ДУ „ІНСТИТУТ ПЕДІАТРІЇ, АКУШЕРСТВА І ГІНЕКОЛОГІЇ

АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ”

БУДНІК ТЕТЯНА ВАСИЛІВНА

УДК 616.61-002+616.634.15]-053.2/.6-07

КЛІНІКО-ЛАБОРАТОРНА ХАРАКТЕРИСТИКА

ЗАХВОРЮВАНЬ НИРОК ІЗ СИНДРОМОМ

ГЕМАТУРІЇ У ДІТЕЙ

14.01.10 - педіатрія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2007

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Луганському державному медичному університеті

МОЗ України

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор

Резнікова Анелія Леонідівна

Луганський державний медичний університет МОЗ України

завідувач кафедри педіатрії післядипломної освіти.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор,

член-кореспондент АМН України

Майданник Віталій Григорович

Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця

МОЗ України (м. Київ)

завідувач кафедри педіатрії № 4

доктор медичних наук, професор

Багдасарова Інгретта Вартанівна

Інститут нефрології АМН України,

завідувач відділом дитячої нефрології

Захист дисертації відбудеться „ 22 „ січня 2008 року о 15.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д.26.553.01 по захисту дисертацій на здобуття наукового ступеня доктора наук за спеціальностями „Педіатрія”, „Акушерство та гінекологія” при ДУ „Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН України” (04050, м. Київ, вул. Мануїльського, 8).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці ДУ „Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН України” (04050, м. Київ, вул. Мануїльського, 8).

Автореферат розісланий „ 28 ” листопада 2007 року.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Квашніна Л.В.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. У сучасних умовах проблема захворювань нирок із синдромом гематурії у дітей набула значної актуальності через поширеність і подальшу тенденцію зросту даної патології, схильність до затяжного й хронічного перебігу, серйозність прогнозу, пов'язаного з нерідким розвитком хронічної ниркової недостатності (М.С. Ігнатова, 2000). Крім того, існують певні труднощі при проведенні диференціальної діагностики захворювань нирок із синдромом гематурії у дітей, особливо у ранні терміни захворювання (В.Г. Майданник, ; І.В. Багда-сарова, ).

Відомі методи дослідження, що застосовуються для визначення місця походження гематурії, як то фазово-контрастна мікроскопія, визначення середнього об'єму еритроцитів сечі, останнім часом визнані малоінформативними (Т.В. Сєргєєва, ; А.С. Приходіна, 2002). Єдиним об'єктивним методом діагностики топічного рівня ураження структури нефрона при захворюваннях нирок із гематурією у дітей залишається пункційна біопсія нирок (І.Є. Тарєєва, 2000). Але це дослідження складне, небезпечне й має проводитися лише в спеціалізованих стаціонарах.

Ряд дослідників указують на інформативність методу ідентифікації джерела гематурії шляхом визначення типу уропротеїнограми, який заснований на одночасному визначенні рівнів екскреції із сечею декількох низько- і високомолекулярних білків, як-от: б1–мікроглобулін, в2–мікроглобулін, ретинолзв'язуючий білок, альбумін, імуноглобулін G (IgG) та ін. (W.1991; А.С. Приходіна, В.В. Длін, М.С. Ігнатова, 2002).

Одначе існуючі дослідження в цьому напрямку серед дітей нечисленні й обмежені в кількості одночасного визначення в сечі декількох білкових фракцій через низку певних обставин (А.С. Приходіна, 2002).

Саме цим і пояснюється необхідність пошуку та розробки нових альтернативних методів діагностики та лікування захворювань нирок із синдромом гематурії у дітей. В цьому зв'язку застосування сучасних імунологічних методів діагностики, спрямованих на визначення характерного типу уропротеїнограми, дозволить у ранні терміни захворювання визначитися у діагнозі та терапевтичній тактиці на молекулярному рівні.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана відповідно до основного плану НДР Луганського державного медичного університету, кафедри педіатрії факультету післядипломної освіти “Розробка автоматизованої програми медико-соціального моніторингу здоров’я дітей різних вікових груп, які мешкають у Донбасі” (номер держ. реєстрації 0100U001045), частиною якої є створена автором даної дисертації база даних для системи селективного моніторингу дітей із патологією нирок.

Мета роботи. Підвищити ефективність диференційної діагностики та лікування захворювань нирок із синдромом гематурії у дітей шляхом вивчення діагностичної інформативності спільного визначення рівнів екскреції із сечею альбуміну, імуноглобуліну G, індексу селективності (ІС), типів уропротеїнограми, показників транспорту солей і розробки на цій основі алгоритму діагностики.

Задачі дослідження:

1. Установити частоту та характер гематурії у дітей залежно від клініко-лабораторних проявів нефропатії.

2. Вивчити рівні екскреції із сечею альбуміну, імуноглобуліну G, індекс селективності, типи уропротеїнограми, показники транспорту солей, властиві гломерулярній та негломерулярній патології нирок.

3. Визначити критерії ранньої діагностики несприятливого перебігу захворювань нирок із гематурією у дітей.

4. Розробити клініко-лабораторні діагностичні критерії та відповідно алгоритм діагностики захворювань нирок із гематурією у дітей.

5. Оцінити ефективність застосування інгібіторів ангіотензинпере-творюючого ферменту (ІАПФ) у складовій ренопротекторної терапії нефропатії з синдромом гематурії у дітей.

Об'єкт дослідження – перебіг захворювань нирок із синдромом гематурії у дітей.

Предмет дослідження – комплексне визначення рівнів екскреції із сечею білкових фракцій (альбумін, IgG) відносно креатиніну, індексу селективності, типів уропротеїнограми, показників транспорту солей та їх взаємозв'язок із типом патології нирок із гематурією у дітей.

Методи дослідження - клінічний, біохімічний (у т.ч. спектрофотометричний, титриметричний), імунологічний (імунофермен-тний, імунотурбідиметричний), інструментальний (ультразвукове дослідження нирок, мікційна цистоуретрогорафія, екскреторна урографія), аналітико-статистичний.

Наукова новизна. Вперше на підставі аналітичного співставлення стандартних клініко-параклінічних проявів захворювання та досліджуваних рівнів екскреції із сечею альбуміну, IgG (відносно креатиніну), індексу селективності у дітей із гломерулярною та негломерулярною патологією нирок із синдромом гематурії ідентифіковано типи уропротеїнограми. Показано, що для негломерулярної патології характерними є канальцевий тип уропротеїнограми та фізіологічний; для гематуричної форми гломерулонефриту - клубочковий селективний та змішаний типи уропротеїнограми; для змішаної форми гломерулонефриту - клубочковий неселективний і змішаний типи уропротеїнограми.

Установлена важлива роль втрати селективності протеїнурії у прогресуванні захворювань нирок із гематурією, й доведена ймовірність неселективної протеїнурії навіть при помірній альбумінурії. Вперше означені нормативні показники рівнів екскреції із сечею альбуміну, IgG (відносно креатиніну) та індекс селективності у здорових дітей регіону за віком.

Отримано критерії діагностики неселективної протеїнурії, засновані на дослідженні означених білкових фракцій.

Обґрунтовано доцільність визначення рівнів екскреції із сечею альбуміну, IgG (відносно креатиніну), індексу селективності, показників транспорту солей у комплексі зі стандартними клініко-лабораторними показниками з метою діагностики рівня ушкодження нефрону без проведення біопсії нирок.

Доведена ефективність включення препаратів групи ІАПФ до складової ренопротекторної терапії захворювань нирок із синдромом гематурії у дітей.

Практичне значення. Виявлений взаємозв'язок між клініко-лабораторними особливостями перебігу різних типів патології нирок із гематурією у дітей і рівнями екскреції із сечею альбуміну, IgG, індексу селективності, типом уропротеїнограми, показниками транспорту солей дозволяє, не прибігаючи до біопсії нирок, з великою імовірністю припускати рівень ушкодження нефрону і прогнозувати перебіг хвороби.

Підвищений рівень IgG у сечі, навіть при помірному рівні альбумінурії (або мікроальбумінурії), виступає маркером несприятливого перебігу захворювання і вказує на доцільність включення до комплексу терапії антипроліферативних препаратів (ІАПФ).

Ефективність запропонованого лікування з використанням ІАПФ у 1,8 разів перевищує ефективність методів традиційної терапії при хронічному та в 4,3 рази при гострому перебігу захворювань нирок із гематурією у дітей.

Впровадження результатів роботи в практику. Нові методи діагностики та лікування захворювань нирок із гематурією у дітей впроваджені в роботу обласної дитячої клінічної лікарні м. Луганськ, нефрологічного відділення дитячої лікарні №4 м. Луганськ, соматичного відділення дитячої лікарні №1 м. Луганськ, районних лікарень Луганської області (м. Антрацит, м. Лутугине, с.м.т. Білокуракине, м. Ровеньки).

Видані 1 методичні рекомендації МОЗ України „Гематуричний синдром у дітей”, Луганськ, 2006 р. та 4 інформаційні листки (Міністерства освіти та науки України): „Метод лабораторной диагностики дизметаболических нефропатий у детей (определение транспорта солей)”, 2006 р.; “Метод ранней диагностики нефропатий у детей (определение микроальбуминурии”, 2006 р.; “Метод дифференциальной диагностики определения типа нефропатии у детей с синдромом гематурии)”, 2007 р.; “Метод полуколичественной оценки протеинурии у детей (определение соотношения белок/креатинин, альбумин/креатинин в разовой порции мочи)”, 2007 р.

Особистий внесок дисертанта. Автором особисто відібрана та проаналізована наукова література, сформовано групи дослідження, проведені всі клінічні спостереження. Власноручно здійснювались визначення добової екскреції оксалатів із сечею, оцінка отриманих результатів загальноприйнятих та специфічних методів дослідження, статистична обробка й узагальнення отриманих даних, обґрунтовано практичні рекомендації, проведено впровадження наукових розробок у роботу медичних закладів, оформлено матеріал дисертації.

Апробація роботи. Основні положення дисертації викладені на V науково-практичній конференції дитячих гастроентерологів, нефрологів і педіатрів України „Актуальні питання хронічних захворювань печінки та нирок у дітей, асоційованих із бактеріально-вірусними інфекціями” (м. Симеїз, 2002 р.); конгресі педіатрів України “Актуальні проблеми і напрями розвитку педіатрії на сучасному етапі” (м. Київ, 2003 р.); Луганській обласній асоціації педіатрів „Актуальні проблеми дитячої нефрології” (2006 р.); Луганській обласній асоціації педіатрів „Хронічні захворювання нирок у дітей” (2007 р.); Всеукраїнській науково-практичній конференції з міжнародною участю „Сучасні методичні підходи до аналізу стану здоров'я” (м. Луганськ, 2007 р.).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 11 наукових робіт, з них: 7 статей, 4 тези наукових конференцій.

Обсяг і структура дисертації. Обсяг дисертаційної роботи 175 сторінок. Складається із вступу, огляду літератури, 4 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів, висновків, практичних рекомендацій. Перелік використаних літературних джерел включає 226 найменувань, що займають 20 стор. Дисертація ілюстрована 25 таблицями та 25 рисунками, які займають 30 сторінок.

ЗМІСТ РОБОТИ

Об'єкт та методи дослідження. Для вирішення мети та завдань дослідження проведено комплексне обстеження 269 дітей віком від 5 місяців до 17 років у період з 2000 по 2006 рр. Хворі на нефропатію з гематурією перебували на стаціонарному лікуванні в гастроентерологічному відділенні з нефрологічними ліжками Луганської обласної дитячої клініч-ної лікарні та нефрологічному відділенні Луганської міської клінічної багатопрофільної дитячої лікарні № 4. Контрольна група складалася з 74 практично здорових дітей.

Комплексне клініко-анамнестичне, лабораторне та інструментальне обстеження проводилося за загальними методами та специфічними, запропонованими нами. Основні та супутні діагнози приведені згідно з МКХ-10.

Для визначення структури гематурії залежно від клініко-лабораторних проявів і характеру перебігу захворювання, віку та статі хворих на нефропатію з гематурією обстежено за стандартними загальноприйнятими методами (Накази МОЗ України № 365, № 436).

Для вивчення характеру нефропатії з синдромом гематурії залежно від рівня ураження сечовидільної системи 186 хворих за даними стандартного комплексу обстежень були розділені на три групи спостереження. Першу групу склали 61 хворий на негломерулярну патологію (НГП) з гематурією. Гломерулярну патологію нирок представлено двома групами спостереження (групи 2, 3): до другої групи ввійшли 120 пацієнтів із гематуричною формою гломерулонефриту (ГФГ), до третьої групи - 5 дітей зі змішаною формою гломерулонефриту (ЗФГ), підтвердженою морфологічно.

Характерні типи уропротеїнограми отримали шляхом визначення у хворих із різними типами патології нирок в активній стадії захворювання рівнів екскреції з сечею альбуміну (показник оцінювався у вигляді коефіцієнту К2 – альбумін/креатинін, мг/ммоль), IgG (К3 - IgG/креатинін, мг/ммоль); ІС (IgG/ альбумін); долі внеску кожної з означених білкових фракцій до загального рівня протеїнурії (рівень протеїнурії оцінювався у вигляді К1 – білок/креатинін) (W.1991, А.С. Приходіна, 2002).

Для визначення граничних діагностичних рівнів вищезазначених показників та отримання фізіологічного типу уропротеїнограми, характерного для здорових дітей, було створено контрольну групу із 74 дітей відповідного віку та статі, що не мали функціональної й органічної патології.

Особливості характеру метаболічного розладу солей вивчали у дітей із різними типами патології нирок із гематурією за допомогою визначення показників транспорту солей (сечова кислота сироватки й сечі, добова екскреція оксалатів із сечею) в активній стадії захворювання (Н.В. Дмітрієва, 1966; В.В. Меншиков, 1987).

Нами вперше в практиці дитячої нефрології розроблено алгоритм диференційної діагностики захворювань нирок із синдромом гематурії. Особливістю запропонованого алгоритму є комплексне використання рангованої діагностичної інформативності загальноприйнятих клініко-лабораторних показників і показників екскреції із сечею альбуміну, IgG, ІС для кожного типу патології нирок із гематурією (Є.В. Гублер, 1978).

Для оцінки ренопротекторної ефективності використання ІАПФ у комплексній терапії захворювань нирок із синдромом гематурії у дітей було проведено співставлення клінічних, біохімічних та імунологічних показників у двох групах зіставлення, сформованих за методом послідовних номерів: основна (30 дітей) та контрольна (25 дітей. Хворі основної групи, окрім традиційних препаратів, отримували ренопротекторні засоби: ІАПФ (енап або моноприл) у монотерапії чи в комбінації з агоністами імідазолінових рецепторів (АІР) - фізіотенз. Хворі контрольної групи отримували лише традиційну терапію.

Для об’єктивізації результатів лікування та визначення ефективності розроблених схем лікування клініко-лабораторні обстеження хворих проводилися до лікування, упродовж лікування та через 1 рік після курсу терапії.

Для визначення залежності клініко-лабораторної ефективності від застосованих лікувальних комплексів використано критерій відповідності Пірсона (ч2) (С.Н. Лапач, 2001).

Математична обробка даних проводилася методом варіаційної статистики на персональному комп'ютері ІВМ-PC у програмі Microsoft Excel. Вірогідність показників оцінювали за допомогою F - критерію Фішера (Гублер, 1978; Лапач, 2001). В роботі прийнято рівень вірогідності р<0,05.

Результати досліджень та їх обговорення. За результатами проведеного дослідження встановлена висока частота реєстрації синдрому гематурії (67,0серед дітей із захворюваннями нирок. Серед 195 обстежених із синдромом гематурії у 86 дітей (44,1було діагностовано гострий гломерулонефрит, у 39 (20,0- хронічний гломерулонефрит, у 60 (30,8- дизметаболічна нефропатія, у 9 (4,6– вторинний хронічний пієлонефрит, у 1 (0,5– хронічний тубулоінтерсти-ціальний нефрит метаболічного ґенезу, підтверджений морфологічно.

Розподіл хворих на нефропатію з гематурією відносно характеру перебігу виявився таким, що хронічна патологія нирок превалювала над гострою й склали - 109 дітей (55,9 та 86 дітей (44,1 відповідно.

Розподіл пацієнтів (186 дітей) у залежності від рівня походження гематурії показав, що значну перевагу в кількості мала група хворих із ГФГ – 120 дітей (64,5майже третину склала група дітей із НГП – 61 дитина (32,8та всього 5 дітей (2,7) склала група зі ЗФГ.

Привертає увагу характер розподілу дітей із гематурією за віком: у групах із різними типами патології нирок пік максимальної реєстрації кількості хворих припав на одну вікову категорію – 10-14 рр. Так у групі ГФГ хворих серед підлітків було у 6,5 разів більше, ніж у групі дітей 0-3 рр., у групі НГП – хворих 10-14 рр. було у 9,8 разів більше, а ЗФГ діагностовано 100,0 % саме серед цих дітей.

Відносно розподілу дітей за статтю - хворих хлопців виявилося більше в 1,3 рази – 105 дітей (56,5ніж дівчат – 81 дитина (43,5Приведені дані співпадають із літературними (К.М. Сєргєєва,1998, М.С. Ігнатова, 2000).

Вивчення клінічних і лабораторних синдромів у групах дітей із різними типами патології нирок із гематурією дозволило отримати характерні клініко-лабораторні ознаки перебігу захворювань. Клінічна картина ГФГ частіше визначалася інтоксикаційним, набряковим та больовим синдромами; у групі НГП - часто больовий синдром, рідше – інтоксикаційний і дизуричний; а у групі ЗФГ були наявні усі зазначені синдроми, з високою частотою інтоксикаційного і набрякового.

Характерними лабораторними ознаками для ГФГ стали: схильність до гіпоальбумінемії й диспротеїнемії, не різко вираженої азотемії, креатинінемії, помірне зниження швидкості клуб очкової фільтрації (ШКФ), значна мікрогематурія та помірна протеїнурія. У хворих на НГП спостерігались: незначна креатинінемія, помірне зниження ШКФ, помірні мікрогематурія й лейкоцитурія та малий ступінь протеїнурії (СП). У хворих на ЗФГ простежувались: азотемія, креатинінемія, помірне зниження ШКФ, значна мікрогематурія з епізодами макрогематурії, помірний або виразний СП, помірна лейкоцитурія й гіпостенурія. Отримані результати не суперечать літературним повідомленням (Н.А. Коровіна, 1990, А.В. Папаян, 1997, В.Г. Майданник, 2002).

Вивчення характеру гематурії у залежності від форми перебігу захворювання виявило, що в хворих із гострим перебігом нефропатії (ГФГ) мікрогематурія частіше була транзиторною - 68,0 % (58 дітей), у той час як хронічний перебіг захворювання (ГФГ, НГП І ЗФГ) нерідко характеризувала персистуюча мікрогематурія – 52,0 % (52 дитини). Макрогематурія майже однаково часто спостерігалася, як при гострих формах нефропатії (ГФГ) – 25,0(21 дитина), так і при загостренні хронічних форм (ГФГ і ЗФГ) – у 23,0 % (9 дітей). Одначе, вона різнилась за плином. Так при гострому перебігу нефропатії макрогематурія була тривалішою (зникала на другому або третьому тижні лікування), але зазвичай більше не повторювалася. Тоді, як при хронічному перебігу макрогематурія з'являлася неодноразово, як правило, під час загострення. Аналогічні дані наведено і в літературі (І.Є. Тарєєва, , І.В. Мухін, 2003, Л.А. Пиріг, 2004).

Аналіз сечового синдрому в групах із різними типами патології нирок указав на вірогідну розбіжність за показниками СП, на відміну від ступеня виразності гематурії, котрий вірогідно різнився лише в групі НГП. Це ще раз говорить, що саме рівень протеїнурії є коректним показником важкості стану хворого. Про останнє свідчить також виявлена пряма залежність функціонального стану нирок від СП при всіх типах патології нирок із гематурією. Так уже при помірній протеїнурії дітей із нормальною функцією нирок не було. Серед хворих на НГП дітей зі збереженою функцією нирок було більше – 36 дітей (59,0 %), ніж при ГФГ – 19 дітей (23,0 %), а у групі ЗФГ усі хворі мали порушення функцій нирок. Наші результати цілком суголосні з даними літератури, що повідомляють про роль протеїнурії у якості маркера ушкодження нирок і нефротоксина одночасно (І.Є. Тарєєва, 2000, Н.А. Мухін, 2002, В.Н. Хірманов, 2004).

Одночасним визначенням рівнів екскреції із сечею альбуміну, IgG, показників ІС у здорових і хворих дітей, встановлені їх граничні діагностичні рівні. Для здорових дітей рівень екскреції альбуміну із сечею становить - ?3,4 мг/ммоль, IgG - ? 0,37 мг/ммоль та ІС - ?0,1. Для хворих на НГП рівень екскреції альбуміну із сечею - <50,0 мг/ммоль, IgG - <1,0 мг/ммоль, ІС - ?0,19. Для хворих на ГФГ рівень екскреції альбуміну із сечею- ? ,0 мг/ммоль, IgG – 1,0 - 1,49 мг/ммоль, ІС – 0,2 - 0,59. Для хворих зі ЗФГ рівень екскреції альбуміну із сечею – 51,0 – 149,0 мг/ммоль, IgG - ?1,5 мг/ммоль, ІС - ?0,6.

Комплексна аналітико-статистична оцінка розміру порушень екскреції із сечею білку та його фракцій проведена за допомогою F–критерію встановила, що в цілому відхилення показників у хворих на ГФГ (F=1,9) та на ЗФГ (F=2,5) в сотні разів перевищували нормативні значення, а у хворих на НГП (F=2,2) – у десятки разів.

Результати кореляційного аналізу вказали на значну ймовірність неселективної протеїнурії при великих показниках рівня екскреції із сечею альбуміну при ГФГ (r=+0,87; р<0,001) та на невелику, але вірогідну ймовірність неселективного характеру протеїнурії при незначній альбумінурії при НГП (r=-0,33; р<0,001) та ЗФГ (r=-0,27; р<0,001).

Індивідуальний аналіз внеску питомої ваги визначених рівнів екскреції із сечею альбуміну й IgG у загальний рівень протеїнурії у конкретному випадку захворювання дозволив отримати характерні типи уропротеїнограм при різних типах патології нирок із гематурією. Отже для хворих на НГП ними є фізіологічний (60,0 %; р<0,05) і канальцевий (40,0 %; р<0,05), для хворих на ГФГ – змішаний (46,7; р<0,05) і клубочковий селективний (20,0 %; р<0,05), для хворих на ЗФГ – змішаний (60,0 %) і клубочковий неселективний (40,0Наші результати в цьому питанні співпадають з літературними повідомленнями (А.С. Приходіна, 2001), які вказують на ймовірність змішаного типу уропротеїнограми при помірному рівні альбумінурії.

Структура різних типів уропротеїнограми була отримана в ході аналізу співвіднесення долі внеску кожної досліджуваної білкової фракції до загального рівня протеїнурії (відносно креатиніну). При фізіологічній уропротеїнограмі із сечею екскретується 22,4 % альбуміну, 3,6 % IgG й 74,0 % інших білків. При клубочковій селективній уропротеїнограмі незначно підвищений рівень екскреції альбуміну (41,0 %) на тлі нормального рівня екскреції IgG (1,0 %) і дещо зниженого рівня екскреції інших білків (58,0 %). Для клубочкової неселективної уропротеїнограми характерна виразна альбумінурія (72,0 %) у супроводі з підвищеною екскрецією IgG (12,0і незначною долею екскреції інших білків (16,0 %). Канальцевій уропротеїнограмі властиві незначно підвищений (або нормальний) рівень альбумінурії (11,5 %) із нормальним рівнем екскреції IgG (2,5%) та підвищеною екскрецією інших білків (86,0 %). Змішаній уропротеїнограмі притаманний рівень екскреції альбуміну й інших білків у межах нормативних значень (23,0 % і 63,0 % відповідно), але при цьому чітко підвищений рівень екскреції IgG (14,0 %). Отримана структура протеїнурії при різних захворюваннях нирок із гематурією не суперечить даним, наведеним у літературі (W. Hoffman, 1991).

Таким чином, нами була доведена вірогідна інформативність використання спільного дослідження кількісної екскреції із сечею альбуміну і IgG із виведенням ІС та визначенням типу уропротеїнограми для диференціальної діагностики типу патології нирок із гематурією у дітей та раннього прогнозу несприятливого перебігу захворювання.

Вивчення характеру розладу обміну солей у дітей із різними типами патології нирок із гематурією вказало на поширеність розладу оксалатного обміну (у вигляді оксалатурії) при всіх типах захворювання. Та найвищі показники добової екскреції оксалатів із сечею були характерні для хворих на НГП (52,1±3,7 мг/доб; рF<0,05), тоді як найменші – для хворих на ГФГ (34,7±2,8 мг/доб; рF<0,05).

Аналіз кореляційного зв'язку вказав на залежність реалізації оксалатної кристалурії від гіперурікузурії (r=+0,62; р<0,05). Також було визначено, що причиною гематурії у групі НГП частіше була оксалатурія (r=+0,5; р<0,05), у групі ЗФГ – гіперурікозурія (r=+0,6; р<0,05), а в групі ГФГ – як оксалатурія (r=+0,5; р<0,05), так і гіперурікозурія (r=+0,6; р<0,05).

Визначення критерія Кульбака (Є.В. Гублер, 1978) для 12 ознак, що виявили у ході дослідження вірогідний зв'язок із типом патології нирок із гематурією, дозволило рангувати (С.Н. Лапач, 2001) їх діагностичну інформативність (J) по убутній і, таким чином отримати критерії диференційної діагностики захворювань нирок із гематурією.

При диференціювання ГФГ і НГП ними стали: рівень сечовини сироватки, наявність артеріальної гіпертензії, наявність набряків, наявність диспротеїнемії, індекс селективності, коефіцієнт К1. У випадку диференціювання ГФГ і ЗФГ: ступінь протеїнурії, рівень сечовини сироватки, наявність диспротеїнемії, артеріальної гіпертензії й набряків, рівень осмотичного концентрування (ОК). При диференціювання НГП і ЗФГ: ступінь протеїнурії, ступінь гематурії, наявність диспротеїнемії, рівень клубочкової фільтрації, осмотичного концентрування, добової екскреції оксалатів, індекс селективності.

Проведений парний ранговий кореляційний аналіз Спірмена (С.Н. Лапач, 2001) указав на односпрямованість змін клініко-лабораторних показників під час трансформації НГП у ГФГ та ГФГ у ЗФГ (=+0,76; p<0,05), що певно обумовлено неспецифічними патогенетичними детермінантами. Тоді, як зміни клініко-лабораторних показників під час переходу НГП у ГФГ та НГП у ЗФГ (=-0,9; p<0,001) різноспрямовані й виникають за умов специфічних патогенетичних процесів, що й визначає морфологічну перебудову паренхіми нирок і відповідно напрямок патогенетичної терапії.

Розроблена діагностична система включила три алгоритми диференціальної діагностики: ГФГ й НГП, ГФГ й ЗФГ та НГП й ЗФГ (рис. 1). При досягненні суми діагностичних коефіцієнтів більшій ніж „–13” діагностують із вірогідністю 95,0 % НГП, а при сумі більшій ніж „+13” діагностують ГФГ за допомогою таблиці диференціювання ГФГ й НГП. ЗФГ діагностують, якщо набирається сума балів більше „+13” при використанні діагностичних таблиць диференціювання ГФГ й ЗФГ та НГП й ЗФГ. Якщо при використанні алгоритму сума діагностичних коефіцієнтів не досягає діагностичного порога „13”, то діагноз не визначений.

Вибіркова апробація на групі навчання (n=55) показала, що шляхом використання запропонованого алгоритму можна звести до мінімуму контингент хворих, що підлягають нефробіопсії й у 88,0 % випадків одержати правильний діагноз рівня ураження нефрону за допомогою непрямих методів дослідження.

Залежно від захворювання всі діти отримували загальноприйняту базову терапію. Остання включала відповідний режим, дієтичне харчування, антигістамінні препарати, антикоагулянти, дезагреганти, мембраностабілізатори, пробіотики, вітамінотерапію. При необхідності застосовувались інфузійна терапія, антибактеріальні препарати, кортикостероїди, 4-оксихінолінові препарати. В основних підгрупах до загальноприйнятого базового лікування захворювань нирок із синдромом гематурії залучено ренопротекторні засоби – ІАПФ (еналаприл, моноприл) у добовій дозі 0,3-0,9 мг/кг за два прийоми на добу протягом 3-6 місяців і довше. Терапія препаратом групи ІАПФ була плановою під контролем АТ з послідовним доведенням добової дози до верхньої терапевтичної протягом 2-4 тижнів. Після чого, за необхідності, додатково призначався фізіотенз – у дозі 0,2 мг один раз чи двічі на добу (дозу ІАПФ при цьому дещо знижували, якщо дозволяв стан хворого).

Отримані впродовж спостереження дані порівнювались з результатами базового лікування в контрольних групах пацієнтів та віковою нормою.

Визначено, що динаміка росту ШКФ була в обох групах, але зі швидшими темпами у основній групі хворих, і наприкінці 6 місяця лікування склала - 87±4 мм/хв./1,73 м2 (р<0,05), тоді як у контрольній групі - 77±5 мм/хв./1,73 м2.

Артеріальний тиск (АТ) нормалізувався в основній групі вже під кінець першого місяця лікування – 108(±8)/68(±6) мм рт. ст. (р<0,05). У контрольній групі вірогідна різниця в показниках АТ (порівняно з вихідними) з'явилася лише на 3 місяці терапії й під кінець 6 міс. терапії рівень АТ склав 116(±8)/75(±6) мм рт. ст.

Синдром еритроцитурії зникав поступово в обох групах спостереження, але довше він затримувався в групі пацієнтів, що не отримували в комплексі лікування ІАПФ.

Темпи зниження протеїнурії (у вигляді співвідношення білок/креатинін) були швидшими в основній групі. Через півроку терапії вказаний коефіцієнт досяг нормативних значень і склав 8,5±5,2 мг/ммоль (р<0,05), тоді як у контрольній групі хворих цей показник так і не досяг норми – 29,2±4,3 мг/ммоль.

Зниження рівня екскреції із сечею альбуміну було характерним для обох груп спостереження. Нормалізація зазначеного показника була зареєстрована в основній групі – 2,8±0,4 мг/ммоль (р<0,05) через 6 міс. терапії. У контрольній групі цей показник не досяг нормативних значень навіть через півроку лікування – 5,7±0,7 мг/ммоль.

Рівень екскреції IgG із сечею в основній групі пацієнтів наблизився до нормативних значень уже наприкінці 3-го міс. лікування (0,3±0,1 мг/ммоль; р<0,05). Тоді, як у групі контролю вірогідне зниження зазначеного показника було зареєстровано лише на 6 міс. терапії, й при цьому він не досяг нормативних значень – 0,46±0,12 мг/ммоль (р<0,05).

Через півроку терапії середні показники ІС у основній групі відповідали нормі – 0,04±0,1 (р<0,05), а у контрольній групі зазначений показник не досяг нормативних значень – 0,13±0,02.

Підвищення показників відносної щільності сечі набуло вірогідності лише наприкінці 6-го міс. терапії в обох групах і склали в основній групі – 1,023±0,03 (р<0,05) та в контрольній групі – 1,019±0,03.

Оцінка динаміки клініко-лабораторних показників функціонального стану нирок у результаті 6-ти міс. терапії в групах зіставлення відносно характеру перебігу захворювання встановила, що використання ІАПФ при гострих формах нефропатії сприяє більш швидшому регресу проявів захворювання (протеїнурії, АТ, гематурії) та нормалізації показників функціонального стану нирок (ШКФ, ОК), ніж при застосуванні лише традиційних засобів. Включення ж ІАПФ до лікування хронічних форм нефропатії в основній групі наприкінці 6-го міс. терапії призвело до зникнення протеїнурії в більшої половини хворих та її зниження в інших, стабілізації й зростання ШКФ, регресу в 80,0 % пацієнтів синдрому гематурії. Поряд із цим було визнано прогресування захворювання в групі хворих, які отримували лише традиційну терапію, про яке свідчили зростаюча протеїнурія, гематурія та зниження ШКФ.

Аналіз ефективності регресу проявів нефропатії з гематурією, що проводився після 6-ти міс. курсу терапії за критерієм відповідності Пірсона (ч2), вказав на високу залежність термінів зникнення проявів означеного захворювання від характеру отримуваної терапії. Найвищою виявилася залежність протеїнурії - ч2=25,5 (р<0,002), далі гематурії - ч2=24,36 (р<0,002), АТ - ч2=22,1 (р<0,002), ШКФ - ч2=18,4 (р<0,002), ОК – ч2=14,38 (р<0,002).

Катамнестичне обстеження хворих у групах зіставлення, проведене наприкінці 1-го року від початку терапії, дозволило встановити, що застосування ІАПФ у терапії прискорює (p<0,05) регрес провідних клінічних синдромів та перевищує ефективність традиційної терапії в 1,8 разів при хронічному, та в 4,3 рази при гострому перебігу захворювання.

Під час застосування ІАПФ у лікуванні хворих І (основної) групи були зареєстровані побічні ефекти в 2 пацієнтів (6,6у вигляді короткочасної головної болі, котра не потребувала відміни препарату. Інших будь-яких небажаних ефектів чи ускладнень не було.

ВИСНОВКИ

1. У дисертації наведено теоретичне узагальнення й нове вирішення науково-практичної задачі педіатрії, що виявляється у науковому обґрунтуванні й оптимізації методів диференційної діагностики та лікування захворювань нирок із синдромом гематурії у дітей.

2. Частота реєстрації захворювань нирок із синдромом гематурії у дітей складає 67,0При чому, превалююча більшість представлена гематуричною формою гломерулонефриту – 64,5негломерулярна патологія складає 32,8 %, а змішана форма гломерулонефриту – 2,7 %  хворих.

3. Функціональний стан нирок при всіх типах патології нирок із гематурією корелює зі ступенем виразності протеїнурії. Уже при помірному ступені протеїнурії у 100,0хворих функція нирок порушена. При негломерулярній патології нирок із гематурією функція нирок порушена у 41,0хворих, при гематуричній формі гломерулонефриту – у 77,0при змішаній формі гломерулонефриту – у 100,0 %.

4. При негломерулярній патології нирок із гематурією граничний діагностичний рівень екскреції із сечею альбуміну становить - <50,0 мг/ммоль, імуноглобуліну G - <1,0 мг/ммоль, індексу селективності - ?0,19, що відповідає (р<0,05) канальцевому типу уропротеїнограми у 40,0та фізіологічному в 60,0 %.

5. У хворих на гематуричну форму гломерулонефриту граничний діагностичний рівень екскреції із сечею альбуміну становить ? 150,0 мг/ммоль, імуноглобуліну G – 1,0 - 1,49 мг/ммоль, індексу селективності – 0,2 - 0,59, що відповідає (р<0,05) змішаному типу уропротеїнограми в 46,7і клубочковому селективному в 20,0

6. При змішаній формі гломерулонефриту граничний діагностичний рівень екскреції із сечею альбуміну становить 51,0 – 149,0 мг/ммоль, імуноглобуліну G - ?1,5 мг/ммоль, індексу селективності - ? 0,6, що відповідає (р<0,05) змішаному типу уропротеїнограми у 60,0 % і клубочковому неселективному в 40,0

7. Критерієм раннього прогнозу несприятливого перебігу захворювання є визначення неселективного характеру протеїнурії при помірному рівні альбумінурії, що відповідає рівню екскреції із сечею альбуміну - >3,4 мг/ммоль, імуноглобуліну G - >0,37 мг/ммоль, індексу селективності - >0,1.

8. Під час диференціювання гематуричної форми гломерулонефриту й негломерулярної патології з гематурією найбільш інформативними є показники сечовини сироватки, артеріальної гіпертензії, наявності набряків, наявності диспротеїнемії, індексу селективності, коефіцієнту альбумін/креатинін.

9. При диференціюванні гематуричної й змішаної форм гломерулонефриту першорядними за діагностичною значимістю є показники ступеня протеїнурії, сечовини сироватки, наявності диспротеїнемії, артеріальної гіпертензії, набряків, осмотичного концентрування.

10. У разі диференціювання негломерулярної патології з гематурією й змішаної форми гломерулонефриту важливу роль відіграють показники ступеня протеїнурії, ступеня гематурії, наявності диспротеїнемії, клубочкової фільтрації, осмотичного концентрування, добової екскреції оксалатів із сечею, індексу селективності. Розроблений алгоритм діагностики захворювань нирок із гематурією дозволяє у 88,0 % випадків одержати правильний діагноз без проведення нефробіопсії.

11. Оптимізація терапії захворювань нирок із синдромом гематурії у дітей шляхом включення до комплексу групи препаратів ангіотензинперетворюючого ферменту прискорює (p<0,05) регрес провідних клінічних синдромів та перевищує ефективність традиційної терапії в 1,8 разів при хронічному, та в 4,3 рази при гострому перебігу захворювання.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Для диференціювання типу патології нирок із гематурією у дітей рекомендується використовувати діагностичний алгоритм, котрий складається із трьох діагностичних таблиць. При досягненні суми діагностичних коефіцієнтів більш „–13” діагностують із вірогідністю 95,0 % негломерулярну патологію з гематурією, а при сумі більшій „+13” діагностують гематуричну форму гломерулонефриту (таблиця диференціювання гематуричної форми гломерулонефриту й негломерулярної патології з гематурією). Змішану форму гломерулонефриту діагностують, якщо набирається сума балів більше „-13”, при використанні таблиць диференціювання гематуричної й змішаної форм гломерулонефриту та негломерулярної патології з гематурією й змішаної форми гломерулонефриту. Якщо при використанні алгоритму сума діагностичних коефіцієнтів не досягає діагностичного порога „13”, то діагноз не визначений.

2. Для веріфікації розладу обміну солей серед дітей хворих на нефропатію з гематурією та контроля ефективності його корекції необхідне визначення показників транспорту солей.

3. Визначення в сечі (відносно креатиніну) рівня екскреції IgG >0,37 мг/ммоль, рівня альбуміну >3,4 мг/ммоль, індексу селективності >0,1 указує на несприятливий перебіг захворювання нирок і на доцільність призначення препаратів з антипроліферативними властивостями – ІАПФ.

4. ІАПФ включають до комплексу лікувальних заходів упродовж стаціонарного та амбулаторного етапів лікування (під контролем артеріального тиску) у добовій дозі 0,3-0,9 мг/кг перорально курсом 3 - 6 міс. при гострому та більш тривало при хронічному перебігу захворювання.

5. Критерієм ефективності терапії є регрес протеїнурії, гематурії, нормалізація швидкості клубочкової фільтрації, індексу селективності, або ж зниження рівня протеїнурії вдвічі та підвищення швидкості клубочкової фільтрації до наступного рангового рівня через півроку застосування ІАПФ.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ РОБІТ

1. Епідеміологія захворювань сечовивідних шляхів серед дитячого населення Луганської області // Український медичний альманах. – 2003. – Т. 6, № 4. – С. 205-206.

2. Синдром гематурії у дітей з нефропатіями. Діагностична цінність визначення спектру білків сечі (огляд літератури) // Современная педиатрия. – 2006. – № 2 (11). - С. 230-233.

3. Визначення хронічного захворювання нирок у дітей та можливі шляхи гальмування його прогресування (огляд літератури) // Клиническая и лабораторная медицина. – 2007. – Т. 2, № 1. – С. 90-95.

4. Использование поливитаминно-микроэлементного комплекса „МУЛЬТИ-ТАБС МАЛЮК МАКСИ” в комплексном лечении детей от 1 до 4 лет с различной соматической патологией // Современная педиатрия. - 2006. - № 3 (12). – С. 123-126. (соавт.: Резникова А.Л. – руководитель исследования, сбор материала, статистическая обработка и анализ лабораторных данных, подготовка к печати).

5. Диференціальна діагностика типу нефропатії з гематурією у дітей шляхом спільного визначення рівня екскреції з сечею альбуміну (або мікроальбуміну) й імуноглобуліну G // Современная педиатрия. – 2007. - № 3 (16). – С. 136-143.

6. Діагностична значимість визначення показників транспорту солей при диференційній діагностиці типу нефропатії з гематурією в дітей // Український медичний альманах. – 2007. - № 2 (10). – С. . (співав.: Резнікова А.Л., Хворостяна І.М. – обґрунтування методів дослідження, оцінка лабораторних даних, узагальнення висновків).

7. Опыт применения пробиотиков в комплексной терапии нефропатий у детей // Перинатология и педиатрия. – 2007. - № 2 (30). – С. 105-110. (соавт.: Резникова А.Л. – руководитель исследования, сбор материала, подготовка к печати).

8. Эпидемиология и структура нефрологической заболеваемости у детей Луганской области // Материалы V научно-практической конференции детских гастроэнтерологов, нефрологов и педиатров Украины “Актуальные вопросы хронических заболеваний печени и почек у детей, ассоциированных с бактериально-вирусными инфекциями” - Симеиз, 2002. – С. 130-132. (соавт.: Резникова А.Л., Семененко Л.А., Гаврюшенко Л.А. – сбор материала, подготовка к печати).

9. Епідеміологія захворювань нирок та сечовивідних шляхів серед дитячого населення Луганщини// Матеріали конгресу педіатрів України „Актуальні проблеми і напрями розвитку педіатрії на сучасному етапі” – Київ, 2003. – С. 140-141. (співав.: Резнікова А.Л. – керівник дослідження, збір матеріалу, підготовка до друку).

10. Ефективність застосування інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту в лікуванні дітей із гематуричними формами нефропатій // Матеріали Всеукраїнської науково-практичної конференції „Сучасні методичні підходи до аналізу стану здоров'я” – Луганськ, 2007. – С. 75-76. (співав.: Резнікова А.Л., Гаврюшенко Л.А., Малахова А.В.  – обґрунтування методів дослідження, узагальнення висновків).

11. Критерії диференціальної діагностики типу нефропатії з гематурією у дітей // Матеріали Всеукраїнської науково-практичної конференції „Сучасні методичні підходи до аналізу стану здоров'я” – Луганськ, 2007. – С. 73-75. (співав.: Резнікова А.Л. - обґрунтування методів дослідження, оцінка лабораторних даних, узагальнення висновків).

АНОТАЦІЯ

Буднік Т.В. Клініко-лабораторна характеристика захворювань нирок із синдромом гематурії у дітей. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.10 – педіатрія. – ДУ „Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН України”, Київ, 2007.

Дисертація присвячена питанням удосконалення диференційної діагностики та лікування захворювань нирок із синдромом гематурії у дітей. В роботі доведено, що ідентифікація типу уропротеїнограми (шляхом спільного визначення рівнів екскреції із сечею альбуміну, імуноглобуліну G, показника індексу селективності) дозволяє диференціювати захворювання нирок із гематурією на молекулярному рівні без проведення нефробіопсії. Запропоновано алгоритм диференційної діагностики захворювань нирок із гематурією у дітей, заснований на комплексному використанні рангованої діагностичної інформативності загальноприйнятих клініко-лабораторних показників і показників екскреції із сечею альбуміну, імуноглобуліну G, індексу селективності. Наведено критерії раннього прогнозу несприятливого перебігу захворювань нирок із гематурією у дітей. Обґрунтовано ефективність включення ІАПФ до складової ренопротекторної терапії цього контингенту хворих.

Ключові слова: діти, захворювання нирок із гематурією, білковий спектр сечі, диференційна діагностика, ренопротекторна терапія.

АННОТАЦИЯ

Будник Т.В. Клинико-лабораторная характеристика заболеваний почек с синдромом гематурии у детей. – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.10 – „Педиатрия”. ГУ „Институт педиатрии, акушерства и гинекологии АМН Украины”, Киев, 2007.

Диссертация посвящена вопросам усовершенствования дифференциальной диагностики заболеваний почек с синдромом гематурии у детей путем определения характерного типа уропротеинограммы и их лечения путем включения препаратов группы ИАПФ в комплекс ренопротекторной терапии.

В работе доказано, что определение белкового состава мочи (альбумина, иммуноглобулина G) позволяет идентифицировать типы уропротеинограммы (физиологический, клубочковый селективный, клубочковый неселективный, канальцевый и смешанный) и, соответственно, дифференцировать заболевания почек, которые протекают с синдромом гематурии. Установлено, что для детей с негломерулярной патологией характерны физиологический,