iнстИтут ПЕДIАТРIЇ, АКУШЕРСТВА ТА ГIНЕКОЛОГIЇ

АКАДЕМIЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ВЕНЦКІВСЬКА ІРИНА БОРИСІВНА

УДК 618.17-008.8-07-036-08

ПЕРЕДМЕНСТРУАЛЬНІ РОЗЛАДИ:

КЛІНІКА, ДІАГНОСТИКА, ПРОГНОЗУВАННЯ ТА ЛІКУВАННЯ

14.01.01 - акушерство i гінекологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ – 2006

Дисертацією є рукопис

Робта виконана на кафедрі акушерства і гінекології №1 Національного медичного університету імені О.О.Богомольця.

Науковий консультант: доктор медичних наук, професор

Татарчук Тетяна Феофанівна, Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор, Вовк Ірина Борисівна, завідуюча відділенням планування сім'ї та статевого дозрівання дітей та підлітків Інституту педіатрії, акушерства та гінекології АМН України

академік АМН України, доктор медичних наук, професор, Запорожан Валерій Миколайович, Одеський державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедрою акушерства і гінекології №1

член-кореспондент АМН України, доктор медичних наук, професор Чайка Володимир Кирилович, Донецький державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедрою акушерства і гінекології факультету удосконалення лікарів

Провідна установа: Київська медична академія післядипломної освіти ім.П.Л.Шупіка МОЗ України, кафедра акушерства і гінекології №1

Захист дисертації відбудеться „ 25 ” квітня 2006р. о 13.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.553.01 по захисту дисертацій на здобуття наукового ступеня доктора наук за спеціальностями „Педіатрія”,”Акушерство та гінекологія” при Інституті педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (04050, м. Київ, вул. Мануїльського 8).

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Інституту педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (04050, м.Київ, вул. Мануїльського 8).

Автореферат розісланий „ 22 ” березня 2006 року.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Л.В.Квашніна

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Передменструальні розлади (ПР), під якими розглядають багаточисленні функціональні порушення соматичного та психо-емоційного стану жінки внаслідок дії несприятливих ендо- чи екзогенних факторів на тлі вродженої чи набутої лабільності гіпоталамо-гіпофізарно-яєчникової системи, є одними з найбільш поширених нейроендокринних синдромів у жінок, що значно знижує не лише працездатність, а й якість їх життя (G.N.Gurguis et al, 2000). Вищезазначене обумовлює особливу актуальність проблеми, що розглядається, адже ця патологія виникає у жінок у віці їх найбільшої соціальної та професійної активності.

Мультифакторність патогенезу ПР, що включає функціональні порушення різних органів та систем організму, клінічно проявляється складним симптомокомплексом як фізикальних, так і психопатологічних порушень. Крім того, історично сформований підхід до ПР як переважно психіатричної проблеми, обумовив досить докладне вивчення центральної нервової системи (ЦНС), натомість дані щодо функційного стану вегетативної нервової системи (ВНС), впливу способу життя, функціонального стану гіпоталамо-гіпофізарно-яєчникового комплексу, і дистресу у розвитку даної патології нечисленні, неоднозначні, а іноді навіть суперечливі (S.D.Rally, 2004, C.Faeton, 2003).

Немає також єдиної думки стосовно гормонального гомеостазу у даної категорії хворих, практично відсутні дані щодо вікових особливостей клінічного перебігу різних форм даної патології, комплексного дослідження стану системи імунітету та генітальної інфекції при ПР. Однак, згідно сучасних уявлень, у генезі нейро-ендокриних захворювань генітальна інфекція розглядається не тільки як фоновий процес, а і як важливий патогенетичний чинник. Крім того, у літературних джерелах не виявлено і результатів комплексного дослідження взаємозв'язків гіпоталамо-гіпофізарно-гонадної, центральної і вегетативної нервової систем та системи імунного захисту у пацієнток з ПР (Е.М.Вихляева, 2000; E.M.Campbell et al, 2002).

Багатовекторність патогенезу, складність і різноманітність клінічних проявів ПР потребують також системного підходу і до розробки алгоритмів прогнозування їх виникнення.

Приймаючи до уваги велику поширеність, відсутність уніфікованих підходів до діагностики та лікування, діаметрально протилежні трактовки розвитку даної патології, подальше дослідження проблеми ПР має не тільки медичне, але й велике соціальне значення.

Застосовувані на сьогоднішній день лікувальні заходи щодо цієї патології не передбачають як клінічних особливостей різних форм ПР з урахуванням вікових відмінностей їх перебігу, так і комплексної регуляції розладів на рівні різних стрес-реалізуючих та стрес-лімітуючих систем організму. Саме тому оптимізація методів лікування даної патології залишається дуже актуальною загально медичною проблемою.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана відповідно до плану науково-дослідних робіт кафедри акушерства і гінекології №1 Національного медичного університету ім. О.О.Богомольця в межах програми „Охорона репродуктивного здоров'я жінки в сучасних умовах” (№ держреєстрації 0103U005668) та є фрагментом комплексної теми відділення ендокринної гінекології „Профілактика та лікування дисгормональних порушень репродуктивного здоров’я у жінок, що перебувають в умовах стресогенного середовища” (№ держреєстрації ІН20.00.02.05) ІПАГ АМН України.

Мета дослідження. Зниження частоти виникнення передменструальних розладів шляхом створення системи надання лікувально-профілактичної допомоги пацієнткам з їх різними формами та розробки алгоритму діагностики, принципів і методів диференційованого лікування на основі визначення нових ланок патогенезу, встановлення взаємозв’язків гормонального та імунного гомеостазу, а також функціонального стану центральної і вегетативної нервової системи.

Задачі дослідження:

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

Об’єкт дослідження – передменструальні розлади у жінок різних вікових категорій.

Предмет дослідження – клінічний перебіг ПР, функційний стан центральної та вегетативної нервової системи, нейроендокринний та імунний статус, лікування та прогнозування їх виникнення.

Методи дослідження - клінічні, лабораторні (біохімічні, імунологічні, імунно-ферментні, бактеріологічні), інструментальні та статистичні,

Наукова новизна отриманих результатів. Вперше на підставі комплексних клініко-параклінічних досліджень доведено, що ПР є клінічними проявами різних за механізмом розвитку захворювань – ПМС та ПМДР, для маніфестації яких характерний позитивний віковий градіент тяжкості.

Встановлено, що більшість пацієнток з ПМС складають жінки, у яких захворювання розвинулося під дією стресіндукуючих факторів в результаті проградієнтного перебігу передменструальних симптомів (ПС) на тлі запальних захворювань різної локалізації. В його клінічній картині превалюють фізікальні розлади, обумовлені дисімунним станом, порушеннями вегетативної регуляції з помірною симпатикотонією за відсутності активації вагальної та центральної ланки вегетативної нервової системи, що дозволяє розглядати ПМС як соматопсихічну патологію, яка розвивається у фазі компенсації дистрес-синдрому.

Доведено, що ПМДР є психосоматичним захворюванням, яке характеризується превалюванням психопатологічної симптоматики та вегетативною дисфункцією з вираженою симпатикотонією і гіперактивацією надсегментарної ланки ВНС, та розвивається на тлі імуносупресії у акцентуйованих за істероїдним чи сенситивним типом осіб з високим рівнем реактивної та особистісної тривожності під впливом стресогенних факторів у разі декомпенсації дистрес-синдрому.

Вперше виявлено, що однією з ланок розвитку передменструальних порушень є гіпофункція яєчників, яка у випадку ПМС є первинною і здебільшого має запальний генез, в той час, як для ПМДР характерний вторинний гіпогонадізм, що обумовлений зниженням продукції гонадотропінів та гіперпролактинемією внаслідок зриву компенсації стреслімітуючих систем.

На основі виявлених особливостей клінічного перебігу та механізмів розвитку ПР розроблено критерії диференціальної діагностики та патогенетично обґрунтовано комплексні методи лікування різних їх форм. Створено алгоритм та математичну модель прогнозування розвитку ПМС та ПМДР та сформовано фактори ризику їх розвитку з урахуванням ступеня ймовірності виникнення.

Практичне значення отриманих результатів. Створені моделі прогнозування розвитку різних форм передменструальних порушень дають можливість вчасно формувати групи ризику виникнення цієї патології для проведення відповідних профілактичних заходів.

Сформовані клініко-параклінічні критерії діагностики ПР вдосконалюють процес клінічної діагностики, що забезпечує призначення своєчасної та адекватної терапії.

Використання патогенетично обґрунтованих комплексів лікування з застосуванням препаратів як адаптогенної, імуномодулюючої та нейротропної дії, так і засобів, коригуючих гормональний дисбаланс, що призначаються на тлі попередньої санації наявних запальних вогнищ (у випадку ПМС), дає можливість диференційованого підходу до лікування жінок з різними формами ПР. Ефективність запропонованого лікування забезпечує зниження частоти виникнення та ступеня тяжкості даної патології, що обумовлено впливом на порушення ендокринного та імунного гомеостазу, функціонального стану центральної і вегетативної нервової системи з досягненням стійкого клінічного ефекту, покращенням самопочуття та якості життя пацієнток.

Впровадження результатів дослідження. Розділ “Предменструальний синдром” в книзі Т.Ф.Татарчук, Я.П.Сольский “Эндокринная гинекология. Избранные лекции” (2003).

Отримані результати досліджень, схеми диференційної діагностики, прогнозування та лікування різних форм ПР впроваджено у лікувальну практику гінекологічних відділень пологових будинків та клінічних лікарень м. Києва, які є клінічними базами кафедр акушерства та гінекології №1 НМУ ім. О.О.Богомольця МОЗ України та КМАПО ім. П.Л.Шупіка МОЗ України, відділення ендокринної гінекології ІПАГ АМН України, гінекологічних відділеннях Київської області, міст Одеси, Вінниці, Житомира.

Положення, викладені у матеріалах дисертаційної роботи, використані при підготовці методичних рекомендацій МОЗ України “Застосування препаратів магнію в акушерстві та гінекології” (2004) і “Діагностика, профілактика та лікування передменструального синдрому” (2005), а також у Інформаційному листі МОЗ України “Сучасна технологія комплексного лікування хворих з передменструальним синдромом” (2003) та у “Клінічних протоколах з акушерської та гінекологічної допомоги” МОЗ України (2004).

Особистий внесок здобувача. Внесок автора в отриманні наукових даних є основним. Особисто автором обрано тему, визначено мету, завдання, методи рішення поставлених завдань, напрямки проведення наукових досліджень та формування груп хворих. Особисто автором проведено клініко-параклінічне обстеження 275 жінок з ПР, забор матеріалу для біохімічних, мікробіологічних, імунологічних досліджень, оцінку психопатологічних порушень у досліджуваних пацієнток з застосуванням психодіагностичних методик.

Проводилося анкетування жінок та створення алгоритмів і моделей для прогнозування ПМС та ПМДР, проведено статистичну обробку даних із застосуванням комп’ютерних програм та узагальнення отриманих результатів.

Особисто розроблено клініко-параклінічні критерії диференціальної діагностики ПМС та ПМДР. Розроблено та апробовано схеми диференційованого лікування хворих з різними клінічними формами ПР.

Сформульовано всі положення і висновки, інтерпретовано отримані результати, розроблено практичні рекомендації. Підготовлено до друку наукові праці, патенти.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації і її фрагменти повідомлені й обговорені на XI з’їзді акушерів-гінекологів України (Київ, 2001), науково-практичній конференції “Актуальні питання сучасного акушерства і гінекології ” (Тернопіль, 2002), науково-практичній конференції “ Актуальні питання дерматовенерології та гінекології” (Донецьк 2001), Пленумах асоціації акушерів-гінекологів України (Івано-Франківськ, 2003, Харків, 2004).

Дисертаційна робота апробована на спільному засіданні кафедр акушерства та гінекології медичних факультетів НМУ ім. О.О. Богомольця МОЗ України та засіданні апробаційної Ради ІПАГ АМН України.

Публікації. За темою дисертації опубліковано: 1 розділ у колективній монографії “Эндокринная гинекология. Избранные лекции” (2003), 30 наукових праць (з них: 21 - у фахових журналах, 2 – у матеріалах і тезах конференцій, 2 методичних рекомендацій, Інформаційний лист МОЗ України, розділ у „Клінічних протоколах з акушерської та гінекологічної допомоги” МОЗ України,отримано 3 патенти України).

Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена на 360 сторінках машинопису, складається зі вступу, огляду літератури, 8 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків та практичних рекомендацій. Перелік використаної літератури налічує 312 джерел, що займають 28 сторінок. Робота ілюстрована 90 таблицями та 41 рисунком, які займають 97 сторінок.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ ДИСЕРТАЦІЇ

Матеріали та методи дослідження. Для вивчення поширеності та вікової структури різних форм ПР на першому етапі дослідження нами було обстежено 600 жінок віком від 18 до 44 років з клінічними проявами даної патології, які було набрано за методом випадкової вибірки.

Згідно з завданнями дослідження, було сформовано 3 клінічних групи жінок (по 200 осіб у кожній). При цьому, до першої групи увійшли пацієнтки раннього репродуктивного віку, до другої – активного репродуктивного віку, а третю групу склали 200 жінок пізнього репродуктивного віку.

Розподіл за формами ПР проводився згідно диференціально-діагностичних критеріїв Shmidler F. (2003): передменструальні симптоми (ПС), передменструальний синдром (ПМС), передменструальні дисфоричні розлади (ПМДР).

Встановлено, що найбільш поширеним серед всіх видів даної патології є ПМС, питома вага якого склала 51,67%, друге місце обійняли ПС, що зустрічалися у кожної третьої хворої (33,67%) та найменш розповсюдженими закономірно виявилися найтяжкі прояви передменструальних розладів - ПМДР, на які страждали 14,66% обстежених.

Поглиблене клінічне дослідження проведено у 275 хворих на ПР жінок, які були розподілені на групи відповідно до клінічної форми захворювання та їх віку. У них вивчено психоемоційний статус, функціональний стан ВНС, гормональний, імунний гомеостаз та мікробіоценоз вагіни.

Першу клінічну групу склали 94 пацієнтки з ПС, при цьому до ІА підгрупи увійшли 34 жінки 18-24 років, до ІВ підгрупи - 30 хворих 25-34 років та до ІС підгрупи - 30 обстежених 35-44 років. Другу клінічну групу склали 90 жінок з проявами власне ПМС, які були аналогічно розподілені на 3 підгрупи згідно їх вікової належності – ІІА, ІІВ та ІІС підгрупи по 30 жінок кожна. У третій клінічній групі, до якої увійшли 91 особа з ПМДР, мав місце наступний розподіл за віковими підгрупами: ІІІА групу склали 28 жінок раннього репродуктивного віку, ІІІВ - 30 пацієнток активного репродуктивного та ІІІС підгрупу - 33 обстежених пізнього репродуктивного віку. Відповідно віковим критеріям було сформовано і 3 підгрупи порівняння по 30 здорових волонтерок кожна: у підгрупі А були обстежені жінки віком 18-24 роки, у підгрупі В – 25-34 років та у підгрупі С – 35-44 років.

В ході клініко-параклінічної оцінки обстежених жінок проаналізована структура всіх груп з урахуванням соціальних, екологічних та медико-біологічних факторів, на підставі яких було сформовано фактори ризику розвитку різних форм ПР.

Результати проведеного аналізу свідчать про те, що факторами ризику виникнення ПМС слід вважати: наявність стресових ситуацій, хронічні запальні захворювання в анамнезі, гіпомагніемію, недостатність лютеїнової фази менструального циклу (МЦ), надлишкову масу тіла, гіподинамію.

До розвитку ПМДР більш схильні жінки з акцентуацією особистості за істероїдним чи сенситивним типами, у яких відмічаються гіперпролактинемія та гіпомагнеемія, що перебувають у стресогенному середовищі, у яких в анамнезі мали місце нейротравми та нейроінфекції, а також післяпологова депресія.

Докладний статистичний аналіз вікового розподілу хворих основної групи виявив, що для пізніх вікових контингентів жінок більш характерними є клінічно найтяжчі прояви передменструальних розладів – ПМДР та, навпаки, серед молодих хворих переважну поширеність мають легкіші їх варіанти – передменструальні симптоми.

Клінічна картина патології, що розглядається, включає в себе як психопатологічні, так і фізикальні розлади. Аналіз поширеності перших з них у хворих на ПС виявив їх наявність у 57 (60,64%) осіб. Для даної групи обстежених найбільш характерними виявилися клінічно досить легкі емоційна лабільність (43,62%), дратівливість (31,91%) та зміни смакових пристрастей (27,66%). Щодо таких тяжких симптомів, як порушення пам’яті, суїцидальні думки, зниження концентрації уваги та інтересу до життя, то вони взагалі не відмічалися.

У структурі клінічної картини ПМС психопатологічна складова виявилася вірогідно більш поширеною та вираженою, ніж серед жінок першої групи, а саме, вона відмічалася у 96,67% обстежених. При цьому у ранньому та активному репродуктивному віці цим проявам був притаманний лише легкий перебіг. У пізньому ж віці психоемоційні скарги мали місце у всіх пацієнток, причому у кожної десятої з них вони проявлялися у тяжкому ступені. Аналіз їх структури у хворих ІІ групи довів превалювання емоційної лабільності (67,78%) та збудження (38,89%). Найбільша яскравість клінічних проявів психопатогічних зрушень виявилася притаманною маніфестації ПМС у жінок пізнього репродуктивного віку, де досліджувані симптоми були представлені у повному об’ємі (за винятком суїцидальних думок, що наявні лише в аналогічній віковій підгрупі хворих на ПМДР).

Найбільш поширеними психопатологічні розлади очікувано виявилися у пацієнток з ПМДР, де їх діагностовано в усіх випадках. Крім того, більше, ніж у половини хворих (64,84%) ці порушення мали тяжкий ступінь, що статистично вірогідно відрізнялося від аналогічних даних всіх інших обстежених. Крім того, у жінок саме цієї групи даний симптомокомплекс був представлений і у найбільш широкому спектрі. Так, емоційна лабільність (97,8%), плаксивість (75,52%), втомлюваність (71,43%), дратівливість (71,43%) та депресія/апатія (69,23%) були притаманні переважній більшості жінок, що статистично достовірно відрізняло їх від всіх інших обстежених. Крім того, саме у хворих на ПМДР мали місце найсерйозніші психопатологічні прояви, які в інших групах були поодинокими або не відмічалися взагалі, а саме, суїцидальні думки – у 6,59% пацієнток, страхи – 10,99%, порушення пам’яті – 40,66%, зниження концентрації уваги – 58,24%, зміни лібідо – 8,79%. У сукупності така насиченість та гострота клінічної картини ПМДР обумовили той факт, що у кожної 5-ої жінки були наявні зниження самоконтролю та інтересу до життя (20,88% та 24,18%, відповідно, за 5,56% та 2,22% у хворих з ПМС та відсутності даних проявів у І групі, р1-3,2-4<0,05).

При дослідженні фізикальних порушень виявлено, що вони відмічалися у 206 (74,91%) всіх досліджуваних жінок, тобто їх поширеність статистично достовірно поступається частоті психопатологічної симптоматики, яка складала 244 (88,73%). Так, серед жінок з ПС фізичні розлади діагностувалися лише у кожної третьої (37,23%), причому їх перебіг відповідав легкому ступеню тяжкості.

Найбільша же їх поширеність відмічена у групі жінок з ПМС, де вони мали місце у всіх обстежених, а у 34,44% хворих відмічалися тяжкі форми. Так, у 4,44% осіб мали місце симпато-адреналові кризи (найбільша частка серед усіх хворих), у 22,22% - порушення АТ, у 16,67% - нудота/блювота та у 4,44% - алергічні прояви, які в інших групах діагностовано взагалі не було.

У жінок з ПМДР фізичні розлади, на відміну від психопатологічної симптоматики, діагностувалися лише в 83,52% випадків, та при цьому у переважної більшості обстежених (67,03%) вони мали легкий ступінь тяжкості, на відміну від психічних порушень, де цей показник складав 35,16% (р<0,05).

Характерною рисою нейроендокринних синдромів, і зокрема ПР, є наявність у їх клінічній картині досить вираженої вегетативної складової, що обумовлено визнаною на сьогодні морфофункціональною єдністю нейроімуноендокриної системи, а також залученням вегетативної регуляції до контролю за гормональною продукцією.

Отримані шляхом функціонально-динамічного дослідження вегетативного тонусу (ВТ) результати показали, що стан ВНС у здорових жінок з групи порівняння характеризувався ейтонією, або рівновагою вегетативних механізмів регуляції кровообігу.

Аналогічні характеристики функціонального стану ВНС було виявлено при аналізі кардіоритмограм у хворих з клінічно найсприятливішою формою передменструальних розладів – ПС. Вегетативний статус у даної категорії жінок також характеризувався ейтонією, що відображалося як у даних статистичних (NN 0,790,02 с; Мо 0,750,03 с; АМо 40,93,0%, ВР 0,190,01 с), так і спектральних критеріїв та їх похідних (LF 614,221,2 мс2; HF 609,219,8 мс2), що статистично достовірно не відрізнялося від результатів обстеження здорових жінок. Слід особливо зазначити, що середні значення індексу напруження Р.М.Баєвського (ІН) та дуже низькочастотної складової спектру ритму серця, відповідно 175,216,9 та 414,020,5 мс2, свідчать про відсутність стресорного порушення вегетативної регуляції та низький рівень активації центральних ланок керування вегетативним тонусом. Вікові відмінності вегетативного гомеостазу у даного контингенту обстежених, так як і серед жінок з групи порівняння, зареєстровано не було.

Аналіз вегетативного тонусу, що був проведений у хворих з ПМС, виявив зміщення вегетативної рівноваги, яка була притаманна волонтеркам та жінкам з ПС, у бік превалювання симпатичної складової. Так, відмічався вірогідний приріст значення показника амплітуди моди до 58,432,7% (за 48,22,4% у групі порівняння, р<0,05) та частоти серцевих скорочень до 79,21,4 хв (за 76,2 1,2 хв-1 серед хворих з ПС, р<0,05). Ці данні у сукупності із збільшенням питомої ваги низькочастотної спектральної складової до 777,725,9 мс, зменшенням вегетативного розмаху до 0,140,08с та майже 2-кратним підвищенням індексу вегетативної рівноваги порівняно із аналогічним показником І групи (відповідно 417,3621,0 та 262,8119,6, р<0,05) свідчать про наявність помірної абсолютної симпатикотонії у жінок з ПМС. Суттєвого напруження регуляції кровообігу із залученням центральних ерготропних механізмів у пацієнток даної групи відмічено не було: індекс напруження Р.М.Баєвського 285,919,4; дуже низько частотна складова барорефлекторної регуляції ритму серця VLF 412,520,8 мс2.

Найбільш виражені порушення вегетативного тонусу були виявлені у пацієнток з ПМДР. Характер симпатико-парасимпатичної взаємодії у даної категорії хворих за даними аналізу кардіоритмографії визначався як виражена симпатикотонія. Це підтверджували як статистичні показники (достовірно найбільші значення частота серцевих скорочень 87,71,8 хв-1, АМо 86,22,9%, вегетативний індекс Кердо +9,50,9), так і спектральні (збільшення питомої ваги низькочастотної складової барорефлекторної регуляції ритму серця LF 1613,330,5 мс2, та співвідношення LF/HF до 3,70,1 за аналогічних критеріїв у групі порівняння 627,220,4 мс2 і 0,10,01, р0,05). Підвищена активність синусного вузлу у даної категорії хворих, на відміну від інших груп, тим більше посилювалася пригніченням вагальної сегментарної компоненти, що відображали низький вегетативний розмах 0,050,01 с, високий індекс вегетативної рівноваги 1930,5630,5 та зменшення вкладу високочастотної спектральної складової HF у сегментарну взаємодію до 436,121,8 мс2 (за аналогічних показників у групі порівняння відповідно 0,170,02 с, 284,5617,4 та 629,317,9 мс2, р0,05).

На відміну від інших обстежених, у пацієнток ІІІ групи відмічалося напруження регуляції вегетативного тонусу з активацією центральних ерготропних систем. Цей факт відображали статистично високі ІН Р.М.Баєвського та VLF-компонента спектру ритму серця, відповідно 1612,629,8 та 1566,535,4 мс2 за відповідних показників у групі порівняння 189,7115,7 та 416,719,7 мс2 (р0,05).

Таким чином, дослідження вегетативного статусу у хворих з ПР виявило активацію симпатичної ланки ВНС від клінічно найсприятливіших ПС, де статистично вагомих порушень вегетативного тонусу зареєстровано не було, та ПМС, у клініці якого відмічалася помірна абсолютна симпатикотонія, до найбільш виражених порушень, характерних для маніфестації ПМДР, за яких мала місце не тільки виражена симпатикотонія, а й пригнічення вагальної сегментарної компоненти на тлі напруження регуляції кровообігу із залученням центральнх ерготропних механізмів.

У ході вивчення механізмів розвитку передменструальних розладів проаналізовані показники вмісту гормонів у сироватці крові в обидві фази МЦ у хворих з різними їх клінічними варіантами. Так, при загальному аналізі ендокринного статусу найбільші відхилення досліджуваних показників в усіх групах закономірно виявлено у лютеїнову фазу МЦ. А саме, у хворих з ПМС та ПМДР мала місце гіпогестагенемія (табл.1). В той же час у жінок з клінічно найлегшою формою передменструальних розладів – ПС - мала місце лише наявність тенденції до гіпогестагенемії.

Крім того, у хворих на ПМС та ПМДР, напередодні місячних виявлено і статистично вірогідну гіпоестрогенію, а для пацієнток ІІІ групи також була характерною і достовірно низька концентрація вільного тестостерону.

У лютеїнову фазу МЦ порушення також торкнулися і сироваткових концентрацій гонадотропінів у хворих ІІ та ІІІ груп. Так, у жінок з ПМС мало місце абсолютне підвищення вмісту ЛГ , що вірогідно перевищувало як дані, отримані у інших досліджуваних жінок, так відповідні вікові норми. Крім того, у них була наявна і тенденція до підвищення і сироваткової концентрації ФСГ.

У хворих на ПМДР у цей час, напроти, відмічено тенденцію до зниження вмісту гонадотропінів. Натомість обстеженим з цієї групи був притаманний найбільший вміст пролактину, концентрація якого навіть виходила за межі референтних значень.

Оцінка функціонального стану системи наднирників, яку було проведено підчас лютеїнової фази МЦ, також виявила його порушення. Так, статистично вірогідно найменша сироваткова концентрація АКТГ відмічалася у хворих на ПМДР, в той час, як у пацієнток з ПМС цей показник, навпроти, був достовірно найбільшим.

Крім того, статистичний аналіз гормонального статусу жінок з ПМС виявив у них корелятивну залежність між наведеними змінами АКТГ та збільшенням сироваткової концентрації периферичних гормонів наднирників – кортизолом та ДГЕА-с . Діаметрально протилежна картина спостерігалася у хворих на ПМДР, у яких відмічалося зниження вмісту кортизолу та, відповідно, тенденція до зменшення концентрації ДГЕА-с. Такі зміни у продукції периферичних адреналових гормонів під впливом послаблення стимуляції АКТГ також статистично обумовлені та мають позитивну корелятивну залежність (коефіцієнт кореляції r=0,54 та r=0,5, відповідно).

Щодо ендокриного балансу фолікулінової фази МЦ (табл.2), то треба зазначити, що і у цей період найбільш стабільна та, відповідно, сприятлива ситуація спостерігалася у групі пацієнток з ПС, концентрації досліджуваних гормонів у яких вірогідно не відрізнялися від даних групи порівняння та відповідали референтним значенням для відповідного віку.

Натомість у хворих з ПМС, не дивлячись на підвищену продукцію гонадотропінів, що тривала і у цей період, сироваткові рівні периферичних статевих стероїдів залишалися низькими і, хоча й укладалися у межі нормальних значень, проте достовірно відрізнялися від даних групи порівняння. Така картина свідчить про наявність периферичних механізмів порушення продукції гонадних гормонів, яка у І фазу МЦ має компенсований характер (їх концентрація хоча і відповідала нормативним значенням, проте відрізнялася від даних інших обстежених).

Напередодні місячних у пацієнток з ПМС мали місце абсолютні гіпоестрогенія та гіпогестагенемія, що можна розцінювати як декомпенсацію механізмів підтримки гормонального балансу.

Крім того у пацієнток з ПМС у І фазу МЦ також відмічалися і зміни концентрацій гормонів адреналової групи. А саме, мало місце підвищення середнього показника сироваткового вмісту АКТГ. У відповідь на центральну стимуляцію у них очікувано спостерігалося і збільшення рівнів периферичних гормонів наднирників: ДГЕА-с та кортизолу. Таку активацію як центральної, так і периферичної ланки адреналової системи у хворих з ПМС, що була наявна на протязі всього МЦ, можна розцінювати як прояв стресорного напруження гомеостатичних механізмів.

Зрушення гормонального балансу виявлялося і у фолікулінову фазу МЦ у групі хворих на ПМДР. Так, у них мало місце зниження сироваткової концентрації гонадотропінів, абсолютне - у випадку ФСГ та тенденція до нього - у відношенні ЛГ. Крім того було відмічено і статистично вірогідне підвищення середнього вмісту пролактину у сироватці крові.

Таке порушення середніх концентрацій центральних гормонів у І фазу МЦ очікувано призвело й до змін продукції периферичних секс-стероїдів у гонадах. Так, у хворих даної групи привертають на себе увагу найменші серед усіх обстежених значення показника естрадіолу, прогестерону та вільного тестостерону.

Зниження вмісту гонадотропінів у фолікуінову фазу МЦ пацієнток з ПМДР супроводжувалося, крім того, і статистично вірогідним зменшенням показника АКТГ, що закономірно проявлялося у порушенні функціональної активності наднирників, а саме у достовірному зниженні сироваткового рівню ДГЕА-с та тенденції до гіпокортизолемії. Таким чином, характер виявлених порушень ендокринного балансу у жінок ІІІ групи, на відміну від хворих з ПМС, можна трактувати як центральний. Пригнічення продукції як центральних, так і периферичних гормонів являє собою стадію виснаження адаптації, тобто відповідають декомпенсованому перебігу дистрес-синдрому.

З метою виявлення вікових особливостей ендокринного гомеостазу у хворих з різними формами ПР було проведено докладне його вивчення згідно розподілу по групах. Підсумовуючи результати такого обстеження, можна зазначити, що вираженість гормонального дисбалансу збільшувалася від клінічно найсприятливішої форми передменструальних розладів, ПС, до найтяжкої, ПМДР, мала позитивний віковий градієнт, а за фазами МЦ – найгостріші прояви таких порушень мали місце напередодні місячних, тобто саме на момент клінічної маніфестації патології, що розглядається.

Наші дослідження показали наявність зрушення сироваткової концентрації прегненалону, яке виявлено у жінок з різними формами ПР. Розвиток даної патології не завжди залежить від простого дефіциту прогестерону, тому очікуваним виявися той факт, що у жінок з ПМС та ПМДР, на відміну від обстежених з найлегшими проявами передменструальних розладів, ПС, та контрольної групи, відмічалося вірогідне підвищення сироваткового рівня прегненолону, яке виходило навіть за межі референтних значень. Цікавим є факт виявлення найбільшої його концентрації саме у хворих з найгострішими проявами психопатологічної симптоматики - ПМДР - 13,67±3,75 ng/ml за 2,5 ±0,8 у контролі та 4,21 ±1,05 ng/ml у ІІ групі (р1-2,2-3,1-3<0,05). Накопичення прегненолону, як і уповільнене його споживання в наднирниках, де за нормальних умов він є субстратом для утворення ДГЕА-с узгоджується з достовірним зниженням сироваткового рівню ДГЕА-с у хворих на ПМДР.

Згідно сучасних поглядів у нейробіології, негативний вплив прегненолону на настрій та, відповідно на формування психопатологічного симптомокомплексу, здійснюється не тільки завдяки його блокуванню ГАМК-ергічних нейронів, а й шляхом стимуляції моноамінооксидази (МАО), основного ферменту, який здійснює катаболізм серотоніну, одного з основних нейромедіаторів-тимолептиків. Даний факт пояснює, як загальне зниження серотоніну у пацієнток основних груп, так і його найменший вміст у сироватці крові саме у жінок з ПМДР, у яких мала місце найвища концентрація прегненолону та найтяжкі психопатологічні прояви.

За своєю фізіологічною роллю та походженням б-меланоцитстимулюючого гормону (б-МСГ) гіпофізу являє собою фрагмент молекули АКТГ, він відіграє адаптивну роль у людини, з одного боку стимулюючи стероїдогенез у корі наднирників, а з другого виступаючи в якості нейромедіатору, що забезпечує вищі нервові реакції – поведінкові, когнітивні (навчання та пам’ять), мотиваційні, які сприяють стабільним взаємовідносинам індивіда та навколишнього середовища. Тому, виходячи з викладеного вище, очікуваними були виявлені нами порушення сироваткової концентрації б-МСГ у жінок з передменструальними розладами. При цьому, найнижчий рівень цього метаболіту (0,61±0,08 ng/ml) спостерігався у обстежених з ПМДР, у яких був вірогідно пониженим також і вміст АКТГ (9,82±3,1 рg/ml), його безпосереднього попередника та субстрату (за 1,28±0,5 ng/ml та 31,95±6,7 рg/ml відповідних даних у групі порівняння, р<0,05).

Продукція АКТГ та б-МСГ безпосередньо пов’язана з виробкою в-ендофіну, що також є похідним їх загального попередника - проопіомеланокортину. Опіатні пептиди (ендорфіни та енкефаліни) справляють у ЦНС різноманітну дію, що реалізується, як завдяки їх нейромедіаторній активності, так й шляхом модуляції продукції інших гормонів - пролактину (і, в такий спосіб, і гонадотропінів), соматотропного гормону, АКТГ-РГ. Однак, найважливішою їх функцією є участь у процесах антиноцицепції, яка, крім того посилюється і їх тимолептичною активністю. Тому закономірним є порушення сироваткового вмісту у хворих із стресіндукованою патологією та вираженою психопатологічною складовою представників системи нейропептидів - в-ендофіну та нейропептиду Y. Найбільше статистично вірогідне зниження їх концентрації виявлено у жінок з ПМДР, відповідно 0,164 ±0,02 ng/ml та 0,398 ±0,19 ng/ml за 0,303 ±0,05 ng/ml та 0,65 ±0,25 ng/ml у контролі (р<0,05).

За сучасними поглядами, клінічний поліморфізм таких нейроендокринних порушень, як ПР, обумовлений, в тому числі, залученням до патологічного процесу дефіциту магнію, одного з найпоширеніших в організмі людини мінералів, що є універсальним регулятором біохімічних та фізіологічних процесів. Дослідження сироваткового вмісту цього макроелементу виявило його вірогідне зниження у хворих ІІІ групи до 0,76 ±0,12 mMol/l за 0,91 ±0,18 mMol/l у здорових жінок (р<0,05). У обстежених з проявами ПМС та ПС також відмічалося деяке зниження концентрації Мg, але при цьому статистично вагомої достовірності не відмічено.

Таким чином, наведена характеристика функціонального стану комплексу нейромедіаторів, перш за все, демонструє глибину та поширеність метаболічних порушень у хворих на ПР, а також залучення до патологічного процесу різноманітних систем біологічно активних речовин, що продукуються та реалізують свою дію завдяки активації єдиної нейроендокринноімунної системи.

Дослідження функціонального стану системи імунітету, яке було проведене серед обстежуваних жінок, виявило, що для пацієнток з ПМС характерне підвищення загальної кількості Т-лімфоцитів (CD3+) до 79,4±8,7 % (за 72,5±5,9 % серед здорових), яке призводить також до функціонального дисбалансу їх окремих субпопуляцій (підвищення питомої ваги природних кілерів (CD16/56) до 25,5±3,1 %, зменшення – Т-хелперів (CD4) до 35,4±3,8 % при відповідних значеннях 12,2±2,6 % та 45,1±4,0 % у здорових) та зменшення імунорегуляторного індексу CD4/CD8 до 1,06±0,04 за 1,39±0,08 у групі порівняння. Виявлені ознаки розбалансованості функціонального стану імунної системи при ПМС можна розглядати як наслідок персистуючого запального процесу переважно бактеріальної природи, на що вказує високий рівень експресії маркеру тривалої активації (НLA-DR) та низькі значення показників швидкої активації (CD69+ і CD71+) на тлі розбалансованості функціональної активності фагоцитів (підвищення ПФ та ФІ при зниженні функціонального резерву), дисімуноглобулінемії (підвищення вмісту IgG та зниження продукції IgA) та дисцитокінемії (гіперпродукція ФНП-б і зменшення секреції IФ-б).

Дослідження імунного гомеостазу у хворих на ПМДР виявили зниження загальної кількості Т-лімфоцитів (65,3±6,7% за 72,5±5,9% у здорових), дисбаланс їх субпопуляцій (підвищення питомої ваги природних кілерів CD16/56 до 22,5±3,4% при 12,2% у контролі та зниження рівню цитотоксичних клітин до 26,8±3,0% при 32,4±4,1% у групі порівняння) з підвищенням імунорегуляторного індексу CD4/CD8 до 1,7±0,1 при 1,39±0,08 серед здорових. Згадані зміни клітинного імунітету, поряд із зниженням функціональної активності та функціонального резерву фагоцитів, гіпоімуноглобулінемією та гіперпродукцією цитокінів (підвищена секреція ФНП та ІФ-б і г), співвідносяться з імуносупресією, притаманною фазі декомпенсації дистрес-синдрому.

Дослідження мікробіоценозу вагіни у хворих на ПМС виявили збільшення контамінації статевих шляхів патогенними та умовно-патогенними аеробними та анаеробними мікроорганізмами. При цьому видові та кількісні характеристики мікробіоценозу у хворих на ПМДР суттєво не відрізнялися від аналогічних показників здорових жінок. Однак, при серологічному обстеженні пацієнток з ПМДР відмічено більшу (в порівнянні з групою хворих на ПМС та контролем) частоту виявлення позитивних титрів IgG до вірусів герпесу І типу та цитомегаловірусу, що, враховуючи їх нейротоксичність, можна розглядати як одну з передумов зниження стресостійкості ЦНС у даного контингенту жінок.

Таким чином, проведені комплексні клініко-параклінічні дослідження передменструальних розладів довели, що ця патологія є клінічними проявами різних за механізмом розвитку захворювань – ПМС та ПМДР, які визначаються як нозологією, так і віком пацієнтки. При цьому переважну більшість пацієнток з ПМС складають жінки, у яких захворювання розвинулося на тлі запальних захворювань геніталій та/чи екстрагенітальної патології запального генезу (рис. 1). В той же час, ПМДР – здебільшого наслідок тривалої дії стресогених чинників у акцентуйованих за істероїдним або сенситивним типом осіб, для яких характерний високий рівень іпохондричності та реактивної чи особистісної тривожності (рис. 2).

З метою розробки математичної моделі з прогнозування виникнення передменструальних розладів застосовували метод покрокового дискримінантного аналізу. За допомогою спеціально розробленої анкети, що вміщувала 78 факторів, було протестовано 180 жінок, серед яких 90 були з проявами ПМС, а 90 – без даної патології (дослідна ретроспективна група) і 181 жінка з ПМДР, з них 91 – з проявами ПМДР та 90 – здорових.

В результаті обробки даних визначено 7 головних факторів, які мали найбільш виражений вплив на ризик розвитку ПМС: Х1- наявність передменструальних симптомів ( немає-0 дратливість-1, посилення апетиту-2, набряклість молочних залоз-3, затримка рідини-4, збільшення маси тіла-5, периферичні набряки-6, декілька симптомів-7), Х2 – стресогенне оточуюче середовище (немає-0, рідко-1, постійно-2), Х3 – запальні захворювання геніталій в анамнезі (не було-0, гострі одноразово-1, хронічні-2), Х4 – недостатність лютеїнової фази (немає-0, є-1), Х5 – концентрація магнія в сироватці крові (вища за норму-1, в межах норми -2, нижча за норму -3), Х6 – індекс маси тіла (в межах норми-1, вищий за норму-2, нижщий за норму-3), Х7 – прийом традиційних КОК в анамнезі (не приймала-0, приймала постійно до 1 року-1, приймала 1-5 років-2, приймала більше 5 років-3) і 6– для ПМДР: Х1 – сресогенне оточуюче середовище (немає-0, рідко-1, постійно-2), Х2 – тип акцентуації особистості (гармонічний-0, епілептоїдний-1, сенситивний-2, істеричний-3), Х3 – концентрація пролактину в сироватці крові (в межах норми-0, нижча за норму-1, вища за норму-2), Х4 - концентрація магнія в сироватці крові (вища за норму-1, в межах норми -2, нижча за норму -3), Х5 – нейроінфекція і/чи нейротравми в анамнезі (не було-0, були-1), Х6 – післяпологова депресія (не було-0, була в легкій формі-1, була тяжка-2).

Отримані формули дискримінантних функцій для прогнозування передменструальних розладів мали слідуючий вигляд:

f1 = - 12,3 + 5,2хХ1 + 1,4хХ2 + 2,7хХ3 + 2,0хХ4 + 1,8хХ5 – 3,1хХ6 + 1,5хХ7;

f2 = - 7,8 + 2,4хХ1 + 0,6хХ2 + 0,7хХ3 + 1,4хХ4 + 0,9хХ5 – 2,3хХ6 + 0,8хХ7 (ризик розвитку ПМС)

f1 = - 13,8 + 2,8хХ1 + 3,5хХ2 + 4,1хХ3 + 2,1хХ4 + 1,7хХ5 + 2,3хХ6;

f2 = - 5,3 + 1,9хХ1 + 2,0хХ2 + 2,4хХ3 + 1,3хХ4 + 0,9хХ5 + 1,6хХ6, (ризик розвитку ПМДР),

де f1 – величина, яка затверджує імовірність виникнення ПР, а f2 – заперечує таку можливість. Тому якщо f1>f2, прогнозується можливість розвитку ПР, а при f2>f1 – цей ризик малоімовірний.

Для визначення ступеня імовірності ризику розвитку передменструального синдрому розраховували величину Fl за формулою:

де величини ek1 та ek1 визначали за допомогою показників функції е-х по таблиці А.К.Митропольського, де К1 – різниця між величинами f1 та f2; К2=0.

На основі аналізу кривої розподілу залежності частоти виникнення ПМС від функції Fl визначено 3 ступеня імовірності прогнозу: при Fl>0,8 –