Державна установа “Інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського Академії медичних наук України”

ІВАНКОВА ОЛЕНА ВІТАЛІЇВНА

УДК 616.24 – 002.5 – 085.2/3:576.852.211:615.015.8.001.6

Антимікобактеріальна терапія хворих на хронічний туберкульоз легень

14.01.26 — фтизіатрія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2007

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Державній установі “Інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського Академії медичних наук України”.

Науковий керівник

доктор медичних наук, старший науковий співробітник

Черенько Світлана Олександрівна,

Державна установа “Інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського Академії медичних наук України”,

провідний науковий співробітник відділення фтизіатрії

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор

Процюк Раду Георгієвич

Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця,

професор кафедри фтизіатрії з курсом пульмонології

доктор медичних наук, професор

Панасюк Олексій Варфоломійович

Медичний інститут Української асоціації народної медицини, завідувач кафедри інфекційних захворювань, фтизіатрії та пульмонології

Провідна установа Львівський національний медичний університет ім. Данила Галицького МОЗ України, кафедра фтизіатрії і пульмонології

Захист дисертації відбудеться “29 ” травня 2007 р. о 13.00 год.

на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.552.01 при Державній установі “Інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського Академії медичних наук України” (03680, м. Київ, вул. М. Амосова, 10).

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці в Державній установі “Інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського Академії медичних наук України” (м. Київ, вул. М. Амосова, 10).

Автореферат розісланий „27 ” квітня 2007 р.

Учений секретар

спеціалізованої вченої ради Бегоулева Ж.Б.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. В умовах епідемії туберкульозу в Україні спостерігається зниження ефективності лікування хворих на туберкульоз та поширення хіміорезистентних та хронічних форм захворювання з резистентністю до великої кількості протитуберкульозних препаратів. У пацієнтів з розширеною медикаментозною резистентністю мікобактерій туберкульозу (МБТ) вичерпані можливості консервативного лікування через обмежений арсенал протитуберкульозних препаратів, а широке застосування фторхінолонів призвело до розвитку медикаментозної резистентності МБТ до цієї групи. Запорукою ефективного лікування хворих на мультирезистентний туберкульоз є раннє виявлення та усунення побічних ефектів, які виникають при тривалому застосуванні препаратів ІІ ряду і можуть перешкоджати проведенню повноцінного курсу хіміотерапії. Останні роботи по розробці методів лікування хворих на хронічний туберкульоз і вивчення їх ефективності датовані початком 80-х років, коли ще не спостерігали мультирезистентності МБТ, оскільки рифампіцин в Україні почали широко застосовувати з середини 80-х років.

Існує багато робіт [Фещенко Ю.І., 2003; Черенько С.О., 2004], присвячених вивченню ефективності лікування мультирезистентних форм туберкульозу, але в цих дослідженнях автори не виділяли окремо вперше діагностовані та хронічні форми захворювання. Тому невідомо чи впливають давність захворювання та морфологічні зміни в легенях на результати лікування туберкульозу, чи вони залежать тільки від чутливості МБТ до протитуберкульозних препаратів.

Дане дослідження присвячене розробці антимікобактріального лікування хворих на хронічний туберкульоз легень в сучасних умовах поширення хіміорезистентності МБТ.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана в рамках науково-дослідних робіт Інституту фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України „Розробити високоефективні й економічні режими антибактеріального лікування хворих на туберкульоз легень з мультирезистентними мікобактеріями туберкульозу” (№ державної реєстрації 0101U000387) та “Вивчити найближчі та віддалені результати лікування хворих на деструктивний туберкульоз легень” (№ державної реєстрації 0104U000933).

Мета дослідження — підвищення ефективності та покращання переносимості протитуберкульозної хіміотерапії хворих на хронічний туберкульоз шляхом удосконалення режимів хіміотерапії.

Задачі дослідження:

1. Встановити частоту і структуру набутої медикаментозної резистентності МБТ у хворих на хронічний туберкульоз легень.

2. Вивчити частоту медикаментозної резистентності МБТ до фторхінолонів у хворих на хронічний туберкульоз легень.

3. Проаналізувати ефективність лікування хворих на хронічний туберкульоз легень, які виділяють чутливі, монорезистентні, полірезистентні та мультирезистентні мікобактерії туберкульозу.

4. Вивчити віддалені результати лікування хворих на хронічний туберкульоз легень.

5. Визначити ефективність та переносимість капреоміцину, циклосерину та кларитроміцину при лікуванні хворих на хронічний туберкульоз легень, які виділяють мультирезистентні мікобактерії туберкульозу.

6. Встановити переносимість різних фторхінолонів при лікуванні хворих на хронічний туберкульоз легень.

Об’єкт дослідження: хронічний туберкульоз легень з чутливими та резистентними МБТ.

Предмет дослідження: показники ефективності лікування хворих на хронічний туберкульоз; частота резистентності мікобактерій до протитуберкульозних препаратів, вплив циклосерину, капреоміцину, кларитроміцину на ефективність лікування хворих на хронічний туберкульоз, частота та вид побічних реакцій від фторхінолонів, бактеріостатична активність крові у відношенні мікобактерій туберкульозу після прийому різних протитуберкульозних препаратів.

Методи дослідження: клінічні (огляд пацієнтів, анамнез, загальний аналіз крові, біохімічне дослідження крові); рентгенологічні (оглядова та бокова рентгенографія органів грудної порожнини, томографія уражених ділянок легень); мікробіологічні (визначення МБТ методом мікроскопії й посіву, чутливості МБТ до протитуберкульозних препаратів, дослідження мінімальної інгібуючої концентрації препаратів відносно МБТ та бактеріостатичної активності крові). Дані клінічного, рентгенологічного, мікробіологічного, досліджень, показники ефективності лікування туберкульозу хворих на туберкульоз оброблялися та обчислювалися за параметричними та непараметричними методами варіаційної статистики із застосуванням t-критерію Стьюдента-Фішера, Уілкоксона-Уітні.

Наукова новизна одержаних результатів

Вивчено частоту та профіль медикаментозної резистентності мікобактерій туберкульозу до протитуберкульозних препаратів I та II ряду у хворих на хронічний туберкульоз легень в умовах епідемії в Україні. Вперше встановлена частота, термін та умови формування резистентності МБТ до фторхінолонів у хворих на хронічний туберкульоз легень.

Проаналізовано ефективність лікування хворих на хронічний туберкульоз легень, які виділяють чутливі, монорезистентні, полірезистентні та мультирезистентні мікобактерії туберкульозу, при застосуванні сучасних режимів хіміотерапії та вивчені віддалені результати лікування у цієї категорії пацієнтів.

Визначена мінімальна інгібуюча концентрація капреоміцину, циклосерину, кларитроміцину у відношенні мікобактерій туберкульозу та бактеріостатична активність крові після прийому разової добової дози цих препаратів.

Отримано підвищення ефективності лікування завдяки застосуванню цих препаратів у режимі хіміотерапії при лікуванні хворих на хронічний туберкульоз легень, які виділяють мультирезистентні мікобактерії туберкульозу. Підтверджена задовільна переносимість цих препаратів.

Вперше проведено порівняльний аналіз частоти та виду побічних реакцій від фторхінолонів 2, 3, 4 генерацій у хворих на хронічний туберкульоз при їх тривалому застосуванні протягом 18-24 місяців.

Практичне значення отриманих результатів

Запропоновані варіанти та схеми раціонального призначення циклосерину, капреоміцину, кларитроміцину та фторхінолонів для лікування хворих на хронічний туберкульоз. Ці препарати призначають хворим на хронічний туберкульоз легень з розширеною медикаментозною резистентністю МБТ до 5-6 протитуберкульозних препаратів у комплексі, так щоб в режимі хіміотерапії було не менше 5 протитуберкульозних препаратів, до яких МБТ чутливі. Визначені найбільш ефективні та безпечні препарати з групи фторхінолонів для тривалого застосування у хворих на хронічний туберкульоз легень (ломефлоксацин та левофлоксацин), які дозволяють проводити комплексну безперервну хіміотерапію.

Доведено, що давність процесу несприятливо впливає на результати лікування, що потребує відокремлення нових та хронічних випадків захворювання серед пацієнтів на мультирезистентний туберкульоз легень при врахуванні ефективності хіміотерапії. Удосконалені режими хіміотерапії дозволили поліпшити ефективність за показником припинення бактеріовиділення на 20,8 %.

Основні результати роботи впроваджені в Інституті фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського, в Київській туберкульозній лікарні № 1, кафедрі фтизіатрії НМАПО ім. П.Л. Шупика.

Особистий внесок здобувача. Автором особисто здійснено розробку основних теоретичних і практичних положень роботи, проведено аналіз літературних джерел, клінічні дослідження. Дисертант особисто вивчила частоту медикаментозної резистентності МБТ у хворих на хронічний туберкульоз легень, частоту та умови формування медикаментозної резистентності МБТ до фторхінолонів, проаналізувала фактичний матеріал, написала усі розділи дисертації, сформулювала та узгодила із науковим керівником висновки й практичні рекомендації. У наукових працях, опублікованих зі співавторами, самостійно зібрано матеріал, здійснено огляд літератури за темою, зроблено узагальнення та сформульовані висновки. При підготовці праць, які опубліковані у співавторстві, використано клінічний матеріал, огляд літератури та статистичні дані автора.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації оприлюднені на III з’їзді фтизіатрів і пульмонологів України (м. Київ, 2003), на Європейських конгресах із респіраторних хвороб (м. Глазго, 2004; м. Копенгаген, 2005), доповідались й обговорювались на науково-практичній конференції Інституту фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України (2005; 2006)

Публікації. За темою дисертації опубліковано 5 наукових праць, у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України (із них 1 самостійна), опубліковані 3 тези на науково-практичних конференціях, отриманий 1 патент України.

Структура дисертації. Дисертація обсягом 148 сторінок, ілюстрована 30 таблицями, 6 рисунками, складається зі вступу, п’яти розділів власних досліджень, аналізу та обговорення результатів, висновків, практичних рекомендацій та списку використаних джерел. Список використаних джерел нараховує 229 найменувань.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. У ретроспективному рандомізованому контрольованому дослідженні, у якому приймали участь 227 пацієнтів із хронічним туберкульозом легень, вивчали поширеність та профіль медикаментозної резистентності МБТ до протитуберкульозних препаратів та ефективність лікування. Усі пацієнти на хронічний туберкульоз легень були поділенні на 4 групи: 1-а група – пацієнти, які виділяли чутливі МБТ (46 осіб); 2-га група – з монорезистентними МБТ (25 осіб); 3-тя група – з полірезистентними МБТ (31 осіб); 4-та група – з мультирезистентними МБТ (125 осіб). Ефективність лікування у хворих на хронічний туберкульоз легень, які виділяли чутливі та мультирезистентні МБТ, порівнювали з результатами терапії 262 пацієнтів з вперше діагностованим туберкульозом з таким же профілем медикаментозної резистентності МБТ. Серед обстежених осіб були рівномірно представлені усі вікові групи від 16 до 50 років, переважали чоловіки з коливанням від 60 % до 68 % у групах спостереження, відмінностей за віком та статтю між групами не було. Серед хворих на хронічний туберкульоз однаково часто зустрічалась фіброзно-кавернозна форма захворювання (з коливанням від 66 % до 73 %), рідше – дисемінована (з коливанням від 27 % до 34 %). Поширений туберкульозний процес (туберкульозні ураження більш ніж у одній долі або у випадку двобічної локалізації) визначено в 175 хворих (77,7 %) , міжгрупових відмінностей за формою та поширеністю туберкульозного процесу не виявлено.

Для вивчення клінічної ефективності капреоміцину, циклосерину, кларитроміцину із числа загальної кількості хворих на різних етапах лікування формувались підгрупи, в залежності від задач дослідження. Ці дослідження виконувались як відкриті, рандомізовані, контрольовані, включали однакову кількість хворих в основній та контрольній групах. Групи порівняння по вивченню ефективності лікування (для капреоміцину – 40 осіб; циклосерину – 50 осіб; кларитроміцину – 36 осіб) не відрізнялись за статтю, віком, поширеністю туберкульозного процесу, профілем медикаментозної резистентності МБТ, що дозволяло отримати вірогідні висновки. У пацієнтів основної групи додатково до протитуберкульозних препаратів I та II ряду застосовували препарат, ефективність якого вивчали (капреоміцин, циклосерин, або кларитроміцин). У пацієнтів контрольної групи лікування проводили таким самим режимом антимікобактріальної терапії, але без препарату, ефективність якого вивчалась.

З урахуванням резистентності МБТ до протитуберкульозних препаратів (ПТП) усім хворим призначали інтенсивний режим хіміотерапії препаратами І, ІІ ряду та резервними (амоксицилін/клавуланова кислота та кларитроміцин). Інтенсивну фазу лікування проводили до припинення бактеріовиділення (в середньому 6–8 міс), підтримуючу — 12–18 міс. В інтенсивну фазу застосовували 6–4 препаратів, до яких МБТ були чутливими, у підтримуючу — 3–4. Три ПТП в інтенсивну фазу лікування застосовували вимушено у випадку резистентності МБТ до 6–7 препаратів, 5 — за наявності резистентності МБТ до 3–4. Стаціонарний етап лікування хворих продовжувався в середньому (7,3 ± 0,3) міс.

Капреоміцин призначали 1,0 г одноразово внутрішньом’язево щоденно. Препарат застосовували протягом 3-х місяців. Циклосерин призначали з розрахунку на кг маси тіла хворого: до 50 кг — 0,5 г одноразово щоденно; більше 50 кг — 0,5 г 2 рази на добу після сніданку та після вечері щоденно. Кларитроміцин призначали у дозі 0,5–0,75 г 1 раз на добу. Найчастіше застосовували наступні протитуберкульозні препарати: етамбутол 1,6 г + піразинамід 2,0 г + левофлоксацин 0,5 г (ломефлоксацин 0,8 г) + етіонамід 0,5 г + ПАСК 12,0 г.

Клінічну ефективність лікування оцінювали за комплексом клініко-рентгенологічних і мікробіологічних показників за такими критеріями: зникнення клінічних симптомів хвороби; припинення бактеріовиділення (бактеріоскопічно й бактеріологічно); регресія каверн, інфільтративних і казеозних змін у легенях; загоєння каверн, стан без змін; погіршення, смерть.

Результати. У 227 хворих на хронічний туберкульоз визначали високий рівень резистентності МБТ до протитуберкульозних препаратів I ряду — 79,7 %. У переважної кількості пацієнтів визначено мультирезистентність МБТ — 55,1 %, у значно меншої кількості хворих – полірезистентність та монорезистентість МБТ — відповідно у 13,7 % та 11,0 % , що вірогідно відрізняється порівняно з частотою мультирезистентності, р < 0,05. Найчастіше резистентність (з будь-якої комбінації) визначали до ізоніазиду, рифампіцину, стрептоміцину — відповідно у 72,7 %, 71,3 % та 69,6 % випадках. Вірогідно рідше, порівняно з іншими протитуберкульозними препаратами I ряду, визначали резистентність МБТ (з будь-якої комбінації) до етамбутолу — у 19,4 %, p < 0,05. Визначено також високу резистентність до протитуберкульозних препаратів II ряду, однак її частота була вірогідно меншою ніж до протитуберкульозних препаратів I ряду — у 62,9 % проти 79,7 %, p < 0,05. З однаковою частотою визначають резистентність до етіонаміду та канаміцину та фторхінолонів — відповідно у 26,4 %, 30,8 %, та 20,3 % хворих, p > 0,05. До інших протитуберкульозних препаратів II ряду резистентність не визначали, оскільки вони не застосовувались в попередньому лікуванні, або застосовувались обмежено.

У хворих на хронічний туберкульоз легень резистентність МБТ до 1 і до 2-х препаратів спостерігається в 11,0 % і в 12,3 % випадків відповідно. Резистентність до 3-х, 4-х протитуберкульозних препаратів становить 16,3 %, 14,1 %, що вірогідно не відрізнялось. Найбільша частина пацієнтів – 59 осіб (23,8) % мала розширену резистентність МБТ до протитуберкульозних препаратів та виділяли МБТ, резистентні до 5-7 препаратів, p < 0,05. Циклосерин, капреоміцин, ПАСК є препаратами, до яких не визначали резистентність МБТ у хворих на хронічний туберкульоз.

Вторинна резистентність МБТ до фторхінолонів розвинулась у 46 осіб (25,0 %) через (8,3 ± 1,6) місяців лікування їх застосування у складі комплексної хіміотерапії серед 184 хворих на хронічний туберкульоз легень. У цих хворих, крім резистентності до фторхінолонів, визначали резистентність МБТ до (5,0 ± 0,4) протитуберкульозних препаратів I та II ряду (у 23 із 46 хворих з резистентністю до фторхінолонів виявлено резистентність до 6 інших препаратів — HRSKEEt).

Результати лікування хворих на хронічний туберкульоз легень залежно від профілю медикаментозної резистентності МБТ на кінець основного курсу хіміотерапії через 18-24 міс наведені в табл. 1.

Таблиця 1

Результати лікування хворих на хронічний туберкульоз легень

Показники | Групи хворих

1

з чутливими

МБТ,

n=46 | 2

з монорезис-тентними МБТ, n=25 | 3

з полірезис-

тентними МБТ,

n=31 | 4

з мультирезис-тентними МБТ, n=125

Абс.

число | % | Абс.

число | % | Абс.

число | % | Абс.

число | %

Припинення бактеріови-ділення | 31 | 67,4 | 15 | 60,0 |

11 | 35,5* | 46 | 36,8*

Загоєння каверн | 26 | 56,5 | 13 | 52,0 | 8 | 25,8* | 16 | 12,8*

Примітка. * Показник вірогідно відрізняється від такого у порівнянні з 1 та 2 групами, p < 0,05.

Показники ефективності лікування хворих на хронічний туберкульоз вірогідно не відрізнялися у пацієнтів 1-ї та 2-ї груп та розрізнялися майже вдвічі між ними та пацієнтами 3-ї та 4-ї груп. Бактеріовиділення припинилось у 31 (67,4 %) хворих, які виділяли чутливі МБТ та у 15 хворих (60,0 %), які виділяли монорезистентні МБТ, у 11 хворих (35,5 %), які виділяли полірезистентні МБТ і у 46 хворих (36,8 %), які виділяли мультирезистентні МБТ.

Показник загоєння каверн у хворих всіх груп був приблизно на 10 % нижчим за показник припинення бактеріовиділення і його значення вірогідно відрізнялось між пацієнтами 1-ї та 2-ї групи порівняно з хворими з 3-ї та 4-ї груп. Так загоєння каверн відбулось лише у 8 пацієнтів (25,8 %), які виділяють полірезистентні МБТ і у 16 пацієнтів (12,8 %), які виділяли мультирезистентні МБТ проти 26 пацієнтів (56,5 %) з чутливістю МБТ і 13 пацієнтами (52,0 %) з монорезистентністю МБТ (р < 0,05).

При зіставленні показників ефективності лікування хворих на вперше діагностований туберкульоз легень, які виділяли мультирезистентні МБТ, з такими показниками у хворих на хронічні форми захворювання отримана вірогідна різниця (табл. 2).

Таблиця 2

Результати лікування хворих на мультирезистентний туберкульоз з вперше діагностованим и хронічним процесами

Показники ефективності лікування | Хворі на вперше діагностований туберкульоз легень, n=120 | Хворі на хронічний туберкульоз легень,

n= 125

Абс. число | % | Абс. число | %

Припинення бактеріовиділення | 75 | 62,5 | 46 | 36,8 *

Загоєння каверн | 46 | 38,3 | 16 | 12,8 *

Примітка.* Показник вірогідно відрізняється від такого у порівнянні з хворими на вперше діагностований туберкульоз, p < 0,05.

Припинення бактеріовиділення досягли у 75 вперше діагностованих пацієнтів (62,5 %), що було в 1,7 рази вище, ніж у 46 хворих на хронічний туберкульоз легень (36,8 %) (р < 0,001). Значення показника загоєння каверн у хворих з вперше діагностованим та хронічним процесами відрізняється майже утричі – 46 осіб (38,3 %) проти 16 осіб (12,8 %), (р < 0,001).

При порівнянні результатів лікування хворих з чутливими МБТ з вперше діагностованим (n=142) та хронічним процесами (n=46) виявлена вірогідна різниця. Припинення бактеріовиділення досягли у 128 вперше діагностованих пацієнтів (90,1 %), що було в 1,3 раза більше, ніж у 31 хворих на хронічний туберкульоз легень (67,4 %) (р < 0,001). Значення показника загоєння каверн у хворих з вперше діагностованим та хронічним процесами відрізняється у 1,5 раза – 120 пацієнтів (84,5 %) проти 26 пацієнтів (56,5 %), (р < 0,05). Це також підкреслює негативний вплив давності туберкульозного процесу на результати лікування.

Були порівняні безпосередні результати лікування у хворих на хронічний туберкульоз на кінець основного курсу хіміотерапії з результатами у віддалений період через 3-6 років (рис. 1).

Рис. 1. Ефективність лікування за даними безпосередніх та віддалених результатів

Загалом за даними безпосередніх результатів лікування на момент завершення основного курсу хіміотерапії через 24 місяці, ефективне лікування було досягнуто в 103 хворих (45,4 %) на хронічний туберкульоз (вилікування або припинення бактеріовиділення — в 63 осіб (27,8 %) та 40 осіб (17,6 %) відповідно), невдача лікування або летальний наслідок від туберкульозу — у 92 хворих (40,5 %) та 32 хворих (14,1 %), відповідно. За даними віддалених результатів, лікування залишалося ефективним у більшості хворих, в яких досягли цього результату в безпосередній період — у 83 (80,6 %) з 103 хворих. При зіставленні показника ефективного лікування в безпосередній та віддалений періоди вірогідної різниці не отримано — 103 (45,4 %) проти 83 (36,6 %), p > 0,05. Однак, звертає увагу те, що кількість хворих з припиненням бактеріовиділення (з незагоєними кавернами) зменшилася з 40 (17,5 %) у безпосередній період до 22 (9,6 %), що вірогідно відрізняється, p < 0,05. Це означає, що загострення та рецидив туберкульозу виникли переважно у хворих з незагоєними кавернами – у 18 (45,0 %), тоді як у пацієнтів з виліковуванням (припинення бактеріовиділення + загоєння каверн) рецидив був тільки в 2 випадках (3,2 %). За даними віддалених результатів, порівняно з безпосередніми, помирає від туберкульозу переважна більшість хворих з невдачею лікування. Якщо невдача лікування за даними безпосередніх результатів була в 92 хворих (40,5 %), то кількість цих пацієнтів зменшилась за рахунок померлих майже вдвічі – до 44 осіб (19,4 %), що вірогідно відрізняється, а кількість померлих збільшилась майже в 3 рази з 32 осіб (14,4 %) до 100 осіб (44,1 %), p < 0,05. Отже, у пацієнтів з ефективним лікуванням безпосередні і віддалені результати майже не відрізняються. Ефективність лікування знижується у віддалений період (порівняно з безпосереднім) на 8,8 % за рахунок рецидивів туберкульозу у пацієнтів переважно з незагоєними кавернами. У пацієнтів з невдачею лікування прогноз у віддалений період несприятливий – 44 (47,8 %) з 92 хворих помирають. Середня тривалість життя становила (4,3 0,2) років від моменту встановлення діагнозу.

Для підвищення ефективності лікування у хворих на хронічний туберкульоз ми включили в режими хіміотерапії капреоміцин, циклосерин та кларитроміцин, ефективність яких довели в окремих контрольованих дослідженнях.

Ми встановили іn vitrо, що мінімальна інгібуюча концентрація (МІК) капреоміцину в поживному середовищі Проскауера-Бека проти стандартного штаму МБТ H37Rv була – 5,0 мг/л. Отже, за цим показником капреоміцин відноситься до препаратів із помірною активністю у відношенні МБТ. Через 2 години після внутрішньом’язевого введення 1,0 г капреоміцину в крові реєструють переважно середні бактеріостатичні рівні. Кров проявляла бактеріостатичну активність у розведенні 1:8 – у 10 (100,0 %) хворих. Через 4 години бактеріостатична концентрація препарату зберігалась у всіх пацієнтів на цьому ж середньому бактеріостатичному рівні. Через 6 годин бактеріостатична активність крові знижувалась. Кров затримувала ріст МБТ у розведеннях 1:4 та 1:8 — у 3 (30,0 %) та у 7 (70,0 %) хворих, відповідно. В табл. 3 наведена динаміка рентгенологічних змін, бактеріовиділення у хворих основної групи через 3 місяці комплексної хіміотерапії.

Капреоміцин виявив високий клінічний ефект. За 3 місяці лікування припинення бактеріовиділення досягли у 37,5 % хворих основної групи та у 16,7 % хворих контрольної групи, що на 20,8 % більше, хоча значення показників вірогідно не відрізняються через невелику чисельність груп (р > 0,05).

Таблиця 3

Ефективність капреоміцину в комплексному лікуванні хворих на туберкульоз через 3 місяці хіміотерапії

Показник ефективності | Основна група, n=16 | Контрольна група, n=24

Абс. число | % | Абс. число | %

Ефективне лікування (припинення бактеріовиділення) | 6 | 37,5 | 4 | 16,7

Клініко-рентгенологічне покращання | 9 | 56,2 | 13 | 54,1

Стан без змін | 0 | 0 | 4 | 16,7

Клініко-рентгенологічне погіршення | 1 | 6,3 | 3 | 12,5

Неефективне лікування

(стан без змін + погіршення) | 1 | 6,3 | 7 | 29,2*

Примітка. * Міжгрупові значення показників вірогідно відрізняються, p < 0,05.

У той же час, стан без змін або клініко-рентгенологічне погіршення визначено у вірогідно більшої (на 22,9 %) кількості хворих контрольної групи, ніж основної. Побічні явища від комплексного режиму лікування із застосуванням капреоміцину виникли у 1 хворого (6,3 %) через 1 місяць лікування у вигляді вестибуло-ототоксичних розладів (невпевненість ходи, запаморочення, зниження слуху), що стало причиною його відміни.

В табл. 4 наведена динаміка рентгенологічних змін, бактеріовиділення у хворих під впливом хіміотерапії, яка включала циклосерин.

Таблиця 4

Ефективність циклосерину в комплексному лікуванні хворих на туберкульоз через 3 місяці проведення хіміотерапії

Показник ефективності | Основна група,

n=26 | Контрольна група, n=24

Абс. число | % | Абс. число | %

Припинення бактеріовиділення | 18 | 69,2* | 5 | 20,8

Загоєння каверн | 6 | 23,1* | 0 | 0

Ефективне лікування | 18 | 69,2* | 5 | 20,8

Неефективне лікування | 8 | 30,8* | 19 | 79,2

Примітка. * Міжгрупові значення показників вірогідно відрізняються, p < 0,05.

Як свідчать представлені дані циклосерин має високий клінічний ефект. За 3 місяці лікування припинення бактеріовиділення досягли у 69,2 % хворих основної групи, що в 3,3 рази вище, ніж в контрольній групі. Загоєння каверн в хворих основної групи визначали в 23,1 % випадках при відсутності їх загоєння в контрольній групі. У той же час, неефективне лікування реєстрували в 2,5 рази частіше у хворих контрольної групи.

Побічні явища від режиму лікування із застосуванням циклосерину виникли у 15 хворих (50,0 %). Однак ці побічні реакції у переважної кількості хворих (14 осіб) не були різко вираженими та не призводили до відміни препарату. Психо-неврологічні побічні явища у вигляді психомоторного збудження розвинулись у 11,5 % випадках, загальномозкові, які проявлялися запамороченням та головним болем — у 15,4 % хворих. У 19,2 % хворих виникли гіпертермічні реакції у вигляді короткочасного (до 2-3 годин) підвищення температури тіла до 37,5 0 С, яке стабілізувалось без медикаментозної корекції, 11,5 % хворих скаржились на артралгії після прийому циклосерину. Тільки в одного пацієнта розвинулась виражена психо-неврологічна реакція із втратою орієнтації у часі та просторі та виникненням зорових галюцинацій через 1 міс прийому циклосерину у дозі 0,5 г 2 рази на добу, що стало причиною відміни препарату.

Ефективність хіміотерапії після 3 міс лікування із застосуванням кларитроміцину, наведені в табл. 5.

Таблиця 5

Ефективність хіміотерапії з включенням кларитроміцину через 3 міс

Показники | Групи хворих

Основна (n=18) | Контрольна (n=18)

Абс.

число | % | Абс. число | %

Зникнення клінічних симптомів | 15 | 83,3* | 9 | 50,0

Припинення бактеріовиділення | 11 | 61,1* | 5 | 27,8

Регресія інфільтративних і вогнищевих змін | 16 | 88,9* | 10 | 55,6

Регресія каверн | 16 | 88,9* | 7 | 38,9

Стан без змін | 1 | 5,6* | 6 | 33,3

Погіршення | 1 | 5,6 | 2 | 11,2

Примітка. * Міжгрупові значення показників вірогідно відрізняються, p < 0,05.

Через 3 міс хіміотерапії майже у всіх хворих основної групи був досягнутий позитивний клінічний і рентгенологічний ефект ( відповідно у 83,3 та у 88,9 %), тоді як у хворих контрольної групи — тільки у 50 та 55,6 %, що вірогідно відрізняється, p < 0,05. У 9 хворих (50 %) контрольної групи зникли клінічні прояви хвороби, стан лишався без змін у 6 хворих (33,3 %), що вірогідно нижче, ніж у хворих 1-ї групи (р < 0,05), у 2 хворих (11,2 %) відзначали погіршання стану. У 16 хворих (88,9 %) 1-ї групи відзначали регресію інфільтративних і вогнищевих змін у легенях, що перевищувало значення цього показника у хворих контрольної групи на 16,7 %.

Припинення бактеріовиділення досягли у вірогідно більшої кількості хворих, яких лікували із залученням кларитроміцину – у 61,1 %, що перевищувало значення цього показника у хворих контрольної групи у 2,1 раза. Переносимість хіміотерапії була задовільною. У хворих обох груп не було виражених побічних реакцій, які б вимагали зміни або скасування хіміотерапії.

Переносимість різних груп фторхінолонів вивчали у 227 хворих на хронічний туберкульоз, які отримували їх в режимах хіміотерапії тривалий час. Один і той же пацієнт за 24-36 місяців лікування міг отримувати різні фторхінолони залежно від їх наявності в клініці та переносимості. Нерідко перехід з одного на інший фторхінолон здійснювався через розвиток побічних реакцій, які не усувались прийомом патогенетичних препаратів. В даному дослідженні широко застосовували пефлоксацин, офлоксацин, ципрофлоксацин, ломефлоксацин, левофлоксацин. Препарати призначали у середніх добових дозах двічі на добу або 1 раз для левофлоксацину.

Вивчали частоту та профіль виникнення побічних реакцій від різних фторхінолонів у хворих на хронічний туберкульоз. Побічні реакції оцінювали за комплексом клінічних симптомів та лабораторних даних. Найкращий профіль переносимості був у ломефлоксацину та левофлоксацину — побічні реакції зареєстровані відповідно в 16,8% та 11,2 %, що вірогідно нижче, ніж у інших препаратів. В офлоксацину виявлено кращу переносимість, ніж у ципрофлоксацину та пефлоксацину — частота побічних реакцій була 21,4 % проти 33,7% та 41,9 %, однакова з ломефлоксацином, та вірогідно вища, ніж у левофлоксацину. Найбільшу кількість побічних реакцій викликав пефлоксацин — 41,9 %, переважали диспепсичні та неврологічні побічні реакції, фототоксичність та артропатії.

Загрозливі побічні реакції, такі як гострий психоз, спостерігали в 3 випадках при застосуванні ципрофлоксацину та в 1 випадку від офлоксацину. Фототоксичність була частим побічним ефектом від ципрофлоксацину та ломефлоксацину — відповідно в 30,2 % та 27,4 % хворих. Офлоксацин викликав вірогідно менше фототоксичних реакцій ніж ципрофлоксацин та ломефлоксацин — 14,8 % проти 30,2 % та 27,4 %, р < 0,05. Найбезпечніший у відношенні фототоксичності був левофлоксацин — фототоксичні реакції спостерігали в 2,5 % пацієнтів.

Досить часто спостерігали артропатії від ципрофлоксацину — у 20,3 % хворих, пефлоксацину — у 17,9 % та офлоксацину — у 14,2 %. Ломефлоксацин та левофлоксацин рідко викликали артропатії — відповідно в 7,0 % та 1,0 % хворих.

Усі фторхінолони рідко викликали алергічні реакції — їх частота складала від 4,2 % до 0,9 %. У даному дослідженні ми не спостерігали кардіотоксичних реакцій (пролонгації TQ), однак були кардіоваскулярні ефекти у вигляді гіпотензії від ципрофлоксацину та пефлоксацину. Лейкопенію в рідких випадках викликали ципрофлоксацин, офлоксацин та пефлоксацин.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення та нове вирішення наукової та практичної задачі сучасної фтизіатрії — підвищення ефективності та покращення переносимості протитуберкульозної хіміотерапії хворими на хронічний туберкульоз легень шляхом удосконалення режимів хіміотерапії із застосуванням циклосерину, кларитроміцину, капреоміцину та визначення фторхінолону з найкращим профілем безпечності, що дозволило на 20,8 % підвищити ефективність лікування туберкульозу за показником припинення бактеріовиділення та на 22,4 % зменшити частоту побічних реакцій від фторхінолонів.

1. Вторинна медикаментозна резистентність МБТ у раніше лікованих хворих складає 72,5 %, а вторинна мультирезистентність МБТ — 46,9 %, що перевищує середній показник ВООЗ відповідно у 1,5 та 3,6 раза. У раніше лікованих хворих частота резистентності до ізоніазиду становить 57,5 %, до рифампіцину – 54,8 %, до стрептоміцину – у 60,7 %, що значно обмежує їх використання у цієї категорії пацієнтів. Частота набутої резистентності до етамбутолу вірогідно нижча, ніж до інших препаратів I ряду та становить 27,0 %. У хворих на хронічний туберкульоз резистентність МБТ до протитуберкульозних препаратів I ряду становить 79,7 %, а мультирезистентності – 55,1 % , що значно обмежує їх використання в режимах хіміотерапії.

2. Частота вторинної резистентності МБТ до фторхінолонів становить 25 % та розвивається повільними темпами – у середньому через (8,3 ± 1,6) місяців їх застосування переважно у хворих, яких лікували із використанням у режимі хіміотерапії 1-2 протитуберкульозними препаратами, до яких МБТ були чутливі. Випадків вторинної резистентності МБТ до фторхінолонів у хворих, яких лікували більше ніж трьома протитуберкульозними препаратами, до яких МБТ були чутливі, не виявлено. Результати лікування хворих, у яких розвинулась резистентність МБТ до фторхінолонів, низькі – припинення бактеріовиділення досягли у 21,7 % пацієнтів.

3. Давність туберкульозного процесу негативно впливає на ефективність лікування і показники припинення бактеріовиділення та загоєння каверн у хворих на хронічний туберкульоз як з чутливими так і мультирезистентними МБТ, які є значно нижчими, ніж у таких хворих з вперше діагностованим захворюванням. Ефективність лікування хворих на хронічний туберкульоз легень з мульти- та полірезистентими МБТ низька – припинення бактеріовиділення досягають у 36,8 % та 35, 5 % хворих, загоєння каверн – у 12,8 % та 25,8 %. У хворих на хронічний туберкульоз з чутливими та монорезистентними МБТ припинення бактеріовиділення досягають у 67,4 % та 60,0 % хворих, загоєння каверн – у 52,0 % та 56,5 %.

4. За даними віддалених результатів, лікування залишається ефективним у 80,6 % хворих, в яких досягли цього результату в безпосередній період. Кількість хворих з ефективним лікуванням зменшилась переважно за рахунок пацієнтів з припиненням бактеріовиділення (з незагоєними кавернами). Рецидиви туберкульозу виникли у 45,0 % хворих з незагоєними кавернами та у 3,2 % – з загоєними. У пацієнтів з невдалим лікуванням прогноз захворювання у віддалений період несприятливий – 47,8 % з них помирають. Середня тривалість життя становила (4,3 0,2 ) років від моменту встановлення діагнозу туберкульозу.

5. Капреоміцин має переважно середню бактеріостатичну активність у відношенні лабораторного штаму H37Rv та має середній рівень МІК у відношенні МБТ — 5 мкг/мл. Встановлено високу клінічну ефективність режимів хіміотерапії з включенням капреоміцину у хворих на хронічний мультирезистентний туберкульоз легень. Препарат дозволив підвищити результати хіміотерапії у цих хворих на 20,8 % за показником припинення бактеріовиділення. За 3 місяці лікування припинення бактеріовиділення досягли у 37,5 % хворих, клініко-рентгенологічного покращення – у 56,2 % хворих. Капреоміцин виявив задовільну переносимість, виражені вестибулотоксичні побічні реакції спостерігали в 6,3 % хворих.

6. Циклосерин має високу клінічну ефективність у комплексному лікуванні хворих на хронічний мультирезистентний туберкульоз. Додаткове призначення циклосерину дозволило підвищити ефективність лікування у цих хворих за показником припиненням бактеріовиділення на 48,4 %. Частота побічних ефектів від циклосерину становила 57,7 %, однак вони не були різко вираженими та не призводили до відміни препарату. Спостерігали психоневрологічні реакції у вигляді психомоторного збудження, запаморочення та головного болю у 23,1 % хворих, короткочасне підвищення температури тіла до 37,5 0 С градусів у 19,2 % хворих, артралгії у 11,5 %. Тяжкі побічні психоневрологічні реакції, які вимагали відміни препарату виникли в 3,8 % хворих.

7. У хворих на хронічний туберкульоз легень після прийому 0,5 г кларитроміцину в крові протягом 3 год створюються середні бактеріостатичні концентрації у відношенні МБТ, які знижуються до низьких рівнів через 6 год. 5-компонентна хіміотерапія протягом 3 міс з залученням кларитроміцину призводить до високих результатів у хворих на хронічний туберкульоз легень: припинення бактеріовиділення у — 61,1 %, регресії каверн — у 88,9 %. Переносимість хіміотерапії була задовільною, не було виражених побічних реакцій, які б вимагали зміни або відміни хіміотерапії.

8. Найкращий профіль переносимості серед форхінонолонів при їх тривалому застосуванні у хворих на туберкульоз у складі комплексної хіміотерапії встановлено у ломефлоксацину та левофлоксацину — побічні реакції зареєстровані відповідно в 16,8 % та 11,2 %. В офлоксацину встановлено кращу переносимість ніж у ципрофлоксацину та пефлоксацину — частота побічних реакцій складала 21,4 % проти 33,7 % та 41,9 %, однакова з ломефлоксацином, та вища, ніж у левофлоксацину. У більшості випадків спостерігали диспепсичні побічні реакції у вигляді нудоти, блювоти; неврологічні розлади — головний біль, запаморочення, безсоння; фототоксичність.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Не призначати хворим на хронічний туберкульоз фторхінолони у разі розширеної резистентності МБТ до протитуберкульозних препаратів, коли в режим хіміотерапії не можливо включити 3 препарати, до яких МБТ чутливі.

2. При оцінці ефективності лікування хворих на мультирезистентний туберкульоз слід розрізняти вперше діагностовану та хронічну форму захворювання.

3. Хворим на хронічний туберкульоз легень з розширеною резистентністю МБТ (до 5-6 препаратів) необхідно включати в режими хіміотерапії капреоміцин, циклосерин та кларитроміцин, які дозволяють суттєво підвищити ефективність лікування. Ці препарати застосовують за наступною методикою:

– циклосерин 0,5-0,75 г один раз на добу протягом як мінімум 3 місяців;

– капреоміцин 1,0 г внутрішньом’язево 1 раз на добу протягом як мінімум 3 місяців;

– кларитроміцин 0,5-0,75 г один раз на добу протягом як мінімум 3 місяці.

4. Якщо у хворого на туберкульоз розвиваються побічні реакції від застосовування офлоксацину, ципрофлоксацину, пефлоксацину, ці препарати можна замінити на ломефлоксацин та левофлоксацин. Якщо у пацієнта розвивається побічні реакції фотосенсибілізації від застосування ломефлоксацину, цей препарат слід замінити на левофлоксацин.

СПИСОК НАУКОВИХ ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Ефективність кларитроміцину в лікуванні хворих на хронічний туберкульоз легень / Черенько С.О., Іванкова О.В., Журило О.А., В’ялих Ж.Е. // Укр. хіміотерапевт. журн. – 2004. – № 1 – 2. – С. 39 - 43.

Курація хворих, збирання матеріалу, аналіз та обробка матеріалів, висновки, написання статті.

2. Ефективність циклосерину в комплексному лікуванні хворих на мультирезистентний туберкульоз легень / Черенько С.О., Литвиненко Н.А., Іванкова О.В. // Укр. пульмонол. журнал. – 2006. – № 2. – С. 56 - 60.

Курація хворих, збирання матеріалу, аналіз та обробка матеріалів, висновки, написання статті.

3. Іванкова О.В. Ефективність хіміотерапії у хворих на хронічний туберкульоз легень залежно від профілю резистентності мікобактерій туберкульозу // Укр. пульмонол. журн. – 2007. – № 1. – С. 59 - 61.

4. Іванкова О.В.Частота первинної медикаментозної резистентності у хворих на туберкульоз легень за два роки у двох лікувальних закладах м. Києва // Укр. пульмонол. журн. – 2003. – № 2. – С. 187.

5. Резистентність мікобактерій туберкульозу до фторхінолонів / О.А.Журило, А.І. Барбова, М.Т. Клименко, С.О. Черенько, П.С. Трофімова, С.В. Миронченко, О.В. Іванкова / Укр. хіміотерапевт. журн. – 2002. – № 3 – 4. – С. 45 - 48.

Курація