АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ УРОЛОГІЇ

УДК 616.681-007.41-08-039.71

ЛУЧИЦЬКИЙ ВІТАЛІЙ ЄВГЕНОВИЧ

ОСОБЛИВОСТІ АНДРОЛОГІЧНОГО СТАТУСУ ПРИ ПСЕВДОКРИПТОРХІЗМІ ТА ОБГРУНТУВАННЯ ДИФЕРЕНЦІЙОВАНИХ ПІДХОДІВ ДО ТЕРАПІЇ ВИЯВЛЕНИХ ПОРУШЕНЬ

14.01.06. – урологія

А В Т О Р Е Ф Е Р А Т

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2006

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Інституті урології АМН України

Науковий керівник:

доктор медичних наук, старший науковий співробітник, Імшинецька Людмила Павлівна, Інститут урології АМН України, головний науковий співробітник відділу сексопатології та андрології.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, старший науковий співробітник, Бондаренко Володимир Олександрович, Інститут проблем ендокринної патології ім. В.Я. Данилевського АМН України, завідувач відділення патології статевих залоз.

доктор медичних наук, старший науковий співробітник, Сакало Валерій Севастянович, Інститут урології АМН України, головний науковий співробітник відділу онкоурології.

Провідна установа: Донецький державний медичний університет ім. М. Горького, МОЗ України, кафедра госпітальної хірургії та урології, м. Донецьк.

Захист відбудеться „14” червня 2006 р. о 15 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.615.01 в Інституті урології АМН України за адресою: 04053, м. Київ, вул. Ю. Коцюбинського, 9а

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Інституту урології АМН України

Автореферат розісланий „13” травня 2006 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради

кандидат медичних наук Л.М. Старцева

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Псевдокрипторхізм є досить розповсюдженою вродженою аномалією розвитку чоловічих статевих залоз. Відомо, що крипторхізм спостерігається в 0,2 – 0,3% дорослих чоловіків, хоча серед доношених новонароджених хлопчиків частота крипторхізму складає 2,0 – 4,0 %, а серед недоношених – 9,0 – 30,0% (М.А. Жуковський та ін., 1989, S.G. Docimo, 1996). Після першого року життя поширенність крипторхізму складає 0,4 – 2,0 %, такі ж показники відмічаються і у підлітків до 14-ти річного віку. Л. Лоу та К. Вонг (1999) наводять дані, що на долю псевдокрипторхізму припадає 25 – 50% крипторхізму, за даними Л.П Імшинецької (2002) та І.І. Дєдова (2000) псевдокрипторхізм зустрічається в два рази частіше ніж справжній крипторхізм.

Причини розвитку псевдокрипторхізму є багатофакторними. Вони включають генетичний, ендокринний та анатомічний чинники. Зважаючи на ту обставину, що ріст сім‘яного канатика та формування пахового каналу в значній мірі є гормональнозалежними, поодинокі дослідження, присвячені проблемам етіопатогенезу псевдокрипторхізму (Л.П. Імшинецька, 2002; І.І. Горпинченко, Л.П. Імшинецька, 2001; Л.М. Скородок, О.Н. Савченко, 1984) вказують, що провідна роль в розвитку цієї патології належить саме гормональним чинникам, в першу чергу гормонам гіпофізарно-статевої системи.

Якщо проблемам етіопатогенезу, діагностики та лікування справжнього крипторхізму приділяється належна увага у роботах вітчизняних та зарубіжних авторів (В.О. Бондаренко, А.П. Демченко,2002, Е.С. Денедберов, І.Д. Кирпатовський, Л.М. Михалєва, 2001; А.П. Єрохін, С.І. Воложин; 1995, М.А. Жуковський та ін. 1989; А.Б. Окулов, 2002; Caucci et al., 1997; Gill B., Kogan S., 1974 Hadzisilimovic F., 2002; Lee P.A. et al, 2001), то в літературі зустрічаються лише поодинокі роботи присвячені проблемам псевдокрипторхізму (І.І. Горпинченко, Л.П. Імшинецька, 2003; Л.П. Імшинецька, 2002; Л.М. Скородок, О.Н. Савченко, 1984; І.Ф. Юнда, Л.П. Імшинецька, 1973; Mayer J. et al, 1995).

Тривалий час існує досить розповсюджена думка про псевдокрипторхізм, як самовиліковну аномалію, яка не потребує суттєвої уваги лікаря (Л.Лоу, К.Вонг 1999; І.І. Дєдов, 2000) Таким чином, хлопчики, підлітки і досить часто юнаки з псевдокрипторхізмом знаходяться поза увагою лікарів. Відсутність нагляду лікарів за такими пацієнтами може призводити до порушення статевого та фізичного розвитку в період пубертації та до розладів репродуктивної і сексуальної функції у дорослих чоловіків, що може бути зумовлено андрогенною недостатністю. Більше того, нерідко хлопчикам з псевдокрипторхізмом пропонували і проводили хіруругічну фіксацію яєчок в калитці, що часто призводило до ушкодження яєчок та розвитку гіпогонадизму.

Відомо, що серед етіологічних чинників чоловічої неплідності крипторхізм складає 4,0 -13,0 % (Bartold J.S., Gonzalez R., 2003). У 36,4% чоловіків з крипторхізмом зберігається фертильність, а у чоловіків з двобічним крипторхізмом, яким не проводилося лікування азооспермія, виявлялася в 89,0 % випадків (Hadzislimovic F., 1983, 2002). За даними І.І. Горпинченко та Л.П. Імшинецької (2003) псевдокрипторхізм як єдиний фактор чоловічого безпліддя зустрічається в 2 % випадків.

В останні роки, в зв‘язку з несприятливою екологічною обстановкою, виявленням цілої низки чинників, які негативно впливають на становлення та функціонування гіпоталамо-гіпофізарно-статевої системи можна прогнозувати зростання перинатально детермінованих порушень статевої системи, в тому числі і псевдокрипторхізму (Н.В. Багацька, І.Г. Деменкова, 2002; В.О. Бондаренко, 2004; Ш.Н. Галимов та ін, 2002; Г.А Пенжоян та ін., 2002; Lee P.A., 1995).

Серйозною проблемою є раннє виявлення псевдокрипторхізму і своєчасне його лікування. Відсутність чітких терапевтичних алгоритмів при псевдокрипторхізмі є причиною недостатньої ефективності лікувальних заходів. В той час, у більшості таких пацієнтів у подальшому можуть спостерігатися порушення пубертатогенезу, а у дорослому віці – генеративна та копулятивна дисфункція.

До теперішнього часу, відсутні дані про віддалені результати лікування псевдокрипторхізму в різні періоди статевого розвитку. Не проводилося вивчення показників маскулінізації, морфотипу та функціонального стану гіпофізарно-статевої системи в різні періоди статевого дозрівання.

Зв?язок роботи з науковими програмами, планами, темами.

Дисертаційна робота виконувалася в межах комплексної НДР „Вивчити особливості патогенезу чоловічої неплідності різної етіології і на їх основі розробити нові патогенетично обгрунтовані методи діагностики та лікування” (№ державної реєстрації 01024U001925), що виконується в Інституті урології АМН України. Проведена біоетична експертиза дисертаційного дослідження.

Мета роботи: визначити особливості андрологічного статусу та функціонального стану гіпофізарно-статевої системи, генеративної та сексуальної функції у пацієнтів з псевдокрипторхізмом та поліпшити методи терапії та профілактики виявлених порушень.

Завдання роботи:

1.

2.

3.

4.

Об‘єкт дослідження: порушення процесу становлення репродуктивної функції при псевдокрипторхізмі.

Предмет дослідження: параметри статевого розвитку, показники стану гіпофізарно-статевої системи при недостатності процесу пубертатогенезу та при порушеннях репродуктивної функції у осіб чоловічої статі при псевдокрипторхізмі.

Методи дослідження: клінічні, морфологічні, біохімічні, цитологічні, радіологічні та статистичні.

Наукова новизна отриманих результатів. Вперше проведено комплексне вивчення показників морфотипу, андрологічного статусу та функціонального стану гіпофізарно-статевої системи у пацієнтів з псевдокрипторхізмом в динаміці пубертатного розвитку, що дозволило встановити розвиток диспубертатогенезу, зумовленого нормогонадотропним станом. Вперше визначено, що в механізмі формування диспубертатогенезу при псевдокрипторхізмі суттєву роль відіграє абсолютна та відносна гіпоандрогенемія, зумовлена пониженням реалізації дії ЛГ на клітини Лейдіга та порушенням андроген-естрогенного балансу.

Отримані дані дозволили теоретично узагальнити застосування диференційованих підходів до терапії патології пубертату при псевдокрипторхізмі з урахуванням механізмів її формування.

Практичне значення отриманих результатів. Встановлено, що нелікований псевдокрипторхізм є фактором ризику розвитку секреторного безпліддя та копулятивної дисфункції у дорослих чоловіків. Показана необхідність постановки під диспансерний нагляд педіатрів, ендокринологів та андрологів пацієнтів з псевдокрипторхізмом. Показана необхідність визначення коефіцієнту Т/ЛГ для призначення патогенетично обгрунтованого лікування диспубертатогенезу при псевдокрипторхізмі. Апробовано диференційовані схеми та визначені строки лікування порушень розвитку пубертату при псевдокрипторхізмі.

Особистий внесок здобувача. Дисертація є науковою роботою здобувача. Дисертантом персонально проаналізовано літературу з проблеми, окреслені проблемні питання. Автором самостійно проведено літературно-патентний пошук, вивчення параметрів статевого розвитку та морфотипу, стану сексуальної функції у пацієнтів груп спостереження та контролю, проведено статистичну обробку отриманих даних із застосуванням параметричних (критерій t Стьюдента), непараметричних (Вілкоксона, ч2) методів та кореляційного аналізу. Дисертант приймав участь у наборі фактичного матеріалу, проведенні радіонуклідних обстежень, визначенні морфологічних та біохімічних показників еякуляту. Сумісно з науковим керівником автором проведено визначення схем лікування, аналіз і теоретичне узагальнення отриманих результатів.

Апробація результатів роботи. Основні положення дисертаційної роботи були представлені й обговорені на конференції „Сучасні проблеми ендокринологічної допомоги дітям” (Харків, 2003 р.); Першому з’їзді сексологів та андрологів України (Київ, 2004 р.); ІV Національному конгресі патофізіологів України з міжнародною участю (Чернівці, 2004 р.); конференції „Фундаментальні питання експериментальної та клінічної ендокринології” (Харків, 2005 р.); конференції „Актуальні питання ядерної медицини” (Чернігів 2005 р.), конференції „Особливості ендокринної патології в різних вікових періодах: проблеми та шляхи їх вирішення” (Харків, 2005р.)

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 9 наукових праць (в тому числі без співавторів – 6), з них 5 статей в журналах, які включено ВАК України до переліку спеціальних наукових видань України в галузі медичної науки, 4 – в матеріалах науково-практичних конференцій.

Структура та об’єм дисертації. Дисертацію викладено на 165 сторінках друкованого тексту, вона складається зі вступу, огляду літератури, загальної характеристики матеріалу та методів досліджень, п’яти розділів власних досліджень, аналізу і узагальнення результатів досліджень, висновків, а також включає 44 таблиці і 7 рисунків. Бібліографія містить 192 посилання на використані джерела, з яких 107 іноземні.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Робота виконана на базі відділу сексопатології та андрології Інституту урології АМН України.

Було обстежено 148 осіб чоловічої статі у віці від 11 до 27 років з псевдокрипторхізмом, 20 осіб у віці 16 – 26 років з первинним гіпогонадизмом, 17 осіб у віці 16 – 30 років з вторинним гіпогонадизмом, а також 99 здорових особи 11 – 27 років, які склали контрольну групу.

Набір матеріалу проводився з числа обстежених хлопців. Диференційну діагностику гіпогонадних станів проводили згідно методичних рекомендацій МОЗ України (О.М. Демченко, 2000).

Всім пацієнтам проводилося вивчення анамнезу та клінічне обстеження (вимірювання зросту, маси тіла, ширини плечей і таза, довжини ніг). Стан фізичного розвитку обстежених хлопців оцінювався за лінійними діаграмами шляхом порівняння основних антропометричних показників з віковими нормативами.

Виконувалися спеціальні андрологічні обстеження: огляд зовнішніх статевих органів, пальпація яєчок, визначення окружності яєчок (ОЯ), ректальна пальпація передміхурової залози у осіб старше 13 років.

Визначення параметрів морфотипу оцінювалося за такими параметрами, як інфантильність, євнухоїдність, гіноїдність.

Встановлення варіанту порушення пубертатогенезу проводилося на підставі класифікацій, розроблених професором О.М. Демченко та співав.,2000.

На підставі отриманих даних обчислювався інтегральний показник статевого розвитку – індекс маскулінізації (ІМ). Як нормативи статевого дозрівання були використані власні дані отримані при обстеженні практично здорових осіб пубертатного віку м.Києва (таблиця 1).

Для визначення резервної функції яєчок та диференційної діагностики первинного та вторинного гіпогонадизму виконувалася функціональна проба з хоріогонічним гонадотропіном (І.І. Горпинченко., Л.П Імшинецька., 2001).

Радіонуклідна сцинтіграфія яєчок проводилася на базі лабораторії радіології та радіобіології Інституту ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України.

Таблиця 1.

Величина індексу маскулінізації при різних варіантах статевого розвитку

Вік

(років) | Затримка статевого розвитку | Норма

Виражена | Середня | Помірна

11 | - | - | 1,8 | 1,8-2,6

12 | - | 1,8 | 1,8-2,1 | 2,2-3

13 | 1,8 | 1,8-2,1 | 2,2-2,7 | 2,8-4

14 | 2,2 | 2,2-2,7 | 2,8-3,3 | 3,4-5

15 | 2,8 | 2,8-3,3 | 3,4-4,1 | 4,2-6,6

16 | 3,4 | 3,4-4,1 | 4,2-4,5 | 4,6-7

17 | 4,2 | 4,2-4,5 | 4,5-5,5 | 5,6-8,4

18 | 4,6 | 4,6-5,5 | 5,6-5,7 | 5,8-9

19 | 5,6 | 5,6-5,7 | 5,8-6,3 | 6,4-9,6

Визначення базальних рівнів гонадотропних та статевих гормонів в крові проводилося за допомогою імуноферментного та радіоімунного аналізів.

Дослідження еякуляту проводилося після п‘ятиденної сексуальної абстиненції або ж відсутності еякуляцій. Для оцінки стану сперматогенезу проводився аналіз параметрів спермограм у відповідності з рекомендаціями ВООЗ (1992).

З метою оцінки функціонального стану сім‘яних міхурців та передміхурової залози в еякуляті вимірювалися концентрація фруктози та лимонної кислоти за методиками Н.І. Бокуняєвої та М.А. Базарнової з співавт., які представлені у посібнику по андрології за редакцією О.Л.Тиктинського (1990).

Для оцінки впливу псевдокрипторхізму на метаболічні зміни в спермі були проведені визначення вмісту загального білку в плазмі сперми, а також активності ферментів плазми сперми: N-ацетил-в-D-глюкозамінідази (НАГ) і в -галактозидази (в-гал) та б-глюкозидази і г-глютамілтранспептидази (ГГТ) (А.Дж. Баррет, 1980; Г.М. Ліпка, З.П. Гетте, О.П. Завадецька, 2005).

Вивчення стану сексуальної функції проводилося за допомогою квантифікаційної шкали сексуальної формули чоловіків (СФЧ) за Г.С.Васильченком (1990) та визначенням міжнародного індексу еректильної функції (IIЕF).

Після проведення обстежень та встановлення діагнозу хворим з псевдокрипторхізмом призначалося лікування.

Пацієнти були розподілені на вікові групи 12 -13 років, 14 -15 років, 16 – 18 років.

Призначалося лікування ХГ у дозах 500 – 1500 ОД внурішньом?язево три рази на тиждень, всього 10 ін?єкцій на курс.

Для посилення продукції та реалізації дії ендогенних гонадотропінів призначалася гормонредукована терапія (ГРТ), у разі неефективності якої призначалося лікування препаратами ХГ у вікових дозуваннях.

Результати дослідження та їх обговорення. В роботі проведене вивчення параметрів андрологічного статусу, морфотипу та функціонального стану гіпофізарно - статевої системи в динаміці пубертатного розвитку у підлітків з псевдокрипторхізмом. Крім того, досліджений вплив псевдокрипторхізму на становлення репродуктивної та статевої функції у чоловіків.

Виявлено, що у хлопців з псевдокрипторхізмом уже на ранніх стадіях пубертатного розвитку, починаючи з 11 років, відмічається зменшення середніх значень окружності яєчок, а з віком різниця показників ОЯ у обстежених пацієнтів збільшувалася. Починаючи з 13 – 14-річного віку кількість таких дітей перевищила 50 %, а на заключних етапах пубертату тільки у 1 з 8 обстежених ОЯ була в межах нормальних вікових коливань.

Таким чином, у значної більшості пацієнтів з псевдокрипторхізмом не відмічається вікового збільшення окружності яєчок – першої ознаки настання пубертації. Подібні результати були отримані при визначенні довжини статевого члену та статевого оволосіння. Зменшення параметрів андрологічного статусу асоціювалося з пониженням інтегративного показника рівня маскулінізації пацієнтів з псевдокрипторхізмом – індекса маскулінізації (таблиця 2).

Дослідження величин ІМ показало, що середні значення показника у пацієнтів з псевдокрипторхізмом були пониженими на всіх етапах пубертатного розвитку. Як і у випадку з показником ОЯ, ІМ відповідав віковим нормам у 86,1 % хлопців 11-річного віку, а з 12 років спостерігалося виражене зменшення частоти відповідності показника ІМ віковим нормативам. У пацієнтів з псевдокрипторхізмом відмічався чіткий паралелізм між такими характеристиками андрологічного статусу чоловічого організму, як окружність яєчок та індекс маскулінізації.

Проведені порівняння параметрів андрологічного статусу у обстежених пацієнтів з псевдокрипторхізмом та у пацієнтів з гіпер- та гіпогонадотропним гіпогонадизмом на завершальному етапі пубертації та в постпубертатному періоді показали, що абсолютні величини всіх показників андрологічного статусу у пацієнтів з псевдокрипторхізмом були вищими, ніж у пацієнтів з гіпер- та гіпогонадотропним гіпогонадизмом.

В той же час, вірогідно більшими у пацієнтів з псевдокрипторхізмом були лише ОЯ та ІМ. Окружність яєчок становила 9,2 ± 0,3 см у 16 – 18-річних пацієнтів з псевдокрипторхізмом і була вірогідно більшою в порівнянні з аналогічними показниками, як при гіпергонадотропному гіпогонадизмі (6,9 ± 0,5 см, р <0,001), так і при гіпогонадотропному гіпогонадизмі (6,5 ± 0,4 см, р <0,001). Окружність яєчок у пацієнтів з псевдокрипторхізмом старше 18 років становила 10,0 ± 0,3 см. і також була вірогідно більшою, ніж при гіпергонадотропному гіпогонадизмі (7,2 ± 0,5 см, р <0,001) та гіпогонадотропному гіпогонадизмі (6,9 ± 0,6 см, р <0,001).

Таблиця 2

Величини індекса маскулінізації у практично здорових та хлопців і дорослих з псевдокрипторхізмом, (М±м)

Група, вік | Індекс маскулінізації, од | Вірогідність змін

Здорові | Псевдо-крипторхізм

n | М±м | n | М±м | р | р1 | р2

11 років | 10 | 2,56 ± 0,06 | 36 | 2,25 ± 0,04 | <0,001 | - | -

12 років | 7 | 3,16 ± 0,17 | 27 | 2,47 ± 0,09 | <0,002 | <0,01 | <0,05

13 років | 7 | 3,71 ± 0,09 | 16 | 2,74 ± 0,07 | <0,001 | <0,02 | <0,05

14 років | 7 | 4,44 ± 0,17 | 22 | 3,23 ± 0,11 | <0,001 | <0,01 | <0,001

15 років | 8 | 5,28 ± 0,13 | 10 | 3,55 ± 0,22 | <0,001 | <0,002 | >0,05

16 років | 8 | 6,16± 0,09 | 9 | 4,15 ± 0,19 | <0,001 | <0,001 | >0,05

17 років | 8 | 6,80 ± 0,08 | 7 | 4,54 ± 0,36 | <0,001 | <0,001 | >0,05

18 років | 7 | 7,13 ± 0,11 | 8 | 5,17 ± 0,32 | <0,001 | <0,05 | >0,05

>18 років | 10 | 7,51 ± 0,05 | 13 | 5,59 ± 0,22 | <0,001 | >0,01 | >0,05

Примітки:

р – вірогідність змін стосовно показників аналогічної групи здорових;

р1 – вірогідність змін у практично здорових стосовно показників попередньої вікової групи;

р2 – вірогідність змін у осіб з псевдокрипторхізмом стосовно показників попередньої вікової групи.

Індекс маскулінізації був достовірно вищим у пацієнтів з псевдокрипторхізмом в порівнянні з величинами ІМ у пацієнтів з гіпергонадотропним та гіпогонадотропним гіпогонадизмом 16 – 18-річного віку (4,5 ± 0,16 ум.од., р<0,05 та 4,04 ± 0,14 ум.од., р <0,05 3,8 ± 0,23 ум.од., р <0,02 відповідно) та старше 18 років (5,6 ± 0,12 ум.од., 4,95 ± 0,2 ум.од., р <0,01 і 4,46 ±0,14 ум.од., р <0,001 відповідно).

Тобто, результати порівняльного аналізу свідчать, що псевдокрипторхізм може асоціюватися не тільки з гіпер- та гіпогонадотропним гіпогонадизмом. У більшої частини обстежених пацієнтів на завершальному етапі пубертації та в постпубертатному періоді параметри андрологічного статусу були вищими, ніж у пацієнтів з гіпер- та гіпогонадотропним гіпогонадизмом. Більше того, у цих пацієнтів консистенція яєчок була еластичною, а не щільноеластичною як при гіпергонадотропному гіпогонадизмі або м?якоеластичною як при гіпогонадотропному гіпогонадизмі.

Незважаючи на ту обставину, що у більшості обстежених нами пацієнтів пубертатного віку спостерігалися ознаки диспубертатогенезу, у пацієнтів до 14-річного віку вони були помірними – ІМ у них був нижчим на 0,7 ум.од. від нормативних величин. З віком спостерігалася більш виражена затримка статевого дозрівання – в 15 – 16-річному віці ІМ був понижений на 0,7 – 1,2 ум.од. (середня ступінь недостатності пубертатного розвитку), а у 50 % пацієнтів 17 – 18-річного віку ІМ був понижений більше, ніж на 1,2 ум.од. (виражений диспубертатогенез).

Підтвердженням розвитку диспубертатогенезу є результати вивчення особливостей морфотипових змін у пацієнтів з псевдокрипторхізмом.

Середні величини євнухоїдності були вірогідно підвищеними у пацієнтів з псевдокрипторхізмом, починаючи з 12-річного віку, а інфантильності - з 13-річного віку. Основною морфотиповою ознакою у обстежених нами пацієнтів з псевдокрипторхізмом були інфантильно-євнухоїдні пропорції будови тіла, тоді як для первинного гіпогонадизму характерними є євнухоїдно-гіноїдні пропорції, а для вторинного – гіноїдно-євнухоїдні пропорції морфотипу.

Визначення концентрації гонадотропних гормонів у крові пацієнтів з псевдокрипторхізмом показало, що середні рівні ФСГ були пониженими уже на ранніх етапах пубертатного розвитку, починаючи з 11 років. Середні рівні лютропіну в крові у обстежених нами пацієнтів з псевдокрипторхізмом 11-13 - річного віку не відрізнялися від показників контрольної групи, були вірогідно пониженими у 14-16 – річних і не відрізнялися вірогідно у пацієнтів старше 17 років (таблиця 3).

Результати гормональних досліджень у обстежених пацієнтів з псевдокрипторхізмом свідчать, що лише на початкових етапах пубертатного розвитку затримка статевого дозрівання зумовлена пониженням продукції гонадотропінів. На більш пізніх етапах пубертатного розвитку у них спостерігаються гормональні зміни характерні для нормогонадотропного гіпогонадизму, при якому відзначається гіпореалізація дії лютропіну в яєчках.

Проведеними дослідженнями встановлено, що у наших пацієнтів коефіціент Т/ЛГ в динаміці пубертації зростав в 1,9 разів менше, ніж у обстежених контрольної групи.. Про понижену відповідь статевих залоз на стимуляцію ЛГ у обстежених пацієнтів свідчить і проба з хоріонічним гонадотропіном. Концентрація Т в крові у хворих з псевдокрипторхізмом на завершальному етапі пубертатного розвитку зросла у 2,4 рази, тоді як при вторинному гіпогонадизмі – у 5,1 рази. Більше того, при коефіцієнті Т/ЛГ меншим 2,0 ум.од., підвищення концентрації Т в крові складало лише 71,6 %, а при коефіцієнті Т/ЛГ більшим 2,0 ум.од. – 238,2%. Такий факт необхідно враховувати при призначенні лікування пацієнтам з псевдокрипторхізмом.

Таблиця 3

Рівні гонадотропних гормонів у практично здорових та осіб з псевдокрипторхізмом (M±m)

Група вік | ФСГ, мО/л | р | ЛГ, мО/л | р

Здорові | Псевдо-крипторхізм

Здорові | Псевдо-

крипторхізм

n | M±m | n | M±m

n | M±m | n | M±m

11 років | 10 | 1,4±0,1 | 36 | 0,9±0,1 | <0,001 | 10 | 1,0±0,1 | 36 | 0,8±0,04 | >0,05

12 років | 7 | 2,5±0,1 | 27 | 1,5±0,06 | <0,001 | 7 | 1,5±0,2 | 27 | 1,4±0,1 | >0,05

13 років | 7 | 4,1 ±0,2 | 16 | 2,0±0,3 | <0,001 | 7 | 2,1±0,1 | 16 | 1,2±0,2 | >0,05

14 років | 7 | 4,2±0,2 | 22 | 3,1±0,3 | <0,01 | 7 | 4,8±0,3 | 22 | 2,8±0,2 | <0,001

15 років | 8 | 4,7±0,2 | 10 | 3,7±0,5 | <0,02 | 8 | 4,7±0,2 | 10 | 3,3±0,6 | <0,05

16 років | 8 | 4,8±0,1 | 9 | 3,4±0,5 | <0,02 | 8 | 4,9±0,2 | 9 | 3,1±0,5 | <0,01

17 років | 8 | 5,0±0,3 | 7 | 3,8±0,6 | >0,05 | 8 | 5,2±0,1 | 7 | 4,1±0,8 | >0,05

18 років | 7 | 4,4±0,2 | 8 | 4,0±0,8 | >0,05 | 7 | 4,8±0,2 | 8 | 4,2±0,7 | >0,05

>18 років | 10 | 4,6±0,5 | 13 | 4,1±0,6 | >0,05 | 10 | 5,1±0,6 | 13 | 4,3±0,7 | >0,05

Примітка: р – вірогідність змін стосовно показників аналогічної групи здорових

Таким чином, дослідження функціонального стану гіпофізарно-статевої системи засвідчує наявність у пацієнтів з псевдокрипторхізмом та порушеннями статевого розвитку нормогонадотропного гіпогонадизму, який супроводжувався абсолютною та відносною андрогенною недостатністю.

З метою вивчення структурно-функціонального стану яєчок були проведені радіонуклідна сцинтіграфія та ангіографія яєчок у пацієнтів з псевдокрипторхізмом старше 18 років. У пацієнтів з псевдокрипторхізмом яєчки в більшості випадків знаходилися біля входу в паховий канал, площа їх зменшена, сумарне накопичення радіо-фармпрепарату та відсоток відносного накопичення в яєчках понижені. У обстежених пацієнтів відмічалося також сповільнення кровотоку в судинах крупного та середнього калібру яєчок, про що свідчить сповільнення часу швидкого кровотоку.

Таблиця 4

Рівні статевих гормонів у практично здорових та осіб з псевдокрипторхизмом, (M±m)

Група,

вік | Тестостерон, нмоль/л |

р | Естрадіол, нмоль/л |

р

Здорові | Псевдо-

крипторхизм | Здорові | Псевдо-крипторхизм

n | M±m | n | M±m

n | M±m | n | M±m

11 років | 10 | 1,1±0,1 | 36 | 0,8±0,03 | <0,01 | 10 | 0,07±0,003 | 36 | 0,11±0,005 | <0,001

12 років | 7 | 2,4±0,2 | 27 | 1,5±0,1 | <0,001 | 7 | 0,08±0,008 | 27 | 0,11±0,005 | <0,005

13 років | 7 | 4,1 ±0,4 | 16 | 2,4±0,2 | <0,001 | 7 | 0,09±0,008 | 16 | 0,13±0,009 | <0,01

14 років | 7 | 7,8±0,3 | 22 | 4,2±0,1 | <0,001 | 7 | 0,12±0,01 | 22 | 0,16±0,01 | <0,02

15 років | 8 | 10,8±0,4 | 10 | 5,1±0,4 | <0,001 | 8 | 0,11±0,01 | 10 | 0,17±0,01 | <0,001

16 років | 8 | 12,8±0,5 | 9 | 5,9±0,5 | <0,001 | 8 | 0,12±0,004 | 9 | 0,18±0,02 | <0,02

17 років | 8 | 15,3±0,3 | 7 | 6,8±0,6 | <0,001 | 8 | 0,14±0,004 | 9 | 0,18±0,01 | <0,01

18 років | 7 | 19,5±1,1 | 8 | 7,5±0,5 | <0,001 | 7 | 0,16±0,01 | 8 | 0,20±0,01 | <0,02

>18 років | 10 | 19,8±1,7 | 13 | 7,7±0,4 | <0,001 | 10 | 0,14±0,02 | 13 | 0,23±0,02 | <0,01

Примітка: р – вірогідність змін стосовно показників аналогічної групи здорових

Кровоток у судинах малого калібру та венозний відток не змінювалися. Результати радіонуклідних досліджень підтверджують, що у обстежених нами пацієнтів з псевдокрипторхізмом розвивається гіпогонадний стан, зумовлений недостатнім розвитком структурних елементів яєчок.

Оскільки статева функція чоловіків (копулятивна та генеративна) є тестостеронзалежною і для забезпечення нормальної статевої функції необхідні відповідні рівні Т в крові, було проведено вивчення стану сексуальної та репродуктивної функції у пацієнтів з псевдокрипторхізмом в постпубертатному періоді.

Для оцінки ступеню збереження функціональних складових копулятивного циклу було проведено структурний аналіз статевих розладів з використанням СФЧ.

Нами було встановлено, що у 88,9% чоловіків репродуктивного віку з вперше виявленим псевдокрипторхізмом на тлі нормогонадотропного гіпогонадизму відзначалося пониження показників I, V,VI,VII тріад, які характеризують сексуальну активність. Показник I відображає потребу в статевих зносинах, ступінь лібідо; V показник СФЧ характеризує ерекційну здатність, VI показник - стан еякуляції або тривалість статевого акту, VII показник характеризує частоту статевих актів. Сумарні показники профілю СФЧ по вищезазначених тріадах у пацієнтів з псевдокрипторхізмом склали 7,1/6,7/7,0, 2,3 – 23,1, тоді як у здорових чоловіків – 9/9/9/3 – 30,0. У 3 пацієнтів з псевдокрипторхізмом на тлі гіпогонадотропного гіпогонадизму показники СФЧ були ще нижчими і складали 0,9/0,8/0,6/0 – 2,3. Необхідно зазначити, що у цих пацієнтів були малі розміри яєчок, дуже низький рівень Т та гонадотропінів у крові, виражені порушення статевого розвитку і вони не жили статевим життям.

Тобто, у пацієнтів з псевдокрипторхізмом на тлі нормогонадотропного гіпогонадизму відмічалося пониження всіх показників СФЧ, але воно було помірним, а у одного пацієнта СФЧ була аналогічною показникам у здорових в сексуальному плані чоловіків.

Величини показників І, V, VI та VII у пацієнтів з псевдокрипторхізмом на тлі гіпогонадотропного гіпогонадизму були значно пониженими в порівнянні з аналогічними показниками, як у здорових хлопців, так і пацієнтів з нормогонадотропним гіпогонадизмом.

Результати дослідження стану сексуальної функції у чоловіків з псевдокрипторхізмом дають підстави стверджувати, що псевдокрипторхізм супроводжується порушенням пубертатогенезу та призводить до статевих розладів у чоловіків репродуктивного віку.

З метою вивчення репродуктивної функції при псевдокрипторхізмі були проведені дослідження морфофункціональних показників еякуляту, а також загального білку, ферментів спермоплазми, лимонної кислоти та фруктози. Обстежений 21 хворий, причому у всіх спостерігався диспубертатогенез. У всіх обстежених пацієнтів відсоток активно-рухливих сперматозоонів був понижений в 2,5 рази, порівняно з контрольною групою. Відсоток патологічних форм сперматозоонів не перевищував нормативів ВООЗ, але був вищим, ніж у контрольній групі. Середні показники концентрації лимонної кислоти та фруктози в плазмі сперми були пониженими у пацієнтів з псевдокрипторхізмом в порівнянні з контрольною групою відповідно на 53 % та 55 %.

Проведений кореляційний аналіз засвідчив, що суттєвим чинником гіпоспермії, олігозооспермії, зменшення рівнів лимонної кислоти та фруктози є абсолютна та відносна недостатність тестостерону.

Вивчення концентрації ферментів сперми у обстежених пацієнтів показало, що рівень в-галактозидази вірогідно не змінювався, а абсолютний та відносний (до загального білку сперми) рівні N-ацетил-в-D-глюкозамінідази були вірогідно пониженими (в 2,1 та 1,5 разів відповідно) у 100 % пацієнтів з олігозооспермією. Активність г-глутамілтрансферази у обстежених хворих вірогідно не змінювалася, в той час як активність б-глікозідази була пониженою у всіх пацієнтів з олігозооспермією (в 2,2 рази в порівнянні з контрольною групою).

Отримані дані дають підставу стверджувати, що в патогенезі безпліддя при псевдокрипторхізмі суттєву роль відіграє недостатня функціональна активність придатків яєчок, оскільки б-глікозідаза є специфічним маркером функціональної активності придатків яєчок.

Надзвичайно актуальними являються проблеми лікування псевдокрипторхізму. До цього часу зустрічаються рекомендації не лікувати псевдокрипторхізм, тому що яєчки рано, чи пізно самостійно опустяться в калитку.

Отримані нами результати андрологічного та гормонального обстеження дають підстави рекомендувати консервативне лікування псевдокрипторхізму, причому воно має бути диференційованим, з урахуванням віку пацієнта та стану гіпофізарно-статевої системи. До останнього часу консервативне лікування псевдокрипторхізму заключалося в призначенні пацієнтам в препубертатному періоді декількох курсів терапії препаратами хоріонічного гонадотропіну (S. Milcu, 1962; Л.М Скородюк., О.Н.Савченко, 1984, Л.П. Імшинецька, 2002).

Результати наших досліджень засвідчили, що не у всіх випадках псевдокрипторхізм супроводжується порушеннями функціонального стану гіпофізарно-статевої системи та диспубертатогенезом. У обстежених нами пацієнтів на ранніх етапах пубертатного періоду не спостерігалося виражених відхилень рівнів статевих гормонів в порівнянні з контрольною групою. Тому ми вважаємо, що у пацієнтів з псевдокрипторхізмом в препубертатному та на ранніх етапах пубертатного періоду патогенетично обгрунтованим методом лікування є посилення ендогенної секреції гонадотропних гормонів з метою низведення яєчок в калитку, попередженя розвитку диспубертатогенезу. Ми призначали пацієнтам вітамін Е та нейровітан, оскільки вітамін Е має антиоксидантну дію та необхідний для синтезу андрогенів, вітамін В6 є неспецифічним стимулятором секреції гонадотропінів, вітамін В1 переводить активні форми естрогенів в неактивні, а вітамін В12 має анаболічний ефект. Наші пацієнти отримували один курс протягом місяця, а при неефективності лікування, через 1 місяць призначали ще один курс з додаванням вітаміну С, котрий посилює стероїдогенез в надниркових залозах, і цим самим може стимулювати адренархе. Нами встановлено, що після першого курсу яєчки опустилися в калитку у 53,3 % хлопчиків препубертатного віку (6 – 9 років), у 33,3 % підлітків 11- 12 років і у 20,0 % - 13 – 14 років, а після другого курсу – у 80,0 %, 60,0 % та 50,0 % пролікованих відповідно. Тобто, рекомендована нами схема лікування дає можливість без застосування гормональної терапії опустити яєчки в калитку у більшості пацієнтів з псевдокрипторхізмом в препубертатному віці та на ранніх етапах пубертатного розвитку.

Псевдокрипторхізм, який супроводжується розвитком затримки статевого розвитку, на нашу думку, вимагає спостереження лікарів, диспансеризації, корекції виявлених порушень пубертатного розвитку. Більше того, отримані нами дані свідчать про необхідність визначення у пацієнтів з псевдокрипторхізмом на пізніх етапах пубертації стану сперматогенезу і при необхідності – корекції виявлених порушень. Але, безумовно, на першому плані у хлопців з псевдокрипторхізмом та порушенням статевого розвитку стоять два аспекти лікування – якнайшвидше опущення яєчка в калитку для попередження порушень репродуктивної функції та реабілітація порушеного пубертатного розвитку з метою нормалізації статевого та фізичного розвитку організму, і знову ж таки, попередження порушень сексуальної та генеративної функції.

Ми свідомо не вивчали псевдокрипторхізм у хлопців з гіпогонадотропним гіпогонадизмом, використовуючи отримані дані тільки для порівняння з нашими пацієнтами. Патогенез гіпогонадотропого гіпогонадизму, діагностичний алгоритм та лікування є загальновідомими і ефективними як в плані реабілітації андрогенного дефіциту, так і його ускладнень, в даному випадку псевдокрипторхізму.

Отримані нами результати дозволяють стверджувати, що по крайній мірі, у частини хлопців з псевдокрипторхізмом розвивається диспубертатогенез, при чому він зумовлений тестостерондефіцитним станом різного ступеню на тлі нормальних показників концентрації гонадотропних гормонів. Така ситуація спонукала нас апробувати у хлопців з псевдокрипторхізмом та порушенням статевого розвитку гормонредуковану терапію, яка стимулює продукцію ендогенних гонадотропінів та посилює реалізацію їх дії в яєчках.

Встановлено, що після курсу ГРТ у 66,7 % пацієнтів з псевдокрипторхізмом 12 – 13-річного віку спостерігалося нормалізація ІМ. У 85,7% пацієнтів яєчки опускалися в калитку. Менш виражений ефект ГРТ спостерігався у 14 – 15-річних та 16 – 18-річних пацієнтів з псевдокрипторхізмом та порушенням статевого розвитку. Нормалізація ІМ у 14 – 15-річних спостерігалася тільки у 54,5 %, а у 16 – 18-річних – лише у 8,7 %. В той же час яєчки опускалися в калитку у 81,0 % 14 – 15-річних.

Проведений аналіз засвідчив, що ГРТ призводить до вираженого зростання ІМ у тих випадках, коли співвідношення Т/ЛГ складає менше 2,0 ум.од., а при значеннях коефіцієнту Т/ЛГ більше 2,0 ум.од., що є характерним для гіпогонадотропного гіпогонадизму, ефект ГРТ є слабо вираженим. Таким хворим необхідно проводити лікування препаратами хоріонічного гонадотропіну. Курс лікування препаратами ХГ по 1500 МОд внутрішньом?язево 2 рази на тиждень № 12 призводив до опущення яєчок в калитку у всіх пацієнтів та до зростання величин параметрів андрологічного статусу – оволосіння, окружності яєчок, довжини статевого члену та ІМ як у 14 – 15 річних, так і 16 – 18 річних юнаків. Дослідження концентрації Т та Е2 в крові показало, що має місце вірогідне підвищення рівнів Т та відсутність збільшення рівнів Е2, що призводить до вірогідного підвищення коефіцієнту Т/Е2. Тобто, у пацієнтів з псевдокрипторхізмом на середньому та пізньому етапах пубертату, у яких співвідношення Т/ЛГ було меншим 2,0 ум.од., курс лікування препаратами ХГ збільшував абсолютну та відносну андрогенізацію організму пацієнтів. У юнаків 16 – 18-річного віку рівень Т в крові досягав нормальних показників (13,2 ± 0,9 нмоль/л), а рівень відносної андрогенізації зростав на 80,8 %.

В той же час, у хлопців аналогічного віку з коефіцієнтом Т/ЛГ менше 2,0 ум.од., терапія препаратами ХГ хоч і призводить до опущення яєчок в калитку у всіх пацієнтів, не супроводжується вираженими змінами рівня Т в крові та параметрів андрологічного статусу. Концентрація Т в крові зростала лише в 1,5 рази та знаходилася на нижній межі нормальних коливань, вірогідно зростав також рівень Е2 і коефіцієнт Т/Е2 підвищувався тільки на 29,9 %. У цих пацієнтів в меншій мірі зростав показник ІМ. Частота нормалізації окружності яєчок та ІМ у юнаків 16 – 18-річного віку пролікованих ХГ при співвідношенні Т/ЛГ більше 2,0 ум.од., складала 88,9 % та 77,8 % відповідно, а при коефіцієнті Т/ЛГ менше 2,0 ум.од. – лише 33,7 % та 16,7 % відповідно.

Зважаючи на такі результати, пацієнтам другої групи з відсутністю ефекту була проведена комплексна терапія – андріолом, аєвітом та нейровітаном протягом 1 місяця, з подальшим призначенням препаратів ХГ. Під впливом такого курсу спостерігалося вірогідне збільшення окружності яєчок та нормалізація показника ІМ, який знаходився в межах нижньої границі нормальних коливань. Середній рівень Т в крові зростав до 12,4 ± 0,9 нмоль/л, рівень Е2 практично не змінювався, а коефіцієнт Т/Е2 зростав на 64,1 %.

На підставі отриманих даних, нами запропонований алгоритм терапії псевдокрипторхізму (рис. 1).

Рис.1 Алгоритм терапії псевдокрипторхізму

Таким чином, псевдокрипторхізм як і справжній крипторхізм має гормональну природу, є фактором ризику розвитку диспубертатогенезу, може ускладнюватися порушенням статевої та генеративної функцій у чоловіків. Тому такі пацієнти потребують своєчасного консервативного лікування та диспансерного нагляду.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне обгрунтування та представлені нові дані про гормональні механізми розвитку порушень пубертатогенезу, репродуктивної та сексуальної фунункцій при псевдокрипторхізмі, а також запропоновано патогенетично обгрунтовані та диференційовані підходи до корекції диспубертатогекнезу.

1.

2.

3.

4.

5.

6.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Пацієнти з псевдокрипотрхізмом без