АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ НЕЙРОХІРУРГІЇ

імені академіка А.П.РОМОДАНОВА

КОНДРАТЮК ВАСИЛЬ ВІКТОРОВИЧ

УДК:616.831-006.328-07-08

МНОЖИННІ ВНУТРІШНЬОЧЕРЕПНІ МЕНІНГІОМИ: ДІАГНОСТИКА, ХІРУРГІЧНЕ ЛІКУВАННЯ

14.01.05 – нейрохірургія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2007

Дисертація є рукописом

Робота виконана в Інституті нейрохірургії ім. акад. А.П.Ромоданова АМН України

Науковий керівник: академік АМН України, доктор медичних наук, професор, Зозуля Юрій Панасович, Інститут нейрохірургії імені академіка А.П.Ромоданова АМНУ, директор

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Квасніцький Микола Васильович, Київська обласна комунальна клінічна лікарня, заступник головного лікаря з лікувальної роботи

доктор медичних наук Главацький Олександр Якович, Інститут нейрохірургії імені академіка А.П.Ромоданова, провідний науковий співробітник

Провідна установа: Одеський державний медичний університет, кафедра нейрохірургії та неврології, МОЗ України, м. Одеса

Захист відбудеться “26” червня 2007 р. о 12.00 годині на засіданні Спеціалізованої вченої ради Д 26.557.01 при Інституті нейрохірургії імені академіка А.П. Ромоданова АМН України (04050, м.Київ, вул. Мануїльського, 32)

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Інституту нейрохірургії імені академіка А.П. Ромоданова АМН України (04050, м. Київ, вул. Мануїльського, 32)

Автореферат розісланий “___” травня 2007 р.

Вчений секретар Спеціалізованої вченої

ради, доктор медичних наук, професор,

провідний науковий співробітник Л.Л.Чеботарьова

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. У лікуванні менінгіом головного мозку протягом останнього часу досягнуто значних успіхів. Використання мікрохірургії, удосконалених хірургічних доступів і нейроанестезіології з інтенсивною терапією дозволили видаляти пухлини, які раніше вважались неоперабельними. Особливі групи складають пацієнти з множинними менінгіомами, рецидивуючими, злоякісними менінгіомами. Широке використання методів нейровізуалізації – КТ і МРТ – підвищило можливості діагностики множинних менінгіом. Відмічається загальний ріст нейроонкологічної захворюваності, пухлини ЦНС складають 2-5% від загальної кількості онкологічних хворих (Зозуля Ю.П., Пацко Я.В.,1999). Частка менінгіом становить 20-26%, а множинних менінгіом 1-16% (Andrioli G.C., 1981; Antinheimo J., 2000; Butti G., 1989; Domenicucci M., 1989; Malik I., 2005; Oliveira M., 1993; Pollak L., 1998; Велибеков Р., 1999; Гуляев Д., 1999; Кокаева Р., 1991).

В Україні, як і в світі в цілому, щороку збільшується кількість хворих із вперше встановленим діагнозом пухлинного ураження головного мозку, що зумовлено як дійсним ростом захворюваності, так і поліпшенням діагностики та обліку. У зв’язку із демографічною ситуацією, що склалася в Україні, старінням населення та складною екологічною ситуацією можна очікувати подальшого підвищення онкозахворюваності. Це провокується багатьма чинниками: наслідками Чорнобильської катастрофи, високим рівнем антропогенного забруднення довкілля, змінами способу життя населення, тощо.

Вирішення проблеми лікування нейроонкологічних хворих полягає в поглибленні знань про патофізіологічні процеси, які проходять як в тканині пухлини, так і в організмі хворих в цілому. Співставлення клінічних даних та даних КТ і МРТ у хворих з множинними менінгіомами виявило невідповідність об’єктивних даних симптомам захворювання.

На сучасному етапі розвитку нейрохірургії з використанням нейровізуалізуючих досліджень (КТ, МРТ, МР-АГ) вдається визначити розміри пухлин, їх локалізацію, характер росту і співвідношення з оточуючими структурами мозку. Але, не дивлячись на значні досягнення у вивченні внутрішньочерепних менінгіом, питання лікувальної тактики у пацієнтів з цією патологією трактуються авторами по-різному.

Різноманітність поглядів на тактику та методи лікування хворих з множинними менінгіомами, що відображені в сучасній літературі та наш клінічний матеріал спонукали до проведення даної науково-дослідної роботи.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана згідно з науковими темами Інституту нейрохірургії ім. акад. А.П. Ромоданова АМН України: № держреєстрації 0199U004588 – Розробити хірургічні краніобазальні доступи при позамозкових пухлинах області основи черепа, мінімізуючи травматизацію суміжних структур головного мозку. № держреєстрації 0104U000412 – Визначити особливості діагностики і комбінованого лікування хворих на гормонозалежні та гормоноактивні пухлини головного мозку.

Метою роботи є поліпшення результатів хірургічного лікування хворих з множинними менінгіомами головного мозку.

Завдання дослідження:

1) Дослідити механізми клініко-патогенетичного розвитку множинних менінгіом головного мозку на основі порівняльного клініко-статистичного аналізу досліджуваних груп з метою встановлення особливостей перебігу захворювання.

2) Визначити інформативність методів інструментальної діагностики (КТ, МРТ) множинного ураження головного мозку.

3) Оптимізувати тактику хірургічного лікування.

4) Визначити особливості гістоструктури видалених множинних менінгіом.

5) Визначити експресію білка Кі-67 в тканині пухлин у хворих з множинними менінгіомами.

6) Вивчити склад основних субпопуляцій лімфоцитів крові і дослідити функціональну активність лімфоцитів крові хворих з множинними менінгіомами головного мозку.

7) Оцінити результати хірургічного лікування хворих з множинними менінгіомами.

Об’єктом дослідження: множинні менінгіоми головного мозку.

Предмет дослідження: діагностика і методи оперативного лікування хворих з множинними менінгіомами.

Методи дослідження: всебічне клініко-неврологічне обстеження з використанням сучасних діагностичних методів (КТ, МРТ, МР-АГ, селективної та каротидної АГ), гістопатоморфологічні методи дослідження, імуногістохімічні методи дослідження, імунологічні методи дослідження, статистична обробка результатів.

Наукова новизна отриманих результатів. Вивчено механізм розвитку множинних менінгіом на основі чого розроблено поділ хворих на три групи.

Вперше визначено гістологічні особливості одномоментно видалених множинних менінгіом.

Визначено гістобіологічні та структурні особливості вторинно-множинних менінгіом головного мозку.

Вперше встановлено відмінність в проліферативному потенціалі (експресія білка Кі-67 в тканині пухлини) первинно-множинних і вторинно-множинних менінгіом.

Розроблено алгоритм використання нейровізуалізуючих методів обстеження – комп’ютерної томографії і магнітно-резонансної томографії в передопераційній діагностиці множинних менінгіом.

Розроблено диференційований підхід до хірургічного лікування хворих з множинними менінгіомами і вироблена раціональна лікувальна тактика у пацієнтів з даною патологією.

Практичне значення отриманих результатів. На підставі даних МРТ з контрастуванням запропоновано визначити групи ризику можливого розвитку множинних менінгіом і рецидиву менінгіом.

Розроблено диференційований підхід до хірургічного лікування хворих з множинними менінгіомами в залежності від патогенетичних механізмів розвитку пухлин.

Обґрунтовані оптимальні хірургічні доступи для видалення множинних менінгіом головного мозку, що забезпечують нові можливості видалення цих пухлин з підвищенням радикальності і зниженням травматичності операцій.

Врахування отриманих результатів в практичній діяльності радіологів, які використовують методи КТ і МРТ, має істотне значення для підвищення ефективності діагностики множинних менінгіом головного мозку.

Особистий внесок дисертанта: Дисертаційна робота є самостійним науковим дослідженням автора. Особисто проведено патентно-інформаційний пошук і аналіз наукової літератури. Спільно з керівником (академік АМН України Зозуля Ю.П.) сформульована мета і завдання дослідження, обговорені результати і висновки. Самостійно проведені клінічні дослідження і аналіз результатів проведених хірургічних втручань і летальних випадків. Дисертант особисто провів аналіз і обробку результатів дослідження, самостійно виконав оформлення ілюстративного матеріалу. Лабораторні імунологічні дослідження проведені у відділенні нейроімунології інституту нейрохірургії (зав. відділенням проф. Лісяний М.І.). Патогістологічні дослідження тканини пухлини, отриманих в результаті оперативного втручання, проводились під керівництвом завідувача відділення патоморфології професора Шамаєва М.І., а також за участю співробітника відділення к.мед.н. Г.А.Шмельової. Імуногістохімічне визначення індексу проліферації (антиген Кі-67) проведені у відділенні патоморфології міської клінічної онкологічної лікарні (зав. відділенням к.мед.н. Захарцева Л.М.). Результати КТ- і МРТ-обстежень хворих з множинними менінгіомами головного мозку вивчені автором під керівництвом завідувача відділення нейрорентгенології Інституту нейрохірургії ім. акад. А.П. Ромоданова АМН України Робака О.П.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації були представлені на третьому з’їзді нейрохірургів Росії (червень 2006), доповідались на кафедрі нейрохірургії Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, з’їздах нейрохірургів України, на науково-практичних конференціях.

Апробація дисертації проведена на засіданні Вченої Ради інституту нейрохірургії ім. акад. А.П. Ромоданова АМН України спільно з кафедрою нейрохірургії Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця, Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, членами Української асоціації нейрохірургів 01.12.2006, протокол № 15.

Публікації. За темою дисертації опубліковано 8 друкованих праць, з них 3 статті у наукових фахових журналах, 2 патенти на винаходи та 3 тез доповідей на зїздах та конференціях.

Об’єм і структура дисертації. Дисертація складається зі вступу, огляду літератури, 5 розділів власних досліджень, підсумку, висновків, списку використаних джерел, додатку. Повний обсяг дисертації 146 сторінок машинопису. Дисертація ілюстрована 40 рисунками і містить 17 таблиць. Список використаних джерел містить 262 найменування, з них 51 – кирилицею та 211 – латиницею.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал і методи дослідження. Дисертаційна робота виконана на базі Державної установи – Інституту нейрохірургії ім. акад. А.П.Ромоданова АМН України і ґрунтується на результатах хірургічного лікування 75 хворих з множинними внутрішньочерепними менінгіомами, які знаходились на лікуванні в Інституті з 1957 до травня 2006 року і оперовані декілька разів. Всього проаналізовано 105 історій хвороб. Жінок було – 42, чоловіків – 33. Множинними менінгіомами вважали 2 і більше пухлин у одного хворого на момент обстеження. Верифіковані рецидиви менінгіом та продовженого росту менінгіом після часткового видалення для аналізу не брались.

Для аналізу післяопераційних ускладнень і летальності хворих розподілили на дві групи:

Перша група – 20 хв. – з 1957р. до 1983р.

Друга група – 55 хв. – з 1984р. до 2006р.

Вважаємо використання даного розподілу важливим, оскільки з 1982 року в Інституті був встановлений перший комп’ютерний томограф, який замінений у 1985 році моделлю „СРТ-1010”, а з 1990 року – „Somatom CK” (Siemens, Німеччина). В першому періоді для діагностики менінгіом використовували краніографію – 18 хворих, пневмоенцефалографію – 12 хв., каротидна ангіографія – 19 хв., радіоізотопна сцинтіграфія – 5 хв., електроенцефалографія – 16 хв. КТ проведено 45 хворим з використанням контрастного підсилення, МРТ – 28 хворим, 15 з яких з використанням „Магневіста”. Використання контрастної речовини дозволяє виявити дрібні вузли менінгіом при їх ізоденсивному сигналі і виявити інвазію менінгіом в ТМО у вигляді „дурального хвоста”.

Клініко-патогенетичні співставлення дозволили виділити декілька груп хворих з множинними менінгіомами.

По механізму розвитку множинних менінгіом виділили три групи:

1. Первинно-множинні менінгіоми – група хворих, на момент обстеження у яких виявлено дві і більше менінгіоми без зв’язку з нейрофіброматозом 2 типу (НФ2).

2. Вторинно-множинні менінгіоми – хворі, у яких множинні менінгіоми діагностовано після перенесеної первинної операції з приводу менінгіоми поряд з місцем попередньої операції (мультицентричність росту), а також на певній відстані (місцеве метастазування).

3. Множинні менінгіоми в структурі НФ2 – група хворих, у яких виявлено множинні менінгіоми і симптоми нейрофіброматозу другого типу.

В групі з первинно-множинними менінгіомами середній вік був 48,61,7 років (ранг 13 – 79 р.), чоловіків – 30, жінок – 34. Суттєвої різниці у віці між чоловіками і жінками не було – вік чоловіків 46,3±2,7 років, вік жінок 50,5±2,1 років.

Середній вік хворих з вторинно-множинними менінгіомами (на момент операції з приводу множинних менінгіом) становив 56,12,5 років (ранг 35-69 р.), але до цього часу вони були оперовані від 1 до 5 разів з приводу продовженого росту менінгіоми. Чоловіків було 8, жінок – 10. Найбільша кількість хворих у цій групі у віковому діапазоні 61-70 років.

Хворих з множинними менінгіомами в структурі НФ2 було 11: чоловіків – 4, жінок – 7. Середній вік становив 33,52.8 років (ранг 15 – 47 р.). Проведене дослідження засвідчило, що більшість оперованих хворих з множинними менінгіомами в структурі НФ2 припадає на вікову групу 31-40 років, а троє хворих оперовані у віці 41-50 років. Анамнез захворювання у цих хворих становив до п’яти років. Тобто на момент розвитку пухлин і перших клінічних симптомів ці хворі були старші 30 років, що суперечить діагностичним критеріям НФ2 (обов’язковим вважається вік до 30 років). На наш погляд це може бути зумовленим спільними генетичними механізмами розвитку як менінгіом, так і неврином.

Порівняльний аналіз різних груп хворих за патогенетичним механізмом показав достовірну відмінність за віковим фактором (Р< 0,05), що свідчить про те, що розвиток множинних менінгіом (як патологічного процесу) проходить за загальною патофізіологічною схемою.

Клінічні прояви захворювання зумовлювали необхідність проведення повторних оперативних втручань з різним часовим інтервалом. В залежності від кількості перенесених оперативних втручань з приводу множинних менінгіом нами виділено три групи:

І група – хворі, що оперовані одноразово (75 хворих).

ІІ група – хворі, що оперовані двічі (21 хворий).

ІІІ група – хворі, що оперовані три і більше разів (9 хворих).

Результати досліджень та їх обговорення. Клінічні прояви захворювання на множинні менінгіоми різняться залежністю від локалізації і кількості пухлин і можуть змінюватись протягом тривалого часу пухлинного росту. Вогнищева пірамідна симптоматика при супратенторіальних менінгіомах наростає у вираженості при рості пухлини до ділянки центральних закруток. Коли до вогнищевих симптомів додаються ознаки внутрішньочерепної гіпертензії, вогнищева симптоматика значно поглиблюється, що відповідає змінам локального кровообігу на фоні порушення венозного відтоку.

Для встановлення особливостей клінічного перебігу захворювання хворі були розподілені на дві групи в залежності від локалізації пухлин: першу групу складали хворі з супратенторіальними пухлинами – 55 хворих (73%), друга група – поєднання супра- і субтенторіальних пухлин – 20 хворих (27%), причому субтенторіально розташовувались як менінгіоми, так і невриноми (одно- і двохсторонні). У 5 хворих мали місце множинні базальні менінгіоми. У трьох хворих було поєднання множинних супратенторіальних менінгіом і спінальних. Анамнез захворювання від перших симптомів до моменту операції становив від 6 місяців до 32 років. У більшості хворих (84%) симптоми захворювання з’явились за 1-3 роки до госпіталізації, від 3 до 10 років – у 14%, більше 10 років – у 2%.

Виявлені симптоми розподілили на гіпертензійні, загальномозкові, вогнищеві і поєднання загальномозкових і вогнищевих.

При супратенторіальній локалізації загальномозкові симптоми виявлені у 54,55% хворих, вогнищеві – у 20% і поєднання загальномозкових і вогнищевих – у 25,45%.

При суб-супратенторіальній локалізації загальномозкові симптоми виявлені у 25% хворих, вогнищеві – у 30% хворих і поєднання цих симптомів – у 45%.

Епілептиформний синдром, як дебют захворювання, в наших спостереженнях був у 5 хворих (6,6%) і проявлявся як з втратою, так і без втрати свідомості. Даний синдром більш характерний для дебюту захворювання при внутрішньомозкових пухлинах, що корелює з даними літератури.

За результатами нейроофтальмологічного обстеження при супратенторіальній локалізації множинних менінгіом застійні диски зорових нервів виявлені у 32,7% хворих, у 14,6% хворих мала місце атрофія зорових нервів (як первинна, так і вторинна). У 52,7% хворих змін на очному дні не виявлено.

При суб-супратенторіальній локалізації множинних менінгіом застійні диски зорових нервів виявлені у 50% хворих, у 20% хворих – атрофія зорових нервів і у 30% хворих змін на очному дні не виявлено.

Отоневрологічне обстеження проведено 75 хворим. У 53 хворих (70%) патологічних змін не виявлено, у 11 хворих (14,6%) був виявлений спонтанний горизонтальний ністагм, у 2 хворих (2,6%) виявлена аносмія і у 9 хворих (12,8%) порушення слуху (одно- і двохстороннє).

Основним методом лікування менінгіом головного мозку є хірургічне видалення. Вибір хірургічного доступу залежав від наступних факторів:

1. Локалізація і розповсюдженість пухлин.

2. Взаємовідношення пухлин з нервами, магістральними судинами, венозними синусами.

3. Джерела кровопостачання пухлини.

4. Наявність кісткових змін (гіперостозу, деструкція).

5. Соматичний стан хворого.

Не у всіх випадках множинних менінгіом вдавалось провести видалення пухлини одним вузлом. При розташуванні пухлин в базальних відділах, при дислокації магістральних артерій і локалізації в парасагітальних ділянках проводили фрагментарне видалення пухлини з обов’язковим візуальним контролем всіх етапів видалення. Всі дії хірурга направлені на збереження цілісності судин, нервів і оточуючої мозкової речовини. Резекцію ділянки мозку проводили тільки в допустимих межах для забезпечення адекватного підходу до пухлини з метою запобігання травматизації мозкової речовини.

Дані клініко-неврологічного та інструментального обстеження надали можливість чітко сформулювати покази до хірургічного лікування. Показами до хірургічного лікування є: вираженість гіпертензійного синдрому та вираженість неврологічної симптоматики, що зумовлена впливом пухлини на мозкову речовину, нерви, судини. Наявність пухлини розмірами до 2,5см вважали асимптоматичною.

Оперативне лікування при суб-супратенторіальному розташуванні менінгіом починали з видалення пухлини (або декількох пухлин), які знаходились супратенторіально з метою запобігання наростання дислокаційних явищ стовбурових відділів. Враховуючи різноманітність патогенетичних механізмів розвитку множинних менінгіом, вважаємо за доцільне використання різних хірургічних тактик при плануванні і проведенні оперативних втручань.

Хірургічне лікування вторинно-множинних менінгіом має свої особливості по відношенню до первинно-множинних менінгіом. За результатами нашого дослідження ці пухлини виникали після декількох оперативних втручань з приводу продовженого росту менінгіоми (від 1 до 5 разів). Множинні менінгіоми у цих хворих з’являлись поряд з місцем видаленої пухлини, а в деяких випадках і на значній відстані. Дані обставини зумовлювали проведення додаткового шкіряно-апоневротичного клаптя з формуванням нового трепанаційного вікна. Оперативне втручання ускладнювалось вираженими рубцевими змінами як шкіряних покровів, так і на ТМО. В таких випадках вона проростала пухлиною, мала велику кількість новоутворених судин, в зв’язку з чим відмічається інтенсивна кровотеча на етапі формування і підйому кісткового клаптя.

Розвиток множинних менінгіом в структурі НФ2 супроводжується поступово наростаючою неврологічною симптоматикою, що пов’язано з домінуванням у неврологічному статусі симптомів ураження як супратенторіальних відділів головного мозку, так і структур задньої черепної ямки (слухові нерви, стовбур мозку). Для запобігання аксіального дислокаційного синдрому оперативне лікування планували з видалення вузлів пухлин супратенторіальної локалізації, а в подальшому видалялись і пухлини ЗЧЯ (як менінгіоми, так і невриноми).

У наших спостереженнях було 5 хворих з множинними базальними менінгіомами. У одному випадку це були радіоіндуковані пухлини, які діагностовано через 8 років після опромінення шкіри голови з приводу меланоми. Оперативне втручання планували з урахуванням локалізації пухлини найбільшого розміру. Використання модифікованих хірургічних доступів (Деклараційний патент на винахід Спосіб доступу при хірургічному лікуванні пухлин основи черепа в ділянці дна середньої і передньої черепних ям- 48559А. - 15. 08. 2002 р.) дозволило провести одномоментне видалення пухлин як ділянки крил основної кістки, так і пагорбку турецького сідла. Дана методика використана у трьох хворих. У двох інших випадках менінгіоми розташовувались в скронево-базальних відділах різних півкуль головного мозку, що зумовлювало видалення тільки однієї пухлини.

Серед наших спостережень шестеро хворих мали двохсторонні конвексітальні менінгіоми (від двох і більше). Враховуючи відносно задовільний стан хворих, ми провели одномоментне видалення цих пухлин. Розріз шкіри був лінійний біаурікулярний. Виконували кістково-пластичну трепанацію над проекцією пухлин. Пухлини видалялись тотально. Післяопераційних ускладнень не було. Рана заживала первинним натягом.

Результати оперативного втручання в значній мірі визначаються важністю до операційного стану хворих, характером і об’ємом операції і наявністю операційних і післяопераційних ускладнень. Використання оптичного збільшення та мікроінструментарію направлені на запобігання травматизації оточуючих пухлин мозкових структур. Підвищення радикальності операцій не тільки не викликає додаткової інвалідизації, але забезпечує покращення якості життя хворих в ранньому та віддаленому післяопераційних періодах і забезпечує збільшення часу між операціями. При плануванні оперативного втручання необхідно враховувати патогенетичні механізми розвитку множинних менінгіом, що має вплив на вибір хірургічної тактики.

Для аналізу післяопераційних ускладнень і летальності хворих з множинними менінгіомами головного мозку супратенторіальної локалізації було виділено дві групи: перша група – 20 хв. – з 1957р. до 1983р. і друга група – 55 хв.(з моменту запровадження КТ обстеження) – з 1984р. до травня 2006 року.

Післяопераційні ускладнення у хворих з множинними менінгіомами розділили на внутрішньочерепні (гематома, порушення мозкового кровообігу, набряк головного мозку) і загально-соматичні порушення (запальні процеси в легенях).

Всього у післяопераційному періоді з 10 хворих з ускладненим перебігом післяопераційного періоду померли 8 (чол. – 4, жін. – 4). Троє хворих (чол. – 1, жін. – 2) з первинно-множинними менінгіомами померли після першого оперативного втручання. З вторинно-множинними менінгіомами померли 5 хворих (чол. – 3, жін. – 2), які до цього були оперовані від 1 до 3 разів з приводу продовженого росту менінгіоми. У двох хворих післяопераційний перебіг ускладнився розвитком значного набряку мозкової речовини (веріфіковано даними КТ), що потребувало тривалого перебування у відділенні реанімації. На фоні інтенсивної терапії стан хворих покращився і в задовільному стані вони виписані.

Серед основних причин післяопераційної летальності після видалення менінгіом у наших випадках були: набряк мозкової речовини та дислокаційний синдром, порушення мозкового кровообігу по типу ішемії з розвитком менінгіту і по типу геморагії з проривом крові в шлуночкову систему. Інші троє хворих померли від тромбоемболії легеневої артерії, септичного стану і пневмонії. Причиною ішемічних і геморагічних порушень в головному мозку були структурні і функціональні порушення в судинах середнього і дрібного калібру, а вісцеральні порушення розвивались внаслідок порушення церебральної регуляції внутрішніх органів з наступним розвитком в них нейрогенних дистрофій. Поступовий ріст менінгіом супроводжується деструктивно-дистрофічними порушеннями мозкової речовини. Погіршення стану хворих супроводжувалось не тільки поглибленням загальномозкових симптомів, але і розвитком стовбурових порушень дислокаційного характеру. Порушувалось дихання, зростала гіпертермія, артеріальний тиск ставав нестабільний з тенденцією до гіпотонії. На автопсії виявлені ішемічні і геморагічні порушення в ЦНС і у внутрішніх органах. Наростаюча гіпоксія поглиблювала явища набряку і набухання мозку і супроводжувалась дислокаційними порушеннями.

Гістоструктура видалених менінгіом верифікована у всіх випадках. Розподіл хворих по ступеню анаплазії у різних клінічних групах зображено в табл. 1.

В групі первинно-множинних менінгіом значна кількість прооперованих хворих мали атипові (79,8%) і анапластичні (10,9%) менінгіоми, тоді як типової структури було тільки 9,3%. Отримані нами результати суперечать існуючим даним про переважну кількість менінгіом типової структури у хворих з поодинокими пухлинами (атипові і анапластичні менінгіоми становлять 10-20%). Це може відображати первинну біологічну агресивність множинних менінгіом. Серед вторинно-множинних менінгіом відмічається рівномірний розподіл хворих по гістотипам видалених пухлин. У групі хворих з множинними менінгіомами в структурі НФ2 пухлин типової структури було 63,6%, тоді як атипової і анапластичної – 27,3% і 9,1% відповідно.

Таблиця 1

Розподіл хворих по ступеню анаплазії у різних клінічних групах

Первинно-множинні менінгіоми | Вторинно-множинні менінгіоми. | Множинні менінгіоми в структурі НФ2 | Типова | 9,3% | 38,8% | 63,6% | Атипова | 79,8% | 33,3% | 27,3% | Анапластична | 10,9% | 27,9% | 9,1% |

Результати імуногістохімічного обстеження 13 хворих наведені в табл. 2. Антиген Кі-67 має різні значення в ядрах пухлинних клітин в різних вузлах одного і того ж хворого. Різне значення індексу Кі-67 для множинних менінгіом може свідчити про відмінність проліферативної активності в окремих вузлах. Звертає увагу значна відмінність середнього значення індексу проліферації Кі-67 у обох досліджуваних групах. Якщо оцінювати отримані результати в порівнянні з поодинокими менінгіомами, величина Кі-67 у яких збільшується з кожною наступною операцією, то можна зробити висновок про наростання пухлинної атипії. Темп росту менінгіом визначається, можливо, як її структурними особливостями, так і біологічними властивостями пухлинних клітин з можливостями інтенсивної проліферації.

Таблиця 2

Величина Кі-67 у хворих з множинними менінгіомами. |

Ki-67

Середня величина | ранг

Первинно-множинні | 9,5% | 0,5 – 41 %

Вторинно-множинні | 28% | 1 – 47 %

Отримані нами дані можуть бути використаними для планування консервативної терапії (хіміотерапія, гормонотерапія, променева терапія) та визначення терміну післяопераційного контрольного томографічного обстеження.

Для встановлення порушень в імунній системі хворих з множинними менінгіомами головного мозку нами проведено вивчення фенотипічної характеристики лімфоцитів периферичної крові. Імунологічне обстеження включало в себе кількісну оцінку різних субпопуляцій лімфоцитів непрямим імунофлюоресцентним методом за допомогою моноклональних антитіл виробництва ЗАТ „Сорбент-сервіс” (Москва). Аналіз змін процентного вмісту лімфоцитів, Т- та Т-субпопуляцій лімфоцитів, співвідношення регуляторних Т-клітин не виявив вірогідних відмінностей як від контрольних даних, так і між групами хворих з множинними та поодинокими менінгіомами (табл.3).

Таблиця 3

Показники основних субпопуляцій лімфоцитів (процентний вміст) у хворих з множинними та поодинокими менінгіомами |

К-ть хв. | %, лімфоцити | CD3+,% | CD4+,% | CD8+,% | CD4/CD8 | Множинні менінгіоми | 17 | 32,53± 9,84 | 58,08± 11,56 | 32,32 10,09 | 24,73± 8,10 | 1,42± 0,61 | Хворі з однією менінгіомою | 32 | 30,13± 2,44 | 65,43± 2,38 | 36,67 3,98 | 25,53± 2,85 | 1,45± 0,21 | Контроль | 22 | 31,64± 3,9 | 65,85 7,2 | 33,23± 3,9 | 21,5± 2,01 | 1,81 0,19 |

В той же час аналіз змін абсолютної кількості зазначених вище показників показав, що у хворих з множинними та поодинокими менінгіомами визначається вірогідне зниження кількості Т-клітин при відсутності вірогідних змін абсолютної кількості лімфоцитів в периферичній крові. Враховуючи великі коливання індивідуальних показників що вивчались, ми провели аналіз результатів в залежності від рівня змін по відношенню до контролю, а саме – знижені, відповідні контрольним значенням та підвищені показники абсолютної кількості субпопуляцій в периферичній крові (табл.4) у хворих з множинними менінгіомами.

Таблиця 4

Відсоток показників абсолютної кількості субпопуляцій

в периферичній крові у хворих з множинними менінгіомами |

Лімфоцити | CD3+ | CD4+ | CD8+ | Підвищення,% | 5,9 | 0 | 11,8 | 5,9 | Відповідність контрольним, % | 23,5 | 29,4 | 29,4 | 35,3 | Знижені,% | 70,6 | 70,6 | 58,8 | 58,8 |

Як видно з наведених даних у більшої кількості хворих (60-70%) визначається знижений вміст лімфоцитів, Т- та Т-субпопуляцій клітин (із фенотипом хелперів та цитотоксично/супресорних). У 30% хворих значення, що визначались відповідали контрольним. Слід зазначити, що у 40% хворих відмічалось зниження вмісту лімфоцитів, а також процентного і абсолютного вмісту Т- та Т-хелперних лімфоцитів.

Дослідженням експресії антигену апоптозу CD95+ на лімфоцитах периферичної крові (табл.5) встановлено збільшення її проценту і абсолютної кількості лімфоцитів, що експресують цей антиген у хворих з множинними та поодинокими менінгіомами. Можливо цей антиген експресується в більшій мірі на CD3+ (Т-лімфоцитах) вміст яких в периферичній крові знижений, в той час як В-лімфоцитів майже не змінено.

Підсумовуючи результати проведеної роботи, слід зауважити, що надання нейрохірургічної допомоги хворим з множинними менінгіомами зазнало якісних змін. Досягнуто значного зниження летальності та післяопераційних ускладнень завдяки використанню сучасних методів нейровізуалізації – КТ і МРТ, використанню мікрохірургії, удосконалених хірургічних доступів і нейроанестезіології з інтенсивною терапією. Результати імунологічного і імуногістохімічного дослідження можуть бути використаними для обґрунтування проведення інших, не хірургічних, методів лікування цих хворих.

Таблиця 5

Експресія CD95+ лімфоцитів периферичної крові

у хворих з менінгіомами

| Хворі з множинними

менінгіомами

(n=17) | Хворі з однією менінгіомою

(n=32) | Контрольна

група

(n=22) | CD95+ лімфоцити, % | 20,23 ± 3,59* | 9,13 ± 0,98* | 4,55 ± 0,62 | Ч109 в1л | 0,31 ± 0,10* | 0,11 ± 0,01* | 0,08 ± 0,001 |

Примітка. * – Р < 0,01 порівняно з контрольною групою.

ВИСНОВКИ

1. В роботі представлено нове, теоретично обґрунтоване вирішення проблеми діагностики та хірургічного лікування хворих з множинними менінгіомами на основі клінічного матеріалу, що виражається у визначенні інформативності методів нейровізуалізації (КТ і МРТ), встановленні гістобіологічних і імуногістохімічних особливостей множинних менінгіом, а також виробленій раціональній хірургічній тактиці для цих хворих.

2. Серед хворих з множинними менінгіомами виділено три групи за патогенетичними механізмами розвитку цих пухлин. Для хворих з НФ2 притаманна генетична детермінованість ураження, при наявності вторинно-множинних менінгіом правомірно говорити про мультицентричність росту або локальне метастазування. Для хворих з первинно-множинними менінгіомами характерна відсутність попереднього хірургічного лікування з приводу менінгіом та зв’язку з НФ2. Відмінності в даних групах хворих характеризуються як віковими особливостями, так і гістоструктурними особливостями видалених менінгіом.

3. Магнітно-резонансна томографія з використанням контрастної речовини є найбільш інформативним методом діагностики множинних менінгіом і дозволяє виявляти вузли менінгіом розміром від 2 мм.

4. Тактика хірургічного лікування хворих з множинними менінгіомами вирішується індивідуально з урахуванням патогенетичних механізмів виникнення і розвитку цих пухлин та вираженості неврологічної симптоматики. При можливості зона оперативного доступу повинна бути збільшена, що надасть змогу ревізувати суміжні з пухлиною ділянки твердої мозкової оболонки і видалити дрібні вузли менінгіом. При суб-супратенторіальній локалізації менінгіом з метою запобігання аксіальних дислокацій стовбурових відділів мозку оперативне лікування хворих необхідно проводити з видалення вузла або вузлів менінгіом, що розташовані супратенторіально.

5. Уточнені клініко-морфологічні діагностичні дані, комплексна передопераційна підготовка хворих та застосування модифікованих хірургічних методик з використанням мікрохірургії дозволили підвищити радикальність видалення множинних менінгіом, зменшити кількість післяопераційних ускладнень і післяопераційну летальність.

6. Розподіл спостережень за ступенем анаплазії серед первинно-множинних менінгіом в наших спостереженнях відрізняється від літературних даних про переважну кількість доброякісних (типових) менінгіом по відношенню до хворих з поодинокими пухлинами, що дає підстави для виділення гістобіологічних відмінностей множинних менінгіом і поодиноких менінгіом. За нашими даними відсоток менінгіом типової структури серед первинно-множинних менінгіом складає 9,3% (для поодиноких менінгіом – 80-90%), тоді як відсоток атипових і анапластичних менінгіом становить 90,7% (для поодиноких менінгіом – 10-20%).

7. Результати гістологічного дослідження менінгіом у хворих, що оперовані два і три рази, свідчать про наростання ступеня анаплазії менінгіом, оперованих повторно. Це дає підстави стверджувати, що менінгіоми, які залишаються не видаленими, поступово малігнізуються. Цю особливість необхідно враховувати при плануванні оперативного втручання і послідуючому комплексному лікуванні.

8. Вторинно-множинні менінгіоми характеризуються підвищенням рівня експресії білка Кі-67 по відношенню до первинно-множинних менінгіом (28% проти 9,5%), більшою біологічною агресивністю і тенденцією до продовженого росту, що відображає їх малігнізацію. Показник експресії білка Кі-67 та ступеня клітинної атипії менінгіом можуть бути використані для прогнозування післяопераційного перебігу захворювання.

9. Порушення в імунній системі хворих з множинними менінгіомами характеризуються лімфопенією – відмічається вірогідне зниженні кількості Т-клітин, в той же час функціональна активність циркулюючих в периферичній крові Т-лімфоцитів не змінюється відносно показників здорових людей. У 82% хворих цієї групи відмічається зниження абсолютної кількості NK-клітин порівняно з контролем і зниження їх функціональної активності.

10. Для хворих з множинними менінгіомами характерне значне посилення апоптичних процесів – вміст СД95+ лімфоцитів майже в 4 рази перевищує цей показник у здорових людей і є в двічі вищим, ніж у хворих з поодинокими менінгіомами.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. При наявності у хворих клінічної симптоматики ураження декількох анатомічних ділянок головного мозку проводиться комп’ютерна або магнітно-резонансна томографії. У випадку встановлення множинності ураження головного мозку необхідно обов’язково проводити МРТ з контрастуванням з метою підтвердження або спростування пухлинної природи захворювання.

2. Оперативне втручання планується з урахуванням клінічної симптоматики та анатомо-топографічного розташування пухлини (або декількох пухлин) та направлене на видалення менінгіоми (або менінгіом), що зумовлюють неврологічну симптоматику.

3. Хворі з нейрофіброматозом другого типу потребують детального регулярного неврологічного обстеження з проведенням МРТ, що надасть можливість ранньої діагностики пухлинного ураження. При виявленні пухлин невеликих розмірів цим хворим може бути запропоновано проведення радіотерапії (лінійний прискорювач) або радіохірургії (гама-ніж).

4. При видаленні декількох вузлів менінгіом обов’язково проводити гістологічне дослідження всіх пухлин, що надасть можливість виявити пухлини з різним ступенем анаплазії.

5. Визначення рівня експресії білка Кі-67 в тканині менінгіом надасть можливість визначити прогноз захворювання та застосувати консервативну терапію (гормонотерапія, імунотерапія, хіміотерапія).

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Кондратюк В.В., Терницька Ю.П., Чувашова О.Ю. Диференційна діагностика множинних менінгіом з іншими множинними вогнищевими ураженнями головного мозку за допомогою методів КТ і МРТ // Променева діагностика, променева терапія. – 2004. – №2. – С.26-30.

(Дисертантом проаналізовано результати нейровізуалізуючих досліджень (КТ і МРТ) хворих з множинними менінгіомами головного мозку з іншими множинними вогнищевими ураженнями головного мозку, підготовлено ілюстрації з КТ- і МРТ-зображенням).

2. Трош Р.М., Шамаєв М.І., Кондратюк В.В., Кваша М.С. Інфратемпоральний доступ при пухлинах середньої черепної ями (мікрохірургічне обґрунтування) // Укр. нейрохірург. журн. – 2001. – №4. – С. 35-38.

(Дисертантом оптимізовано хірургічний доступ при менінгіомах дна середньої черепної ями).

3. Кондратюк В.В., Кваша М.С., Шмельова Г.А. Експресія білка Кі-67 у клітинах множинних менінгіом // Онкологія. – 2006. – Т.8.,№4. – С.334-338.

(Дисертантом проаналізовано особливості індексу проліферації Кі-67 у хворих з множинними менінгіомами, встановлено гістоструктурну особливість цих пухлин, зібрано секційний матеріал, підготовлено ілюстративний матеріал).

4. Кваша М.С., Кондратюк В.В. Деклараційний патент на винахід Спосіб лікування екстракраніальних рецидивуючих менінгіом головного мозку – 60488А. –15.10.2003 р.

(Дисертантом проведено аналіз і обробку одержаних результатів, підготовлено ілюстрації по темі роботи).

5. Трош Р.М., Шамаєв М.І., Кваша М.С., Кондратюк В.В., Малишева Т.А. Деклараційний патент на винахід Спосіб доступу при хірургічному лікуванні пухлин основи черепа в ділянці дна середньої і передньої черепних ям– 48559А. – 15. 08. 2002 р.

(Дисертант приймав участь в теоретичному обґрунтуванні та розробці доступу, в аналізі і обробці одержаних результатів, підготовлено ілюстрації по темі роботи).

6. Кондратюк В.В. Кваша М.С. Множественные менингиомы головного мозга: диагностика и лечение // III съезд нейрохирургов России (4–8 июня 2002 г., Санкт-Петербург): Материалы съезда. – CПб., 2002. – С.114-115.

7. Kondratyk V.V., Shmeleva A.A. Multiple intracranial meningiomas: clinopathological study of four cases // The 13th World Congress of neurological surgery (19-24.06.2005, Morocco). – Marrakesh, 2005. – P.1769.

8. Кондратюк В.В., Кваша М.С., Шмелева А.А. Особенности антигена Кi–67 в оценке опухолевой пролиферации у больных с множественными менингиомами супратенториальной локализации // IV съезд нейрохирургов России (18–22 июня 2006 г., Москва): Материалы съезда. – Москва, 2006. – С.399.

АНОТАЦІЯ

Кондратюк В.В. Множинні внутрішньочерепні менінгіоми: діагностика, хірургічне лікування. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.05 – нейрохірургія. – Інститут нейрохірургії ім. акад. А.П. Ромоданова АМН України, Київ, 2007.

Дисертацію присвячено проблемі удосконалення діагностики та хірургічного лікування множинних менінгіом головного мозку. В її основу покладено результати хірургічного лікування 75 хворих з множинними внутрішньочерепними менінгіомами, які знаходились на лікуванні в інституті нейрохірургії ім. акад. А.П. Ромоданова АМН України з 1957 до травня 2006 року і оперовані декілька разів. Всього проаналізовано 105 історій хвороб. Жінок було – 42, чоловіків – 33. Множинними менінгіомами вважали 2 і більше пухлин у одного хворого на момент обстеження. Верифіковані рецидиви менінгіом та продовженого росту менінгіом після часткового видалення для аналізу не брались. В роботі розглянуто питання діагностики множинних менінгіом, особливостей гістоструктури менінгіом, змінам імунного статусу, визначено експресію білка Кі-67 в тканині множинних менінгіом. У результаті проведених досліджень вивчено перебіг захворювання, клінічні симптоми, які виникають у хворих з множинними менінгіомами в залежності від кількості і локалізації пухлин.

Основні результати роботи впроваджено в нейрохірургічну практику.

Ключові слова: множинні менінгіоми, білок Кі-67, КТ, МРТ.

АННОТАЦИЯ

Кондратюк В.В. Множественные внутричерепные менингиомы: диагностика, хирургическое лечение. – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.05 – нейрохирургия. – Институт нейрохирургии им. акад. А.П.Ромоданова АМН Украины, Киев, 2007.

Диссертация посвящена проблеме усовершенствования диагностики и хирургического лечения множественных менингиом головного мозга.

Работа основана на анализе результатов хирургического лечения 75 больных с множественными менингиомами, которые лечились в Институте нейрохирургии имени акад. А.П.Ромоданова АМН Украины с 1957 по май 2006 года и оперированы несколько раз. Всего проанализировано 105 историй болезни. Женщин – 42, мужчин – 33. Множественными считали две и более менингиомы у одного больного на момент обследования. Случаи верифицированных рецидивов менингиом и продолженного роста менингиом после частичного удаления для анализа не использовались. В работе рассмотрены вопросы диагностики множественных менингиом, особенностей гистоструктуры, изменениям иммунной системы, определено экспрессию белка Кі-67 в ткани множественных менингиом.

Клинико-патогенетические сопоставления позволили выделить несколько групп больных с множественными менингиомами. По механизму развития множественных менингиом выделено три группы:

1. Первично-множественные менингиомы – группа больных, на момент обследования у которых выявлены две и больше менингиом без связи с нейрофиброматозом 2 типа (НФ2).

2. Вторично-множественные менингиомы – больные, у которых множественные менингиомы диагностированы после перенесенной первичной операции по поводу менингиомы рядом с местом первичной операции (мультицентричность роста), а также на некотором расстоянии (местное метастазирование).

3.Множественные менингиомы в структуре НФ2 – группа больных, у которых выявлены множественные менингиомы и симптомы НФ2.

В зависимости от количества перенесенных операций выделили три группы:

І группа – больные, оперированные однократно (75 больных).

ІІ группа – больные, оперированные дважды (21 больной).

ІІІ группа – больные, оперированные трижды и более (9 больных).

В результате проведенных исследований изучены темп развития заболевания, клинические симптомы, возникающие у больных с множественными менингиомами. Установлено, что МРТ с контрастированием есть наиболее информативным методом диагностики множественных менингиом и позволяет выявлять узлы менингиом от 2 мм. Разработаны показания к проведению оперативных вмешательств по поводу множественных менингиом. Тактика хирургического лечения определяется индивидуально в каждом конкретном случае с учетом патогенетических механизмов развития множественных менингиом и выраженности неврологической симптоматики. По возможности область оперативного доступа может быть расширена, что дает возможность