-хвилинних) інтервалах у нічний час. Для створення стаціонарності стану та “вирівнювання” умов реєстрації інтервалів R-R оцінку ВСР проводили під час сну (Л.М.Макаров, 2000; Д.В.Абрамкин, 2004). Період сну визначали згідно щоденника пацієнта. При цьому використовувались три 5-хвилинні інтервали з мінімальною кількістю аритмій. Показники ВСР брались як середні з трьох розрахунків. Додатково визначали варіабельність фактичного інтервалу Q-T (QTv) в мс за формулою QTv=QTmax - QTmin, де QTmax – максимальна і QTmin – мінімальна тривалість інтервалу Q-T (Л.М.Макаров, 2000). Останній вимірювали на трьох 5-хвилинних інтервалах, на яких визначали показники ВСР.

ВЕП проводили на велоергометричному комплексі “Corival” (фірми “Lode”, Нідерланди) за наступним протоколом: навантаження 25 Вт (3 хв) відпочинок (2 хв) навантаження 50 Вт (3 хв) відпочинок (2 хв) навантаження 75 Вт (3 хв) відпочинок (2 хв) навантаження 100 Вт (3 хв). У ході проведення ВЕП керувались загальноприйнятими принципами проведення стрес-тестів (О.Ю.Атьков, 1992).

ЕхоКГ-дослідження проводили в М-, В- і Д-режимах на апараті
“Aloka 800” і “Acuson 128XL” згідно загальновідомих рекомендацій (А.В.Струтынский, 2001). Крім стандартних показників визначали глобальну фракцію викиду лівого шлуночка в % за методикою В.І.Павлюка та співавт. (1997) і середній тиск в легеневій артерії в мм рт.ст. за методикою A.Kitabatake і співавт. (1983). Характер структурно-геометричного ремоделювання ЛШ визначали згідно принципу А.Ganau і співавт. (1992), тип дисфункції міокарда - згідно загальновідомих критеріїв (Л.Г.Воронков, 2003).

Усім хворих основних клінічних груп (n=163) після відміни попереднього лікування була призначена базова терапія та різні варіанти антиаритмічної терапії. Базова терапія включала: 1) еналаприл (Енап, “KRKA”, Словенія) у дозі 20-40 мг/доб (отримували 55,2% хворих) або фіксовану комбінацію еналаприл + гідрохлортиазид у формі препарату Енап-Н (“KRKA”, Словенія) у дозі 2 табл./доб (37,4%). У разі непереносимості еналаприлу (виникненні кашлю) призначали ірбесартан (апровель, “Sanofi”, Франція) у дозі 150-300 мг/доб (7,4%); 2) ацетилсаліцилову кислоту (аспекард, “Stirol”, Україна) у дозі 100 мг/доб (100%); 3) фуросемід у дозі 40-160 мг/доб у вигляді епізодичних прийомів + спіронолактон (верошпірон, “Ріхтер Гедеон”, Угорщина) по 25 мг/доб постійно (72,4%); 4) при недостатньому антигіпертензивному ефекті додатково призначали амлодипін у дозі 5-10 мг/доб (15,3%); 5) при недостатньому антиангінальному ефекті - ізосорбіду динітрат (кардикет ретард, “Schwarz Pharma”, Німечинна) у дозі 40-120 мг/доб (12,9%). Призначення антиаритмічних препаратів проводилось поетапно в наступній послідовності:

- перший етап – в-АБ: метопролол сукцинат (беталок-ZОК, “Astra Zeneca”, Швеція) у дозі 200 мг/доб (43,6%) або карведилол (коріол, “KRKA”, Словенія) у дозі 50 мг/доб (43,6%). Призначення в-АБ здійснювалось після попередньої рандомізації хворих, критеріями якої слугували: вік та стать хворих, клінічний варіант аритмії, ФК СН, наявність перенесеного інфаркту міокарда. Стартова доза метопрололу склала 25 мг/доб, карведилолу - 12,5 мг/доб. Темп титрування в-АБ до цільової дози визначали індивідуально;

- другий етап (при неефективності в-АБ) – аміодарон (кордарон, “Sanofi”, Франція) у дозі 1400 мг/тиждень після проведення насичення препаратом (600 мг/доб протягом 2-3 тижнів) або його комбінація з в-АБ (аміодарон 1000 мг/тиждень + метопролол 100 мг/доб та аміодарон 1000 мг/тиждень + карведилол 25 мг/доб). Призначення аміодарона (27,0%) та комбінацій (33,7%) здійснювалось методом випадкового вибору;

- третій етап - комбінація в-АБ з аміодароном (у разі неефективності аміодарона) (7,4%) та аміодарон (у разі розвитку брадикардії на тлі застосування комбінацій) (12,9%).

У хворих з пароксизмальними ШТ в якості стартової антиаритмічної терапії застосовували комбінацію в-АБ з аміодароном (12,9%). Комбінацію підбирали після попередньої рандомізації за описаними вище критеріями.

Оцінка ефективності призначеної терапії проводилась за клінічними даними через два місяці лікування. Ефект лікування вважали позитивним у разі виконання всіх перерахованих умов: 1) стабільність перебігу ІХС; 2) ста-білізація рівня АТ в межах 120-140/80-94 мм рт.ст.; 3) зменшення симптомів СН; 4) зменшення частоти нападів тахіаритмій на 50% і більше; 5) зникнення або зменшення екстрасистолії (зменшення загальної кількості екстрасистол на 50%, зменшення парних і групових ШЕ на 90% і повне зникнення епізодів ШТ) (Рекомендації Українського наукового товариства кардіологів, 2003). При наявності позитивного клінічного ефекта лікування та згоди хворого продовжувати запропоновану терапію її застосовували впродовж двох років.

Критеріями виключення з дослідження слугували: 1) неефективність етапного лікування, що передбачало зміну тактики ведення пацієнта і призначення інших варіантів терапії, не передбачених запланованим дослідженням; 2) розвиток різних серцево-судинних ускладнень, які виступали в якості первинних кінцевих точок дослідження; 3) відмова хворих продовжувати дослідження.

В якості первинних кінцевих точок дослідження розглядали: 1) серцево-судинну смерть; 2) раптову кардіальну смерть; 3) інфаркт міокарда; 4) інсульт; 5) госпіталізації з приводу нестабільної стенокардії і прогресуючої СН і 6) трансформацію персистуючої ФП/ТП в постійну форму. Додатково аналізували комбіновані кінцеві точки: К1 - випадки серцево-судинної смерті + нефатальний інфаркт міокарда + нефатальний інсульт + госпіталізації з приводу нестабільної стенокардії і прогресуючої СН, К2 - випадки серцево-судинної смерті + нефатальний інфаркт міокарда + нефатальний інсульт та К3 – випадки госпіталізацій з приводу нестабільної стенокардії і прогресуючої СН.

Статистичну обробку результатів дослідження проводили за допомогою методів варіаційної статистики з використанням програм MicroSoft Exel 2003 i StatSoft “Statistica” v. 5.5 (ліцензійний № SN AXXR910A374605FA) згідно рекомендацій (С.Н.Лапач и соавт., 2000). Порівняння результатів дослідження проведено за допомогою критерію Пірсона (2), критерію Шеффе, LSD-критерію, критерію Фрідмана та t-критерію Стьюдента для зв’язаних вибірок. Для встановлення зв’язку між параметрами був використаний кореляційний аналіз Пірсона, метод пошагової багатофакторної регресії (Stervice Variable Selection), однофакторний аналіз з визначенням шансів подій.

Результати дослідження та їх обговорення

Аналіз результатів клініко-інструментального дослідження пацієнтів основних клінічних і контрольних груп виявив, що у хворих із прогресуючою СН, на відміну від пацієнтів зі стабільною СН, визначаються ознаки більш тяжкого ураження структурно-функціонального стану серцево-судинної системи. При цьому виявлені порушення визначали певні особливості при різних клінічних варіантах аритмій.

Так, у хворих із прогресуючою СН і суправентрикулярними аритміями (СА), на відміну від групи контролю, визначали достовірне (р<0,040) збільшення дисперсії інтервалу Q-T на 10,6% і зубця P на 17,4%. У пацієнтів із прогресуючою СН і шлуночковими аритміями (ША) спостерігали збільшення (р<0,010) тривалості коригованого інтервалу Q-T на 3,8%, дисперсії Q-T на 16,4% і QRS на 26,4%. Останні зміни носили більш виражений характер у хворих із нападами ШТ, що свідчило про наявність виражених ознак електричної нестабільності міокарда шлуночків і передсердь у цих пацієнтів. У пацієнтів із прогресуючою СН і комбінованими аритміями (КА) визначали (р<0,026) збільшення тривалості зубця Р на 27,4%, дисперсії Q-T на 33,6%, QRS на 23,9% і зубця Р на 23,5%.

Результати аналізу ХМ ЕКГ свідчили, що в пацієнтів із прогресуючою СН і СА, у порівнянні з групою контролю, спостерігали достовірне (р<0,0001) збільшення середньої ЧСС в активний і нічний час на 10,1% і 25,3% відповідно та зменшення циркадного індексу на 5,0%. У пацієнтів із ША і КА реєстрували збільшення (р<0,044) середньої нічної ЧСС на 8,5% і 9,4% відповідно і зменшення циркадного індексу на 5,1% і 4,9% відповідно, зростання частоти парних та групових ШЕ на 67,3% і 34,1% відповідно, їх співвідношення до всіх зареєстрованих ШЕ на 3,0% і 8,2% відповідно, частоти реєстрації епізодів ШТ на 23,7% і 21,4% відповідно. Крім того, у пацієнтів із прогресуючою СН і ША, на відміну від групи контролю, протягом доби реєстрували достовірне (р<0,044) збільшення кількості та тривалості епізодів ШТ на 14,0% і 72,2% відповідно. Отримані дані свідчили, що “тяжкі” ША можуть розглядатись в якості аритмічних маркерів прогресування СН при ІХС і ГХ.

За циркадним профілем аритмій у пацієнтів із прогресуючою СН, на відміну від груп контролю, визначали достовірне (р<0,002) зростання денних (для СЕ - на 31,8%, для епізодів СТ - на 26,9% і для ШЕ - на 31,1%) та зменшення нічних форм аритмій (на 15,7%, 20,0% і 31,0% відповідно), що свідчило про суттєвий внесок симпатоадреналової системи в “активацію” різних аритмій у пацієнтів із прогресуючою СН.

У пацієнтів із прогресуючою СН і СА, у порівнянні з групою контролю, протягом доби визначали достовірне (р<0,030) збільшення частоти реєстрації епізодів ішемії на 20,3% та тривалості епізодів безбольової ішемії на 49,2%; у пацієнтів із прогресуючою СН і ША – збільшення частоти реєстрації епізодів ішемії на 28,2% та їх тривалості на 38,7%, збільшення тривалості епізодів больової ішемії на 66,6% і в пацієнтів із прогресуючою СН і КА - збільшення частоти реєстрації епізодів ішемії на 34,0% і їх тривалості на 64,8%, тривалості епізодів безбольової на 52,6% і больової ішемії на 79,5%, зменшення порогової ЧСС ішемії на 7,8%.

Результати аналізу ВСР свідчили про суттєві порушення вегетативної регуляції серцевого ритму в пацієнтів із прогресуючою СН і різними аритміями, що характеризувалось достовірним (р<0,044) зниженням загальної ВСР (зменшення SDNN на 8,8-18,2%), симпатичної (LF на 7,1-16,5%) і парасимпатичної активності (RMSSD на 12,8-29,2%, pNN50 на 2,7-9,1% і HF на 14,5-20,9%) та гуморально-метаболічних впливів (VLF на 7,3-16,2%) у нічний час в порівнянні з групами контролю. Виняток склали пацієнти з СЕ і нападами СТ, в яких визначали лише достовірне (р<0,038) зниження парасимпатичної активності (HF на 11,6%) та гуморально-метаболічних впливів (VLF на 5,8%). Виявлені порушення ВСР відображали знижену чутливість серцевого ритму до вегетативних та гуморальних впливів у нічний час і характеризували наявність патофізіологічного феномену “вегетативної денервації серця”, притаманного для тяжкого ураження міокарда.

Аналіз результатів ВЕП виявив, що у хворих із прогресуючою СН і СА, на відміну від групи контролю, спостерігали достовірне (р<0,024) збільшення часу відновлення ЧСС на 14,3-14,8% після проведення навантаження та зменшення на 13,7% величини подвійного добутку. Отримані дані показували про обмежені можливості компенсаторно-адаптаційних механізмів серцево-судинної системи та зниження толерантності до основних гемодинамічних (АТ і ЧСС) чинників у цих пацієнтів. У хворих із прогресуючою СН і нападами ШТ та КА, у порівнянні з контрольними групами, спостерігали значне (р<0,040) зменшення показників кількісної оцінки фізичної активності (загального часу навантаження на 32,5% і 21,1% відповідно, величини виконаної роботи на 49,6% і 41,3% відповідно та її індексу на 48,7% і 43,6% відповідно) та збільшення часу відновлення ЧСС на 21,1% і 13,3% відповідно. Останнє свідчило про більш тяжкі порушення толерантності до фізичного навантаження саме в цих групах хворих.

У 25,4% пацієнтів із СА при проведенні ВЕП виявлено значне зростання частоти реєстрації аритмій. При цьому в 79,3% хворих зареєстровано зростання загальної кількості СЕ та в 20,7% – поява коротких епізодів СТ. Зростання частоти аритмії під час фізичного навантаження значно частіше виникало в основних клінічних групах на відміну від контрольної групи хворих (31,3% і 37,5% відповідно проти 5,9%, р<0,033). Така ж закономірність виявлена і в групах хворих із ША і КА. Отже, отримані дані свідчать про достовірне зростання частоти реєстрації аритмій при фізичному навантаженні у хворих із прогресуючою СН.

Результати ЕхоКГ-дослідження показали, що у хворих із прогресуючою СН і СА, на відміну від контрольної групи, визначали достовірне (p<0,048) зменшення індексу екскурсії стінки аорти (іеА на 12,0%), ударного і систолічного індексів (УІ на 16,3-23,3% та СІ на 17,6-23,7%), сегментарної і глобальної фракції викиду (ФВ на 11,3-10,4% та ФВглоб на 24,6-29,4%), швидкості пізнього діастолічного наповнення ЛШ (VA на 7,7-10,3%) та збільшення індексу передньо-заднього розміру і об’єму ЛП (іЛП на 4,7-3,8% та іVлп на 6,5-5,6%), індексу маси міокарда ЛШ (іММЛШ на 10,3-10,7%) та середнього тиску в легеневій артерії (СТла на 19,3-16,5%). У пацієнтів із прогресуючою СН і ША спостерігали достовірне (р<0,039) зменшення величини індексу екскурсії стінки аорти (іеА на 12,5-29,2%), сегментарної і глобальної фракції викиду (ФВ на 9,9-21,5% та ФВглоб на 13,2-30,2%), швидкості пізнього наповнення ЛШ (VА на 9,8-22,0%), часу сповільнення раннього діастолічного потоку (DT на 9,0-23,4%) і фракції передсердного наповнення (ФПН на 11,9-23,8%) та збільшення індексу діаметра аорти (іdA на 3,6-4,5%), передньо-заднього розміру і об’єму ЛП (іЛП на 6,2-9,2% та іVлп на 6,7-9,0%), товщини міжшлуночкової перегородки (ТМШПд на 5,2-5,7%), індексу маси міокарда ЛШ (іММЛШ на 9,9-17,7%) і середнього тиску в легеневій артерії (СТла на 10,8-24,1%), швидкості раннього діастолічного наповнення ЛШ (VE на 10,5-17,7%) і співвідношення швидкостей раннього і пізнього діастолічного наповнення ЛШ (VE/VA на 20,0-32,3%). Аналогічні зміни виявлені і в групі хворих із прогресуючою СН і КА. Отже, отримані дані свідчили про більш тяжкі порушення структурно-функціонального стану ЛШ в пацієнтів із прогресуючою СН. Водночас порушення внутрішньосерцевої гемодинаміки носили більш виражений характер у пацієнтів із нападами ШТ (достовірне зменшення іеА, ФВ, ФВглоб, VЛП/VКДО, іКСР, іКДР, іММЛШ, СТла, VА, DT і ФПН та збільшення VE і VE/VA, у порівнянні з хворими без нападів ШТ, р<0,045), що підтверджувало безперечну роль структурно-функціональних порушень міокарда у розвитку злоякісних ША.

У хворих із прогресуючою СН і СА, на відміну від контрольної групи, визначали достовірне (р<0,015) зменшення випадків СН зі збереженою ФВ (ФВ ? 45%) на 30,7-39,6% і збільшення - з вираженою систолічною дисфункцією міокарда (ФВ < 30%) на 28,1-32,7%. Така ж закономірність відмічалась і в пацієнтів з іншими формами аритмій. Отримані дані переконували, що порушення систолічної функції ЛШ є патогенетичною основою прогресування СН при ІХС і ГХ. У свою чергу, у хворих з прогресуючою СН і СА співвідношення концентричної і ексцентричної гіпертрофії було майже однаковим (46,9-48,1% і 50,0-51,9% відповідно), у той час, як у пацієнтів з ША і КА, намічалась тенденція до збільшення відсотку ексцентричної гіпертрофії ЛШ (53,0-66,6%).

У пацієнтів із прогресуючою СН і СА, на відміну від групи контролю, спостерігалась тенденція до зменшення гіпертрофічного (на 10,3-12,2%) і збільшення рестриктивного (на 13,2-15,1%) варіантів діастолічної дисфункції ЛШ. Аналогічні зміни визначались і у хворих із ШЕ. Водночас, у пацієнтів із нападами ШТ і КА зменшення частоти реєстрації гіпертрофічного варіанта набувало статистичної достовірності (на 39,3% і 33,3% відповідно, р<0,046). Відмічені зміни відбувались за рахунок збільшення відсотку як рестриктивного, так і псевдонормального варіантів. Останнє свідчило про певну негативну “еволюцію” порушень діастолічної функції ЛШ в пацієнтів із прогресуючою СН і показувало про взаємообумовлений характер порушень систолічної та діастолічної функцій міокарда.

Результати проведеного багатофакторного аналізу свідчили, що на прогресування СН в обстеженої категорії хворих впливали дві основні групи чинників – аритмічні та структурно-функціональні. Останні мали принципові відмінності в пацієнтів із СА і ША, що вказувало на різні структурно-функціональні передумови прогресування СН в пацієнтів із різними формами аритмій.

Так, для характеристики перебігу СН у хворих із СА була отримана наступна модель логістичної регресії:

Y = 2,76 + 3,02·ВТМ - 0,05·ФВглоб - 1,90·ЦІ +

+ 0,046·dA - 0,01·HF + 0,016·Arhyt, (1)

де Y – вихідний параметр, який характеризував характер перебігу СН (при Y ? 0,6 – перебіг СН розцінюється як прогресуючий і при Y < 0,6 – як стабільний);

2,76 – вільний коефіцієнт моделі;

ВТМ – відносна товщина міокарда ЛШ в ум. од. (М-ЕхоКГ);

ФВглоб – глобальна фракція викиду ЛШ в % (В- і Д-ЕхоКГ);

ЦІ – циркадний індекс в ум. од. (ХМ ЕКГ);

dA – діаметр аорти в мм (М-ЕхоКГ);

HF – потужність коливань у діапазоні високих частот у нічний час у мс2 (оцінка ВСР);

Arhyt – дискретна величина, яка характеризувала реакцію аритмії на фізичне навантаження (1 – навантаження призводило до зростання частоти реєстрації СЕ або розвитку епізодів СТ, 0 – навантаження не призводило до зростання частоти аритмій).

Множинна кореляція моделі 1 була достатньо високою - R=0,95, p<0,00001. Отримана модель характеризувалась високим рівнем інформатив-ності (74%), чутливості (67%) та специфічності (82%). Поєднання високої специфічності з менш високою чутливістю свідчило про відхилення прогнозування в бік гіпердіагностики випадків зі стабільною СН.

Достовірно значимий вплив (р<0,033) на вихідний параметр моделі 1 мали практично всі змінні. Вплив величини діаметра аорти на вихідний параметр був досить низьким (1,2%) і не мав статистичної достовірності (р=0,062). Згідно отриманої моделі, в якості аритмічних чинників прогресування СН у хворих СА виступили “стресові” форми аритмій (показник Arhyt), які виникали на тлі фізичного навантаження і симпатоадреналової активації. Останні, за результатами однофакторного аналізу, слід було розглядати в якості незалежних чинників прогресування СН (інформативність – 60%, чутливість – 74% і специфічність – 58%). Привертає увагу те, що чутливість показника Arhyt перевищила чутливість моделі 1 (74% проти 67%), однак поступалась їй у специфічності (58% проти 82%). Таким чином, урахування патогенетичної форми аритмій із великою часткою ймовірності дозволяє прогнозувати дестабілізацію перебігу СН, у той час, як урахування комплексу інструментальних чинників, виключити можливість прогресування СН у хворих із СА.

У свою чергу, отримані дані переконують, що негативний вплив СА на перебіг СН відбувається лише при певних структурно-функціональних передумовах, а саме: наявності концентричної гіпертрофії (збільшення ВТМ) і систолічної дисфункції ЛШ