МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ДНІПРОПЕТРОВСЬКА ДЕРЖАВНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ

АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ГАСТРОЕНТЕРОЛОГІЇ

СІРЧАК ЄЛИЗАВЕТА СТЕПАНІВНА

УДК: 616.36-004-06:616.33]-08-092

КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНІ ОСОБЛИВОСТІ ГАСТРОПАТІЙ У ХВОРИХ

НА ЦИРОЗ ПЕЧІНКИ ТА ЇХ ЛІКУВАННЯ

14.01.36 – гастроентерологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Дніпропетровськ – 2006

Дисертація є рукопис

Робота виконана в Ужгородському національному університеті МОН України

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор АРХІЙ Емілія Йосипівна, Ужгородський національний університет МОН України, завідувач кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор РЕШЕТІЛОВ Юрій Іванович, Запорізька медична академія післядипломної освіти МОЗ України, завідувач кафедри гастроентерології та терапії

доктор медичних наук, професор СКРИПНИК Ігор Миколайович, Українська медична стоматологічна академія МОЗ України (м.Полтава), професор кафедри післядипломної освіти лікарів-терапевтів

Провідна установа: Інститут терапії ім.Л.Т.Малої АМН України (м.Харків), відділ захворювань печінки та шлунково-кишкового тракту

Захист відбудеться “ 15 ” червня 2006 року о 1400 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 08.601.02 Дніпропетровської державної медичної академії МОЗ України та Інституту гастроентерології АМН України (пр.Правди, 96, м.Дніпропетровськ, 49074)

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Дніпропетровської державної медичної академії МОЗ України (вул. Дзержинського, 9, м.Дніпропетровськ, 49074)

Автореферат розісланий “ 12 ” травня 2006 року

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

доктор медичних наук, професор М.Б.Щербиніна

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Цироз печінки (ЦП) відноситься до найбільш частих причин летальності серед непухлинних захворювань органів травлення. Зростання кількості хворих з вірусними і алкогольними захворюваннями печінки підвищує актуальність проблеми хронічних дифузних захворювань печінки, що визначається особливостями клініки, складністю діагностики, лікування та важкістю прогнозу цих патологій (Н.В.Харченко 2002; О.Я.Бабак, 2003; Ю.М.Степанов, 2005).

Особливої актуальності набуває проблема своєчасної діагностики та розробки ефективних методів лікування ЦП, що зумовлено зростанням його поширеності та захворюваності в Україні на 15,8% і 44,8% відповідно за період з 1997 по 2003 роки. Встановлено також зростання поширеності хронічних гепатитів як передстадії ЦП в Україні за цей період на 58,2%, з максимальними показниками захворюваності у Закарпатській, Одеській та Івано-Франківській областях (Ю.О.Філіппов, І.Ю.Скирда, 2005).

Найбільш вагомою ознакою декомпенсації циротичного процесу в печінці є портальна гіпертензія (ПГ). Близько у 1/3 пацієнтів з ПГ виникають стравохідно-шлункові кровотечі, летальність при яких складає 40-50%. Ще більш песимістичним є прогноз пацієнтів, що перенесли кровотечі в минулому. Частота розвитку рецидивів геморагій складає 50-90%. Кровотечі, зокрема, є причиною смерті 15-30% хворих на ЦП (Л.Ф.Никишин, В.А.Кондратюк, 2002). Патогенез виникнення кровотеч при ПГ до теперешнього часу залишається нез’ясованим (К.І.Буланов, С.Н.Чуклін, 1999; А.К.Ерамишанцев, 2001; K.Tsagava et al. 2000). Згідно однієї із гіпотез, кровотечі виникають внаслідок запальних змін слизової оболонки (СО), що покривають вени стравоходу та шлунка (Е.Бюрроуз, 2001). ПГ у хворих на ЦП завжди супроводжується в тій чи інший мірі вираженими клінічними та ендоскопічними ознаками гіпертензивної портальної гастропатії (ГПГП). Найчастіші прояви ГПГП – це варикозне розширення вен (ВРВ) стравоходу та шлунка, езофагіт, гастроезофагальний рефлюкс (ГЕР), хронічний гастрит, дуоденогастральний рефлюкс (ДГР), дуоденіт та виразка дванадцятипалої кишки (ДПК) (В.І.Русин і співавт. 2003).

Встановлено, що у 70-75% хворих з гастроезофагальними ерозіями, у 70-80% - з виразкою шлунка та у 95% - з виразкою ДПК виявляють Helicobacter pylori (НР) (В.Г.Передерій і співавт., 2001; І.І.Гриценко і співавт., 2002). HР не лише сприяє виникненню, а, насамперед, є причиною рецидивування цих захворювань (Ю.М.Степанов, 2004).

В світовій літературі зустрічаються лише поодинокі повідомлення про вплив персистування HР на тривалість та якість життя хворих на ЦП (U.A.Arafa et al., 2003; F. Messini, 2003; A.Zullo, 2003). За даними A.Ponzetto і співавт. (2000) та M.Vergara і співавт. (2002) у хворих на ЦП HР виявляється у 89-95% випадків, але таких досліджень немає у вітчизняній літературі.

Невирішеною залишається також діагностика НР-інфекції у хворих на ЦП із проявами ГПГП, оскільки не завжди вдається провести інвазивні методи виявлення інфекції із-за супутньої коагулопатії. Також слід враховувати, що при проведенні неінвазивних методів визначення HР, наприклад, при застосуванні дихального тесту із міченою 13С-сечовиною, у хворих з важким перебігом циротичного процесу, який супроводжується вираженим підвищенням вмісту аміака у крові, результат аналізу може бути хибнопозитивним.

Не вивчено також взаємозв’язок впливу ерадикації НР на тривалість та якість життя хворих на ЦП. Важко знайти оптимальну схему антиґелікобактерної терапії (АГТ) , яка була б найбільш ефективною для ерадикації цієї інфекції, але в той же час достатньо щадною по відношенню до скомпроментованої печінки. Існуючі схеми незавжди придатні для таких пацієнтів, оскільки сучасна АГТ передбачає прийом великих разових і курсових доз медикаментів, які мали б екскретуватися через печінку. При ЦП знижується детоксикаційна функція печінки (І.М.Скрипник, І.І.Дегтярьова, Г.В.Невойт, 2004), що обмежує перелік ліків, які можна використовувати для ерадикації НР. У цьому напрямку ведуться дослідження, але на сьогоднішній день їх висновки не є однозначними. Рекомендовані ерадикаційні схеми доцільно доповнювати компонентами, які б мінімізували побічні ефекти медикаментів (Г.А. Анохіна, 2004).

У цьому плані перспективним є застосування на фоні АГТ – вуглекислої гідрокарбонатно-натрієвої слаболужної середньомінералізованої борної мінеральної води (МВ) “Поляна Квасова”, яка має антацидну, антибактеріальну, діуретичну властивості і антиґелікобактерну дію (М.І.Завадяк і співавт. 2004).

АГТ у хворих на ЦП із ГПГП варто застосовувати на фоні гепатопротекторів (ГП) (И.И.Дегтярёва, 2004). У цьому плані перспективним є використання препаратів амінокислот - аргініну і глутамінової кислоти (Т.Д.Звягинцева, А.В.Дергачева, 2004). Саме таким препаратом являється глутаргін. Крім вираженої гіпоамоніємічної дії, ці амінокислоти проявляють цілий ряд властивостей, спрямованих на нормалізацію функцій печінки. Це виражена антиоксидантна, антигіпоксична дія, а також стимулювання обміну речовин в печінці і нормалізація процесів енергозабезпечення в гепатоцитах (Г.В.Дзяк, Ю.М.Степанов, 2003; Є.М.Стародуб і спвавт., 2003; Г.Д.Фадєєнко і співавт., 2003; И.Н.Скрыпник и соавт., 2004).

Ми не знайшли праці, де обговорювалось би використання МВ “Поляна Квасова” та глутаргіну у комплексному лікуванні хворих на ЦП із ГПГП.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційне дослідження є фрагментом науково-дослідної держбюджетної теми “Розвантажувально-дієтичне харчування та інші нетрадиційні методи у лікуванні

гіпертензивних станів в клініці внутрішніх хвороб (зокрема портальної гіпертензії, енцефалопатії, нейроциркуляторної дистонії) з розробкою альтернативних схем їх профілактики і лікування” ДБ-530, (№ державної реєстрації – 0103 U001704), яка виконувалась на кафедрах пропедевтики внутрішніх хвороб і госпітальної хірургії медичного факультету Ужгородського національного університету у 2003-2005 рр.

Мета роботи. Підвищити ефективність лікування хворих на цироз печінки із гіпертензивною портальною гастропатією шляхом розробки методів диференційованої терапії гастропатій в залежності від асоціації з Helicobacter pylori.

Задачі дослідження:

1. Вивчити частоту та особливості клінічного перебігу гастропатій у хворих на цироз печінки.

2. Дослідити ендоскопічні та морфологічні зміни слизової оболонки шлунка у хворих на цироз печінки.

3. Вивчити особливості кислотоутворюючої функції шлунка у хворих на цироз печінки з гіпертензивною портальною гастропатією.

4. Визначити особливості клінічної картини хворих на цироз печінки з гіпертензивною портальною гастропатією в залежності від ступеня контамінації слизової оболонки шлунку Helicobacter pylori.

5. Провести порівняльний аналіз ефективності диференційованої терапії у хворих на цироз печінки з гіпертензивною портальною гастропатією із урахуванням стану кислотоутворення та наявності Helicobacter pylori.

Об’єкт дослідження: хворі на цироз печінки з гіпертензивною портальною гастропатією.

Предмет дослідження: клініко-патогенетичні особливості перебігу та диференціальне лікування гіпертензивної портальної гастропатії, асоційованої чи неасоційованої з Helicobacter pylori у хворих на цироз печінки.

Методи дослідження: Для верифікації діагнозу ЦП проводили загально-клінічні, лабораторно-біохімічні методи дослідження, досліджували спектр амінокислот сироватки крові; серологічні – визначення маркерів вірусних гепатитів, антитіл до антигенів НР та рівня гастрину у сироватці крові; бактеріологічні – дослідження біопсійного матеріалу слизової оболонки шлунка (СОШ) та ДПК на наявність НР і визначення його чутливості до антибактеріальних препаратів; морфологічні - пункційна біопсія печінки і біопсія СОШ та ДПК з дослідженням отриманого матеріалу; інструментальні – ультразвукова діагностика (УЗД) та доплерографічна оцінка стану судин і органів гепатобіліарної системи, фіброезофагогастро-дуоденоскопію (ФЕГДС), 13С-дихальний тест. З метою визначення ступеня печінкової енцефалопатії (ПЕ) застосовували психометричне тестування та електроенцефалографічне (ЕЕГ) дослідження. Для оцінки кислотоутворюючої функції (КУФ) проводили інтрагастральну експрес рН-метрію.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше хворим на ЦП з ПГ і ознаками ГПГП запропоновано оптимальне поєднання методів діагностики ґелікобактерної інфекції з урахуванням ступеню важкості ЦП. Зокрема, хворим на ЦП з ГПГП (по ступеню важкості клас А і В за Child-Pugh) для первинної діагностики НР-інфекції доцільно проводити морфологічне дослідження біопсійного матеріалу, отриманого під час проведення ендоскопічного дослідження, визначення ступеня заселення СОШ НР та бактеріологічне обстеження у поєднанні з імунологічним методом. Для оцінки ефективності ерадикації НР-інфекції у даного контингенту хворих слід використовувати дихальний тест з міченою 13С-сечовиною у поєднанні із цитологічним методом діагностики.

Вперше проаналізована і вивчена частота і структура перебігу гастродуоденальних розладів у хворих на ЦП залежно від ступеня важкості останнього та наявності НР-інфекції.

Вперше доведено, що одним із патогенетичних механізмів обтяженого перебігу ГПГП у хворих на ЦП є персистування НР-інфекції в СО верхніх відділів шлунково-кишкового тракту (ШКТ) у поєднанні із кислотно-пептичним фактором.

Вперше проведена комплексна оцінка стану шлункової секреції та визначення рівня гастрину сироватки крові у хворих на ЦП із ГПГП.

Вперше вивчено амінокислотний склад сироватки крові у хворих на ЦП та запропоновано застосування глутаргіну в комплексному лікуванні даного контингенту хворих.

Запропоновано, апробовано і обгрунтовано диференційовані схеми терапії ГПГП, які є ефективними, безпечними і полягають у включенні гідрокарбонатно-натрієвої МВ “Поляна Квасова” в комплексне базисне лікування хворих на ЦП із ГПГП. Крім цього, АГТ доцільно проводити на фоні прийому глутаргіну, як базисної терапії ЦП. Виявлено позитивний вплив МВ “Поляна Квасова” та глутаргіну на клінічний перебіг гастродуоденальних розладів у хворих на ЦП з ознаками ГПГП.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблено і впроваджено в практичну медицину рекомендації стосовно діагностики НР-інфекції у хворих на ЦП з ГПГП.

Впроваджені в клінічну практику диференційовані схеми комплексного лікування гастропатій залежно від наявності чи відсутності НР-інфекції та урахуванням стану кислотоутворення. Доцільно застосувати антиґелікобактерні схеми із включенням пиття гідрокарбонатно-натрієвої МВ “Поляни Квасової” на фоні прийому глутаргіну. Запропоновані схеми лікування у даного контингенту хворих дозволяють ерадикувати НР-інфекцію, що веде до зменшення ознак ГПГП у хворих на ЦП, сприяє покращенню якості життя і навіть відновленню працездатності у багатьох випадках.

Впровадження результатів роботи в практику. Отримані результати дослідження використовують у навчальному процесі на медичному факультеті Ужгородського національного університету на кафедрі пропедевтики внутрішніх хвороб (акт впровадження від 11.11.2005), на кафедрі госпітальної терапії (акт впровадження від 15.11.2005), на кафедрі госпітальної хірургії (акт впровадження від 03.11.2005), а також впроваджені в роботу гастроентерологічного відділення Обласної Клінічної Лікарні м.Ужгород (акт впровадження від 09.11.2005), хірургічного відділення №1 Обласної Клінічної Лікарні м.Ужгород (акт впровадження від 09.11.2005), гастроентерологічного відділення Ужгородської Міської Клінічної Лікарні (акт впровадження від 08.11.2005), хірургічного відділення №2 Ужгородської Міської Клінічної Лікарні (акт впровадження від 14.11.2005).

Особистий внесок здобувача. Дисертація є науковою працею здобувача. Внесок автора полягає у проведенні літературно-патентного пошуку, наборі та обробці матеріалу, проведенні клінічних, лабораторних, інструментальних досліджень (методи діагностики НР, проведення внутрішлункової експрес рН-метрії, визначення рівня гастрину та амінокислот у сироватці крові). Автором проведено підбір і розподіл обстежених пацієнтів на групи, розроблено і обгрунтовано схеми лікування ГПГП у хворих на ЦП, зроблено аналіз і теоретичне узагальнення отриманих результатів, їх застосування в практичній медицині, статистичну обробку матеріалу, формулювання висновків, оформлення дисертації.

Апробація результатів дисертації. Основні положення і результати дисертаційного дослідження обговорені й апробовані на засіданні кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб (Ужгород, 2005); на 58-й, 59-й підсумкових конференціях професорсько-викладацького складу медичного факультету Ужгородського національного університету (Ужгород, 2004, 2005); І Національному конгресі лікарів внутрішньої медицини (Київ, 2005); науковій конференції “Сучасні методи діагностики та лікування хронічних гепатитів, цирозів, гепатогенної виразки, портальних гастропатій та енцефалопатій у клініці внутрішніх та хірургічних хвороб” (Ужгород, 2005).

Публікації. Результати дисертації опубліковані в 12 наукових працях, серед яких 9 статей у наукових фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, 3 тез доповідей на наукових конференціях.

Структура та обсяг дисертації. Матеріали дисертації викладені українською мовою на 148 сторінках машинописного тексту. Робота складається із вступу, огляду літератури, матеріалів і методів дослідження, трьох розділів власних досліджень, аналізу і узагальнення результатів дослідження, ілюстрована 21 таблицею і 57 рисунками. Бібліографічний показчик містить 366 джерел, в тому числі 233 кирилицею, 133 – латиною.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Обстежено 120 хворих на ЦП із ГПГП віком від 20 до 77 років, середній вік складав 46,9±2,0 років. Чоловіків було 69 (57,5%), віком 46,8±2,6 років, жінок - 51 (42,5%), віком 46,9±3,0 років. У групу спостереження відбирали лише хворих на ЦП алкогольної етіології (кожному хворому проводилось визначення маркерів вірусів гепатитів В і С, при позитивних результатах цих пацієнтів не брали в групу обстежуваних).

Пацієнти були розподілені на 2 клінічні групи. І групу склали 82 НР-інфікованих хворих на ЦП із ГПГП, в ІІ групу ввійшли 38 НР-негативні хворі на ЦП із ГПГП. Контрольну групу склало 30 практично здорових осіб, віком від 19 до 56 років, середній вік складав 38,2±1,8 років; з них – 18 (60%) чоловіків, - 12 (40%) жінок.

Хворі на ЦП із ГПГП, які знаходились під нашим спостереженням, на фоні дієтичного харчування (стіл №5), в якості базисного лікування ЦП отримували гепатопротектор (глутаргін); ліпотропні, спазмолітичні та сечогінні препарати (спіронолактон (верошпірон), а при потребі фуросемід); вітаміни групи В і С; детоксикаційну терапію; в-адреноблокатори (пропранолол).

В залежності від призначених лікувальних комплексів усіх хворих І та ІІ групи розподілили по підгрупах:

1 підгрупа (n=28) НР-інфікованих хворих на ЦП із ГПГП отримувала АГТ: омепразол 20 мг 2 рази на добу, кларитроміцин 500 мг 2 рази на добу, амоксицілін 1000 мг 2 рази на добу на протязі 7 днів. Лікування омепразолом продовжували ще 3-х тижні по 20 мг вранці.

2 підгрупа (n=27) НР-інфікованих хворих на ЦП із ГПГП отримувала АГТ: колоїдний субцитрат вісмуту (Де-нол) 240 мг 2 рази на добу, кларитроміцин 500 мг 2 рази на добу, амоксицілін 1000 мг 2 рази на добу на протязі 7 днів. Де-нол хворі отримували впродовж 1-го місяця.

3 підгрупа (n=27) НР-інфікованих хворих на ЦП із ГПГП отримувала АГТ із використанням кларитроміцину по 500 мг 2 рази на добу, амоксиціліну по 1000 мг 2 рази на добу напротязі 7 днів. В якості природнього антациду хворим цієї групи призначали вуглекислу гідрокарбонатно-натрієву МВ “Поляна Квасова” по 100-150 мл, теплу, не газовану, за 15-20 хвилин до їжі, 5-6 раз на добу на протязі 1 місяця.

АГТ призначали на фоні прийому гепатопротектора (ГП) глутаргін: 1 тиждень - 4% - 50,0 мл 2 рази на добу на 150 мл фізіологічного розчину внутрішньовенно краплинно (40-60 крапель за хвилину), з подальшим переходом на таблетований прийом препарату по 750 мг тричі на добу напротязі 3-х тижнів.

НР-негативних хворих на ЦП із ГПГП також розподілили на 3 групи, залежно від призначеного лікування:

1 підгрупа (n=17) НР-негативних хворих на ЦП із ГПГП на фоні базисного лікування ЦП отримувала Де-нол по 240 мг 2 рази на добу напротязі 1 місяця.

2 підгрупа (n=9) НР-негативних хворих на ЦП із ГПГП на фоні базисного лікування ЦП отримувала Алюмаг по 2 таблетки 4 рази на добу напротязі 1 місяця.

3 підгрупа (n=12) НР-негативних хворих на ЦП із ГПГП на фоні базисного лікування ЦП отримувала вуглекислу гідрокарбонатно-натрієву МВ “Поляна Квасова” по 100-150 мл, теплу, негазовану, за 15-20 хвилин до їжі, 5-6 раз на добу, протягом 1 місяця.

В комплексне лікування НР-негативних хворих на ЦП із ГПГП теж включили ГПТ - глутаргін по 750 мг тричі на добу на протязі 1 місяця.

Комплексне обстеження хворих включало загальноприйняті клініко-біохімічні та інструментальні методи дослідження: опитування, фізичне обстеження, визначення в крові рівня білірубіну та його фракцій, активності аланінамінотрансамінази (АлТ), аспартатамінотрансамінази (АсТ), загального білка та його фракцій, коагулограми. Визначення маркерів вірусних гепатитів у сироватці крові проводили за допомогою ІФА наборами тест систем фірми “Human” (HBsAg, анти-HBc IgM, анти-HBs, анти-HBc IgG, анти-HCV IgM, анти-HCV IgG, анти-HDV).

УЗД оцінку стану судин та органів гепатобіліарної системи проводили на апараті HDI–1500 (США). Одночасно виконувалось одномоментне дослідження печінки, селезінки, жовчного міхура, а також судин системи ворітної та нижньої порожнистої вени, визначали їх прохідність, об’ємну та лінійну. В окремих випадках (n=62 хворих), за згодою хворих, під конртолем УЗД виконували пункційну біопсію печінки, з подальшою морфологічною оцінкою отриманого матеріалу.

ФЕГДС проводили за допомогою ендоскопа “Pentax FG-29V” (Японія). Під час ендоскопії оцінювали величину ВРВ сртавоходу та шлунка (А.Г.Шерцінгера, 1984). Також брали прицільну біопсію, за згодою хворих, 5 біоптатів із СОШ (по 2 з антрального та фундального відділів, 1 – з кута шлунка), та 2 з цибулини ДПК. Гістологічні зрізи зафарбовували за Гімзою, ступінь колонізації НР у СОШ та ДПК визначали гістоморфологічним методом (Л.И.Аруин, 1998).

Отриманий біопсійний матеріал із шлунка та ДПК також сіяли на кров’яний агар або еритріт і за допомогою спеціальної системи (Anaeron GenTM - CША) створювали анаеробні умови. Після виділення чистої культури визначали чутливість до антибактеріальних препаратів за допомогою стандартних наборів антибіотиків на паперових дисках (НИЦФ – Санкт-Петербург). Діагностику НР проводили також за допомогою ІФА із тест-системами “ХеликоБест-антитела” фірми Вектор-Бест (Росія). Для оцінки ефективності проведеної АГТ, проводили дихальний тест із 13С-міченою сечовиною фірми IZINTA (Угорщина).

Для дослідження КУФ шлунка хворим проводили внутрішньошлункову експрес рН-метрію, за допомогою комп’ютерної системи по методиці В.М.Чернобрового (1999). Визначали сироватковий гастрин за методом ІФА, використовуючи Gastrin- EIA test kit Cat. No. CS 001 030.

Для оцінки ступеня гепатогенної енцефалопатії (ГЕ) проводили письмову пробу, тест зв’язування чисел та ЕЕГ для діагностування порушень функції головного мозку (A.T.Blei, I.Cordoba, 1996; С.Д.Подымова, 1998).

Рівень вільних амінокислот у сироватці крові визначали по методу одномірної нисхідної хроматографії на папері (І.М.Хайс, К.Мацек, 1962; Т.С.Пасхіна, 1964) і на автоматичному аналізаторі ААА-339 (Чехія) по I.Муру в модифікації М.А.Хазан і співавт. (1982). При кількісному визначенні амінокислот хроматограми проявляли нінгідрином по Н.Гірі (Г.Н.Зайнека, І.І.Тюленева, 1958).

Аналіз і обробка отриманих результатів обстеження хворих здійснювалася за допомогою комп’ютерної системи Microsoft Exel 7.0, статистичного пакету програм Statistica 6.0. Одержані дані опрацьовані кореляційним методом та методом варіаційної статистики з урахуванням величини середнього арифметичного, середньої помилки (М±m), критерію достовірності (t), показника достовірності відмінностей (р) Стьюдента.

Результати досліджень. У обстежених хворих на ЦП встановлені провідні синдроми - астеновегетативний, больовий, диспепсичний. Встановили пряму залежність між клінічними ознаками ГПГП та вираженістю ступеня контамінації СОШ та ДПК НР. Більш інтенсивний, постійний біль в епігастральній ділянці реєстрували у НР-інфікованих хворих, ніж у НР-неінфікованих. У НР-інфікованих хворих із 3 ступенем контамінації больовий синдром виявили у 71% випадків, і лише у 29% випадків із 2 ступенем контамінації (r=0,58, р<0,05). Ознаки диспептичного синдрому спостерігали у 100% хворих обох груп. У НР-неінфікованих хворих він частіше проявлявся печією (68,4%), у НР-інфікованих – нудотою (65,9%). Печія турбувала НР-інфікованих хворих переважно у вечірній та нічний часи. У НР-інфікованих хворих частіше виникала відрижка кислим через 1-1,5 година після прийому їжі. У НР-інфікованих хворих печія та відрижка кислим мали місце переважно у хворих з високим ступенем контамінації СОШ НР. А саме, у хворих із 3 ступенем контамінації СОШ та ДПК НР печія спостерігалась у 65,4% випадків, при 2 ступені – у 32,7% випадків, і лише у 1,9% випадків при 1 ступені контамінації (r=0,62, р<0,05). Відрижка кислим виявлялась у 54,6% випадків хворих при 3 ступені контамінації СОШ та ДПК НР, при 2 ступені – у 40,9% випадків, а при 1 ступені – у 4,6% випадків (r=0,72, р<0,05).

Примітка: * - показники достовірно відрізняються - р<0,05; ^ - р<0,01.

Під час обстеження у хворих обох груп на ЦП спостерігали зміни лабораторних показників крові, що проявлялися гіпербілірубінемією, цитопенією (зменшення кількості еритроцитів, тромбоцитів). Мезенхімально-запальний синдром проявлявся збільшенням ШОЕ, яке у хворих І групи становило - 26,7±2,5 мм/год, у хворих ІІ групи – 23,9±1,7 мм/год; збільшенням показників тимолової проби до 7,6±0,5 ОД у хворих І групи та до 8,7±0,7 ОД у хворих ІІ групи.

Цитолітичну активність визначали на основі показників сироваткових трансаміназ: АлТ у хворих І групи становила 1,7±0,2 ммоль/год/л, у хворих ІІ групи – 1,7±0,2 ммоль/год/л; АсТ - 1,3±0,1 ммоль/год/л, та 1,3±0,2 ммоль/год/л відповідно.

Диспротеїнемія проявлялась зменшенням рівня альбумінів крові до 36,6±1% у хворих І групи, і 37,2±1,3% - у хворих ІІ групи та збільшенням рівня б2- і г-глобулінів. Рівень б2-глобулінів у НР-позитивних хворих складає 9,7±0,4%, у НР-негативних хворих – 10,2±0,5%; г-глобуліни збільшились до 33±1,15% і 33,6±1,4% відповідно. Паралельно із порушенням білковосинтетичної функції печінки виявили розбалансування резервів вільних амінокислот крові, що проявлялось накопиченням лізину (1,44±0,08 мг% у хворих І групи, 1,49±0,12 мг% у хворих ІІ групи при нормі – 0,54±0,02 мг%), аргініну – (1,44±0,08 мг% хворих І групи, 1,36±0,03 мг% у хворих ІІ групи, при нормі – 0,71±0,02 мг%), глютаміну (1,45±0,05 мг% у хворих І групи, 1,48±0,08 мг% у хворих ІІ групи, при нормі – 0,7±0,03 мг%), треоніну (1,22±0,11 мг% у хворих І групи, 1,31±0,08 мг% у хворих ІІ групи, при нормі – 0,63±0,03 мг%), тирозину (0,89±0,05 мг% у хворих І групи, 0,92±0,02 мг% у хворих ІІ групи, при нормі – 0,41±0,02 мг%), триптофану (2,56±0,04 мг% у хворих І групи, 2,78±0,08 мг% у хворих ІІ групи, при нормі – 1,32±0,06 мг%), метіоніну (1,25±0,05 мг% у хворих І групи, 1,18±0,04 мг% у хворих ІІ групи, при нормі – 0,82±0,04 мг%), гістидину, валіну, за рахунок зниження індивідуальної деградації амінокислот та включення їх в біосинтез білка у тканинах, особливо в синтез альбумінів. Одночасно спостерігали зниження рівня гліцину (0,65±0,02 мг% у хворих І групи, 0,71±0,02 мг% у хворих ІІ групи, при нормі – 0,82±0,17 мг%), проліну (0,79±0,03 мг% у хворих І групи, 0,75±0,01 мг% у хворих ІІ групи, при нормі – 0,99±0,03 мг%) і незначні порушення рівнів орнітину, серину, аспарагіну, аланіну у сироватці крові, що вірогідно, пов’язане із зменшенням ролі аргініну у сечовиноутворенні.

Під час оцінки стану судин портальної системи знаходили ознаки зниження портального притоку крові до печінки, що проявлялось сповільненням лінійної швидкості (до 11,2±0,97 см/сек у хворих І групи і до 10,05±0,04 см/сек у хворих ІІ групи, при нормі 22,3±0,8, р<0,05) та зменшенням об’ємної швидкості кровотоку (до 769,3±72,1 мл/хв у хворих І групи і до 693,3±59,3 мл/хв у хворих ІІ групи, при нормі 946,5±46,3, р<0,05) по v.portae. Паралельно з цим спостерігали значне підвищення об’ємного кровотоку (до 876±49,3 мл/хв у хворих І групи і до 775±27,3 мл/хв у хворих ІІ групи, при нормі 186±15,2, р<0,05) по v.lienalis. Субклінічні ознаки ПЕ спостерігали у 14,7% хворих І групи та у 15,8% хворих ІІ групи. Клінічний діагноз ЦП у 100,0% випадків підтердився гістологічно (у разі виконання пункційної біопсії печінки, яку було проведено у 62-ти хворих).

Після проведення клініко-лабораторних досліджень хворих розподілили по ступеням важкості за класами Сhild-Pugh. 25,6% хворих І групи та 29% хворих ІІ групи віднесені до класу А - стадія компенсації та 74,4% хворих І групи і 71,1% хворих ІІ групи віднесені до класу В - ЦП в стадії субкомпенсації. Кровотечі із верхніх відділів ШКТ в 1,7 разів частіше спостерігали у НР-інфікованих хворих, ніж у НР-неінфікованих, причому повторні кровотечі достовірно частіше у 2 рази (р<0,05) спостерігались також у хворих І групи.

Для виявлення характеру змін ВРВ стравоходу та шлунка, аналізу моторних порушень і стану СО верхніх відділів ШКТ проведено ФЕГДС у хворих на ЦП із ГПГП до та після лікування.

У всіх хворих на ЦП спостерігали ВРВ стравоходу та шлунка. Проте у хворих І групи достовірно частіше (р<0,05) спостерігали ВРВ стравоходу ІІІ ступеня (46,3%), ніж у хворих ІІ групи (31,6%). А серед хворих ІІ групи достовірно частіше виявляли ВРВ стравоходу ІІ ступеня (42,1%) ніж у хворих І групи (31,7%). У НР-інфікованих хворих на 26,5% частіше спостерігали моторні порушення у вигляді ГЕР та на 17% частіше у виді ДГР (р<0,05). Також у НР-інфікованих хворих на ЦП частіше виявлялось поєднання цих патологічних ознак, ніж у НР-неінфікованих хворих.

Запальні ураження СО стравоходу зустрічались з однаковою частотою у хворих обох груп і були переважно мінімального ступеня інтенсивності. При дослідженні стану СОШ встановили, що у НР-інфікованих хворих на 20,6% частіше спостерігаються запальні ураження, порівняно з НР-неінфікованими пацієнтами на ЦП. У хворих І групи в 2 рази частіше спостерігали ураження СО АВ шлунка (87,7%) порівняно із ураженням СО тіла шлунка (48%), а у хворих ІІ групи майже з однаковою частотою уражується СО як АВ (42,1%), так і тіла шлунка (47,4%).

Примітка: * - показники статистично достовірно відрізняються (р<0,05).

Інтенсивність запалення СО АВ була вищою у НР-інфікованих хворих і відповідала ІІ (50%) та ІІІ (42,2%) ступеням, тоді як у жодного НР-негативного хворого запалення ІІІ ступеня тяжкості не було діагностовано. Ерозії в АВ в 3,3 рази частіше діагностовані у хворих І групи (р<0,05). Більш часте ураження АВ шлунка у хворих І групи ми пов’язували із персистенцією НР у даного контингенту пацієнтів, а у хворих ІІ групи запальні зміни, на нашу думку, в першу чергу виникають внаслідок порушення мікроциркуляції у СО, що виникає внаслідок печінкової недостатності та ПГ. Ураження СО дна та тіла шлунка у хворих обох груп була мінімальною і частіше відповідала 0 та І ступеням запалення. Запальні зміни в цих ділянках шлунка у хворих на ЦП пов’язані із розвитком гіпердинамічного кровообігу в артеріальних та венозних судинах селезінки з сформуванням регіонарного гіпердинамічного стану кровообігу у верхніх відділах шлунка, ніж із впивом ґелікобактерної інфекції.

Виразки шлунка діагностовано у 8,5% хворих І та у 53% хворих ІІ групи із переважною локалізацією у верхніх його відділах у НР-неінфікованих хворих як наслідок порушенням мікроциркуляуції в СО цієї ділянки в результаті шунтування крові. У ґелікобактер-інфікованих хворих знаходили виразки із переважною локалізацією в антральному відділі шлунка, що підтверджує бактеріальну етіологію ульцерогенеза у цього контингента пацієнтів.

Запальні ураження СО цибулини ДПК частіше виявляли у хворих І групи (67,1%), ніж у хворих ІІ групи (42,1%). Інтенсивність запалення також була більш вираженою у НР-інфікованих хворих, ніж у НР-неінфікованих хворих і відповідала в переважній більшості ІІ (36,4%) та ІІІ (45,5%) ступеням (р<0,05).

У НР-інфікованих хворих майже в 4 рази частіше виявляли виразку цибулини ДПК порівняно із НР-негативними хворими (у 20,7±2,2% хворих І групи проти 5,3±1,4% хворих ІІ групи;- р<0,05).

Під час оцінки біопсійного матеріалу з верхніх відділів ШКТ встановили, що у 93,9% хворих на ЦП із ГПГП при наявності НР інфекції відзначалося тотальне заселення нею СО шлунка і тільки у 6,1% випадків виявляли контамінацію НР лише в СО тіла або в СО пілоричного відділу шлунка. Інтенсивність контамінації СОШ НР у 61% випадків відповідає ІІІ ступеню, у 32,9% випадків – ІІ ступеню, і лише у 6,1% випадків – І ступеню.

НР впливає на загальну гістологічну структуру СОШ, викликає дистрофію поверхневого і ямкового епітелію, цим самим призводить до ослаблення функціональних можливостей мукоцитів. При наявності високого ступеня вираженості НР-заселення патогенний ефект посилювався. У 92,7% хворих НР-інфекція викликала хронічний гастрит, провокуючи розвиток місцевої алергічної реакції (79,3%). У НР-неінфікованих хворих спостерігали менш виражені морфологічні порушення в СО, глибина ураження якої менш виражена порівняно із НР-інфікованими хворими. Алергічний компонент запалення у всіх випадках був відсутній у НР-негативних хворих. При морфометрії висота поверхневого епітелію у НР-неінфікованих хворих в середньому складала 33,95±2,28 мкм, а у НР-інфікованих пацієнтів цей показник був більш зниженим - 30,0±0,97 мкм (р<0,05), при нормі 38,2±1,2 мкм. Висота ямкового епітелію у НР-неінфікованих хворих знизилась до 26,97±2,01 мкм, тоді як у НР-інфікованих хворих знизилась - до 23,49±1,18 мкм (р<0,05), при нормі 30,7±2,4 мкм. Вміст секрету у НР-неінфікованих хворих був зниженим як в поверхневому епітелії (до 9,11±1,25) мкм, так і в ямковому епітелії – (до 11,20±1,09) мкм - р<0,05, при нормі 14±1,28 мкм і 16,7±1,12 мкм відповідно. У НР-інфікованих хворих поряд із дистрофією у слизопродукуючому епітелії спостерігали дистрофію і послаблення функціональних можливостей мукоцитів. Вміст секрету в поверхневому епітелії знизився до 8,43±0,7 мкм, а в ямковому епітелії – до 10,88±0,98 мкм, (р<0,05).

За результатами цитологічного, бактеріологічного, імунологічного методів встановлено, що 68,3% хворих на ЦП із ГПГП НР інфіковані. Частіше НР-інфіковані чоловіки, переважно у віці 51-60 років.

Для дослідження КУФ шлунка хворим на ЦП із ГПГП проводили експрес рН-метрію: у НР-інфікованих хворих підвищене кислотоутворення в шлунку зустрічалось в 2 рази рідше (22%), ніж у НР-неінфікованих хворих 47,4%; р<0,05. У НР-інфікованих хворих на ЦП найчастіше виявляли нормоацидний стан шлункової кислотності (65,9±5,2%) проти 31,6±3,4% у НР-неінфікованих; р<0,05. Це свідчить на користь важливої ролі кислотно-пептичного фактору у виникненні клінічних ознак ГПГП у НР-неінфікованих хворих, а у НР-інфікованих хворих превалюючим чинником є персистування НР.

Для виявлення характеру патогенетичних механізмів виникнення ГПГП у хворих на ЦП проводили визначення рівня сироваткового гастрину. Хворих І і ІІ груп розподілили на 3 підгрупи, залежно від локалізації НР та ураження СОШ: А підгрупа – в СО антрального відділу, В підгрупа – у СО тіла шлунка, С – одночасно в СО антрального відділу та тіла шлунка. Рівень сироваткового гастрину у контрольній групі становив 72,4±3,2 пг/мл, які оцінювались як нормальний рівень гастрину.

У хворих ІІ А підгрупи спостерігали виражену гіпогастринемію – 7,2±3,8 пг/мл (р<0,05) порівняно із контрольною групою. При ураженні СО тіла шлунка виявляли нормальні показники сироваткового гастрину (78,3±5,2 пг/мл), при одночасному ураженні СО антрального відділу та тіла шлунка виявляли гіпергастринемію 126,0±3,9 пг/мл, але показники статистично не відрізнялись від норми (р>0,05).

У у всіх трьох підгрупах НР-інфікованих хворих відмічали підвищення рівня гастрину, а саме в А підгрупі гіпергастринемія становила 142,8±5,9 пг/мл; (р<0,05), що перевищувало значення рівня гастрину порівняно із НР-негативними хворими і контрольною групою. У хворих В гідгрупи спостерігали тенденцію до гіпергастринемії – 121,4±3,6 пг/мл (р>0,05). При одночасній локалізації НР у СО антрального відділу та тілі шлунка у хворих виявляли значну гіпергастринемію – 148,3±5,2 пг/мл, що достовірно перевищувала такі показники контральної і ІІ групи хворих (р<0,05). Встановили, що НР-інфекція сприяє виникненню гіпергастринемії у хворих на ЦП із ГПГП, рівень якої залежить від локалізації НР-інфекції у СОШ і ступеня бактеріальної контамінації. Отже, НР обумовлює гіперстимуляцію G-клітин і зумовлює не лише гіперпроліферативний ефект стосовно епітеліальних клітин, а й ендокриноцитів, призводячи до розвитку їх гіперплазії та гіперпродукції гастрину.

Під впливом проведеного комплексного диференційованого лікування у хворих на ЦП із ГПГП спостерігали позитивну динаміку клінічної картини. Найефективнішою по відношенню до клінічних ознак в І групі хворих виявилась схема із застосуванням МВ “Поляна Квасова”, позитивний ефект від застосування якої зареєстрований у 94,7% випадків (р<0,05), а в ІІ групі хворих найбільш виражений позитивний ефект наступив у хворих при використанні Де-нолу (95,5%).

Після курсу терапії хворим проводили контрольне ендоскопічне дослідження. Слід відзначити, що стан варикозно змінених судин змінювався мінімально після консервативного лікування, однак у найближчому віддаленому період (в середньому 6-8 місяців) у жодного хворого на ЦП не спостерігали кровотечі із верхніх відділів ШКТ.

Лікування дало позитивний ефект по відношенню до сфінктерного апарату ЕГДЗ, що максимально виражено у хворих І групи: ДГР знизився в 5,2 рази (р<0,01, r=0,79).

Під впливом лікування найбільш виражені позитивні зміни спостерігали у СО антрального відділу і переважно у хворих І групи (частота запалення зменшилась на 37,7% (р<0,01, r=0,88), порівняно із хворими ІІ групи (частота запалення зменшилась на 10,5% (р<0,05, r=0,46). Частота запалення СО тіла шлунка у НР-негативних хворих під впливом лікування зменшилась на 10,5% (р<0,05, r=0,46), а у хворих І групи – на 22,3% (р<0,05, r=0,5). Інтенсивність запалення СО шлунка у хворих обох груп наблизилась до мінімального.

Виразка шлунка загоїлась у 50% хворих ІІ групи (р<0,05, r=0,48) та 71,4% хворих І групи (р<0,01, r=0,82), а у випадках її наявності після лікування вона характеризувалась зменшенням розмірів і в стадії рубцювання. Загоєння виразки ДПК спостерігали у 98,8% хворих І групи (р<0,01, r=1,0), у ІІ групі хворих виразка не загоїлась лише у одного пацієнта, але вона виявилась у стадії рубцювання.

Запалення СО ДПК під впливом лікування зменшилось в 6,2 рази у хворих І групи (р<0,01, r=0,82) і лише в 2 рази у хворих ІІ групи (р<0,05, r=0,49). Інтенсивність запалення була переважно мінімального ступеня у хворих обох груп.

Найоб’єктивнішим критерієм проведеного лікування серед хворих І групи вважали ерадикацію НР, що наступила у 90,2% випадків. Найефективнішою виявилась АГТ на основі Де-нолу, ерадикація НР від застосування якої наступила у 92,6% випадків. Частота ерадикації НР у хворих на фоні прийому омепразолу та МВ “Поляна Квасова” майже не відрізнялась і складала 89,3% та 88,9%.

У НР-інфікованих хворих під впливом лікування спостерігали послаблення клітинної щільності запального інфільтрату, зменшення частоти і ступеня вираженості активності алергічного компоненту гастриту, покращення морфологічного стану поверхневого та ямкового епітелію. У НР-інфікованих хворих після лікування алергічний компонент зменшився у 3 рази (р<0,05, r=0,52), вираженість алергічної реакції відповідала І (75,0%) та ІІ ступеням (25,0%). У хворих І групи в слизопродукуючому епітелії СОШ спостерігали зменшення ознак дистрофії: збільшувалась висота ямкового епітелію до 26,26±0,78 мкм і вміст в ньому секрету до 13,70±0,91 мкм, проти 23,49±1,18 мкм і 10,88±0,98 мкм до лікування відповідно (р<0,05). Спостерігали збільшення поверхневого епітелію до 32,23±0,97 мкм і вмісту секрету до 9,44±0,75 мкм, проти 30±0,97 мкм і 8,43±0,7 мкм відповідно до лікування (р<0,05). У НР-негативних хворих на ЦП проведене лікування суттєво не впливало на морфологічну картину СОШ. Клітинна щільність запального інфільтрату не послаблювалась. При морфометрії виявили незначну тенденцію до збільшення висоти поверхневого епітелію – 36,74±4,11 мкм і висоти ямкового епітелію – 27,90±1,37 мкм. У 10,5% хворих після лікування виявили появу алергічної реакції переважно І ступеня активності, що пов’язували із дією медикаментозних препаратів.

Нормальний рівень шлункової секреції після лікування найчастіше виявляли під час контрольної рН-метрії серед хворих 1.3 підгрупи (АГТ із використанням МВ “Поляна Квасова”) – 81,5%, та у хворих 1.2 (АГТ із використанням Де-нолу) і 2.3 підгруп (використання Де-нолу) – у 77,8% випадків. Гіперацидність після лікування частіше реєстрували у хворих 1.3 підгрупи (18,8%) та 2.3 підгрупи (25%) - лікування із використанням МВ “Поляна Квасова”. Поряд з цим, у жодного НР-інфікованого хворого на фоні прийому МВ не виявили гіпоацидний стан шлункової секреції. На нашу думку, хворим на ЦП із ГПГП в комплексне лікування доцільно включати МВ “Поляна Квасова”, так як антацидний ефект не відрізняється від синтетичних кислотознижуючих препаратів, а побічні ефекти наближаються до мінімальних.

Після проведеної ерадикаційної терапії у хворих І групи виявили нормалізацію рівня гастрину. В І групі хворих із локалізацією НР у СО антрального відділу шлунка рівень гастрину знизився в 2,6 рази (63,4±3,8 пг/мл); р<0,05, r=0,54. У хворих І групи із тотальним заселенням СОШ НР після ерадикаційної терапії рівень гастрину становив 73,7±4,8 пг/мл, т.т. знизився в 2 рази (р<0,05, r=0,48). У хворих І групи із заселенням СО тіла шлунка (частіше у них не вдалось досягти