МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ІМЕНІ О.О. БОГОМОЛЬЦЯ

ПРИЙМАК АРТЕМ ВАЛЕНТИНОВИЧ

УДК 616.517-085.849.19+615.275

ОПТИМІЗАЦІЯ КОМПЛЕКСНОГО ЛІКУВАННЯ ПСОРІАЗУ

З ВИКОРИСТАННЯМ ХРОНОДЕТЕРМІНОВАНОЇ АНТИОКСИДАНТНОЇ ТЕРАПІЇ ТА ЛАЗЕРНОГО

ФОТОФОРЕЗУ

14.01.20 – шкірні та венеричні хвороби

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ - 2007

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Буковинському державному медичному університеті МОЗ України

Науковий керівник: доктор медичних наук, доцент

Денисенко Ольга Іванівна,

Буковинський державний медичний

університет МОЗ України,

завідувач кафедри шкірно-венеричних

хвороб і туберкульозу

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

Буянова Олександра Василівна,

Івано-Франківський державний

медичний університет МОЗ України,

завідувач кафедри шкірних

та венеричних хвороб

доктор медичних наук, професор

Андрашко Юрій Володимирович,

Ужгородський національний університет

МОН України, завідувач кафедри шкірних

і венеричних хвороб з курсом ВІЛ-інфекції,

патоморфології і фтизіатрії

Провідна установа: Інститут дерматології та венерології АМН України,

м. Харків

Захист відбудеться “20” грудня__ 2007 року о 1530 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.003.02 при Національному медичному університеті ім. О.О. Богомольця МОЗ України за адресою: 01023, м. Київ, вул. Шовковична, 39/1; Центральна міська клінічна лікарня, корпус 2.

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця за адресою 03057, м. Київ-57, вул. Зоологічна, 1.

Автореферат розісланий “ 19_” листопада_ 2007 року

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

доктор медичних наук, професор Свирид С.Г.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Актуальною задачею сучасної дерматології є встановлення механізмів розвитку й перебігу псоріазу з метою оптимізації патогенетичних методів його лікування та профілактики [Мавров І.І. та ін., 2002; Коляденко К.В., 2004; Griffiths G.E.M. et al., 2000; Jullien D., 2006]. Актуальність дерматозу визначається його поширеністю (на псоріаз страждає від 2% до 6% населення світу) [Буянова О.В., Аль-Рамлаві Х.Д., 2005; Christophers Е., 2006], а також тенденцією до більш тяжкого клінічного перебігу на сучасному етапі із частими й тривалими рецидивами, ураженням опорно-рухового апарату та внутрішніх органів [Радионов В.Г., Семиряд Ю.В., 2005; Goldsmith D.R.,A.J., 2005; Weindl G. et al., ; Kano Y. et al., 2006; Sladden M.J. et al., ], що є причиною тривалої непрацездатності, а нерідко й інвалідизації цих пацієнтів [Дащук А.М., Яковлева О.В., 2003; Campalani E.,J.N.W.N., 2005; Seong J. et al., 2006]. Все це призводить до зниження професійної та соціальної активності хворих, погіршення якості їх життя, що і визначає медико-соціальну значущість псоріазу [Коляденко В.Г., Чернишов П.В., 2005; Sampogna F. et al., ; Wolkenstein P., 2006].

За даними сучасних досліджень, псоріаз є мультифакторним захворюванням, у виникненні та перебігу якого істотне значення відіграють: генетична детермінованість, розлади нейроендокринної регуляції, зміни імунологічної реактивності, захворювання органів травлення, хронічні вогнища інфекції, обмінні порушення тощо [Кутасевич Я.Ф., 2002; Білозоров О.П., 2004; Вайс В.В., Андрашко Ю.В., 2006; Carlberg C.,F., 2006; Gupta M.A., 2006; Lee M.R., Cooper A.J., 2006; Sampogna F. et al., ].

В останні роки відзначають важливу роль у патогенезі псоріазу активації процесів вільнорадикального окиснення (ВРО) біологічних структур, розвитку ендогенної інтоксикації на тлі недостатності факторів антиоксидантної системи (АОС) організму, що обгрунтовує призначення хворим антиоксидантних засобів [Дащук А.М., Яковлева Е.В., 2003; Буянова О.В., Цідило І.Г., 2005; Бондар С.А. та ін., 2006; Briganti S.,M., 2003]. Водночас, як доведено хронобіологічними дослідженнями, дисбаланс у будь-якій біосистемі розпочинається з розладів її ритмологічної структури, у т.ч. десинхронозу циркадіанних ритмів [Пішак В.П., 2002; Skene D.J., Arendt J., 2006; Yamanaka Y. et al., 2006]. Однак, у літературі відсутні дані про вивчення у хворих на псоріаз циркадіанних ритмів показників оксидантно-антиоксидантного гомеостазу та їх ролі в патогенезі даного дерматозу.

Важливим завданням сучасної дерматології є оптимізація лікування та профілактики псоріазу, оскільки традиційні методи терапії часто є недостатньо ефективними, які не забезпечують стійкого терапевтичного ефекту та не попереджають рецидивів дерматозу [Коляденко Е.В., 2003; Kerkhof P.C.M.,K., 2005; Christophers E. et al., 2006]. Вказується на доцільність включення в комплексне лікування псоріазу антиоксидантних засобів, які підвищують його терапевтичну ефективність [Кутасевич Я. та ін., 2002; Буянова О.В., Цідило І.Г., 2005; Яковлева О.В., 2005].

Привертають увагу повідомлення про перспективи застосування у клінічній практиці гормону шишкоподібної залози – мелатоніну, який володіє антиоксидантною та синхронізуючою діями [Cajochen C. et al., 2003; Skene D.J., Arendt J., 2006]. Доведено нормалізуючий та синхронізуючий вплив на організм пацієнтів низькоінтенсивного лазерного випромінювання [Шахбазов В.Г., 2003; Ковалев М.И., 2005; Проценко Т.В., 2005; Anderson R.R., 2000], у т.ч. його ефективність у комплексному лікуванні хворих на псоріаз [Радионов В.Г., Семиряд Ю.В., 2005; Ilknur T. et al., 2006; Nisticт S.P. et al., ]. Вказується на доцільність застосування лазерної терапії у комбінації з антиоксидантними засобами [Берсуцкая А.В. и др., 2004; Писковацкий П.М. и др., 2005].

Водночас наголошується на необхідності хронодетермінованого застосування медикаментозних засобів та методів лазерної терапії відповідно до параметрів хроноритмів показників гомеостазу пацієнтів, що значно підвищує їх ефективність [Загускин С.Л. и др., 2004; Asao T. et al., 2006].

У зв’язку з цим, актуальним завданням є розробка хронодетермінованих методів антиоксидантної та лазерної терапії псоріазу з визначенням їх клінічної ефективності та поєднаного впливу на показники оксидантно-антиоксидантного гомеостазу пацієнтів, що і визначило мету та завдання запланованих нами наукових досліджень.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація є фрагментом планової науково-дослідної роботи кафедри шкірно-венеричних хвороб і туберкульозу Буковинського державного медичного університету “Оптимізація лікування хронічних дерматозів (екзема, псоріаз, піодерміти)” (№ державної реєстрації 01.01 Y 005247). Дисертант самостійно проводив дослідження із визначення у хворих на псоріаз циркадіанних ритмів показників оксидантно-антиоксидантного гомеостазу, розробляв та виконував клінічну апробацію нового комплексного патогенетично обгрунтованого методу лікування псоріазу, вивчав показники його ефективності.

Мета дослідження. Підвищити ефективність лікування хворих на псоріаз за допомогою комплексного методу з використанням хронодетермінованої антиоксидантної терапії та лазерного фотофорезу з урахуванням особливостей циркадіанних ритмів показників оксидантно-антиоксидантного гомеостазу пацієнтів.

Задачі дослідження:

1.

2.

3.

4.

5.

Об’єкт дослідження: хворі на псоріаз віком від 16 до 81 року (120 пацієнтів).

Предмет дослідження: клінічні особливості псоріазу; циркадіанні ритми показників оксидантної та антиоксидантної систем крові у хворих на псоріаз; розробка нового способу лікування та профілактики рецидивів псоріазу із хронодетермінованим застосуванням антиоксидантного засобу віта-мелатоніну та диференційованого лазерного фотофорезу.

Методи дослідження: клінічні – аналіз скарг, анамнезу та об’єктивного стану хворих, контроль ефективності їх лікування; загальноклінічні – загальний аналіз крові, сечі, аналіз калу на яйця гельмінтів, серологічні реакції на сифіліс; біохімічні: визначення показників оксидантної системи крові - малонового альдегіду (МА), молекул середньої маси (МСМ), фракцій окиснювальної модифікації білків (ОМБ) та антиоксидантної системи крові – церулоплазміну (ЦП), відновленого глутатіону (ВГ), глутатіонпероксидази (ГПО) та каталази (КА); хронобіологічні – визначення параметрів циркадіанних ритмів досліджуваних показників (мезору, амплітуди, акрофази, батифази); статистичні – оцінка вірогідності та кореляційних зв’язків досліджуваних показників.

Наукова новизна одержаних результатів. У дисертаційній роботі вперше патогенетично обгрунтовано призначення хворим на псоріаз хронодетермінованої антиоксидантної та лазерної терапії, що підвищує ефективність базисних методів їх лікування та профілактики.

У хворих на псоріаз вперше встановлено зміни параметрів циркадіанних ритмів показників оксидантної та антиоксидантної систем крові – збільшення мезору й амплітуди фракцій ОМБ, зростання мезору МА та МСМ зі зміщенням акрофази цих показників у нічний час доби, а також зменшення мезору й амплітуди ЦП і ВГ та мезору КА, збільшення мезору ГПО та зміщення акрофази цих показників у напрямку ранкових годин, а батифаз – у післяобідній та вечірній час, що свідчить про наявність дисбалансу та десинхронозу оксидантно-антиоксидантного гомеостазу у хворих на псоріаз.

Вперше встановлено особливості параметрів циркадіанних ритмів показників оксидантної та антиоксидантної систем крові у хворих на псоріаз залежно від їх статі, віку та місця проживання, а також характеру клінічного перебігу псоріазу (стадії та тривалості дерматозу, поширеності патологічного процесу на шкірі, наявності ускладнень), що свідчить про значення порушень оксидантно-антиоксидантного гомеостазу у патогенезі псоріазу.

Вперше розроблено та апробовано новий метод лікування хворих на псоріаз, який передбачає на тлі базисної терапії хронодетерміноване застосування антиоксидантного засобу віта-мелатоніну та диференційованого лазерного фотофорезу (з бетасаликом чи дипросаликом у прогресуючій стадії та карбодермом – у стаціонарній стадії).

Вперше доведено клінічну ефективність розробленої автором хронодетермінованої антиоксидантної терапії та диференційованого лазерного фотофорезу в комплексному лікуванні псоріазу, встановлено їх нормалізуючий та синхронізуючий вплив на параметри циркадіанних ритмів показників оксидантної та антиоксидантної систем крові пацієнтів.

Практичне значення одержаних результатів. Результати роботи розширюють і поглиблюють знання про механізми розвитку та перебігу псоріазу, обгрунтовують актуальність хронобіологічних методів досліджень при вивченні стану оксидантно-антиоксидантного гомеостазу пацієнтів, доводять доцільність та ефективність застосування у комплексній терапії псоріазу хронодетермінованих методів лікування та профілактики.

На підставі проведених досліджень розроблено і впроваджено в медичну практику новий ефективний метод лікування хворих на псоріаз, який передбачає на тлі базисної терапії хронодетерміноване застосування антиоксидантного засобу віта-мелатоніну та диференційованого лазерного фотофорезу (з бетасаликом чи дипросаликом у прогресуючій стадії та карбодермом – у стаціонарній стадії).

Встановлено, що хронодетерміноване застосування у комплексному лікуванні псоріазу антиоксидантного засобу віта-мелатоніну та лазерного фотофорезу зумовлює нормалізуючий вплив на параметри циркадіанних ритмів показників оксидантної й антиоксидантної систем крові (мезор, амплітуду) та тенденцію до синхронізації їх добових коливань (часу акрофази та батифази).

Доведено, що включення в комплексне лікування псоріазу хронодетермінованої антиоксидантної терапії (віта-мелатонін) у поєднанні із диференційованим лазерним фотофорезом зумовлює скорочення термінів лікування пацієнтів, подовжує тривалість стану ремісії дерматозу та зменшує кількість його рецидивів на рік.

Впровадження результатів дослідження в практику. Результати дисертаційної роботи впроваджено у лікувальну практику дерматологічних відділень Чернівецького обласного шкірно-венерологічного диспансеру (ОШВД), Київського ОШВД, Донецького ОШВД, Рівненського ОШВД, Тернопільського ОШВД, а також у навчальний процес кафедр шкірних та венеричних хвороб Буковинського державного медичного університету (м. Чернівці) та Івано-Франківського державного медичного університету, а також курсу дерматовенерології Тернопільського державного медичного університету.

Особистий внесок здобувача. Дисертантом проведено аналіз наукових публікацій за темою дисертації, сумісно з науковим керівником сформульовано мету та задачі роботи. Здобувачем проведено клінічне обстеження, лабораторні дослідження та комплексне лікування хворих на псоріаз. Самостійно проведено статистичну обробку та узагальнення отриманих результатів, написано всі розділи дисертації, сумісно з науковим керівником сформульовано висновки і практичні рекомендації та підготовлено наукові праці до друку.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертаційної роботи представлено й обговорено на 84-й та 85-й підсумкових наукових конференціях, присвячених 60-річчю Буковинської державної медичної академії (Чернівці, 2003, 2004); ХХІ Міжнародній науково-практичній конференції “Применение лазеров в медицине и биологии” (Одеса, 2004); Х Конгресі Світової Федерації Українських Лікарських Товариств (Київ, Чернівці, 2004); 86-ій підсумковій науковій конференції Буковинської державної медичної академії (Чернівці, 2005); науково-практичній конференції “Розробки молодих вчених дермато-венерологів” (Київ, 2005); науково-практичній конференції з міжнародною участю “Сучасні методи діагностики та лікування дерматозів й захворювань, що передаються переважно статевим шляхом” (Чернівці, 2005); І (VІІІ) з’їзді Української асоціації лікарів-дерматовенерологів і косметологів (Київ, 2005); 87-ій підсумковій науковій конференції Буковинського державного медичного університету (Чернівці, 2006); ХХV Міжнародній науково-практичній конференції “Применение лазеров в медицине и биологии” (Луцьк, 2006); науково-практичній конференції з міжнародною участю “Сучасні методи діагностики та лікування в дерматології, венерології та косметології” (Донецьк, 2006).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 11 наукових праць, у тому числі 4 статті (одноосібні) у наукових фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, 1 деклараційний патент на винахід, 1 нововведення та 5 тез доповідей у збірниках матеріалів науково-практичних конференцій та з’їздів.

Обсяг і структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 183 сторінках машинописного тексту, з яких 147 сторінок займає основний текст, 32 сторінки – список літератури і 4 – додатки. Робота складається зі вступу, огляду літератури, 5 розділів власних досліджень, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел літератури з 312 посилань (157 праць кирилицею і 155 – латиницею) та додатків. Робота ілюстрована 41 таблицею (з них 9 займають цілу сторінку) та 14 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал і методи дослідження. Дисертаційна робота базується на аналізі результатів обстеження та лікування 120 хворих на псоріаз віком від 16 до 81 року, які знаходилися на стаціонарному лікуванні в Чернівецькому ОШВД упродовж 2002-2006 рр, а також аналізі показників захворюваності на псоріаз у Чернівецькій області. Групу контролю склали 22 практично здорові особи (донори) репрезентативного віку.

Комісією з біомедичної етики Буковинського державного медичного університету (протокол №13 від 16.11.06 р.) встановлено, що дисертаційні дослідження виконані з дотриманням основних положень та норм біоетики.

Для вирішення поставлених завдань у 81 хворого на псоріаз визначено показники оксидантно-антиоксидантного гомеостазу. Стан оксидантної системи крові у хворих на псоріаз оцінювали за вмістом малонового альдегіду в еритроцитах і плазмі (Ю.А. Владимиров, А.И. Арчаков, 1972), молекул середньої маси (Г.А. Парфенкова и др., 1987) та фракцій окиснювальної модифікації білків, визначених за альдегідо- й кетонопохідними нейтрального (ОМБ Е370) та основного (ОМБ Е430) характеру в сироватці крові (І.Ф.Мещишен, 1998). Стан антиоксидантної системи крові оцінювали за рівнем відновленого глутатіону в гемолізаті крові методом О.В. Травіної у модифікації І.Ф. Мещишена (1983), церулоплазміну в сироватці крові методом M.I.Ревіна (В.Г.Колб, В.С.Камышников, 1982), активністю каталази (М.А. Королюк та ін., 1988) та глутатіонпероксидази в цільній крові (І.Ф.Мещишен, І.В.Петрова, 1983).

Для визначення параметрів циркадіанних ритмів досліджуваних показників забір крові у хворих на псоріаз проводили тричі впродовж доби (о 08.00, 16.00 та 24.00 год). Отримані дані обробляли методом косинор-аналізу, вивчали наступні параметри ритму: мезор (середній рівень показника), амплітуду (різницю максимального відхилення показника й мезору), акрофазу (момент часу, в який реєстрували максимальне значення) та батифазу (момент часу, в який реєстрували мінімальне значення досліджуваного показника).

Статистичну обробку результатів досліджень проводили на персональному комп’ютері із застосуванням IBM PS (програма Excel) та використанням ліцензованих програм Statistica 6.0, STATGRARHICS Plus, MCSS 2000 and PASS 2000. Результати досліджень обробляли методами варіаційної статистики та кореляційного аналізу з використанням критеріїв Фішера та Стьюдента (t). За вірогідну приймали різницю середніх при р < 0,05. Для визначення характеру зв’язків між показниками методами кореляційного аналізу обчислювали коефіцієнт кореляції (r), множинний коефіцієнт кореляції (R2), показник вірогідності коефіцієнта кореляції (p).

Результати роботи та їх обговорення. Під спостереженням перебувало 120 хворих на псоріаз: віком 16-20 років – 19 (15,84%) осіб, 21-40 років – 42 (35,0%), 41-60 років – 43 (35,83%) та більше 61 року – 16 (13,33%) пацієнтів. Серед обстежених було 79 (65,83%) чоловіків та 41 (34,17%) жінка, з яких 54 (45,0%) проживали в умовах міста, а 66 (55,0%) – у сільській місцевості Чернівецької області.

Тривалість псоріазу в обстежених хворих коливалася від 1 місяця до 34 років. У більшості пацієнтів дерматоз мав хронічний перебіг – у 113 (94,2%), з них довше 5 років – у 82 (68,3%), довше 10 років – у 54 (53,3%) хворих і у 7 (5,8%) осіб псоріаз був діагностований вперше. Часті рецидиви (3-4 і більше на рік) відзначали 25 (20,8%) хворих, менш часті (2 рази на рік) – 28 (24,8%) та 1 раз на рік – 60 (53,1%) пацієнтів. У 89 (74,2%) хворих рецидиви виникали переважно у холодну пору року, у 16 (13,3%) – влітку, а у 15 (12,5%) – мали позасезонний характер загострень. Серед причин виникнення псоріазу пацієнти найчастіше (у 74 випадках – 61,7%) вказували на нервово-психічні розлади, рідше (у 18 випадках – 15,0%) – на перенесені інфекційні чи соматичні захворювання, решта 28 (23,3%) пацієнтів не змогли вказати причини розвитку та рецидивів дерматозу.

За даними анамнезу, супутня патологія внутрішніх органів була у 65 (54,2%) хворих, у т.ч. захворювання шлунково-кишкового тракту і гепатобіліарної системи (гастродуоденіт, виразкова хвороба шлунку чи 12-палої кишки, холецистит, панкреатит, коліт) – у 26 (21,7%), захворювання сечостатевої системи (пієлонефрит, сечокам’яна хвороба, аднексит) – у 5 (4,2%), гіпертонічна хвороба – у 4 (3,3%), цукровий діабет – у 4 (3,3%), фіброміома матки – у 3 пацієнток (2,5%), бронхіальна астма – у 2 (1,7%) осіб; на часті простудні захворювання скаржився 21 (17,5%) пацієнт. На момент обстеження загострень соматичної патології у пацієнтів не виявлено.

При постановці клінічного діагнозу брали до уваги скарги пацієнтів, дані анамнезу, характер клінічної картини дерматозу, наявність ускладнень. Звичайний (вульгарний) псоріаз без ускладнень діагностовано у 101 (84,17%) хворого, у т.ч. поширена форма – у 96 (80,0%) і обмежена – у 5 (4,16%) осіб; ексудативна форма – у 8 (6,67%), поширена форма з артропатією – у 6 (5,0%), себорейна – у 3 (2,5%), еритродермічна – у 2 (1,67%) осіб. У 56 хворих (46,7%) відзначалася псоріатична оніхопатія. У 99 (82,5%) хворих діагностували прогресуючу стадію псоріазу, у 21 (17,5%) – стаціонарну.

З метою об’єктивної характеристики клінічних проявів псоріазу та оцінки ефективності розробленого методу його лікування у взятих на облік хворих було вираховано індекс ураження шкіри і тяжкості псоріатичного процесу – PASI, середнє значення якого на початку лікування у обстежених пацієнтів склало 24,40,23.

Для встановлення клініко-епідеміологічних особливостей псоріазу в Чернівецькій області проведено аналіз річних звітів Чернівецького ОШВД за 2003-2005 рр., який виявив збільшення (на 29,1%) абсолютного числа хворих на псоріаз (з 1351 особи у 2003 р. до 1744 – у 2005 р.), а також зростання (на 30,6%) показника його захворюваності (з 147,0 випадків на 100 тис. населення у 2003 р. до 192,0 на 100 тис. населення – у 2005 р.). У структурі госпіталізованих у Чернівецький ОШВД у 2003-2005 роках питома вага хворих на псоріаз зросла з 20,2% у 2003 р. до 24,5% – у 2005 р. Серед госпіталізованих хворих на псоріаз переважають особи чоловічої статі (у співвідношенні до осіб жіночої статі 2,0 : 1 – 2,8 : 1) та мешканці міста (55,1% – 59,8%), відзначається тенденція до збільшення (на 5,6%) кількості пацієнтів пенсійного віку. За останні 3 роки встановлено зростання (на 14,6%) частки хворих на ускладнені форми псоріазу – артропатичну, ексудативну чи еритродермічну.

Визначення циркадіанних ритмів показників оксидантної та антиоксидантної систем крові проведено у 81 хворого на псоріаз (табл.1). У обстежених пацієнтів встановлено вірогідне зростання мезору МА в еритроцитах (у 1,52 раза, р<0,001) та мезору МСМ у плазмі (на 9,8%, р<0,001), а також збільшення мезору й амплітуди МА в плазмі (відповідно на 49,7%, р<0,001 і в 1,52 раза, р<0,05) та ОМБ Е 370 (на 36,5% і в 2,73 рази, р<0,001) і ОМБ Е 430 (на 40,8% і в 2,16 рази, р<0,001). У хворих на псоріаз порівняно з контрольною групою встановлено зміщення часу добових піків МСМ та фракцій ОМБ з акрофазою у нічні години (03.23 – 05.21 год) та батифазою у післяобідній час (15.23 – 17.21 год) при збереженні синхронізації циркадіанних ритмів МА.

Водночас у хворих на псоріаз встановлено (див. табл. 1) вірогідне зниження мезору й амплітуди ЦП (відповідно на 15,0% та в 2,05 рази, р<0,001) і ВГ (у 2,11 рази, р<0,001 та на 26,7%, р<0,01), а також зменшення мезору КА (на 11,4%; р<0,05) і зростання мезору ГПО (на 11,5%; р<0,05). Відзначено також зміщення акрофази ЦП, ВГ та ГПО у бік ранкових годин (07.18-08.32 год), а КА – у напрямку другої половини ночі (05.43 год) зі зменшенням їх рівнів упродовж дня та мінімальними значеннями у післяобідній та вечірній час доби (17.43 год – 20.32 год).

Таким чином, у хворих на псоріаз встановлено вірогідні зміни параметрів циркадіанних ритмів показників оксидантної системи крові – зростання мезору МА (в еритроцитах) і МСМ, мезору й амплітуди МА (у плазмі) та фракцій ОМБ, що свідчить про активацію в період загострення псоріазу інтенсивності процесів ВРО ліпідів та білків. Водночас у хворих на псоріаз встановлено вірогідне зниження мезору й амплітуди ЦП і ВГ, зменшення мезору КА та зростання мезору ГПО, що свідчить про напруження і виснаження активності основних чинників АОС. Аналіз хронограм свідчить про зміщення порівняно з показниками групи контролю добових піків МСМ, ОМБ, ЦП та КА, що в цілому відображає підвищення активності чинників АОС у ранкові години з подальшим їх зниженням у вечірній час доби, що супроводжується зростанням упродовж дня показників оксидантної системи крові з їх акрофазою у нічні години.

Таблиця 1

Параметри циркадіанних ритмів показників оксидантної та антиоксидантної

систем крові у хворих на псоріаз (Mm)

Показники,

одиниці виміру | Хворі на псоріаз

(n=81) | Група контролю

(n=22)

Малоновий альдегід:

- мезор, мкмоль/л еритроцитів

- амплітуда, мкмоль/л еритроцитів

- акрофаза / батифаза, години |

12,6 0,17*

0,767 0,059

02.48 / 14.48 |

8,31 0,19

0,651 0,044

02.26 / 14.26

Малоновий альдегід:

- мезор, мкмоль/л плазми

- амплітуда, мкмоль/л плазми

- акрофаза / батифаза, години |

2,53 0,051*

0,276 0,022*

03.14 / 15.14 |

1,69 0,026

0,181 0,008

04.11 / 16.11

Молекули середньої маси:

- мезор, о.о.г./мл

- амплітуда, о.о.г./мл

- акрофаза / батифаза, години |

0,236 0,002*

0,011 0,001

03.23 / 15.23 |

0,215 0,001

0,009 0,001

01.07 / 13.07

Окиснювальна модифікація білків:

ОМБ Е370: - мезор, Е370 ммоль/г білка

- амплітуда (Е370 ммоль/г білка)

- акрофаза / батифаза, год

ОМБ Е430: - мезор, Е430 о.о.г./г білка

- амплітуда, Е430 о.о.г./г білка

- акрофаза / батифаза, год |

2,62 0,043*

0,300 0,027*

05.21 / 17.21

17,6 0,45*

2,07 0,159*

05.15 / 17.15 |

1,92 0,020

0,109 0,005

12.02 / 00.02

12,5 0,16

0,961 0,038

11.54 / 23.54

Церулоплазмін: - мезор, мг/л

- амплітуда, мг/л

- акрофаза / батифаза, год | 126,6 2,52*

11,5 0,89*

07.18 / 19.18 | 148,9 4,15

23,6 2,21

09.14 / 21.14

Каталаза: - мезор, мКат/л

- амплітуда, мКат/л

- акрофаза / батифаза, год | 13,2 0,37

1,18 0,083

05.43 / 17.43 | 14,9 0,30

1,16 0,066

09.23 / 21.23

Відновлений глутатіон:

- мезор, мкмоль/мл кр.

- амплітуда, мкмоль/мл кр.

- акрофаза / батифаза, год |

0,371 0,011*

0,055 0,003*

08.32 / 20.32 |

0,782 0,014

0,075 0,004

08.07 / 20.07

Глутатіонпероксидаза:

- мезор, нМ ГВ/хв· 1гHb

- амплітуда, нМГВ/хв·1гHb

- акрофаза / батифаза, год |

172,0 3,78

18,2 1,05

07.42 / 19.42 |

154,3 2,23

14,3 0,75

08.11 / 20.11

Примітка: * - вірогідність різниць показників відносно групи контролю.

Найбільший дисбаланс показників оксидантно-антиоксидантного гомеостазу встановлено у хворих на псоріаз чоловічої статі, міських жителів, осіб 41-60 та більше 61 року, а також у прогресуючій стадії дерматозу, у хворих на ускладнені форми псоріазу та за його тривалого (більше 10 років) перебігу.

З метою оптимізації лікування та профілактики рецидивів псоріазу, беручи до уваги особливості параметрів циркадіанних ритмів показників оксидантної та антиоксидантної систем крові, розроблено й апробовано комплексний метод лікування дерматозу, який передбачає на тлі базисної терапії хронодетерміноване застосування антиоксидантного засобу віта-мелатоніну та диференційованого лазерного фотофорезу. Віта-мелатонін хворим на псоріаз призначали диференційовано: у прогресуючій стадії дерматозу та при поширених формах – по 1 табл., а у стаціонарній стадії та при обмежених формах – по 1/2 табл. двічі на добу о 14.00 та за 30 хв перед сном – у період зниження активності факторів АОС та зростання інтенсивності процесів ВРО ліпідів і білків з метою підвищення активності чинників АОС та зменшення проявів стану ендогенної інтоксикації й окиснювального стресу (курс лікування – 3-4 тижні).

Паралельно хворим на псоріаз призначали диференційований (залежно від стадії псоріазу) лазерний фотофорез (з бетасаликом чи дипросаликом у прогресуючій стадії та карбодермом – у стаціонарній) за допомогою напівпровідникового скануючого лазеру SM-2 PL “Gurza” з довжиною хвилі 0,65 мкм та потужністю випромінювання 10 мВт (виробництво Ніжинських лабораторій скануючих пристроїв) з використанням фігури сканування у вигляді густої рухомої сітки, сеанси проводили щоденно у другій половині дня (з 14.00 до 18.00). Зважаючи на дозозалежний характер зовнішньої лазерної терапії, в прогресуючій стадії псоріазу застосовували експозицію 6-7 хв на 1 поле, а в стаціонарній та регресуючій – 3-4 хв на 1 поле (за сумарної експозиції 24-30 хв); курс лікування складав 10-15 щоденних процедур.

Для оцінки ефективності розробленого методу лікування псоріазу взяті на облік пацієнти були поділені на 3 репрезентативні групи: І (порівняльна) – 41 пацієнт, яким призначали лише базисну медикаментозну терапію (протизапальні, антигістамінні, седативні, гіпосенсибілізуючі, дезінтоксикаційні, вітамінні препарати тощо) та засоби зовнішньої терапії залежно від стадії та клінічних проявів дерматозу; ІІ (порівняльна) – 39 осіб, яким додатково призначали хронодетерміновану антиоксидантну терапію (віта-мелатонін); IІІ (основна) група – 40 хворих, яким, поряд із базисними засобами, призначали хронодетерміновану антиоксидантну терапію (віта-мелатонін) та диференційований лазерний фотофорез за вище описаною методикою.

Аналіз параметрів циркадіанних ритмів показників оксидантно-антиоксидантного гомеостазу у хворих на псоріаз І (порівняльної) групи після проведеної базисної терапії (табл. 2 та табл. 3) виявив вірогідне зменшення мезору ВГ (на 19,9%; p<0,001) і амплітуди ГПО (в 1,5 раза, p<0,001), а також вірогідне зростання мезору МА у плазмі і в еритроцитах (відповідно на 10,5%, p<0,001 і на 8,6%; p<0,05), мезору фракцій ОМБ Е370 та ОМБ Е430 (на 17,9%, p<0,001 і 10,4%, p<0,05) та МСМ (на 3,9%, p<0,01) при зменшенні амплітуди фракцій ОМБ Е370 та ОМБ Е430 (відповідно на 26,9% і 58,6%, p<0,05) із подальшим відхиленням від показників контрольної групи акрофази й батифази ЦП, КА, ГПО, МА і МСМ, що в цілому свідчило про зростання наприкінці базисного лікування інтенсивності та десинхронозу процесів ВРО ліпідів на тлі зниження активності факторів АОС із наростанням стану ендогенної інтоксикації та окиснювального стресу.

Таблиця 2

Динаміка показників антиоксидантної системи крові у хворих на псоріаз після застосування різних методів лікування (Mm, до / після лікування)

Показники,

одиниці виміру | Хворі на псоріаз (n=81) | Контрольна

група

(n=22)

І група

(n=27) | ІІ група

(n=26) | ІІІ група

(n=36)

Церулоплазмін:

- мезор, мг/л

- амплітуда, мг/л

- акрофаза,год

- батифаза, год | 124,42,63*

130,92,06*

(р>0,05) | 130,52,56*

142,02,02

(р<0,001) | 125,12,32*

151,31,82

(р<0,001) | 148,94,15

9,980,718*

10,90,75*

(р>0,05) | 11,00,84*

13,30,65*

(р<0,05) | 13,80,82*

13,30,88*

(р>0,05) | 23,62,21

07.22 / 06.11 | 07.37 / 08.51 | 06.56 / 09.34 | 09.14

19.22 / 18.11 | 19.37 / 20.51 | 18.56 / 21.34 | 21.14

Каталаза:

- мезор, мКат/л

- амплітуда,

мКат/л

- акрофаза,год

- батифаза, год | 13,10,50*

14,20,25

(р>0,05) | 13,50,51*

15,30,31

(р<0,01) | 13,20,50*

16,00,29*

(р<0,001) | 14,90,30

1,290,090

1,360,088

(р>0,05) | 1,240,093

0,9820,046*

(р<0,05) | 1,010,078

1,090,047

(р>0,05) | 1,160,066

05.46 / 04.57 | 05.38 / 08.44 | 05.42 / 08.52 | 09.23

17.46 / 16.57 | 17.38 / 20.44 | 17.42 / 20.52 | 21.23

Відновлений глутатіон:

- мезор, мкмоль/л кр.

- амплітуда,

мкмоль/л кр.

- акрофаза,год

- батифаза, год | 0,3660,012*

0,2930,007*

(р<0,001) | 0,3760,013*

0,4660,016*

(р<0,001) | 0,3720,011*

0,4890,015*

(р<0,001) | 0,7820,014

0,0530,003*

0,0530,004*

(р>0,05) | 0,0580,004*

0,0700,003

(р<0,05) | 0,0530,004*

0,0690,003

(р<0,01) | 0,0750,004

05.23 / 06.37 | 04.32 / 07.47 | 05.05 / 07.52 | 08.07

17.23 / 18.37 | 16.32 / 19.47 | 17.05 / 19.52 | 20.07

Глутатіонпероксидаза:

- мезор,

нМ ГВ/хв· 1гHb

- амплітуда,

нМ ГВ/хв· 1гHb

- акрофаза,год

- батифаза,год | 168,34,20*

187,63,84*

(р<0,05) | 171,14,24*

174,23,59*

(р>0,05) | 177,04,32*

168,82,96*

(р>0,05) | 154,32,23

18,61,19*

12,40,77

(р>0,001) | 18,21,34*

17,90,87*

(р>0,05) | 15,40,73

17,80,85*

(р<0,05) | 14,30,75

07.48 / 06.46 | 08.09 / 09.10 | 07.56 / 08.21 | 08.11

19.48 / 18.46 | 20.09 / 21.10 | 19.56 / 20.21 | 20.11

Примітки: 1. n - число спостережень.

2. Дані у чисельнику – визначені до лікування; дані у знаменнику – після лікування.

3. * - вірогідність різниць показників відносно групи контролю.

4. р - вірогідність різниць показників до та після лікування.

Таблиця 3

Динаміка показників оксидантної системи крові у хворих на псоріаз після застосування різних методів лікування (Mm, до / після лікування)

Показники,

одиниці виміру | Хворі на псоріаз (n=81) | Контрольна

група

(n=22)

І група

(n=27) | ІІ група

(n=26) | ІІІ група

(n=36)

Малоновий альдегід:

- мезор, мкмоль/л ер.

-амплітуда, мкмоль/л ер.

- акрофаза, год

- батифаза, год | 12,80,29*

13,90,35*

(р<0,05) | 11,90,19*

11,50,18*

(р>0,05) | 13,20,29*

11,90,19*

(р<0,001) | 8,310,19

0,860,076*

0,690,048*

(р>0,05) | 0,650,066

0,650,039

(р>0,05) | 0,780,059*

0,530,042

(р<0,01) | 0,650,44

03.13 / 04.45 | 02.54 / 03.14 | 02.16 / 01.15 | 02.26

15.13 / 16.45 | 14.54 / 15.14 | 14.16 / 13.15 | 14.26

Малоновий альдегід:

- мезор, мкмоль/л пл.

-амплітуда,

мкмоль/л пл.

- акрофаза, год

- батифаза, год | 2,560,048*

2,830,041*

(р<0,001) | 2,520,49*

2,570,053*

(р>0,05) | 2,510,054*

2,550,049*

(р>0,05) | 1,690,026

0,3010,026*

0,3080,020*

(р>0,05) | 0,3000,026*

0,1770,011

(р<0,001) | 0,2300,011*

0,1880,012

(р<0,05) | 0,1810,008

04.12 / 23.45 | 03.16 / 04.07 | 02.16 / 03.33 | 04.11

16.12 / 11.45 | 15.16 / 16.07 | 14.16 / 15.33 | 16.11

Молекули середньої маси: - мезор, о.о.г./мл

- амплітуда,

о.о.г./мл

- акрофаза,год

- батифаза, год | 0,2320,002*

0,2410,001*

(р<0,01) | 0,2400,002*

0,2220,002*

(р<0,001) | 0,2370,002*

0,2200,001*

(р<0,001) | 0,2150,001

0,0110,002

0,0110,001

(р>0,05) | 0,0120,001*

0,0070,001

(р<0,001) | 0,0120,001*

0,0080,001

(р<0,001) | 0,0090,001

03.34 / 08.23 | 03.38 / 04.20 | 03.06 / 04.18 | 01.07

15.34 /20.23 | 15.38 / 16.20 | 15.06 / 16.18 | 13.07

Окиснювальна модифіка-ція білків - ОМБ Е370:

- мезор, ммоль/г білка

- амплітуда,

ммоль/г білка

- акрофаза,год

- батифаза, год | 2,680,068*

3,160,088*

(р<0,001) | 2,560,069*

2,210,049*

(р<0,001) | 2,610,056*

2,360,042*

(р<0,001) | 1,920,020

0,3270,037*

0,2390,021*

(р<0,05) | 0,3020,037*

0,1590,014*

(р<0,001) | 0,2710,022*

0,1820,013*

(р<0,001) | 0,1090,005

05.28 / 07.25 | 05.44 / 06.04 | 04.52 / 06.20 | 12.02

17.28 / 19.25 | 17.44 / 18.04 | 16.52 / 18.20 | 00.02

Окиснювальна модифіка-ція білків - ОМБ Е430:

- мезор, о.о.г./г білка

- амплітуда,

о.о.г./г білка

- акрофаза,год

- батифаза, год | 17,30,70*

19,10,35*

(р<0,05) | 18,10,72*

15,30,36*

(р<0,01) | 17,50,61*

15,10,36*

(р=0,001) | 12,50,16

2,320,213*

1,360,073*

(р<0,05) | 1,820,138*

1,420,083*

(р<0,05) | 2,070,170*

1,460,110*

(р<0,01) | 0,9610,038

05.09 / 06.12 | 05.46 / 06.29 | 05.32 / 06.05 | 11.54

17.09 / 18.12 | 17.46 / 18.29 | 17.32 / 18.05 | 23.54

Примітки: 1. n - число спостережень.

2. Дані у чисельнику – визначені до лікування; дані у знаменнику – після лікування.

3. * - вірогідність різниць показників відносно групи контролю.

4. р - вірогідність різниць показників до та після лікування.

У хворих на псоріаз ІІ (порівняльної) групи внаслідок додаткового призначення хронодетермінованої антиоксидантної терапії (віта-мелатонін) встановлено (табл.2 і 3) вірогідне зростання мезору й амплітуди ВГ (відповідно на 23,9%, p<0,001 і 20,7%, p<0,05) та ЦП (відповідно на 8,8%, p<0,001 та 20,9%, p<0,05), а також збільшення мезору КА (на 13,3%, p<0,01) при зменшенні її амплітуди (20,8%, p<0,05) за тенденції до синхронізації добових коливань КА і ВГ. Водночас у цих пацієнтів встановлено вірогідне зменшення мезору фракції ОМБ Е370 і ОМБ Е430 (на 13,7%, p<0,01 і 15,5% p<0,001) та їх амплітуди (на 47,4%, p<0,001 та 22,0%, p<0,05), зниження мезору й амплітуди МСМ (відповідно на 7,5% і 41,7%, p<0,001), зменшення амплітуди МА у плазмі (в 1,69 раза, p<0,001), тенденцію до синхронізації добових коливань фракцій ОМБ та МА у плазмі за відсутності позитивної динаміки мезору МА у плазмі та добових коливань МА в еритроцитах, що в цілому свідчить про пригнічення процесів окиснення білків та зниження інтенсивності ВРО ліпідів у плазмі, однак при збереженні високої активності процесів ВРО ліпідів в еритроцитах.

У хворих IІІ (основної) групи (див. табл.2 і 3) наприкінці комплексного лікування із хронодетермінованим та поєднаним застосуванням антиоксидантного засобу віта-мелатоніну та диференційованого лазерного фотофорезу встановлено: вірогідне збільшення мезору й амплітуди ВГ (відповідно на 31,5%, p<0,001 і на 30,2% p<0,01), зростання мезору КА (на 21,2%, p<0,001) і ЦП (на 20,9%, p<0,001), а також тенденцію до зменшення мезору ГПО (на 4,6%, р>0,05) із наближенням їх значень до відповідних показників групи контролю, що відображає підвищення активності основних чинників АОС зі зменшенням напруженості глутатіонової системи. Водночас у хворих на псоріаз ІІІ (основної) групи встановлено: зниження мезору й амплітуди ОМБ Е370 (відповідно на 9,6% і 32,8%, p<0,001) і ОМБ Е430 (відповідно на 13,7%, p<0,001 і 29,5%, p<0,01), що свідчить про пригнічення процесів окиснення білкових молекул; зменшення мезору й амплітуди МСМ (відповідно на 7,2% і 33,3%, p<0,001), що свідчить про зменшення ступеня ендогенної інтоксикації; зниження мезору й амплітуди МА в еритроцитах (відповідно на 9,8%, p<0,001 і 32,1%, p<0,01) та амплітуди МА в плазмі крові (на 18,3%, p<0,05), що відображає зниження інтенсивності процесів ВРО ліпідів. У пацієнтів цієї групи також встановлено зміщення часу акрофази та батифази ЦП (на 2.38 год), КА (на 3.10 год), ВГ (на 2.47 год) та МА в плазмі (на 1.17 год) із синхронізацією їх з добовими коливаннями аналогічних показників у осіб контрольної групи.

За даними клінічних спостережень, включення у комплексне лікування псоріазу хронодетермінованої антиоксидантної терапії (віта-мелатоніну) та диференційованого лазерного фотофорезу (з бетасаликом чи дипросаликом у прогресуючій стадії та карбодермом – у стаціонарній стадії) дозволяє досягти стану клінічного одужання у 57,5%, значного покращання – у 32,5% і покращання – у 10,0% зі зменшенням індексу PASI на 91,9% порівняно з базисним лікуванням (відповідно: у 19,5%; 46,3%; 26,9%; без змін – у 7,3%; зменшення індексу PASI на 62,9%) чи базисним лікуванням у поєднанні з антиоксидантною терапією (відповідно: 33,3%; 43,6%; 23,1; 0%; зменшення індексу PASI на 73,8%).

Також встановлено, що комплексне лікування псоріазу із хронодетермінованим застосуванням антиоксидантної терапії та диференційованого лазерного фотофорезу зумовлює вірогідне скорочення термінів лікування хворих (у середньому до 20,10,25 ліжно-днів) порівняно з базисним лікуванням (26,60,32 ліжко-днів) чи базисним у поєднанні з хронодетермінованою антиоксидантною терапією (23,50,21 ліжко-днів).

Як засвідчив аналіз віддалених наслідків лікування, застосування хворим І порівняної групи базисної терапії не призвело до вірогідних змін тривалості ремісії чи частоти рецидивів псоріазу. Додаткове призначення хворим на псоріаз ІІ порівняної групи хронодетермінованої антиоксидантної терапії зумовило вірогідне подовження (в середньому на 2,05 місяці) тривалості ремісії без вірогідних змін кількості частоти рецидивів дерматозу на рік. Водночас застосування у комплексному лікуванні псоріазу хронодетермінованої антиоксидантної та лазерної терапії зумовило у хворих основної групи подовження (в середньому на 3,87 місяці) тривалості стану ремісії та зменшення (у середньому в 1,70 раза) кількості рецидивів дерматозу на рік.

Висновки

У дисертаційній роботі наведено теоретичне узагальнення та нове вирішення наукового завдання щодо встановлення закономірностей патогенезу та оптимізації лікування хворих на псоріаз із використанням хронодетермінованої антиоксидантної терапії (віта-мелатоніну) та диференційованого лазерного фотофорезу.

1.

2.

3.