МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ДОНЕЦЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ім.М. ГОРЬКОГО

ІЩЕНКО РОМАН ВІКТОРОВИЧ

УДК 618.19-006.6-08

ТЕРАПІЯ НЕОПЕРАБЕЛЬНОГО РАКУ МОЛОЧНОЇ ЗАЛОЗИ

14.01.07 - онкологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Донецьк - 2007

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Донецькому державному медичному університеті ім.М.Горького МОЗ України й Донецькому обласному протипухлинному центрі МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Сєдаков Ігор Євгенович, Донецький державний медичний університет ім.М.Горького МОЗ України, професор кафедри онкології.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Щепотін Ігор Борисович, Національний медичний університет ім. О.О.Богомольця МОЗ України, завідувач кафедри онкології;

доктор медичних наук, професор Смоланка Іван Іванович, Інститут онкології АМН України, керівник відділу пухлин молочної залози.

Захист відбудеться „31”жовтня 2007 року об 11 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 11.600.01 у Донецькому державному медичному університеті ім. М. Горького за адресою: 83003, Україна, м. Донецьк, пр. Ілліча, 16.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Донецького державного медичного університету ім.М.Горького за адресою: 83003, Україна, м.Донецьк, пр.Ілліча, 16.

Автореферат розісланий „29”вересня 2007 року.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

доктор медичних наук, професор Д.О. Ластков

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Актуальність пошуку нових методик у комплексному паліативному лікуванні раку молочної залози (РМЗ) диктується невтішними результатами лікування цієї категорії хворих навіть у рамках найбільших міжнародних міжцентрових досліджень і цифрами захворюваності які неухильно зростають. У доступній літературі відсутні будь-які відомості про застосування селективної внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії в комплексному паліативному лікуванні РМЗ.

Значимість проблеми лікування РМЗ важко переоцінити, тому що протягом багатьох років ця патологія лідирує за онкологічною захворюваністю жіночого населення в усьому світі і є причиною щорічних смертей десятків і сотень тисяч жінок. Статистичні дані свідчать про неухильний ріст захворюваності на РМЗ за останні 20 років, без тенденції до стабілізації показників. Особливого значення лікування РМЗ набуває в пацієнткі з вираженою супутньою патологією та поширеністю процесу, які не дозволяють робити радикальні хірургічні втручання.

Вивчення цього питання диктує необхідність оптимізації лікування хворих на неоперабельний РМЗ із супутньою патологією, яким за медичними показниками радикальне хірургічне лікування протипоказано, не менш актуальним завданням є поліпшення якості життя жінок і зниження психо-соціального аспекту проблеми за рахунок збереження молочної залози.

У зв'язку з вищевикладеним, особливої актуальності набуває розробка нових методів лікування хворих із неоперабельними формами раку молочної залози, які суттєво поліпшать якість життя пацієнток і вірогідно збільшать виживання хворих.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана в рамках планової науково-дослідної роботи кафедри онкології Донецького державного медичного університету ім. М. Горького клінічною базою якої є Донецький обласний протипухлинний центр “Комплексна терапія раку молочної залози на основі нових методів хірургічного, лікарського і гормонального лікування з використанням селективного внутрішньоартеріального впливу лікарських засобів. Клініко-морфологічне дослідження” (№ держрєєстрації 0104U010587 МК 05.04.19.).

Мета і завдання дослідження. Розробити програму комплексної паліативної терапії хворих на неоперабельний рак молочної залози, яка включає проведення селективної внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії та радіосенсибілізації, що забезпечує збільшення виживання та поліпшення якості життя хворих.

Завдання:

1. Розробити методику комплексного паліативного лікування хворих на неоперабельний РМЗ із включенням селективної внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії.

2. Вивчити токсичність селективної внутрішньоартеріальної та системної поліхіміотерапії у хворих на неоперабельний РМЗ.

3. Вивчити якість життя хворих на рак молочної залози при різних варіантах паліативної хіміотерапії.

4. Оцінити вплив променевої терапії в різних режимах при комплексному паліативному лікуванні раку молочної залози.

5. Провести аналіз найближчих та віддалених результатів паліативного лікування хворих на неоперабельний РМЗ із використанням селективної внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії.

Об'єкт дослідження. Неоперабельний рак молочної залози.

Предмет дослідження. Схеми проведення селективної внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії; режими променевої терапії, методи проведення променевої терапії; зміни гемограми хворих на неоперабельний РМЗ; хіміотоксичність при проведенні паліативного лікування хворих на рак молочної залози; програма радіосенсибілізації пухлин при проведенні селективної внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії; найближчі та віддалені результати паліативного лікування хворих на неоперабельний РМЗ.

Методи дослідження. Для оцінки поширеності пухлинного процесу, ефективності проведеної терапії та виявлення віддалених метастазів при первинному і динамічному обстеженнях використовувалися імуногістохімічні методи, ультразвукові, рентгенологічні, радіоізотопні дослідження. Вивчення експресії рецепторів естрогенів та прогестерону здійснювалося для призначення адекватної ендокринної терапії й оцінки ефективності лікування. Під час роботи також вивчався ряд клініко-лабораторних показників для оцінки токсичності поліхіміотерапії, проведених у хворих: рівень гемоглобіну, підрахунок кількості еритроцитів, тромбоцитів, дослідження лейкоцитарної формули виконувались для оцінки мієлосупресії; кількісна оцінка рівня загального білка, білірубіну, сечовини, лужної фосфатази, а також протромбінового індексу і толерантності плазми до гепарину, виконувалися для оцінки гепатотоксичності; визначення лужної фосфотази й амінотрансфераз (АЛТ і АСТ) сироватки крові дозволяло непрямо думати про кардіо- і гепатотоксичний вплив препаратів, кількісне вивчення креатиніну, сечовини, азоту сечовини дозволяло оцінити нефротоксичність. Для оцінки ступеня токсичності проведення хіміотерапії використовувалися міжнародні критерії СТС NCIC. Для оцінки якості життя використовувався опитувальник, запропонований ВООЗ для соматичних хворих у 1998 році, що являє собою модифікацію анкети EORTC QLQ – 30. Статистичний аналіз одержаних даних проводився шляхом залучення адекватних процедур і методів біостатики.

Наукова новизна одержаних результатів. Запропоновано програму комплексного паліативного хіміо-гормоно-променевого лікування хворих із первинно-неоперабельними формами РМЗ, які мають протипоказання до радикального оперативного лікування (через місцеву поширеність процесу, виражену супутню патологію та (або) віддалене метастазування). Селективна внутрішньоартеріальна поліхіміотерапія до цієї роботи застосовувалася у світовій практиці тільки як допоміжний метод лікування РМЗ. У представленій роботі цей метод покладений в основу комплексного паліативного лікування неоперабельного РМЗ.

Уперше вивчені найближчі та віддалені результати паліативного комплексного лікування хворих із первинно-неоперабельним РМЗ залежно від варіантів проведеного лікування.

Вивчено медикаментозну токсичність при системному та внутрішньоартеріальному варіантах введення хіміопрепаратів хворих із первинно-неоперабельним РМЗ.

Досліджено якість життя у хворих при системному й внутрішньоартеріальному варіантах введення хіміопрепаратів.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблена і впроваджена методика комплексного паліативного лікування хворих із первинно-неоперабельним РМЗ із включенням селективної внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії дозволила суттєво покращити якість життя і вірогідно збільшити виживання хворих.

Впровадження розробленого режиму променевої терапії у сполученні з селективною внутрішньоартеріальною поліхіміотерапією дозволило підвищити ефективність селективної внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії.

Вивчення токсичності поліхіміотерапії при різних шляхах введення хіміопрепаратів дозволило оптимізувати їх дозовий режим у хворих із неоперабельним РМЗ.

Способи комплексного паліативного лікування хворих з неоперабельним РМЗ, розроблені на кафедрі онкології Донецького державного медичного університету ім. М.Горького, впроваджені в практику Інституту онкології АМН України (акти впровадження від 30.11.2006), Донецького обласного протипухлинного центру (акт впровадження від 30.11.2006), Маріупольського міського онкологічного диспансеру (акт впровадження від 06.12.2006), Горлівського міського онкологічного диспансеру (акт впровадження від 12.12.2006), Краматорського міського онкологічного диспансеру (акт впровадження від 15.12.2006).

Особистий внесок здобувача. Автор брав безпосередню участь у розробці та впровадженні методів паліативної терапії хворих ыз неоперабельним раком молочної залози. Збір, вивчення, аналіз та узагальнення клінічного матеріалу дослідження, статистична обробка й аналіз отриманих результатів, їхній опис та ілюстрації, формулювання основних положень, теоретичних узагальнень, практичних рекомендацій і висновків виконані здобувачем самостійно.

Розділи роботи, присвячені клініко-лабораторному й біохімічному показникам для оцінки токсичності різних варіантів поліхіміотерапії, виконані при консультативно-методичній допомозі співробітників Донецького обласного протипухлинного центру. При написанні дисертації не були використані ідеї та розробки співавторів публікацій.

Апробація результатів дисертації. Основні результати дисертації доповідалися на науково-практичній конференції “Актуальні питання діагностики й лікування раку молочної залози” (Запоріжжя, 2004); ювілейній конференції, присвяченій 75-річчю Донецького державного медичного університету ім. М. Горького (Донецьк, 2005); з'їзді радіологів України (Алушта, АР Крим, 2005); ХІ з'їзді онкологів України (Судак, АР Крим, 2006); IV з'їзді онкологів і радіологів СНД (Баку, Азербайджан, 2006).

Публікації. Основні положення дисертаційної роботи повністю викладені у 13 наукових працях, з них 6 статтях у фаховий виданнях, 5 деклараційних патентах на винаходи і 2 у тезах з’їздів та конференцій.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена на 165 сторінках комп`ютерного тексту і містить вступ, огляд літератури, 5 розділів власних досліджень, висновки. Робота ілюстрована 60 таблицями на 47 стор. і 15 рисунками на 9 стор. Список використаних робіт включає 124, у тому числі 68 робіт зарубіжних авторів на 16 сторінках.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал і методи дослідження. В основу цього дослідження були покладені відомості з історій хвороби, амбулаторних карт, контрольних карт диспансерного спостереження про 119 хворих із місцево-розповсюдженим Т3-4N0-2М0-1, первинно-неоперабельним раком молочної залози, паліативне лікування яким було проведено в Донецькому обласному протипухлинному центрі за період з 1998 по 2004 роки. До дослідної групи увійшли 75 хворих, комплексне паліативне лікування яких включало проведення селективної внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії в басейні внутрішньої грудної артерії. Контрольну групу склали 44 жінки з первинно-неоперабельним раком молочної залози, порівнянним за критеріями TNM з дослідною групою. Не виявлено статистично значимого розходження розподілу стадійності за віком, стадіями захворювання, критерієм Т, гормональним статусом та супутньою патологією пацієнток у контрольній і дослідної групах (при порівнянні за критерієм 2 p=0,08). Що підтвержує адекватність підбору контрольної групи.

Хворі контрольної групи одержували паліативне комплексне лікування в умовах ДОПЦ, що включає системну поліхіміотерапію.

Курси поліхіміотерапії вивченому контингенту пацієнток дослідної групи проводили шляхом тривалого внутрішньоартеріального введення препаратів за відомими та оригінальними, розробленими нами методиками.

Загальний стан хворих оцінювалося за шкалою Карновського та за 5-ступінчастою системою ECOG – ВООЗ до початку лікування, у процесі й після його закінчення.

На етапі обстеження у всіх пацієнток проводилася трепан-біопсія пухлини (або метастатично уражених лімфатичних вузлів) з метою визначення гістологічної будови та експресії рецепторів естрогенів і прогестерону. Для визначення гістологічної будови тканинні біоптати фіксували в 10% розчині нейтрального формаліну, готували парафінові зрізи товщиною 5 мкм і забарвлювали їх гематоксилін-еозином та за Ван-Гізоном. Препарати були консультовані лікарями патологоанатомічного відділення ДОПЦ.

Усі пацієнтки, які включені до протоколу цього дослідження, дали письмову інформовану згоду на планований вид лікування.

Курси внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії проводили за схемою CMF. Кількість курсів визначали, виходячи з оцінки ефективності лікування, загального стану пацієнток, наявності та ступеня вираження місцевих і системних ускладнень.

Програма комплексного паліативного лікування хворих містила в собі: проведення двох курсів селективної внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії (ПХТ) з інтервалом у три тижні, оцінку ефекту, інтервал, променеву терапію на молочну залозу та зони регіонарного лімфовідтоку у статичному режимі РОД - 2-2,5 Гр, СОД - 40 Гр, оцінку ефекту, інтервал, проведення другого етапу променевої терапії РОД 2-2,5 Гр із доведенням дози до максимальної (СОД - 60 Гр) на фоні третього курсу ПХТ, оцінку ефекту, інтервал три тижні, проведення четвертого курсу ПХТ при адекватному функціонуванні катетера (патент України № 60122А від 03.02.2003. Спосіб лікування раку молочної залози).

Хворі контрольної групи відповідно до стандартів лікування РМЗ одержували 4-6 курсів системної поліхіміотерапії, при цьому за першу лінію хіміопрепаратів використовувалася схема – CMF, за другу лінію – антрациклін-утримуючі схеми (CAF). Інтервал між курсами ПХТ складав три тижні. Оцінку ефективності ХТ проводили клініко-інструментальними способами, після кожного курсу ПХТ. При досягненні об'єктивних відповідей на проведену ПХТ до програми комплексного паліативного лікування включали проведення курсу променевої терапії на молочну залозу та зони регіонарного метастазування в режимі класичного фракціонування дози РОД 2 Гр, СОД 38-40 Гр.

Гормональне лікування проводили відповідно до сучасних поглядів і підходів до цієї проблеми.

Під час лікування хворих при проведенні поліхіміотерапії для оцінки ступеня токсичності використовувалися критерії СТС NCIC, при цьому використовувалися п'ять ступенів токсичності: нульова, перша, друга, третя й четверта.

Нами було проведене дослідження якості життя (ЯЖ) пацієнток, які включені у це дослідження. При цьому були сформовані три групи хворих:

I - хворі з місцево-розповсюдженим РМЗ при первинному зверненні;

II - жінки дослідної групи;

III - жінки контрольної групи.

Пацієнтки, які увійшли до другої і третьої групи, обстежилися через три тижні після закінчення курсу системної або внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії з метою оцінювання змін у своєму житті за допомогою реалізації ефекту лікування та зменшення проявів медикаментозної токсичності.

Як відомо, ВООЗ визначає ЯЖ як комплексну оцінку фізичного, психічного та соціального статусу. З огляду на те, що ЯЖ – це багатостороння, інтегральна категорія, котра включає різні аспекти життєдіяльності, ми постаралися оцінити всі ці сфери у наших пацієнток.

За інструмент нами використовувався опитувальник, запропонований ВООЗ для оцінки ЯЖ соматичних хворих у 1998 році, що являє собою модифікацію анкети EORTC QLQ - 30. Опитувальник складався з 26 питань – скорочений варіант про якість здоров'я та життєдіяльність у різних сферах за останні 2 тижні.

У ході роботи використана методика оцінки ефективності терапії солідних пухлин за клінічною шкалою ESMO. У всіх спостереженнях пухлини оцінені як вимірювані. Визначався найбільший діаметр всіх осередків ураження, сума діаметрів до лікування розглядалася як базовий розмір і рівняється з такою після лікування.

Клінічний перебіг захворювання та віддалені результати лікування оцінювалися за такими параметрами:

- тривалість життя без рецидивів і метастазів;

- частота лімфогенного і гематогенного метастазування;

- скоректоване п'ятирічне виживання.

Для проведення аналізу одержаних результатів проведеного дослідження, показників безпосередньої та віддаленої ефективності лікування з використанням запропонованих нами методів комплексної терапії злоякісних новоутворень молочної залози використовували ліцензійну прикладну програму “MedStat” (Лях Ю.Є., Гур’янов В.Г., 2004) і “Biostat” (Glantz S.A., 2002).

При проведенні аналізу для кількісних ознак проводилась перевірка розподілу на нормальність. Для представлення таких ознак розраховувалось і проводилось у таблицях середнє арифметичне () значення і стандартна помилка середнього (m). У разі закону розподілу, відмінного від нормального, розподіл характеризувався медіаною розподілу, значеннями першого і третього квартилей .

Для якісних ознак розраховувалась частота прояву його значень (%) і стандартна помилка (m%).

Для розрахунку 95% довірчого інтервалу (ДІ) використовувався метод кутового перетворення Фішера.

Для проведення порівняння розподілів значень окремих ознак були використані відповідні параметричні і непараметричні методи. Так при порівнянні середніх використовувався критерій Стьюдента (у разі нормального закону розподілу) або критерій Вілкоксона (у разі закону розподілу, відмінного від нормального). Для порівняння розподілів якісних ознак використовувався критерій 2. В усіх випадках відмінності вважались статистично значущими при рівні значущості p<0,05.

Для оцінки ефективності запропонованого методу лікування розраховувалось відношення ризиків (ВР) продовження розвитку захворювання в контрольній групі і групі дослідження. Статистично значуща відмінність цього показника від 1 свідчить про вірогідне зниження (підвищенні при ВР>1) такого ризику.

У всіх випадках при необхідності розраховувався 95% довірчий інтервал (ДІ).

При розрахунку виживання і середньої тривалості життя використовувався метод побудови кривих виживання. Для порівняння цих кривих використовувався логранговий критерій з урахуванням поправки Йєйтса.

Результати досліджень і їх обговорення. При оцінці ефективності лікування хворих дослідної групи виявлено: повний ефект відзначений у 6 (8,0+3,1%) пацієнток, частковий ефект – в 49 (65,3+5,5%) жінок, стабілізація процесу виявлена в 14 (18,7+4,5%) випадках, прогресування захворювання – в 6 (8,0+3,1%) спостереженнях.

Використання системного шляху введення хіміопрепаратів у хворих контрольної групи дозволило досягти повного ефекту в 3 (6,8+3,8%) випадках, часткового ефекту – в 19 (43,2+7,5%) випадках, стабілізація процесу виявлена в 10 (22,7+6,3%) спостереженнях, прогресування захворювання - у 12 (27,3+6,7%) пацієнток. Розходження розподілів оцінки ефективності лікування пацієнтів для хворих контрольної і дослідної групи є статистично значимим (p=0,02).

Отримані дані показали, що ризик (ВР) прогресування захворювання для хворих дослідної групи у порівнянні з контрольною зменшився в 3,4 (ДІ 1,4-8,4) рази (розходження статистично значиме, p=0,01).

Оцінка об'єктивного статусу хворих у процесі лікування виявила, що в 32 (42,7+5,7%) пацієнток дослідної групи спостерігалася нормальна життєдіяльність (що відповідало 90% за шкалою Карновського), в контрольній – у 7 (15,9+5,5%); в 17 (22,7+4,8%) хворих дослідної групи і в 9 (20,5+6,1%) – контрольної спостерігалася нормальна життєдіяльність із зусиллям (що відповідало 80% за використаною шкалою); у 12 (16,0+4,2%) жінок дослідної та в 14 (31,8 + 7,0%) – контрольної групи відзначена здатність обслуговувати себе самостійно, але нездатність до нормальної діяльності (що відповідало 70% за шкалою Карновсього); в 9 (12,0+3,8%) спостереженнях дослідної групи і 10 (22,7+6,3%) спостереженнях контрольної визначена потреба в сторонній допомозі, поряд зі здатністю задовольняти більшу частину потреб (що відповідало 60% за використаною шкалою); в 4 (5,3+2,6%) випадках у дослідній і 1 – у контрольній групі виявлена потреба в значній допомозі та медичному обслуговуванні (що відповідало 50% за шкалою Карновського); в 1 хворої дослідної групи і 2 хворих контрольної групи виявлена необхідність у спеціалізованій допомозі, у т.ч. медичній, інвалідність (що відповідало 40% за використаною шкалою). Розходження між групами статистично значиме, p=0,02.

За системою ECOG – ВООЗ у процесі лікування нормальна активність (1 бал) у дослідній групі спостерігалася в 49 (65,3+5,5%) пацієнток, у контрольній – в 16 (36,4+7,3%); наявність симптомів захворювання, але стан ближче до норми (2 бали) визначені у 21 (28,0+5,2%) жінок дослідної і в 24 (54,5+7,5%) – у контрольній; здатність більше 50% денного часу проводити не в ліжку (3 бали) відзначена в 5 (6,7+2,9%) спостереженнях у дослідній групі й 4 (9,1+4,3%) – у контрольній (розходження між групами статистично значиме, p=0,008).

На момент закінчення проведеного лікування при оцінці об'єктивного статусу хворих виявлено, що у 27 (36,0+5,5%) пацієнток дослідної групи, а в контрольній – у 4 (9,1+4,3%) пацієнток спостерігалася нормальна життєдіяльність (що відповідало 90% за шкалою Карновського); у 15 (20,0+4,6%) хворих дослідної групи і в 9 (20,4+6,1%) – у контрольній спостерігалася нормальна життєдіяльність із зусиллям (що відповідало 80% за використаною шкалою); у 22 (29,4+5,3%) жінок дослідної й у 8 (18,2+5,8%) – у контрольній групі відзначена здатність обслуговувати себе самостійно, але нездатність до нормальної діяльності (що відповідало 70% за шкалою Карновського); в 6 (8,0+3,1%) спостереженнях дослідної групи і 16 (36,3+7,3%) спостереженнях у контрольній визначена потреба в сторонній допомозі, поряд зі здатністю задовольняти більшу частину потреб (що відповідало 60% за використаною шкалою); в 4 (5,3+2,6%) випадках у дослідній і 1 – у контрольній групі виявлена потреба у значній допомозі та медичному обслуговуванні (що відповідало 50% за шкалою Карновського); в 1 хворої дослідної групи і 5 (11,4+4,8%) хворих контрольної групи виявлена необхідність у спеціалізованій допомозі, у т.ч. медичній, інвалідність (що відповідало 40% за використаною шкалою); в 1 випадку в контрольній групі спостерігалася тяжка інвалідність (що відповідало 30% за шкалою Карновського). Розходження між групами статистично значиме, p<0,001.

Загальний стан хворих на момент закінчення лікування характеризувався за системою ECOG – ВООЗ: нормальна активність (1 бал) у дослідній групі спостерігалася в 42 (56,0+5,7%) пацієнток, у контрольній – в 13 (29,6+6,9%); наявність симптомів захворювання, але стан ближче до норми (2 бали) визначені в 28 (37,4+5,6%) жінок дослідної й у 24 (54,5+7,5%) – у контрольній; здатність більше 50% денного часу проводити не в ліжку (3 бали) відзначені в 5 (6,6+2,9%) спостереженнях у дослідній групі й 6 (13,6+5,2%) – у контрольній, нездатність обслуговувати себе, прикутість до ліжка (4 бали) виявлені в 1 випадку в контрольній групі (розходження між групами статистично значиме, p=0,03).

Цікавим, на наш погляд, є результат порівняння строків виникнення зниження лейкоцитів у периферичній крові. Зазвичай при використанні препаратів, які входять до використовуваних схеми (CMF, CAF), ефект реалізується у найближчі дні після введення хіміопрепаратів (3-5 з піком на 7-12 дні), що й спостерігалося в контрольній групі. У випадках застосування селективної внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії спостерігався відстрочений токсичний гематологічний ефект, який реалізувався на 12-16 добу та був набагато менш вираженим. Аналогічна тенденція простежена нами при вивченні інших показників медикаментозної токсичності.

Аналіз результатів анкетування при визначенні ЯЖ свідчить про підвищення самооцінки фізичного стану після лікування як для пацієнток контрольної (p=0,008), так і дослідної груп (p<0,001). При цьому середній бал оцінки фізичного стану після лікування у дослідній групі статистично значущо (p<0,001) вищий, ніж у контрольній. Підвищується після лікування й середній бал самооцінки психологічного стану (p<0,001 як у контрольній, так і в основній групах). Середній бал оцінки психологічного стану після лікування в дослідній групі статистично значущо (p=0,01) вищий, ніж у контрольній. Таким чином, виявлено, що поряд із впливом на тривалість життя, процес лікування в абсолютній більшості випадків впливає і на його якість. Практично усі пацієнтки відзначали, що, потрапляючи в лікарню, вони знаходять надію на майбутнє, надію на лікування і продовження життя. Уже одна звістка про те, що їм буде активно проводитися спеціальне лікування, незважаючи на поширеність процесу, є надзвичайно важливим психотерапевтичним моментом, так як має на увазі, що саме їхній випадок не безнадійний. Це особливо важливо тому, що найчастіше в онкологічні заклади потрапляють жінки без надії на лікування й повернення до нормального способу життя. Деяким з них уже неодноразово відмовляли у лікуванні в місцевих лікувальних закладах. Інші зазнали кілька видів самолікування, жоден з яких не приніс очікуваного результату. Треті взагалі не зверталися за допомогою через страх бути ізольованим суспільством та оточуючими, або з інших причин.

Таким чином, самовідчуття ЯЖ хворих на РМЗ залежить від методів застосовуваного лікування. Проведене дослідження підтвердило існуючу думку про те, що у хворих, які одержали спеціальне лікування будь-яким методом, рівень ЯЖ у більшій чи меншій мірі підвищується. ЯЖ була вище у хворих, які одержували селективну внутрішньоартеріальну поліхіміотерапію, ніж у хворих, які одержували системну поліхіміотерапію у сферах психічного, фізичного стану й навколишнього середовища. У сфері ж соціальних відносин ЯЖ вища у хворих, які одержували системну хіміотерапію, що ймовірно пов'язане з наявністю довгостроково функціонуючого внутрішньоартеріального катетера. Найбільше до впливу спеціального лікування чутливе самовідчуття у сферах фізичного і психологічного аспектів ЯЖ.

Віддалені результати паліативного лікування хворих. Із результатів роботи випливає, що застосування пропонованої методики дозволяє підвищити ефективність лікування за клінічною шкалою ESMO. Так, у дослідній групі повний або частковий ефект досягнуто в 73,35,1% випадків, у контрольній групі в 50,07,5% випадків (p=0,02).

Криві виживання у групі пацієнтів, в яких досягнутий повний або частковий ефект за клінічною шкалою ESMO і групі пацієнтів, для яких відзначена стабілізація або прогресування наведені на рис. 1. Медіанне значення виживання для хворих першої групи склало 35,5 місяців, а для хворих другої групи – 13,9 місяців.

Рис. 1. Криві виживання для хворих, в яких досягнутий повний або частковий ефект за клінічною шкалою ESMO (Група 1) і хворих, для яких відзначена стабілізація або прогресування за клінічною шкалою ESMO (Група 2)

При порівнянні кривих виживання для цих груп виявлено статистично значуще розходження (p<0,001 при використанні логрангового критерію з виправленням Йейтса). Таким чином, установлено, що хворі, в яких досягнутий повний або частковий ефект лікування за шкалою ESMO, проживають довше після проведення селективної внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії. У попередньому розділі показано, що повний або частковий ефект за клінічною шкалою ESMO частіше (p<0,02) досягається в групі дослідження, що дозволить досягти для цих пацієнтів кращих результатів виживання.

Усі пацієнтки з виявленим продовженням хвороби одержали паліативне хіміопроменеве та гормональне лікування. Середня тривалість життя у цих хворих склала 11,4 міс. Найбільша кількість пацієнток із продовженням хвороби (26 жінок) загинули у перший рік після закінчення паліативного комплексного лікування (рис. 2). Наступний пік реєстрації летальних завершень припадав на третій рік спостереження.

Рис. 2. Розподіл пацієнток, які одержували паліативну селективну внутрішньоартеріальну поліхіміотерапію, залежно від строків настання летальних завершень

Середній проміжок часу до появи метастазів (медіанне значення) у дослідній групі склав 7,92,4 місяців (рис.3), у той час як у контрольній 14,53,5 місяців (p>0,05).

Рис. 3. Інтервали часових значень строків метастазування (зазначена медіана розподілу, I і III квартилі, мінімальне й максимальне значення)

Під час спостереження у хворих дослідної групи найчастіше виявлені такі варіанти продовження хвороби після проведеного лікування: усього продовження хвороби зареєстровано в 37,3+5,6% пацієнток, найчастіше були діагностовані кісткові метастази в 13 хворих у середньому через 10,23,3 місяців (рис. 4).

Рис. 4. Варіанти продовження хвороби після проведеного лікування.

У хворих контрольної групи в процесі динамічного спостереження отримані такі результати: в 47,7+7,5% пацієнток виявлене продовження хвороби. Найчастіше також були діагностовані кісткові метастази в 9 випадках, у середньому через 16,14,9 місяців. Слід особливо відмітити, що внутрішньошкірні метастази виявлені у 18 хворих, при значенні середнього часового інтервалу 15,64,5 місяців (рис. 4).

Усі пацієнтки з виявленим продовженням хвороби одержали паліативне симптоматичне лікування.

При детальному аналізі строків настання метастазування були розглянуті локалізації, які зустрічаються найчастіше. Так, у дослідній групі виявлено: мінімальний строк метастазування в кістки склав 3,3 місяці, максимальний – 38,1 місяців. У контрольній групі ці показники склали: мінімальний строк – 7,3 місяців, максимальний – 30,1 місяців.

Розгляд випадків продовження захворювання виявив такі результати: у дослідній групі мінімальний строк метастазування – 4,6 місяців, максимальний – 23,2 місяців; у той час як у контрольній групі хворих мінімальне й максимальне значення строку метастазування склали 4,7 місяців і 54,1 місяців.

Зіставлення отриманих даних, які характеризують продовження хвороби, зі стадіями дозволило виявити такі значення: у дослідній групі хворих при 3б стадії продовження хвороби виявлено у 18 (58,19,1%) хворих, при 4 стадії – у 13 (41,9+9,1%) хворих, відповідно. У контрольній групі продовження хвороби при 3а стадії діагностовано в однієї пацієнтки, при 3б – в 10 (47,6+10,9%) хворих, при 4 – в 10 (47,6+10,9%) жінок.

Подальший аналіз випадків продовження хвороби у хворих дослідної групи виявив, що при 3б стадії продовження хвороби після проведеного лікування спостерігалося: у 2 хворих виявлені метастатичні плеврити; метастази в легені виявлені в однієї хворої, метастатичне ураження печінки виявлено при контрольному огляді в однієї хворої, кісткові метастази були діагностовані в 7 хворих, внутрішньошкірні метастази виявлені у 2 хворих, прогресування захворювання виявлено у 3 хворих, метастатичне ураження надключичних лімфовузлів виявлено в одному випадку, сполучення метастатичного плевриту та метастатичного ураження печінки діагностовано в одному спостереженні.

У хворих з T4 a-c N0-2 M0-1 у дослідній групі продовження хвороби було зареєстровано: у 6 випадках – ураження кісткової тканини, у 2 хворих – ураження плеври, в 4 пацієнток – продовження хвороби і в однієї жінки – метастатичне ураження головного мозку.

При T4 a-c N0-2 M0-1 раку молочної залози у хворих контрольної групи виявлено: кісткові метастази – у 3 хворих, внутрішньошкірні метастази виявлені у 2 хворих, прогресування захворювання виявлено у 2 хворих, метастатичне ураження надключичних лімфовузлів виявлено в одному випадку, метастатичне ураження головного мозку – в одному спостереженні.

Середня тривалість життя хворих дослідної групи склала 2,7 + 0,2 роки. При цьому однорічне виживання склало 81,3 + 4,5%, дворічне – 53,9+5,7% і трирічне виживання – 40,1+7,1%, чотирирічне – 26,7+7,8%; п'ятирічне – 26,7+7,8% відповідно.

Загальна середня тривалість життя у хворих у контрольній групі склала 2,21+0,25 роки. При цьому однорічне виживання у контрольній групі склало 82,7+5,6; дворічне – 48,7+6,1; трирічне виживання – 21,7+7,2; чотирирічне – 12,1+7,8; п'ятирічне виживання – 12,1+7,8.

Таким чином розроблена методика комплексного паліативного лікування хворих на неоперабельний РМЗ із включенням селективної внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії дозволяє досягти повний або частковий ефект за клінічною шкалою ESMO частіше (p<0,02), що дає для цих пацієнтів кращі результати виживання та якості життя, при значно нижчій токсічності лікування. Ризик прогресування захворювання для хворих дослідної групи у порівнянні з контрольною зменшується в 3,4 (ДІ 1,4-8,4) рази, p=0,01.

ВИСНОВКИ

1. У дисертації наведено нове наукове рішення актуального завдання сучасної онкомамології – розроблений вірогідно ефективний метод паліативного лікування пацієнток із первинно-неоперабельними формами раку молочної залози.

2. На підставі результатів вивчення токсичності поліхіміотерапії при різних шляхах введення показана вірогідно більш низька токсичність при використанні селективної внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії. Дослідження кількісних характеристик гематологічної токсичності виявило статистично значимі (p=0,002) відмінності, при цьому медіанне значення ступеня токсичності в дослідній групі відповідало 2, а в контрольній групі – 3.

3. Показано, що якість життя підвищується після лікування як для пацієнток контрольної (p=0,008), так і дослідної груп (p<0,001). При цьому середній бал оцінки фізичного стану після лікування в дослідній групі статистично значимо (p<0,001) вищий, ніж у контрольній.

4. Застосування променевої терапії у два етапи в комплексі з селективною внутрішньоартеріальною поліхіміотерапією й гормонотерапією дозволяє одержати середню тривалість життя хворих 2,7 + 0,2 роки, тоді як при використанні системної терапії та стандартного курсу паліативної променевої терапії дозволяє одержати середню тривалість життя хворих 2,21+0,25 роки.

5. Розроблена методика паліативного лікування дозволила досягти повний або частковий ефект в 73,35,1% випадків, тоді як при використанні системної терапії аналогічний ефект досягнутий у 50,07,5% випадків, p=0,02; ризик прогресування захворювання для хворих дослідної групи у порівнянні з контрольною зменшується в 3,4 (ДІ 1,4-8,4) рази, p=0,01.

СПИСОК НАУКОВИХ ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Консервативное лечение распространенного рака молочной железы / Г.В. Бондарь, Р.В. Ищенко, М.П. Новиков, Р.В. Старушко // Запорожский медицинский журнал. – 2004. – №3. – С. 100-102. Автором подана порівняльна оцiнка системної та селективної внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії.

2. Консервативне лікування неоперабельного раку молочної залози / Г.В. Бондар, І.Є. Сєдаков, В.М. Смірнов, Р.В. Іщенко // Питання експериментальної та клінічної медицини. – 2004. – Вип.8, Т.2. – С. 153-156. Автором подана оцiнка безпосередніх та віддалених результатiв лікування хворих

3. Хіміо-променева терапія неоперабельного раку молочної залози / Г.В. Бондар, І.Є. Сєдаков, Н.Г. Семикоз, В.М. Смірнов, Р.В. Іщенко // Питання експериментальної та клінічної медицини. – 2005.– Вип. 9, Т.1. – С. 201-210. Автором проаналізована комплексна терапія в паліативному лікуванні хворих на неоперабельний РМЗ.

4. Променева терапія в комплексному консервативному лікуванні місцевопоширеного раку грудної залози / Г.В. Бондар, Н.Г. Семикоз, І.Є.Сєдаков, В.М. Смирнов, Р.В. Іщенко // Український радіологічний журнал. – 2005. – Т.XIII, Вип.3. – С. 264-267. Автором показана роль променевої терапії в комплексному паліативному лікуванні хворих та можливість сенсибілізації пухлин.

5. Динамика лабораторных показателей у больных раком молочной железы при различных путях введения химиопрепаратов / Г.В. Бондарь, И.Е. Седаков, Р.В. Ищенко, В.Д. Ищенко // Питання експериментальної та клінічної медицини. – 2005. – Вип.9, Т.2. – С. 85-89. Автором досліджені біохімічні порушення при різних шляхах введення хіміопрепаратів.

6. Возможности селективной внутриартериальной полихимиотерапии в паллиативном лечении рака молочной железы / Ю.И. Яковец, Р.В. Ищенко, В.И. Чалый, Е.Ю. Хлопушин, А.А. Тарасов // Архив клинической и экспериментальной медицины. – 2005. – Т.14, №2. – С. 168-172. Автором проаналізовано запропоновані методи комплексного паліативного лікування хворих на РМЗ.

7. Деклараційний патент 16353 Україна, МПК А 61 В 17/00. Спосіб лікування хворих на білатеральний рак молочних залоз / Г.В. Бондар, І.Є. Сєдаков, В.М. Смірнов, Р.В. Іщенко, А.В. Хоменко; Донецький обласний протипухлинний центр. – № u 200511999; Заявл. 14.12.2005; Опубл. 15.08.2006, Бюл. № 8. – 6 с.

8. Деклараційний патент 16355 Україна, МПК А 61 В 17/00. Спосіб лікування хворих на місцево розповсюджении рак молочної залози / Г.В. Бондар, І.Є. Сєдаков, В.М. Смірнов, Р.В. Іщенко, О.І. Александров, Д.В. Трухін, Є.Ю. Хлопушін; Донецький обласний протипухлинний центр. – № u 200512004; Заявл. 14.12.2005; Опубл. 15.08.2006, Бюл. № 8. – 6 с.

9. Деклараційний патент 16356 Україна, МПК А 61 В 17/00. Спосіб паліативного лікування раку молочної залози / Г.В. Бондар, І.Є. Сєдаков, Н.Г. Семикоз, В.М. Смірнов, Р.В. Іщенко; Донецький обласний протипухлинний центр. – № u 200512007; Заявл. 14.12.2005; Опубл. 15.08.2006, Бюл. № 8. – 4 с.

10. Деклараційний патент 16357 Україна, МПК А 61 В 17/00. Спосіб лікування раку молочної залози / Г.В. Бондар, І.Є. Сєдаков, В.М. Смірнов, Р.В. Іщенко, Р.В. Старушко, С.О. Алієва; Донецький обласний протипухлинний центр. – № u 200512009; Заявл. 14.12.2005; Опубл. 15.08.2006, Бюл. № 8.– 6 с.

11. Деклараційний патент 16358 Україна, МПК А 61 В 17/00. Спосіб сенсибілізації раку молочної залози / Г.В. Бондар, І.Є. Сєдаков, В.П. Тюменцев, Р.В. Іщенко, О.О. Тарасов; Донецький обласний протипухлинний центр. – № u 200512010; Заявл. 14.12.2005; Опубл. 15.08.2006, Бюл. № 8. – 4 с.

12. Специальное лечение больных запущенным раком молочной железы / Г.В. Бондарь, И.Е. Седаков, В.Н. Смирнов, Р.В. Ищенко // ХІ з’їзд онкологів України: Матеріали з’їзду (29 травня – 2 червня 2006 р.). – Київ, 2006.– С. 73.

13. Новые технологии в консервативном лечении рака молочной железы IV стадии / Г.В. Бондарь, Ю.В. Думанский, Ю.И. Яковец, И.Е. Седаков, В.Н. Смирнов, Д.В. Трухин, Р.В. Ищенко, Е.Ю. Хлопушин, А.И. Фефелов, Г.С. Балобан, В.П. Тюменцев, А.И.Александров // IV съезд онкологов и радиологов СНГ: Метериалы съезда (28 сентября – 01 октября 2006 г.). – Баку, 2006. – С. 120.

Іщенко Р.В. Терапія неоперабельного раку молочної залози. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.07 – онкологія. – Донецький державний медичний університет ім. М. Горького, Донецьк, 2007.

На основі кліничного матеріалу (119 хворих на рак молочної залози, що одержали комплексне паліативне лікування) розроблено нове наукове рішення актуального завдання сучасної онкомамології – розроблений вірогідно ефективний метод паліативного лікування пацієнток із первинно-неоперабельними формами раку молочної залози. На підставі результатів вивчення токсичності поліхіміотерапії при різних шляхах введення показана вірогідно більш низька токсичність при використанні селективної внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії. Дослідження кількісних характеристик гематологічної токсичності виявило статистично значимі (p=0,002) відмінності, при цьому медіанне значення ступеня токсичності в дослідній групі відповідало 2, а в контрольній групі – 3. Показано, що якість життя підвищується після лікування як для пацієнток контрольної (p=0,008), так і дослідної груп (p<0,001). При цьому середній бал оцінки фізичного стану після лікування в дослідній групі статистично значимо (p<0,001) вищий, ніж у контрольній. Застосування променевої терапії у два етапи в комплексі з селективною внутрішньоартеріальною поліхіміотерапією й гормонотерапією дозволяє одержати середню тривалість життя хворих 2,7 + 0,2 роки, тоді як при використанні системної терапії та стандартного курсу паліативної променевої терапії дозволяє одержати середню тривалість життя хворих 2,21+0,25 роки. Розроблена методика паліативного лікування дозволила досягти повний або частковий ефект в 73,35,1% випадків, тоді як при використанні системної терапії аналогічний ефект досягнутий у 50,07,5% випадків (розходження статистично значуще на рівні значимості p=0,02). Ризик прогресування захворювання для хворих дослідної групи у порівнянні з контрольною зменшується в ВР=3,4 (ДІ 1,4-8,4) рази (розходження статистично значиме, p=0,01).

Ключові слова: неоперабельний рак молочної залози, селективна внутрішньоартеріальна поліхіміотерапія, паліативне лікування.

Ищенко Р.В. Терапия неоперабельного рака молочной железы. – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.07 – онкология. – Донецкий государственный медицинский университет им. М. Горького, Донецк, 2007.

На основании клинического материала (119 больных раком молочной железы, получавших комплексное паллиативное лечение) разработано новое научное решение актуальной задачи современной онкомаммологии – разработан достоверно эффективный метод паллиативного лечения пациенток с первично-неоперабельными формами рака молочной железы. В исследуемую группу включены 75 больных, комплексное паллиативное лечение которых включало проведение селективной внутриартериальной полихимиотерапии в бассейне внутренней грудной артерии. Контрольную группу составили 44 женщины с первично-неоперабельным раком молочной железы сопоставимым по критериям TNM с исследуемой группой.

При оценке эффективности лечения больных исследуемой группы выявлено: полный эффект отмечен у 6 (8,0+3,1%) пациенток, частичный эффект – у 49 (65,3+5,5%) женщин, стабилизация процесса выявлена в 14 (18,7+4,5%) случаях, прогрессирование заболевания – в 6 (8,0+3,1%) наблюдениях. Использование системного пути введения химиопрепаратов у больных контрольной группы позволило достичь полного эффекта в 3 (6,8+3,8%) случаях, частичного эффекта – в 19 (43,2+7,5%) случаях, стабилизация процесса обнаружена в 10 (22,7+6,3%) наблюдениях, прогрессирования заболевания - у 12 (27,3+6,7%) пациенток. Различия распределений оценки эффективности лечения больных для больных контрольной и исследуемой группы является статистически значимым (p=0,02). Полученные данные показали, что риск прогрессирования заболевания для больных исследуемой группы по сравнению с контрольной уменьшился в ОР=3,4 (ДИ 1,4–8,4) раза (различие статистически значимо, p=0,01).

Из результатов работы следует, что применение предлагаемой методики позволяет повысить эффективность лечения по клинической шкале ESMO. Так, в исследуемой группе полный или частичный эффект достигнут в 73,35,1% случаев, в контрольной группе в 50,07,5% случаев (различие статистически значимо на уровне значимости p=0,02). При сравнении кривых выживаемости для этих групп выявлено статистически значимое различие (p<0,001 при использовании логрангового критерия с поправкой Йейтса). Таким образом, установлено, что больные у которых достигнут полный или частичный эффект лечения