АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ОНКОЛОГІЇ

КРАСИЛЕНКО ДМИТРО МИКОЛАЙОВИЧ

УДК 618.12 - 006.6 - 036 - 08

РАК МАТКОВОЇ ТРУБИ: ОСОБЛИВОСТІ КЛІНІЧНОГО ПЕРЕБІГУ ТА ЛІКУВАННЯ

14.01.07 – онкологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ –2006

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті онкології АМН України.

Науковий керівник: - доктор медичних наук, професор

Воробйова Люся Іванівна,

Інститут онкології АМН України, керівник науково-дослідного відділу онкогінекології.

Офіційні опоненти: - доктор медичних наук, професор

Коханєвич Євгенія Вікторівна,

консультант клініки “ІСІДА”.

- доктор медичних наук, професор

Кіркілевський Станіслав Ігорович,

Інститут онкології АМН України, головний науковий співробітник відділу торакальної онкології.

Провідна установа – Національний медичний університет

ім.О.О. Богомольця МОЗ України,

кафедра онкології.

Захист відбудеться “26” квітня 2006 р. о 13 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.560.01 Інституту онкології АМН України (03022, м.Київ, вул. Ломоносова, 33/43).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту онкології АМН України (03022, м.Київ, вул. Ломоносова, 33/43).

Автореферат розісланий “24” березня 2006 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

кандидат медичних наук Родзаєвський С.О.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. Первинний рак маткової труби (ПРМТ) зустрічається відносно рідко, з частотою від 0,13 % до 1,8 % серед усіх злоякісних новоутворень жіночих статевих органів (Мягких В.В, 2001; Цинцадзе Т. та ін., 2000). Діагностика ПРМТ складна - у 95 % випадках адекватний діагноз можливо встановити тільки після лапаротомії з наступною морфологічною верифікацією видаленої пухлини (Cohen C.J. et al.,1997).

Надзвичайно агресивний перебіг захворювання та пізня діагностика визначають низьку п'ятирічну виживаність, яка коливається в межах від 14 % до 36,5 %, що диктує необхідність розробки нових та удосконалення існуючих методів терапії (Baekelandt M. et al., 2000). У комплексному лікуванні хворих на ПРМТ, поряд з хірургічним методом, хіміотерапія є провідним лікувальним заходом. Сьогодні відомо близько десяти хіміопрепаратів, що застосовуються для лікування хворих на ПРМТ. Препаратами вибору є похідні платини та комбінації на їхній основі. Узагальнені літературні дані з оцінки ефективності різних схем хіміотерапії у хворих на ПРМТ вказують на можливість поліпшення результатів лікування за рахунок застосування нових, більш раціональних схем хіміотерапії, екскалації доз і інтенсивності режимів використання цитостатиків (Rosen A. et al., 1999; Kuscu E. et al., 2003). Зокрема, результати окремих досліджень свідчать про протипухлинну активність етопозида у хворих з резистентними і рецидивуючими формами раку яєчника (Zhavrid E.A. et al., 1996; Шпарик Я.В. та ін., 1998). Однак, можливість застосування його в лікуванні хворих у інших режимах, способах введення, дозах і комбінаціях з іншими хіміопрепаратами вивчена недостатньо, що стало логічною підставою для дослідження.

Наступним важливим питанням, що потребувало розв’язання в проблемі лікування раку маткової труби (РМТ) є так звані „злоякісні тубооваріальні пухлини”. Це поняття, як термін, штучно введено з урахуванням тісної анатомічної, функціональної спільності яєчника і маткової труби, їх гормонального взаємозв'язку, а також труднощів встановлення топічності початкового пухлинного процесу. Найчастіше в пухлинному конгломераті первинність ураження (маткова труба чи яєчник) і шляхи поширення пухлинного процесу визначити важко навіть при скерованому морфологічному дослідженні операційного матеріалу. Тому логічно припустити, що розвиток пухлинного процесу у матковій трубі в клінічній практиці реально зустрічається значно частіше. Про це частково свідчать значні розбіжності в публікаціях про захворюваність на ПРМТ, що в першу чергу залежить від якості морфологічної діагностики та спрямованості наукових або клінічних досліджень (Хмельницкий О.К., 1994; Hellstrom A.C., 1998). З огляду на ці дані слід вважати, що залучення в пухлинний конгломерат маткової труби істотно впливає і на клінічний перебіг раку яєчника. Тому значну увагу в дослідженні приділено вивченню особливостей такого клінічного перебігу захворювання, аналізу факторів, що впливають на прогноз захворювання, і розробці на цій підставі тактики лікування.

Онкологічну спрямованість і практичне значення має також вивчення особливостей диференційної діагностики псевдопухлин запального генезу та істинних злоякісних тубооваріальних пухлин. Запальні тубооваріальні утворення, що імітують злоякісний процес, призводять до діагностичних і лікувальних помилок - аж до виконання інвалідизуючих операцій, проведення хіміо- або променевого лікування. І навпаки, тривале лікування з використанням теплових та фізіотерапевтичних методів утворень, що знаходяться в анатомічних ділянках додатків матки, прискорюють розвиток та спонукають запізнілу діагностику РМТ, раку яєчника і злоякісних тубооваріальних пухлин (Воробйова Л.І., 1995; Думанський Ю.В. та ін., 1997; Губська В.З., 2004).

Таким чином, вивчення різних варіантів клінічного перебігу РМТ, удосконалення методів діагностики та лікування хворих на цю рідкісну патологію з агресивним перебігом визначає актуальність даного дослідження.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами і темами. Робота виконана відповідно до плану НДР Інституту онкології АМН України “Розробити органозберігаючі методи та заощадливі програми лікування генітального раку у жінок.” Шифр ВН.14.01.07.68-01. Номер державної реєстраційної теми 0101U000889.

Мета дослідження. Підвищення ефективності лікування хворих на рак маткової труби шляхом вдосконалення клінічної і морфологічної діагностики та оптимізації методів лікування з урахуванням варіантів клінічного перебігу захворювання.

Задачі дослідження:

1.

2.

3.

4.

5.

6.

Об’єкт дослідження: хворі на рак маткової труби.

Предмет дослідження: комбіноване лікування хворих на рак маткової труби.

Методи дослідження: клінічне спостереження – для діагностики, оцінки безпосередніх та віддалених результатів лікування; клініко-лабораторні та біохімічні методи дослідження – з метою визначення можливих побічних ефектів та ускладнень комбінованого методу лікування; рентгенологічні, ультразвукові – для оцінки безпосередніх результатів лікування у ході використання розробленого методу лікування; патогістологічні – для верифікації діагнозу, визначення стадії розповсюдженості пухлинного процесу, гістологічної будови та ступеня злоякісності пухлини; статистичні – для обробки та аналізу отриманих результатів.

Наукова новизна одержаних результатів. Дисертаційне дослідження є пріоритетною науковою розробкою в галузі онкогінекології в Україні. Вперше на підставі спрямованого морфологічного дослідження показано, що місцеворозповсюджені злоякісні тубооваріальні пухлини, які в 13,1% випадках трактуються як первинний рак яєчника, є вторинними, тобто, виникають початково з маткової труби. З урахуванням встановленого факту розроблено морфологічні диференційно-діагностичні ознаки раку маткової труби. Вперше описано та виділено в групу для дослідження місцеворозповсюджений рак маткової труби, як варіант клінічного перебігу, що включає пухлинне ураження більшої частини усіх анатомічних структур додатків. Простежено безпосередні і віддалені результати лікування хворих на первинний рак маткової труби із застосуванням оригінальних схем комбінованої хіміотерапії - похідних платини та етопозида. З’ясовані причини діагностичних помилок у хворих на запальні псевдопухлинні утворення матки, які імітують злоякісні пухлини органів малого таза. Доведено, що СА-125 є маркером як для діагностики, так і особливо для моніторингу ефективності лікування РМТ.

Практичне значення одержаних результатів. Встановлені особливості клінічного перебігу злоякісних місцеворозповсюджених і первинно-множинних пухлин маткової труби, що дозволяє обирати адекватну стратегію лікування та моніторингу за хворими. Вивчені особливості клінічного перебігу раку маткової труби, що дозволяє поліпшити доопераційну діагностику захворювання (доопераційний діагноз був встановлений в 12 % випадках, що на жаль, для цієї патології вважається високим). Викладені основні диференційно-діагностичні відмінності між запальними псевдопухлинами та істинними злоякісними тубооваріальними утвореннями матки. Розроблені і впроваджені в практику охорони здоров’я оригінальні схеми і режими комбінованої хіміотерапії первинного раку маткової труби на основі похідних платини і етопозида, що дало можливість знизити частоту проявів нефротоксичності на 36,6 % та кардіотоксичності на 44,8 %, підвищити трьохрічну виживаність з 42,3 % до 52,7 %. Запропонований метод комбінованої хіміотерапії в лікуванні хворих на первинний рак маткової труби рекомендовано для широкого застосування в лікувальних закладах онкологічного профілю України.

Особистий внесок здобувача. При виконанні дисертації автор особисто провів узагальнювальний аналіз літературних джерел; виконав ретроспективний аналіз (на основі архівного матеріалу) результатів діагностики і лікування хворих на первинний рак маткової труби і злоякісні тубооваріальні пухлини додатків матки; науково обгрунтував та виділив серед місцеворозповсюджених злоякісних пухлин додатків матки, крім раку яєчника та раку маткової труби, злоякісні тубооваріальні пухлини. У співавторстві розробив і застосував схеми комбінованої хіміотерапії хворих на первинний рак маткової труби; морфологічні диференційно-діагностичні ознаки раку маткової труби.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи викладені на Х з’їзді онкологів України (Крим, 2001р.), конференції молодих вчених Інституту онкології АМН України (Київ, 2003р.).

Публікації. Основні результати дисертаційної роботи викладений у 6 публікаціях, у тому числі в 3 статтях у провідних фахових журналах, у 3 матеріалах і тезах наукових з’їздів та конференцій.

Обсяг та структура дисертації. Дисертація написана на 194 сторінках машинописного тексту, складається з вступу, огляду літератури, п’яти розділів власних досліджень, аналізу та узагальнень результатів досліджень, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел, який містить 188 першоджерел, з них 100 – зарубіжних. Дисертація містить 54 таблиці та 26 рисунків.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

В основу роботи покладені дані 294 хворих, які проходили стаціонарне лікування і перебували під поліклінічним спостереженням в Інституті онкології АМН України.

Для вирішення завдань дослідження та обґрунтованого формування дослідних груп на початковому етапі роботи було проведено повторний спрямований аналіз архівного морфологічного матеріалу. Для систематизації отриманих даних були визначені такі морфологічні типи ураження маткової труби:

- основний осередок пухлини локалізується в матковій трубі і поширюється з ендосальпінгсу, а пухлина асоційована зі слизовою оболонкою маткової труби;

- стінка труби залучена в пухлинний процес, видно межу нормального і ураженого пухлиною епітелію труби; маткова труба вміщує більше пухлинної тканини, ніж яєчник і матка;

- має місце одночасне залучення в пухлинний процес маткової труби і яєчника, морфологічні ознаки пухлини мають змішаний характер росту або первинність пухлинного ураження і поширення визначити було важко;

- пухлина уражає тільки тканини яєчника без залучення маткової труби чи проростання ендосальпінгсу;

- первинно-множинне чи вторинне ураження маткової труби;

- гнійно-запальні процеси в матковій трубі чи додатках матки з залученням суміжних анатомічних структур таза, що імітували їх злоякісне ураження.

Серед 167 випадків злоякісних пухлин додатків матки, що супроводжувались залученням у пухлинний процес маткової труби, було виявлено різні стадії пухлинного процесу - від осередків інтраепітеліального раку в слизовій маткової труби до пухлинних конгломератів з повним заміщенням тканинних структур труби і яєчників з переходом на матку. Ми припустили, що такі протилежні за розповсюдженістю варіанти мають і різний клінічний перебіг. Тому, враховуючи цей факт, на основі викладених вище морфологічно-діагностичних критеріїв, нами було сформовано чотири основні групи хворих:

I група - 90 хворих на РМТ, з яких 75 хворих на первинний рак маткової труби (ПРМТ) та 15 на рак маткової труби (РМТ), асоційований із злоякісними пухлинами інших органів;

ІІ група – 77 хворих на злоякісні тубооваріальні пухлини (ЗТП), коли клінічно або морфологічно встановити первинність ураження (топічність) не вдавалось через значну пухлинну трасформацію всіх анатомічних структур додатків. Ця група відібрана з 590 випадків раку яєчника при повторному аналізі протоколів операцій, описання макро- і мікропрепаратів. Частота такого клінічного перебігу захворювання додатків матки (за архівними матеріалами, що стосується раку яєчника) виявилась досить високою - 13,1 %.

ІІІ група - 67 хворих на первинний рак яєчника введена в дослідження додатково, як група порівняння. Основною умовою відбору до цієї групи був доведений факт первинності виникнення раку з тканини яєчника (можливе метастатичне імплантаційне ураження серозної оболонки маткової труби).

ІV група – 60 хворих на запальні псевдопухлини додатків матки, яким помилково був встановлений діагноз злоякісного ураження додатків з розповсюдженням на органи малого таза, і які були направлені в ІО АМН України для проведення спеціального лікування.

Визначені морфологічні особливості ПРМТ (відділ патологічної анатомії ІО АМНУ, керівник, д.м.н., професор К.О. Галахін). Слід підкреслити, що в нормі маткові труби не мають залоз. Секрет, що продукується в просвіт труби, виробляється секреторними клітинами покривного епітелію, який покриває її слизову оболонку. Таким чином, РМТ не є істинною залозистою карциномою, тобто не походить із залозистого епітелію, котрого в трубі не існує, а розвивається з покривного циліндричного і/або кубічного епітелію, і в процесі пухлинного росту може формуватися із залозистоподібних структур, які за своїм атипізмом тільки нагадують залозистий епітелій. Термін “аденокарцинома” РМТ протягом багатьох років постійно використовується в онкологічній літературі і в практичній роботі та, на жаль, історично вживається дотепер. Єдиною умовою, що може призвести до первинного РМТ залозистої будови (аденокарцинома) є маткова ектопія ендометрію, який може піддаватися малігнізації з перетворенням на рак.

Виявлення початкових форм злоякісного процесу в патологічно змінених хронічним запальним процесом трубах свідчить про те, що не ракова пухлина спричиняє запальну реакцію в стінках труби з поступовим закриттям ампулярного отвору, а в переважній більшості випадків (62,7 %) виникненню злоякісної пухлини сприяє тривалий хронічний запальний процес, чим можливо, і пояснюється ця ланка патогенезу раку маткової труби.

У досліджених хворих переважав папілярно-залозистоподібний рак – в 33,3 % випадків, (за ступенем структурної атипії розцінювався, як помірнодиференційована карцинома) та солідний рак маткової труби – 53,4 % (розцінювався, як низькодиференційована карцинома). Нами відзначена тенденція залежності між диференціацією і розповсюдженістю злоякісного процесу, так низькодиференційована солідна карцинома найчастіше зустрічалася при III і IV стадіях захворювання і дещо рідше при I та II стадіях.

При аналізі характеру пухлинного росту ПРМТ були виділені такі особливості: в 53,3 % випадках відмічено одностороннє ураження, причому ліва маткова труба уражалась пухлиною дещо частіше, ніж права, проте ця різниця не була статистично достовірною. Достовірно частіше злоякісна пухлина розташовувалась в ампулярному відділі маткової труби.

У подальшому дослідження проводили шляхом вивчення та порівняння отриманих клінічних результатів у досліджуваних групах: анамнезу, семіотики різних варіантів перебігу захворювання, застосованих методів лікування та аналізу їх результатів.

Результати дослідження 75 хворих на ПРМТ свідчать, що найбільшу питому вагу мала група з III стадією захворювання – 37 (49,4 %). Не зважаючи на мізерні і часто неспецифічні клінічні прояви, у 37,3 % хворих виявлена I та II стадії захворювання. У 55-75 % хворих на ПРМТ, на момент встановлення діагнозу, переважали початкові стадії захворювання. Для порівняння, 66-68% хворих на епітеліальний РЯ поступають на лікування з десемінованим процесом.

Вікові особливості хворих на ПРМТ досить характерні: найбільша кількість хворих у віці від 50 до 69 років, середній вік - 56,0 років. При аналізі анамнестичних даних встановлена висока частота порушення менструальної (у 36 % початок менструацій відмічався в 15 і більше років) та генеративної функцій (у 24 % хворих – первинне безпліддя, у 28 % - вторинне). Високий відсоток виявлення гіперпластичних процесів ендометрія з порушенням жирового та вуглеводного обміну дає підстави вважати ендокринні порушення на тлі хронічного запалення додатків матки, які були виявлені в 62,6 % хворих, одним із факторів патогенезу ПРМТ.

Семіотика ПРМТ різноманітна і не має характерних специфічних ознак. Класичний симптомокомплекс: лейкорея + спастичні болі внизу живота + утворення в малому тазові – спостерігали лише в 16 % хворих.

Тривалість скарг від 1 до 3 міс. відмічено у 57,3 % випадків. Тобто, переважна більшість хворих поступила для лікування у відносно короткий термін після появи перших ознак захворювання і, не зважаючи на це, I стадія діагностована тільки у 17,3 % пацієнток.

РМТ, асоційований з іншими злоякісними пухлинами, виявлений в 15,7 % хворих. Найчастіше він був асоційований із злоякісними пухлинами яєчника, мрлочної залози та тіла матки. Отримані дані підтверджують необхідність систематичного, не рідше 1-2 разів на рік, комплексного диспансерного обстеження пролікованих хворих для своєчасного виявлення синхронних злоякісних новоутворів. Пожиттєве всебічне обстеження хворих після закінчення лікування необхідне не лише для оцінки ефективності проведеного лікування, але й для своєчасної діагностики метахронних злоякісних пухлин.

Характерною ознакою ПРМТ є негативний результат гістологічного дослідження матеріалу з порожнини матки при неодноразових вишкрібаннях з приводу періодичних або постійних кров'янистих виділень, при наявності пухлинних клітин, знайдених цитологічно в цервікальному каналі або в аспіраті з порожнини матки.

Впровадження кольорового допплерівського картування в гінекологічну практику значно розширило можливості трансвагінальної ехографії в оцінці нозологічної причетності пухлин малого таза. Отримані кількісні дані значення індексу резистентності внутрішньопухлинного кровообігу в усіх випадках РМТ були <0,40, що, на нашу думку, слід використовувати як діагностичний критерій.

На основі аналізу даних анамнезу були визначені найбільш характерні варіанти клінічного перебігу захворювання, що може мати практичне значення для діагностики та в клінічній практиці:

– Типова клінічна картина, на підставі якої діагноз ПРМТ був встановлений або запідозрений до операції – 25,3 % хворих.

– Клінічна картина по типу перебігу захворювання пухлин яєчників – 37,3 % хворих.

– Клінічна картина, замаскована під рак ендометрія, – 24 % хворих.

Враховуючи анамнез, дані бімануального дослідження, результати цитологічного і гістологічного обстеження, трансвагінальної сонографії з кольоровим допплерівським картуванням, онкомаркера СА - 125, який виявився інформативним не тільки для РЯ, а також для РМТ, доопераційний діагноз був встановлений лише в 12 %, що на жаль, для цієї патології вважається високим.

Аналіз клінічного перебігу хворих на злоякісні тубооваріальні пухлини (ЗТП) дозволив виявити низку закономірностей. Так, для хворих на ЗТП був характерним більш молодий вік: найбільша кількість хворих (49,4 %) перебувала у віці від 40 до 59 років. У той же час, основна кількість - 69,4 % хворих на ПРМТ - була у віці від 50 до 69 років. Звертає на себе увагу той факт, що у жінок, хворих на ЗТП виявлена досить висока частота порушень дітородної функції: у 18,2 % жінок було первинне безпліддя і у 27,3 % - вторинне, що більш характерне для раку яєчника та спостерігається у хворих ПРМТ. У 53,7 % випадків пацієнтки звертаються з тривалістю анамнезу до 6 міс., тобто значна частина хворих надійшла для лікування у відносно короткий термін після появи перших ознак захворювання, що не характерне для хворих на рак яєчника. Полісерозити мали місце у 27,3 % випадках, що у відсотках більше, ніж при ПРМТ, але не так багато як у хворих на рак яєчника. Важливою закономірністю на наш погляд є те, що в 46,7 % у хворих в менопаузі відмічають патологічні виділення з статевих шляхів, які не є характерною клінічною ознакою раку яєчника.

Таким чином, характер клінічного перебігу захворювання на ЗТП залежить від ступеня залучення в пухлинний процес споріднених анатомічних структур матки і має загальні ознаки захворювання на рак тіла матки, яєчника та маткової труби. Урахування особливостей перебігу ЗТП дозволяє оптимізувати лікування цієї категорії хворих.

У 60 хворих проаналізовано клінічний перебіг запальних псевдопухлин додатків матки, яким початково (за місцем проживання) було встановлено діагноз злоякісної пухлини додатків, матки та товстого кишечника. Після дообстеження цей діагноз у всіх хворих було знято. З’ясувалося, що всі вони мали внутрішньоматкову спіраль упродовж 3-10 років. Початок захворювання, у них завжди супроводжувався симптомами запалення. Частині хворих (4) у відділі абдомінальної онкології Інституту онкології АМНУ були виконані відновлювальні операції, оскільки за місцем проживання їм було проведено оперативне втручання з виведенням колостоми. Основними причинами діагностичних помилок при запальних псевдопухлинах малого таза є асимптоматична клінічна картина хвороби, недооцінка даних анамнезу та скарг хворих, неадекватний вибір обсягу додаткових методів обстеження. Дані ендоскопічної картини (ректороманоскопії, фіброколоноскопії, іригоскопії), УЗД-дослідження, КТ органів черевної порожнини та малого таза, важливі для диференційної діагностики між істинними пухлинами матки, маткових труб, яєчників, товстого кишечника і запальними псевдопухлинами додатків матки та суміжних органів малого таза, що виникли на тлі тривалого застосування внутрішньоматкової спіралі. Тому ретельне вивчення анамнезу та адекватне обстеження може допомогти в постановці правильного діагнозу, запобігти неадекватному лікуванню та запобігти виконанню інвалідизуючих операцій у жінок репродуктивного віку.

Оцінка результатів комплексного лікування хворих на ПРМТ і ЗТП базувалась на порівнянні показників 3 - річної, 5 - річної виживаності та медіани виживаності в групах порівняння, сформованих залежно від клінічного перебігу захворювання, використаних методів лікування і застосованих схем ПХТ.

Залежність виживаності хворих на ПРМТ від стадії, віку, об’єму оперативного втручання, методу лікування, розміру залишкової пухлини та її гістологічної будови наведено в табл.1.

Таблиця 1

Залежність виживаності хворих на ПРМТ від основних прогностичних ознак

Прогностичні ознаки | 3-річна виживаність | 5-річна виживаність | Медіана виживаності | Стадія | I-II | 56,0±9,9 | 16,0±7,3 | 37,3 | III-IV20,0±6,0 | 7,7±3,7 | 15,7 | Метод лікування | Операція+ ХТ (I-II ст.) | 56,0±9,9 | 16,0±7,3 | 36,2 | Операція+ ХТ (III-IV ст.) | 16,7±7,6 | 8,4±5,7 | 15,5 | Операція+ ХТ+ПТ | 33,6±9,6 | 8,4±7,2 | 22,6 | Об’єм оперативного втручання | Пангістеректомія +РЧ | 39,4±8,5 | 9,1±5,0 | 23,3 | НАМ з додатками +РЧ | 11,8±8,5 | 0 | 16,6 | Залишкова пухлина (см) | 0 | 54,1±8,1 | 20,8±8,1 | 38,1 | < 2 | 26,3±9,1 | 12,0±7,0 | 24,6 | > 2 | 14,9±6,9 | 3,7±3,6 | 12,7 | НАМ-надпіхвова ампутація матки; РЧ-резекція чепця; ХТ-хіміотерапія; ПТ-променева терапія.

Підсумовуючи представлені дані можна стверджувати наступне. Результати лікування хворих, насамперед, залежать від стадії захворювання – більш високі показники виживаності відмічені при ранніх стадіях. Медіана виживаності для I-II стадії становила - 37,3 міс., для III-IVстадії – 15,7 міс. (p < 0,05) Найвищі показники виживаності відмічені у пацієнтів, вік яких не перевищував 49 років: 3-річна виживаність - 60,0±12,6 %, п’ятирічна - 33,3±12,2 %, медіана виживаності - 46,4 міс.

Медіана виживаності хворих на ПРМТ збільшується прямопропорційно збільшенню об'єму видаленої пухлини, кращі результати досягнуті при повному видаленні пухлини. Медіана виживаності склала 38,1 міс. порівнянно з групою хворих, у яких розміри залишкової пухлини були менше 2 см – 24,6 міс., а також з групою хворих, у яких розмір залишкової пухлини перевищував 2 см (12,7 міс.). Встановлені розбіжності статистично достовірні.

Проведений аналіз показав, що оптимальним об’ємом оперативного втручання є пангістеректомія+резекція чепця, з огляду на той факт, що найбільш високі показники виживаності досягнуті в групі хворих на ПРМТ, у яких виконана пангістеректомія+резекція чепця, а не надпіхвова ампутація матки з додатками (3-річна виживаність склала 39,4±8,5 %, а 5–річна – 9,1±5,0 %). Дані наведені на графіку (рис.1).

Рис.1

В залежності від клінічної ситуації, лікування повинно бути комплексним з додатковим використанням променевої терапії (при наявності залишкової пухлини в малому тазі). Трьохрічна виживаність хворих, яким на першому етапі проводили хірургічне лікування в поєднанні з хіміотерапією та променевою терапією, була удвічі вища порівнянно з групою хворих, яким на першому етапі проводили хірургічне лікування в поєднанні з ХТ (33,6±9,6 % та 16,7±7,6 %). Ці дані достовірно розрізнялися (р <0,05). Відмічається тенденція щодо погіршення виживаності у хворих, яким на першому етапі було застосоване комплексне лікування, і показники 5-річної виживаності в порівнювальних групах не розрізнялись. Це пояснюється тим, що променеву терапію проводили у тих випадках, коли залишкова пухлина локалізувалась у малому тазі.

Нами проведена оцінка впливу ступеня диференціювання клітин пухлини на виживаність хворих на ПРМТ, при цьому не отримано достовірних даних про вплив цього чинника на виживаність, як у загальній групі хворих, так і залежно від стадії пухлинного процесу.

Середня загальна тривалість безрецидивного періоду становила 17,2±4,3 міс., при цьому найбільший відсоток рецидивів і метастазів виявлений у період 12-18 міс. та 18-24 міс. Динаміка безрецидивної виживаності хворих на ПРМТ відображена в табл.2.

Таблиця 2

Безрецидивна виживаність хворих на ПРМТ залежно від стадії та методу лікування

Місяці

спостережень | Стадії захворювання | Методи лікування | I-II стадія | III-IVстадія | О+ХТ | О+ХТ+ПТ | 6 | 87,5±11,7 | 75,1±8,3 | 76,7±9,1 | 72,2±12,5 | 12 | 62,5±11,1 | 50,0±7,3 | 52,7±10,9 | 58,3±11,2 | 18 | 33,4±11,3 | 25,0±6,9 | 28,8±9,9 | 41,7±10,2 | 24 | 22,2±10,8 | 12,5±4,9 | 24,0±9,3 | 16,7±9,8 | 30 | 16,7±10,6 | 5,6±3,8 | 19,2±8,6 | 8,3±8,0 | 36 | 11,1±9,8 | 0 | 14,4±7,7 | 0 | Середня тривалість безрецидивного періоду (міс) | 19,8 | 15,5 | 22,2 | 15,7 | При порівнянні показника безрецидивної виживаності, встановлено погіршення результатів в групі з пізніми стадіями захворювання в порівнянні з результатами при початкових стадіях. Так, у групі хворих з I-II стадією 24 місяці після проведеного лікування без ознак рецидиву хвороби прожили 22,2±10,8 % хворих, в той час, як той же самий показник в групі хворих з III-IV стадією дорівнював 12,5±4,9 % (p<0,05).

Рецидиви ПРМТ виникли у 65,3 % хворих. При оцінці характеру метастазування і рецидивування ПРМТ встановлено, що місцеві (тазові) рецидиви розвинулись в 22,4 % випадках, внутрішньоочеревинне імплантаційне метастазування - у 30,6 %. Не встановлено суттєвої залежності виникнення екстраперитонеальних рецидивів від стадії хвороби на момент початку лікування.

Лімфогенне метастазування на тлі прогресування хвороби відмічено у 45,5% хворих, а також етапність ураження лімфатичних вузлів: парааортальні, середостінні, надключичні; клубові, парааортальні; парааортальні, пахові; парааортальні, аксилярні. Слід відзначити високу частоту ураження парааортальних лімфатичних вузлів – 18,4 % випадків та метастазування в піхву - 16,3 %. Гематогенне метастазування відмічено у 31,8 % хворих.

Проводячи оцінку рецидивування та метастазування, в залежності від застосованого методу лікування, встановлено наступні закономірності. Відсоток хворих, які пережили 18 міс. після видалення пухлини без ознак рецидиву в групі хворих, де застосовували комплексне лікування (операція + хіміотерапія + променева терапія) достовірно перевищив аналогічні показники в групі хворих, яким застосовували тільки комбіноване лікування (операція + хіміотерапія) відповідно 41,7±10,2 % та 28,8±9,9 %. Однак, у наступні строки спостереження безрецидивна виживаність була краща в групі хворих, яким застосовано комбінований метод лікування. Так, у групі хворих, у яких застосовували променеву терапію поряд з хіміотерапією після оперативного лікування, рецидиви виникли у 16 з 22 хворих, що складає 72,7 %. Відмічена тенденція до скорочення тривалості безрецидивного періоду у цих хворих, яка становила 15,7 міс. У той же час, частота рецидивів в групі хворих, яким застосовували в післяопераційному періоді хіміотерапію, була у 33 випадках (64,7 %), при тривалості безрецидивного періоду 22,2 міс. Слід зазначити, що група хворих, у яких застосовували комплексний метод лікування, в прогностичному відношенні була більш неблагоприємною, за рахунок того, що 68,7 % хворих мали III та IV стадію, тоді як у групі, де застосовували комбінований метод мали III та IV стадію хвороби - лише 57,6 % хворих.

Крім того, спостерігається тенденція до залежності тривалості безрецидивного періоду та частоти рецидивування від об’єму оперативного втручання, гістологічної будови пухлини та розміру залишкової пухлини (табл.3).

Таблиця 3

Залежність тривалості безрецидивного періоду та частоти рецидивування від основних прогностичних ознак

Прогностичні ознаки | Частота рецидивів | Середня тривалість безрецидивного періоду (міс) | Кількість | % | Об’єм оперативного втручання: | ПГЕ +РЧ | 20 | 57,1 | 20,5 | НАМ з додатками + РЧ | 14 | 77,8 | 12,8 | Пангістеректомія | 10 | 71,4 | 16,5 | Гістологічна будова | Папілярно- залозистоподібний | 16 | 64 | 18,2 | Солідний рак | 28 | 70 | 15,6 | Розмір залишкової пухлини (см) | 0 | 10 | 38,5 | 22,9 | < 2 | 13 | 61,9 | 17,7 | > 2 | 21 | 75 | 10,9 | ПГЕ-пангістеректомія; РЧ-резекція чепця; НАМ- надпіхвова ампутація матки

Встановлено, що найбільш тривала ремісія мала місце у хворих, яким виконана операція в об’ємі пангістеректомія+резекція чепця, у хворих з гістологічною будовою помірнодиференційованої папілярно-залозистоподібної карциноми, та за відсутності візуальних ознак залишкової пухлини в черевній порожнині.

Слід підкреслити, що безрецидивна виживаність хворих на ПРМТ корелює із загальною виживаністю і залежить від об’єму оперативного втручання, гістологічної будови, розміру залишкової пухлини. Застосування променевої терапії не поліпшує безрецидивну виживаність та не подовжує тривалість безрецидивного періоду.

У комплексному підході до лікування хворих на РМТ, поряд з хірургічним, ад’ювантна хіміотерапія є суттєвим методом лікування. В якості додаткового компонента лікування хіміотерапія використовувалась у 97,3 % хворих, з них, у 68% хворих - в схемі комбінованого лікування.

Для вивчення ефективності застосованих в лікуванні хворих на ПРМТ існуючих схем хіміотерапії, а також з метою оцінки безпосередніх результатів застосування оригінальної схеми хіміотерапії, розробленої на основі похідних платини та етопозиду, проведена оцінка безпосередніх та віддалених результатів лікування 73 хворих. Для цього нами виділено три групи хворих:

- І (проспективна) - 20 пацієнток на ПРМТ, яким при комбінованому лікуванні застосовували ад’ювантну ендоабдомінальну поліхіміотерапію (е/аПХТ) і системну (сПХТ) з використанням карбоплатини, етопозиду (ластету) та циклофосфану за схемою (CEP).

- ІІ (ретроспективна) - 31 хвора, яким при комбінованому лікуванні застосовували ад’ювантну е/аПХТ та сПХТ за схемою САР.

- ІІІ (ретроспективна) - 22 хворі, яким застосовували лише системну ад’ювантну хіміотерапію без використання хіміопрепаратів на основі похідних платини, де найчастіше застосовані хіміопрепарати були у такому поєднанні: метотрексат – 40-60 мг/м? + 5-фторурацил 0,8-1,0 г/м? + циклофосфан 1,0-2,0 г/м?, або тіофосфамід 50-70 мг/м? в/в за загальноприйнятими методиками.

Ад’ювантну поліхіміотерапію хворим I групи проводили за розробленою схемою – тридобовий курс лікування з інтервалами між курсами 3-4 тижні: карбоплатина 450 мг/м? (вводили е/а) – в 1-й день; етопозид (ластет) 120 мг/м? (в/в) – 1, 2 та 3 день; циклофосфан 800 мг/м? (в/в) - 2-й день, всього 6 курсів.

Для зменшення проявів токсичності хіміотерапію проводили на тлі гіпергідратації з застосуванням 5НТ-3 блокаторів (зофран, навобан) і коригуючої симптоматичної терапії.

Поліхіміотерапію за схемою САР – триденний курс лікування з інтервалом між курсами 3-4 тижні: цисплатина –100 мг/м? (в/в чи е/а), одноразово в 1-й день лікування; адріаміцин – 40-50 мг/м? (в/в), одноразово в 1-й день лікування; циклофосфан – 400-800 мг/м? (в/в) одноразово в 1-й день лікування, проводили хворим з використанням доз, що рекомендуються з розрахунку на площу поверхні тіла хворої.

Аналізуючи визначені прогностичні характеристики I групи слід відзначити, що вони були менш вигідними по відношенню до ІІ групи. Так, у 95 % хворих з III та IV стадією в 60 % випадків зустрічався низькодиференційований солідний рак, в 55 % пацієнтів після хірургічного втручання залишкова пухлина становила < 2 см. Порівняльний аналіз II та III груп хворих на ПРМТ не виявив статистично вірогідних розбіжностей.

Аналіз побічних і токсичних ефектів, при використанні схеми СЕР порівняно зі схемою САР, показав зменшення частоти проявів нефротоксичності при застосуванні схеми CЕР - з 51,6 % до 15 % відповідно, що досягнуто за рахунок використання в цих хворих переважно карбоплатини. Виявлено високу кардіотоксичність при застосуванні схеми САР (54,8 % випадків) порівняно з схемою CЕР (10 %). Частота таких побічних ефектів, як нудота і блювота, у групі хворих, з використанням схеми CЕР була нижчою, ніж у контрольної – 30 % і 58,1 % відповідно. Основним побічним проявом розробленого режиму поліхіміотерапії була гематологічна токсичність, однак вона не перевищувала таку при стандартних схемах лікування. Периферична нейротоксичність збільшується після проведення 6 курсів поліхіміотерапії. Алопеція спостерігалась у 100% випадків.

Ефективність застосованих схем хіміотерапії представлена в табл.4.

Таблиця 4

Ефективність застосованих схем хіміотерапії у хворих на ПРМТ

Оцінка ефективності | I група

(е/аХТ+сХТ за схемою СЕР) | II група

(е/аХТ+сХТ за схемою САР) | III група

(сХТ без препаратів платини) | N=20 | N=31 | N=22 | Загальний об’єктивний ефект (ПР + ЧР)

Стабілізація

Прогресування | 17

2

1 | 85 %

10 %

5 % | 23

4

4 | 74,2 %

12,9 %

12,9 % | 13

4

5 | 59,1 %

18,2 %

22,7 % | Настання ремісії | 19 | 95 % | 27 | 87,1% | 17 | 77,3% | Середня тривалість безрецидивного періоду (міс) | 23,4 | 19,2 | 11,8 | Трьохрічна виживаність (%) | 52,7±7,2 | 42,3±7,9 | 10,1±7,4 | Медіана виживаності (міс) | 28,7 | 25,6 | 17,1 | Оцінку безпосередньої ефективності комбінованого лікування хворих на ПРМТ проводили згідно із запропонованими ВООЗ рекомендаціям. Відзначається тенденція до підвищення частоти загального об'єктивного ефекту від ІII до І групи (відповідно, 59,1 %, 74,2 %, 85 %). Як видно з наведених даних табл. 4, ремісія спостерігається частіше при застосуванні схеми СЕР - в 95 % випадків. Найбільша середня тривалість безрецидивного періоду спостерігається в I групі хворих – 23,4 міс., найменша - в групі хворих, де застосовували сХТ без препаратів платини - 11,8 міс. (різниця достовірна). Показники в I та II групах достовірно не розрізнялись, хоча тенденція до подовження тривалості ремісії у I групі хворих відмічається. Слід зазначити, що період спостереження хворих цієї групи найкоротший.

При аналізі результатів лікування хворих на ПРМТ в залежності від застосованих схем хіміотерапії встановлено підвищення трьохрічної виживаності в I групі, яка становила 52,7±7,2 % (у II та III групах відповідно, 42,3±7,9 % та 10,1±7,4 %). Різниця статистично достовірна між I та III групами (p<0,05). Також відмічалася тенденція до підвищення медіани виживаності хворих II групи порівняно з III групою (відповідно 25,6 міс. та 17,1 міс.). у I групі медіана виживаності становила 28,7 міс. (ХТ за схемою СЕР призначали протягом останніх декілька років, частина хворих хронологічно ще не подолала 3-річний рубіж).

Встановлено чіткий зв’язок між перебігом РМТ з відповідно підвищенням чи зниженням рівня глікопротеідного онкомаркера та ефективністю проведеної хіміотерапії. Використання схеми СЕР призводить до нормалізації показників СА-125, що свідчить про високу чутливість ПРМТ до препаратів у режимі розробленої схеми. Ефективність проведеної хіміотерапії оцінювали в залежності від розміру залишкової пухлини та показників СА-125. Загальний об’єктивний ефект на застосовану схему хіміотерапії отриманий при резидуальній пухлині ‹ 2 см у 55 % випадків, а при › 2 см - тільки в 30 %. Таким чином, чим менша залишкова пухлина, тим більша ефективність проведеної хіміотерапії. Рівень СА-125 слід вважати об’єктивним показником оцінки ефективності протипухлинної терапії і доклінічного виявлення рецидивів захворювання під час динамічного спостережені хворих, подібно до того, як це має місце у хворих на рак яєчника.

Для вивчення впливу на перебіг злоякісного процесу залучення маткової труби, як анатомічної структури, була сформована група з 77 хворих на злоякісні тубооваріальні пухлини (ЗТП) з групи пацієнтів, віднесених до хворих первинним раком яєчника. Були виділені клінічні випадки, коли в конгломераті пухлини відмічена пухлинна трансформація і тканини яєчника, і маткової труби, причому мало місце макро - і мікроскопічне ураження всіх шарів трубчастого органа.

Для порівняння сформована група (контрольна), у яку включено 67 хворих на серозний рак яєчника III-IV стадії, в яких спостерігався "класичний" варіант перебігу - пухлинне ураження лише тканини яєчника.

Аналізуючи результати лікування хворих на ЗТП відзначали загальну залежність від методу лікування (табл. 5). Кращі результати отримані при комплексному лікуванні (операція+ХТ+ПТ) - медіана виживаності у хворих є довшою і становить 19,8 міс. проти 16,9 міс. у групі операція+ХТ, та від об’єму оперативного втручання - медіана виживаності склала 18,3 міс. у групі хворих, яким виконувалась пангістеректомія з резекцією великого чепця. Цей обсяг заходів у лікуванні хворих на ЗТП повинен бути визнаний оптимальним. Аналіз результатів лікування хворих на ЗТП показав, що медіана виживаності значно гірша від медіани