МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ

ОСВІТИ ім. П.Л. ШУПІКА

КАРАБАНЬ Микола Володимирович

УДК 616.858-008.6-092-071-058

КОМПЛЕКСНА ПАТОГЕНЕТИЧНА ТЕРАПІЯ

ХВОРОБИ ПАРКІНСОНА

(клінічні, діагностичні, медико-соціальні аспекти)

14.01.15 – нервові хвороби

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ - 2007

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в ДУ „Інститут геронтології АМН України” (м.Київ)

Науковий консультант:

Доктор медичних наук, професор,

Заслужений діяч науки України

Маньковський Микита Борисович

ДУ „Інститут геронтології АМН України”,

Науковий консультант відділу вікової

фізіології та патології нервової системи

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Міщенко Тамара Сергіївна,

ДУ „Інститут неврології, психіатрії та наркології АМН України,

керівник відділу судинної патології головного мозку (м.Харків)

доктор медичних наук, професор Зозуля Іван Саввович, Національна

медична академія післядипломної освіти імені П.Л.Шупика МОЗ України,

завідувач кафедри медицини невідкладних станів (м.Київ)

доктор медичних наук, професор Соколова Лариса Іванівна,

Національний медичний університет ім. Богомольця, кафедра

нервових хвороб, професор кафедри

Захист відбудеться „27” грудня 2007 р. об __11___ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.613.01 при Національній медичній академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупіка МОЗ України за адресою: 04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупіка МОЗ України за адресою: 04112, М. Київ, вул. Дорогожицька, 9

Автореферат розісланий „23” листопада 2007 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Т. М. Калі щук-Слободін

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Хвороба Паркінсона (ХП) характеризується неухильним прогресуванням, неминуче призводить до інвалідності і значних соціально-економічних витрат суспільства. В останні десятиліття частота ХП зростає, збільшується кількість хворих серед осіб працездатного віку [В.Л. Голубев  и соавт., 1999; В.Н Шток ., Н.В Фёдорова ., 2002; Г.Н.Крыжановский и соавт., 2002; В.В.Безруков и соавт., 2005]. У структурі загальної популяції ХП зустрічається з частотою 67-187, а в Україні – 133 на 100.000 населення [R.J.Marttila et al., 1997; M.C.de Rijk et al., 1997; С.П.Московко, 2006]. Зі збільшенням віку спостерігається зростання захворюваності, у літніх людей ХП досягає 1,9%-6,9% в популяції [A.Rajput et al., 2003]. Це визначає велику медико-соціальну значущість проблеми і необхідність подальшої розробки методів фармакотерапії і реабілітації хворих. Виявлено, що адекватне лікування ХП навіть зі зниженням темпу прогресування захворювання всього на 10%, дозволяє заощаджувати в системі охорони здоров’я і соціального забезпечення розвинутих країн до $327 щорічно [C.W.Olanow et al., 2000; W.C.Koller, W.Tse, 2004; J.Jankovic, 2003; Звіт ВООЗ, 2004]. З цього виходить, що на діагностику, адекватне лікування і своєчасне проведення заходів медико-соціальної реабілітації потрібно витрат у багато разів менше, ніж на догляд за тяжко хворими, інвалідами та на підтримку їх життя.

Згідно з сучасними даними, ХП вважають хворобою нейромедіаторного обміну, а специфічною біохімічною особливістю захворювання - недостатність продукції дофаміну (ДА) у базальних гангліях [O.Hornykiewicz, C.Marsden, 1999; В.П.Бархатова, 2002; W.Poewe, G.Wenning, 2002; P.Jenner, 2004; J.Rao, 2007].

Патогенетична терапія ХП на сучасному етапі спрямована на корекцію головних ланцюгів порушеного нейромедіаторного обміну у мозку за допомогою основних класів протипаркінсонічних препаратів, до яких відносяться агоністи ДА-рецепторів, блокатори глутаматних рецепторів, інгібітори МАО-Б і КОМТ , холіноблокатори, леводопа-вміщуючі препарати [Н.Б.Маньковский, 1982-2006; W.H.Oлrtel, N.P.Quinn, 2002; W.Koller, C.W.Olanow, 2003; O.Rascol et al., 2003; M.A.Hely et al., 2005].

Оскільки основу лікування ХП становить довічний прийом препаратів, при багаторічному їх застосуванні виникає ряд побічних явищ і незвичайних клінічних феноменів, які становлять основу клінічного патоморфозу симптомів захворювання, власне самі вимагають постійної корекції, особливо це стосується засобів, що містять леводопу [В.Н.Шток, Н.В.Федорова, 2002; A.H.Schapira, 2004; N.Ogawa et al., 2005; S.Fahn et al., 2005; M.L.Dodd et al., 2005]. Враховуючи те, що леводопавикликані дискінезії, як ускладнення багаторічної терапії, виникають у 50-70% хворих уже у перші роки лікування, розробка терапевтичної стратегії, спрямованої на зменшення ймовірності розвитку цих ускладнень є актуальною і сприяє поліпшенню якості життя хворих на ХП.

Незважаючи на успіхи сучасної фармакотерапії рухових порушень при ХП, які дозволили суттєво подовжити тривалість життя хворих, на сьогоднішній день окреслились нові проблеми в лікуванні ХП, пов'язані з розвитком так званих немоторних симптомів – деменції, психотичних порушень, афективних розладів [E.Mеlamed, 2000; Н.Ю. Бачинская и соавт., 2000; M.Emre, 2003; Н.Н.Яхно, В.В.Захаров, 2005]. При цьому, сучасна діагностика когнітивних розладів у хворих на ХП має ключове значення для оцінки прогнозу захворювання, планування перспективної тактики лікування [B.Dubois, B.Pillon, 2003].

Успіхи в галузі новітніх технологій діагностики нейродегенеративних захворювань ЦНС, зокрема, ХП, надали реальну можливість прижиттєво вивчати не тільки структурні зміни головного мозку, але й оцінювати такі функціональні параметри, як метаболізм тканини в будь-якій зоні мозку [K.Abe et al., 2000; D.Brooks, 2002; P.B.Barker, D.M.Lin, 2006].

Оскільки метаболічні розлади в мозку випереджають у часі появу структурних порушень, застосування методів функціональної нейровізуалізації дозволяє значно зменшити тривалість діагностичної фази з метою своєчасного вживання заходів медикаментозної профілактики ускладнених форм клінічного перебігу захворювання [A.Schrag, N.Quinn, 2000; О.С.Левин, 2003; C.M.Kemp, 2005].

Слід вважати, що сучасний методичний рівень in vivo протонної магнітно-резонансної спектроскопії (1Н МРС) дозволяє об'єктивізувати зміни церебрального метаболізму, оцінити його роль у формуванні клінічних особливостей ХП уже на ранніх стадіях розвитку захворювання [M.Firbank et al., 2002; V.A.Rogozhyn et al., 2004; P.B.Barker, D.M.Lin, 2006], а результати in vivo 1Н МРС дослідження в сполученні з даними багатопрофільного клініко-нейрофізіологічного аналізу функціональної активності мозку зможуть стати доказовою базою для створення алгоритму діагностики і прогнозу розвитку ХП на різних стадіях перебігу захворювання.

На сьогоднішній день є підстави для обговорення проблеми профілактики ХП, яка має передбачати, насамперед, виявлення осіб з групи ризику, особливо серед родичів хворих на ХП [Y.Tanaka et al., 2001; С.Н.Иллариошкин, 2003]. З іншого боку, ефективність заходів профілактики прогредієнтності перебігу ХП залежить від своєчасної діагностики етапів розвитку захворювання і стадії патологічного процесу.

Розробка всіх цих проблем являє собою актуальну задачу клінічної неврології і є реальною основою на шляху впровадження державної системи організації допомоги хворим на ХП, що включає як медичні, так і соціальні аспекти реабілітації.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Основні матеріали дисертації були розроблені в ході виконання науково-дослідних робіт відділу клінічної фізіології і патології екстрапірамідної нервової системи Інституту геронтології АМН України: "Дослідження впливу антагоністів глутаматних рецепторів і альфа-адреноблокаторів на функціональний стан головного мозку, вивчення можливості їх застосування в комплексній патогенетичній терапії хворих на хворобу Паркінсона" (№ держреєстрації 0101U002030, шифр 00.79.01), "Дослідити вікові особливості клінічного перебігу і медикаментозної терапії хвороби Паркінсона у хворих з супутнім цукровим діабетом 2 типу та артеріальною гіпертензією" (№ держреєстрації 0104U002271, шифр 00.16.04) и "Дослідження метаболічних функціональних особливостей корково-підкоркових структур головного мозку у хворих на хворобу Паркінсона на різних стадіях клінічного перебігу захворювання" (№ держреєстрації 0105U001226, шифр 00.16.04).

Мета дослідження – підвищити ефективність патогенетичної терапії хворих на хворобу Паркінсона на основі комплексного діагностичного підходу до оцінки клінічного перебігу захворювання, його зв'язку з результатами лікування на різних стадіях розвитку і з медико-соціальними факторами інвалідизації, розробленого алгоритму діагностики і лікування ХП і принципів етапної патогенетичної терапії ХП.

Задачі дослідження

1. Провести порівняльний аналіз ефективності основних класів протипаркінсонічних препаратів при початковій монотерапії і в умовах багаторічного комбінованого їх застосування у хворих на ХП за даними лонгитудинального спостереження.

2. Визначити види побічних ефектів багаторічної фармакотерапії хворих на ХП, типи клінічної трансформації основних симптомів захворювання при лікуванні препаратами, що містять леводопа, розробити методи їх корекції.

3. Встановити особливості впливу коморбідних захворювань (цукровий діабет 2 типу, артеріальна гіпертензія) на клінічні особливості перебігу хвороби Паркінсона

4. Провести клініко-генеалогічний аналіз розвитку ХП у пробандів та їх родичів, виявити діагностичне значення клініко-електроміографічних кореляцій як прогностичного маркеру можливості успадкування захворювання. Вивчити можливий зв'язок клінічного перебігу ХП з довжиною теломер.

5. Проаналізувати особливості нейропсихологічних порушень у хворих на ХП, вплив деменції і депресії на формування клінічних синдромів захворювання.

6. Визначити стан мозкового кровообігу і церебрального електрогенезу у хворих на ХП і їх взаємовідносини зі стадійністю і клінічними особливостями перебігу захворювання.

7. Вивчити особливості метаболізму головного мозку у хворих на ХП за даними in vivo протонної 1Н-МР-спектроскопії на різних стадіях перебігу захворювання, його зв'язок з ефективністю лікування.

8. Вивчити вікові особливості взаємовідносин метаболічних, гемодинамічних, біоелектричних, і нейропсихологічних показників функціональної активності головного мозку у хворих на ХП. Дослідити інформативність запропонованого діагностичного комплексу як алгоритму для визначення прогнозу перебігу ХП і тактики багаторічної базисної терапії.

9. Вивчити особливості соціальної адаптації хворих на ХП в різних сферах життєдіяльності, вплив на якість життя, зв'язок зі ступенем важкості і тривалістю захворювання, вираженістю психо-емоційних порушень.

10. Розробити принципи комплексного патогенетичного лікування хвороби Паркінсона з урахуванням клінічного перебігу захворювання, факторів інвалідизації і ефективності багаторічної базисної терапії.

Об'єкт дослідження: хвороба Паркінсона

Предмет дослідження: Клініко-патогенетичні особливості ХП, вплив коморбідних захворювань і немоторних симптомів на перебіг ХП, клініко-генеалогічні особливості ХП, патофізіологічні механізми змін метаболізму головного мозку, церебральної гемодинаміки, морфометрії окремих структур мозку при ХП на різних етапах розвитку захворювання з урахуванням клінічного аналізу ефективності протипаркінсонічних препаратів в аспекті довготривалого спостереження.

Методи дослідження. Клініко-неврологічне і клініко-генеалогічне обстеження, електроміографія (ЕМГ), когнітивні (Р300) і моторні (УНХ) викликані потенціали головного мозку, нейро-психологічне тестування, магнітно-резонансна томографія (МРТ) головного мозку, магнітно-резонансна спектроскопія (1Н МРС) головного мозку, морфометрія гіпокампу, ультразвукова допплерографія, визначення ліпідного спектру, толерантності до глюкози, довжини теломер, статистичний аналіз.

Наукова новизна одержаних результатів. Одержані в дисертаційній роботі результати розкривають фундаментальні механізми, які лежать в основі порушень функціональної активності головного мозку у хворих на хворобу Паркінсона на різних стадіях її розвитку, вносять суттєвий вклад у вирішення актуальної проблеми розробки алгоритму діагностики ХП відповідно до типових варіантів клінічного перебігу захворювання, являють собою доказову базу для запропонованого принципу комплексної патогенетичної терапії хвороби Паркінсона.

Вперше представлено теоретичне і клінічне обгрунтування розробленої комплексної патогенетичної терапії (КПТ) хвороби Паркінсона на основі аналізу сучасних діагностичних критеріїв і прогностично взаємопов'язаних показників, які характеризують функціональну активність головного мозку, її динаміку під впливом лікування на різних стадіях розвитку захворювання і психосоціальної адаптації хворих.

Вперше дано оцінку фармакотерапевтичної ефективності основних класів антипаркінсонічних препаратів в аспекті довготривалого спостереження, проведено аналіз вікових особливостей клінічного перебігу ХП на фоні багаторічної леводопа-терапії і її ускладнень.

Вперше встановлено вплив коморбідних захворювань (ЦД 2-го типу, АГ) на клінічні особливості перебігу ХП, обгрунтовано необхідність диференційованого застосування агоністів ДА-рецепторів і альфа-адреноблокаторів в КПТ захворювання з метою профілактики розвитку цереброваскулярної патології.

Вперше проведено аналіз впливу немоторних симптомів ХП (когнітивні порушення, депресія) на особливості клінічного перебігу захворювання, показана залежність між ступенем когнітивних розладів, вираженістю порушень мови і постуральною стабільністю, дано оцінку впливу протипаркінсонічних препаратів на нейропсихологічний статус хворих в ході етапної медикаментозної терапії захворювання.

Вперше проведено клініко-генеалогічний аналіз розвитку ХП у пробандів і членів їх сімей. Показана інформативність електроміографічної методики (ЕМГ) в оцінці вірогідності наслідування ХП у осіб з групи ризику.

Установлено, що довжина теломер є найбільш раннім предіктором доклінічної стадії ХП.

Вперше отримані і проаналізовані дані нейровізуалізаційних методів прижиттєвої діагностики структурно-метаболічних змін головного мозку хворих на ХП одночасно з результатами клініко-нейрофізіологічного та нейропсихологічного обстеження одних і тих самих хворих на різних стадіях розвитку захворювання, яки дозволили розширити уявлення про фундаментальні механізми розвитку ХП і можливості патогенетично значущої медикаментозної терапії.

Вперше за даними in vivo 1Н МРС виявлені виражені порушення значень природних церебральних метаболітів (NAA, Cr, Cho) в чорній субстанції, лентикулярних ядрах і гіпокампі, що дозволяє значно скоротити тривалість "діагностичної фази" в оцінці прогностичних взаємовідносин клінічного перебігу захворювання з функціональною активністю головного мозку. Встановлено, що регіональні відмінності значень NAA/Cr в ділянці гіпокампу є нейрохімічним маркером ризику розвитку деменції у хворих на ХП.

Вперше показана висока інформативність методу in vivo 1Н МРС в оцінці первинного метаболічного ефекту і фармакокінетики леводопа-вміщуючих препаратів (діагностичний леводопа-тест). Збільшення концентрації NAA і Cr та зменшення Cho в чорній субстанції і гіпокампі відображає адекватність екзогенного транспорту леводопи і є маркером її фармакотерапевтичної активності.

Вперше встановлено зв’язок між мозковим кровотоком, концентрацією Cho в чорній субстанції, моторним потенціалом УНХ і порушеннями когнітивних функцій, що свідчить про роль адекватної гемодинаміки і церебрального метаболізму в процесах екстрапірамідної регуляції моторики, навчання та уваги.

Вперше розроблено алгоритм комплексної патогенетичної терапії у хворих на ХП різного віку у відповідності з типовими варіантами перебігу захворювання.

Вперше проведено дослідження якості життя і соціальної адаптації хворих на ХП в основних сферах життєдіяльності, показано вплив психо-соціальної дезадаптації на ступінь інвалідизації та ефективність фармакотерапії на різних стадіях перебігу захворювання.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблені принципи комплексного патогенетичного підходу до лікування хвороби Паркінсона з урахуванням клінічного перебігу захворювання, особливостей функціонального стану головного мозку на різних стадіях його розвитку, ефективності багаторічної базисної терапії та її ускладнень, є основою заходів патогенетичної профілактики прогредієнтності перебігу захворювання.

Показана доцільність ЕМГ-обстеження родичів хворих на ХП для діагностики латентної екстрапірамідної недостатності, яка є фактором ризику розвитку паркінсонізму.

Показана ефективність агоністів ДА-рецепторів у диференційованій терапії хворих на ХП, яка супроводжується цукровим діабетом 2 типу. Визначено патогенетично значущий вплив альфа-адреноблокаторів (ніцерголін) на стан церебральної гемодинаміки у хворих на ХП з АГ. Встановлена позитивна роль ноотропних препаратів (енцефабол) в КПТ хворих на ХП з деменцією. Показано сповільнення темпу прогресу захворювання шляхом активації дофамінової трансмісії і впливу на процес апоптоза ДА-нейронів (церебролізін), природного захисту і компенсації у мозку, покращення функції ГЕБ (екстракт гінкго білоба).

Розроблено алгоритм етапної патогенетичної терапії ХП у хворих середнього і похилого віку, від моменту першого звертання хворого до подальших стадій розвитку захворювання, наведено варіанти прогнозу перебігу ХП у зв’язку з виявленням метаболічних, гемодинамічних, нейрофізіологічних та клінічних показників, що характеризують функціональну активність головного мозку.

Виявлена залежність психо-соціальних факторів, що характеризують якість життя хворих на ХП, від успішності патогенетичної терапії захворювання.

Матеріали роботи використані у створенні методичних рекомендацій по застосуванню основних класів протипаркінсонічних препаратів.

Результати досліджень впроваджені в практику ДУ "Інституту геронтології АМН України", а також в учбовий процес і науково-дослідну роботу кафедри терапії і геріатрії і кафедри неврології №1 Національної медичної Академії післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України, кафедри нервових хвороб та нейрохірургії Української медичної стоматологічної академії МОЗ України, неврологічне відділення 9-ої клінічної лікарні м.Києва.

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є самостійним науковим дослідженням автора. Дисертантом самостійно проаналізована наукова література і проведені патентні дослідження з проблеми хвороби Паркінсона, визначена мета і завдання дослідження, самостійно розроблена програма досліджень, методичні основи для оцінки функціональної активності головного мозку хворих на ХП. Дисертантом самостійно проведено комплексне клініко-неврологічне, нейрофізіологічне, нейропсихологічне і соціологічне дослідження хворих, узагальнені і проаналізовані отримані результати. Дослідження мозкового кровообігу проведені спільно з канд.мед.наук Н.В.Карасевич, метаболізму мозку методом 1Н МРС спільно з канд. фізико-математичних наук З.З.Рожковою, біоелектричної активності головного мозку спільно з доктором мед. наук Е.П.Луханіною. Автором самостійно проведена статистична обробка результатів дослідження, написані всі розділи дисертації, сформульовані висновки і практичні рекомендації, забезпечено їх впровадження в медичну практику.

Апробація результатів дисертації. Результати роботи доповідалися і обговорювалися на: ІІ Національному конгресі неврологів, психіатрів і наркологів України (Харків, 2002), ІІІ Всеросійському конгресі з патофізіології (Москва, 2004), IV Національному конгресі геронтологів і геріатрів України (Київ, 2005), ІІ Українському симпозіумі з міжнародною участю "Екстрапірамідні захворювання і вік" (Київ, 2004), ІІІ Національному конгресі неврологів, психіатрів і наркологів України (Харків, 2007), 7 th Congress of the EFNS (Helsinki, Finland, 2003), 16th European Congress of Radiology (Vienna, Austria, 2004), World Parkinson Congress (Washington, USA, 2006), Movement Disorders Society International Congress (Kyoto, Japan, 2006), 10th Congress of the EFNS (Glasgow, UK, 2006), 8th International Conference for Alzheimer's and Parkinson's Diseases (Zalzburg, Austria, 2007), 11th Congress of EFNS (Brussels, 2007), 1st World Congress on Controversies in Neurology (Berlin, Germany,2007).

Публікації. Основні положення дисертації опубліковані у 53 роботах, серед них – 29 статей, з яких 23 – у фахових виданнях, 1 монографія у співавторстві, 4 методичні рекомендації, 18 публікацій в матеріалах конгресів і конференцій (вітчизняних 8, закордонних – 10), 1 деклараційний патент на винахід.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена на 360 сторінках машинописного тексту (з них основного тексту 312 сторінок), складається зі вступу, огляду літератури, 7 розділів власних досліджень, аналізу і узагальнення результатів дослідження, висновків, списку літературних джерел (97 - кирилицею та 386 –латиницею). Роботу ілюстровано 47 таблицями та 47 малюнками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. В роботі наведені результати багатопрофільного обстеження 1367 хворих на ХП середнього (45-59 років) та похилого (60-74 роки) віку зі стадією захворювання 1,5-4,0 (по Хен-Яру) і 334 клінічно здорових осіб відповідного віку (контроль). У групу динамічного спостереження і аналізу за допомогою комплексного методичного підходу було включено 352 хворих на ХП, які знаходяться на диспансерному обліку у відділенні екстрапірамідних захворювань Інституту геронтології АМН України протягом 10 років. Визначення ступеня тяжкості стану хворих оцінювалась за міжнародною шкалою стадійності ХП Hoehn-Yahr (Хен-Яр) в модифікації I.Tetrud, J.Langston (1989). Для кількісної оцінки основних симптомів ХП застосовували уніфіковану шкалу оцінки хвороби Паркінсона - UPDRS [S.Fahn, R.Elton, 1987]. Клінічний діагноз встановлювався згідно з критерієм "включення-виключення" у відповідності з вимогами Мозкового Банку Суспільства ХП Великої Британії [A.J.Hughes et al., 1992]. Ступінь денної активності та якості життя хворих на ХП визначали в процентах за шкалою активності у повсякденному житті [R.Schwab, A.England, 1987]. Вираженість дискінезій, як ускладнення леводопа-терапії, оцінювали за шкалою дискінезій [J.Obeso, 1976].

В клінічних групах хворих на ХП переважали чоловіки (61,3%). Середній вік до початку хвороби складав 54,8±9,9 років. Факторами, що передують дебюту ХП, виявилися: стрес (19%), оперативні втручання і переломи кінцівок (2%), загострення соматичних захворювань (1,5%), черепно-мозкова травма (1%). У 77% хворих захворювання почалося без очевидних причин. Обтяжлива спадковість з паркінсонізму простежувалася у 18% хворих, у 12% хворих в анамнезі були родичі, які страждали на ессенціальний тремор.

У хворих на ХП були виявлені супутні захворювання: артеріальна гіпертонія (48,5%), серцево-судинні (29%), цукровий діабет 2 типу (8,7%), шлунково-кишкові (8%).

Для оцінки мнестичних функцій використовували шкалу MMSE (mini mental state examination – міні тест ментального обстеження), яка складається з ряду субтестів, що дозволяють швидко та ефективно оцінити орієнтування в часі, місці, стан короткочасної, довгочасної пам’яті, функцію мови, гнозису, праксису [M.F.Folstein, 1975]. Для визначення об’єму короткочасної та тривалої пам’яті використовували тест запам’ятовування 10 слів [А.Р.Лурия, 1973]. Використовували також батарею тестів на лобну дисфункцію - БТЛД [B.Dubois, 1999]. Психо-емоціональний стан оцінювали за допомогою шкали Спілбергера, яка давала змогу аналізувати особистісну (ОТ) і ситуативну (СТ) тривожність. Ступінь депресії виміряли за допомогою шкали Бека.

Для визначення характеру і ступеня соціальної адаптації застосовувалась шкала самооцінки соціальної адаптації хворих на ХП - ШССА [Ж.М.Глозман, М.С.Ковязина, 1991], яка дає можливість визначити ступені адаптації (в балах) в різних сферах життєдіяльності: професійно-трудовій, сімейно-побутовій і в самообслуговуванні. Застосовували міжнародний опитувальник PDQ-39 [V.Peto et al., 1999].

Магнітно-резонансно-томографічні (МРТ) і магнітно-резонансно-спектроскопічні (in vivo 1Н МРС) дослідження проводилися на ЯМР-томографі 1,5 Т Magnetom vision Plus (SIEMENS) на базі науково-діагностичного центру "Здоров’я" літніх людей" АМН України. Ступінь вираженості атрофічних МРТ-змін оцінювали кількісним методом, використовуючи візуально-рейтингову шкалу [И.В.Литвиненко и соавт., 2003]. Структурні (локальні і дифузні) зміни білої речовини по типу лейкоареозу оцінювали за 3-бальною шкалою F.Fazecas et al., (1993) в модифікації О.С.Левина (2003).

Спектри метаболітів методом in vivo 1Н МРС записано з використанням методу STEAM за такими параметрами зібрання даних: час повторення імпульсної послідовності ТR= 1500 мс; проміжок часу між другим і третім 90о -ними імпульсами Тм= 13 мс; час формування сигналу еха ТЕ= 20 і 135 мс; об’єм області інтересу (ОІ) VROI = 1-8 cм3, а також методу 2D CSI: ТR= 1500 мс; Тм= 13 мс; ТЕ= 135 мс; VROI = 8 x 8 x 2 cм3. Для вимірювання часів релаксації спектри записували при ТЕ= 135, 155, 175, 200 і 235 мс. За допомогою методу in vivo МРС на ядрах 1Н експериментально досліджено регіональні та вікові залежності часів релаксації протонів і вмісту метаболітів тканини головного мозку. Визначення вмісту основних метаболітів – N-ацетиласпартату (NAA), креатину (Cr), холіну (Cho) у відносних одиницях проводилося у білій (лобова ділянка), сірій (потилична ділянка) речовині, в ділянці гіпокампа, блідої кулі і чорної субстанції обох півкуль.

Дослідження біоелектричної активності головного мозку (ЕЕГ) проводили на універсальній комп’ютерній системі "МБ-Нейрокартограф" (Москва), сумісного персонального комп’ютера і 16-канального енцефалографа фірми "Medicor" (модель 16S, Угорщина). Записування ЕЕГ здійснювалося монополярно по Міжнародній системі 10-20 при частоті фільтрації 30 с, частоті оцифровки 90 Гц і сталої часу 0,3 с. Під час дослідження когнітивного потенціалу Р300 використовували монополярну ЕЕГ від фронтального (F2), центрального (Cz) и париетального (Pz) відведень. Амплітуда і латентність потенціалу Р300 вимірювалась в інтервалі 250-600 мс. Умовну негативну хвилю – УНХ (в англомовній літературі - contingent negative variation, CNV) реєстрували з використанням звукових запобіжного (50 дБ HL) і пускового (80 дБ HL) сигналів. Визначали тривалість УНХ(с), площу негативу і середню амплітуду.

Дослідження мозкового кровообігу за допомогою ультразвукової доплерографії (УЗДГ) було проведено за стандартною методикою Інституту неврології РАМН [Ю.М.Никитин, 1998] на апараті "СОНОМЕД" (Росія). Дослідили плин крові по магістральним артеріям голови – загальній сонній артерії (ЗСА), середній мозковій артерії (СМА), сифону внутрішньої сонної артерії (ВСА), надблокової артерії (НБА) і по основній артерії (ОА).

Біоелектричну активність м’язів вимірювали методом поверхневої електроміографії (ЕМГ) с m.biceps brachii и m.triceps brachii правої і лівої рук в стані спокою і при дозованому фізичному навантаженні на апараті "Medicor MG440". Використання методу побудови обгинаючої амплітуду ЕМГ дозволяло виявляти наявність ритмічних залпових розрядів з частотою 4-7 Гц [E.Lukchanina et al., 2000].

Для діагностики порушеної толерантності до глюкози проводили пероральний глюкозотолерантний тест (ГТТ) згідно з вимогами ВООЗ [М.И.Балаболкин и соавт., 2000]. Рівень глюкози визначали за допомогою стандартних наборів фірми Boehringer Mannhaim GmbH (Германія) на аналізаторі Autolab-18. Стан ліпідного обміну оцінювали стандартними наборами на Photometer 5010 фірми Boehringer Mannhaim GmbH (Германія) по вмісту в плазмі крові загального ХС, холестерину в ліпопротеїдах низької (ХС-ЛПНЩ) і високої (ХС-ЛПВЩ) щільності, апо-В-континентних ЛП (Апо-ВЛП).

Статистична обробка даних проведена за допомогою стандартного статистичного пакету "Microsoft Excel 97", "Statistica for Windows 6.0", "Mathematica 5,0". Були розраховані середні значення показників та похибка середніх, проведено кореляційний та факторний аналіз. Встановлено вірогідність розбіжностей відповідно до t-критерію Стьюдента.

Результати досліджень та їх обговорення. Проведено клінічний аналіз ефективності основних класів протипаркінсонічних препаратів у хворих на ХП середнього та похилого віку при початковій монотерапії та в умовах тривалого комплексного їх застосування за даними лонгітудинального (протягом 8-10 років) спостереження за клінічним перебігом ХП у 352 хворих віком 42-77 років, що знаходилися на диспансерному обліку у відділенні екстрапірамідних захворювань Інституту геронтології АМН України. Проаналізовано особливості впливу патогенетичної терапії ХП на основні симптоми захворювання, а також частота побічних явищ при застосуванні основних класів протипаркінсонічних препаратів.

Встановлено, що темп прогресування ХП залежить від віку до початку хвороби, адекватності фармакотерапії і стадії захворювання, наявності супутніх захворювань. Виділено три основних варіанта перебігу ХП: 1) швидкий темп прогресування, коли зміна стадій відбувається протягом 1,5-2 років; 2) помірний темп прогресування зі зміною стадій, який триває від 3 до 5 років; 3) повільний темп прогресування, коли процес плавно переходить від однієї стадії до іншої через 5 років і більше. Повільний темп прогресування відзначався під час дебюту ХП у пацієнтів віком 61-70 років, швидкий – коли захворювання починається у віці від 51 до 60 років. Клінічна форма ХП значною мірою пов’язана з темпом прогресу захворювання. Так, швидкий темп прогресування ХП поєднувався з акинетико-ригідним синдромом (60% спостережень), помірний темп - переважно з ригідно-дрижальним (49% випадків), повільний – з дрижально-ригідним синдромом (54% спостережень) і не зустрічався у поєднанні з акинетико-ригідним.

Під час тривалого спостереження за клінічними проявами ХП виділені: рівномірно прогресуючий (прогредієнтний) і прогредієнтно-ремітуючий типи перебігу захворювання, які не мають вірогідної залежності від віку до початку хвороби. При прогредієнтно-ремітуючому типі перебігу ХП погіршення стану хворих провокувалося: загостренням супутніх соматичних захворювань (52%), оперативними втручаннями під загальним наркозом (24%), прийомом нейролептичних засобів (18%), а також неадекватною фармакотерапією, особливо нерегулярним прийомом протипаркінсонічних препаратів(44%).

Найчастіше побічні явища фармакотерапії у хворих на ХП спостерігались при застосуванні леводопа-вміщуючих препаратів (72,2%), трохи рідше – на тлі прийому амантадину (49,9%) і холіноблокаторів (47,1%). Гастроентерологічні побічні ефекти відзначалися у 8,4% випадків під час лікування холіноблокаторами, у 12,4% - на тлі прийому амантадину, у 8,5% пацієнтів – під час лікування леводопа-вміщуючими препаратами (ЛВП). Лікування амантадином супроводжувалося виразними вегетативними побічними явищами у 16,2% спостережень, неврологічними – у 13% випадків у вигляді порушення сну, запаморочення, головних болей, стійким симптомом "мармуровості" шкіри у 46% пацієнтів. Прийом ЛВП ускладнювався неврологічними побічними ефектами у 36,0% випадках у вигляді лікарських дискінезій, галюцинаторного синдрому, які виникають через 1-2 роки від початку лікування, що, як правило, було пов’язано з неконтрольованим збільшленням добової дози препарату і супутньою соматичною патологією. Фармакологічна ефективність та побічні ефекти ЛВП, що виникають у хворих на ХП внаслідок тривалого прийому цих препаратів, вимагало окремої оцінки, а це пов’язано з формуванням, так званого, "клінічного патоморфозу" клінічної симптоматики і надзвичайних труднощів його корекції в умовах диспансерного ведення таких хворих. Частота побічних ефектів ЛВП (наком, левоком, мадопар) визначалася середньою добовою дозою леводопи. При добовій дозі леводопи більше 500 мг/доб частота гастроентерологічних, серцево-судинних і вегетативних побічних ефектів наростали. Неврологічні побічні ефекти проявлялися різними варіантами дискінезій, які спостерігалися у 28±2,1% хворих через 3-5 років від початку терапії. Після 5 років прийому ЛВП дискінезіями страждали 52±4,2% хворих, з них дискінезії на пике дози відмічалися у 23±2,9% хворих, початку дії дози - у 11 ± 2,2%.

Призначення цим хворим ЛВП пролонгованої дії (ПД) значно покращувало якість життя і нівелювало тяжкість дискінетичного синдрому.

Після 3-х тижневого курсу лікування пацієнтів, хворих на ХП, препаратом леводопи/карбідопи ПД по 430,2±24,5 мг/добу відмічалося зниження ступеня тяжкості захворювання за шкалою UPDRS. Так, мало місце покращення психічних функцій на 28,6%, повсякденної активності – на 34,6%, рухової активності - на 15,1%, зниження сумарного моторного балу на 14,1% (р <0,05), зменшення тривалості дискінезій по відношенню до загальної денної активності на 30,4% (р < 0,001), збільшення тривалості (у хв.) ефекту разової дози на 51,5%. Відзначалось збільшення тривалості добових періодів "включення" ("оn") на 18%, що поєднувалося зі зменшенням періодів "виключення" ("off") на 27,5%, зменшенням вираженості дискінезій на 22,7% (р < 0,01) і покращенням часу виконання спеціальних маніпулятивних проб – часу сенсомоторної реакції і моторного темпу (р <0,05).

Проаналізовано вплив курсового прийому неерголінового агоніста Д2-рецепторів праміпексолу (мірапекс) в дозі 1,5 г/добу на леводопа-індуковані рухові ускладнення у 28 хворих на ХП з 2-3 стадією хвороби (по Хен-Яру), які приймали ЛВП протягом 6,1±3,2 років. Встановлено зменшення періоду "виключення" (з 476,5±35,7 до 250,0±36,3 хв.), збільшення періоду "включення" (з 493,4±25,1 до 744,7±21,1), зменшення вираженості дискінезій з 6,1±0,7 до 4,3±0,3 балів (р < 0,01). Встановлено, що призначення будь-якого протипаркінсонічного препарату має починатися з мінімальних доз в умовах індивідуального підбору разових і добових дозувань в межах "терапевтичного вікна" зі встановленням оптимальної і добової дози, яка викликає максимальний клінічний ефект.

Вплив коморбідних захворювань (цукровий діабет 2 типу, артеріальна гіпертензія) на клінічні особливості перебігу хвороби Паркінсона. Взаємовідносини залежних від віку захворювань, які виникають у одного і того ж пацієнта, суттєво впливають на клінічний перебіг основного захворювання [Д.Ф.Чеботарев, О.В.Коркушко, 1997; В.В.Фролькис, 1998].

При ХП виявлено поглиблення характерного для процесу старіння зниження толерантності до глюкози, яке є наслідком порушень регуляції вуглеводного обміну. Встановлено, що за показниками вмісту глюкози в крові, як натще, так і в динаміці ГТТ, у хворих на ХП з НТГ рівень глікемії був вірогідно вищий, ніж у хворих на ХП з нормальною толерантністю до глюкози (р < 0,01).У хворих на ХП з супутнім ЦД 2 типу рівень глюкози натще становив 8,82±0,56 ммоль/л, а через 2 години після сніданку – 12,1±0,78 ммоль/л, що було вірогідно вище, ніж відповідні показники у хворих з нормальною і порушеною толерантністю до глюкози (р<0,01).

Оскільки регуляція вуглеводного обміну лінійно залежить від стану метаболізму ліпідів, проведено дослідження ліпідного спектру у хворих на ХП з нормальною (1 гр., n=45), порушеною (2 гр., n=22) толерантністю до глюкози і у хворих (3 гр., n=29) з супутнім цукровим діабетом 2 типу. У хворих 1 гр. виявлено більш високий, ніж у здорових осіб, рівень загального ХС і КА, тенденція до збільшення рівня ХС ЛПНЩ (на 17%) и ТГ (на 9%). У хворих 2 групи спостерігалось поглиблення порушень ліпідного спектру, при цьому рівень ХС ЛПВЩ падає нижче норми, а КА вірогідно зростає (р < 0,01). У хворих з супутнім ЦД 2 типу (3 група) виявлено найбільш виражену дисліпопротеїдемію: високий показник загального ХС (6,6 ± 0,4 ммоль/л) сполучався з високим рівнем КА (5,9 ± 0,4), АпоВ (145 ± 1,7 мг/дл) і ТГ (2,2 ± 0,1 ммоль/л), що вказує на перевагу утворення фракцій атерогенних ЛПНЩ і ЛПДНЩ.

Слід гадати, що сучасна корекція у таких хворих дисліпопротеїдемії, яка є фактором ризику розвитку судинної патології, буде сприяти профілактиці розвитку можливих судинних ускладнень. У зв'язку з цим проведено вивчення впливу агоністів ДА-рецепторів (бромокриптіну ) на показники ліпідного обміну у 63 хворих на ХП. Препарат призначався в режимі курсового лікування протягом 25 днів на фоні базисної протипаркінсонічної терапії в дозі 7,5 мг/добу. В результаті лікування рівень загального ХС знизився на 10,9% у 2 групі і на 12,3% в 3 групі. Концентрація атерогенного ХС ЛПНЩ знизилась у 2 групі на 28,6%, а у хворих 3 групи на 18,2% (р<0,05); значно підвищився рівень антиатерогенного ХС ЛПВЩ на 25% в 1 групі, на 27% у 2 групі, на 26% - в 3 групі (р<0,01).

На фоні лікування відзначено вірогідне поліпшення клінічних проявів захворювання у вигляді збільшення денної активності, і сумарного моторного балу (р<0,01), нормалізація рівня АД у осіб, схильних до артеріальної гіпертензії. Отримані дані дають підставу рекомендувати агоністи ДА-рецепторів як препарати вибору в диференційованій терапії хворих на ХП з порушеною толерантністю до глюкози і супутнім СД 2 типу на всіх стадіях лікування для профілактики розвитку судинних уражень мозку.

Виявлено наявність артеріальної гіпертензії (АГ) в 48,5% випадків у 352 обстежених хворих на ХП. Відзначено, що у хворих на ХП з супутною АГ важкість клінічної симптоматики зростала швидше, ніж у групі хворих без АГ. У хворих з АГ і стажем хвороби більше 12 років відмінності в ступені вираженості клінічної симптоматики з хворими на ХП без АГ є вірогідними (р<0,05). При УЗДГ обстеженні стану церебральної гемодинаміки встановлено вірогідне зниження середніх значень швидкості кровотоку по ЗСА, ВСА и СМА (р<0,05). Відзначено, що у хворих на ХП без АГ відбувається поступове зниження швидкості кровотоку на протязі 5-8 років від дебюту захворювання, в той час як у хворих на ХП з АГ швидкість кровотоку значно знижена уже в початкових стадіях хвороби, а в подальшому продовжує залишатись на більш низькому рівні порівняно з хворими без АГ (р<0,01).

Патогенетично значуща корекція гемодинамічних порушень у хворих на ХП з АГ була проведена за допомогою курсового лікування препаратом ніцерголін (серміон) у 32 пацієнтів середнього та похилого віку зі стадією захворювання 1,5-3,0 (по Хен-Яру), тривалістю 6,0±1,2 років. Ніцерголін, як альфа-адреноблокатор і непрямий активатор обміну ДА, призначався в дозі 30 мг/добу протягом 25 днів на фоні базисної протипаркінсонічнолї терпаії. В результаті проведеного лікування спостерігалось зниження сумарного моторного балу UPDRSIII з 45,3±2,0 до 39,4±1,2 (р <0,05), нормалізація швидкості кровотоку по ЗСА і НБА, що можна розглядати як ознаку компенсаторної регуляції гемодинаміки і можливості застосування ніцерголіну (серміону) в патогенетичній терапії ХП у хворих з супутньою АГ.

Клініко-генеалогічні особливості хвороби Паркінсона. В епідеміологічних дослідженнях показано вдвічі більшу імовірність отримати ХП у родичів хворих порівняно з контролем [A.Elbaz et al., 1999; H.Hattori et al., 2003], при цьому для визначення генетичного внеску в розвиток ХП застосовувались і поодинокі близнюкові дослідження. В ході даного дослідження уточнювалась наявність спадкового фактору у виникненні ХП, встановлювався тип успадкування в родинних випадках захворювання, проведено аналіз внутрішньородинних клінічних особливостей ХП, показані діагностичні можливості ЕМГ для прогнозу розвитку ХП у осіб з групи ризику.

Проведено клініко-генеалогічне обстеження 52 родин, в яких ХП діагностована у пробандів і де , за даними анамнезу, рівномірно зустрічались випадки аутосомно-домінантного (23 хворих) і спорадичного (22 хворих) випадків виникнення захворювання.

Більшість обстежених пробандів були у віці 50-72 років з тривалістю захворювання від 3-х до 15 років. У хворих на ХП з аутосомно-домінантним типом спадковості відзначались більш "молодий початок" хвороби, перевага акінетико-ригідного синдрому, що вважається клінічно і прогностично менш сприятливим.

У родичів хворих на ХП при клінічному огляді в 46,8% випадків визначались окремі ознаки екстрапірамідної недостатності, підтверджені при ЕМГ обстеженні присутністю І-ІІІ типу біоелектричної активності м'язів, який розглядався як "умовно екстрапірамідний".

Так, якщо при ЕМГ спокою визначався в 79,2±2,4% випадків I тип і в 20,5±1,6% випадків I-III типи біоелектричної активності м'язів, що при функціональній ЕМГ з максимальним розгинанням і згинанням передпліччя різко зростала частота випадків I-III типу до рівня "залпової" активності, яка реєструвалась в 62,6±2,9% спостережень (р < 0,01). В цих випадках позитивний ЕМГ-тест вважали непрямим підтвердженням аутосомно-домінантного успадкування екстрапірамідного типу ЕМГ-активності у родичів першого ступеня спорідненості, яких зараховували до групи ризику з рекомендацією подальшого клінічного спостереження.

На моделі близнюкових досліджень перспектива клініко-ЕМГ діагностики генеалогічних особливостей при ХП простежувалась більш виразно. Під нашим спостереженням знаходились дві пари (жіноча і чоловіча) монозиготних близнюків. Встановлено, що у здорового близнюка наявні ЕМГ-ознаки екстрапірамідщної недостатності, які співпадають зі сторонністю гемісиндрому паркінсонизму у хворого со-близнюка.

Ризик розвитку ХП можливий при зміні структури теломер, які відіграють важливу роль в захисті хромосом від деградації при старінні і залежних від віку хворобах [В.В.Фролькис, 1998; R.Cawthon et al., 2003]. Обстежено 15 хворих на ХП віком 50-73 років зі стадією хвороби 1,5-3,0, середнім віком дебюту хвороби 45,4±1,6 років, тривалістю захворювання 4,5±3,2 років і 12 клінічно здорових людей відповідного віку (контроль).

Встановлено, що у хворих на ХП довжина теломер (як індивідуальна, так і в цілому по групі) вірогідно менша, ніж у контролі (р<0,01). Вимірювання довжини теломер у хворих на ХП середнього і похилого віку не виявило вірогідних вікових відмінностей, що підтверджує принципове положення про те, що тяжкість перебігу ХП визначаєтсья не стільки віковим фактором, скільки вираженістю (стадією) нейродегенеративного процесу. Аналіз взаємозв'язку клінічних проявів вираженості акінезії і ригідності у хворих на ХП з довжиною теломер показав наявність високовірогідної негативної кореляції (r=-0,761) між цими показниками. Можна гадати, що отримані результати дають підставу рекомендувати методику визначення довжини теломер, як найбільш раннього предиктора доклінічної стадії ХП у осіб, які входять до групи ризику, що складається з родичів хворих.

Нейропсихологічні порушення при хворобі Паркінсона. До немоторних симптомів ХП належать когнітивні розлади, депресія, тривожність, які здійснюють значний вплив на клінічний перебіг захворювання. Взаємовідносини рухових і когнітивних порушень, особливості їх проявів у хворих на ХП сприяють визначенню відносного внеску дофамінергічних і недофамінергічних