уКРАЇНСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ ХІМІКО-ТЕХНОЛОГІЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

Воєвудський Максим Вадимович

УДК.547.311+547.295.71

ОСОБЛИВОСТІ ГІДРАЗИНОЛІЗУ ПОХІДНИХ

1,4-ДИГІДРОПІРИДИН - ТА ПІРИДИНДИКАРБОНОВИХ КИСЛОТ

02.00.03-органічна хімія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата хімічних наук

Дніпропетровськ-2007

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі органічної хімії хімічного факультету Дніпропетровського національного університету. Міністерства освіти і науки України.

НАУКОВИЙ КЕРІВНИК кандидат хімічних наук, доцент

Нестерова Олена Юріївна

Дніпропетровський національний університет,

завідувач кафедрою хімії та хімічної технології

високомолекулярних сполук

ОФІЦІЙНІ ОПОНЕНТИ: доктор хімічних наук, професор

Бурмістров Костянтин Сергійович

Український державний хіміко-технологічний університет, професор кафедри фізичної хімії

кандидат хімічних наук,

старший науковий співробітник

Феденко Володимир Савелійович

Дніпропетровський національний університет, науково-дослідний інститут біології, відділ молекулярної біології, старший науковий співробітник

ПРОВІДНА УСТАНОВА Інститут фізико-органічної хімії та вуглехімії ім. Л.М. Литвиненка НАН України, відділ нітрогеновмісних гетероциклічних сполук, м. Донецьк

Захист відбудеться “ 19 ” квітня 2007р. о 13.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 08.078.03при Українському державному хіміко-технологічного університеті за адресою: Україна, 49005, м.Дніпропетровськ, просп. Гагаріна,8.

З дисертацією можна ознайомитись у науковій бібліотеці Українського державного хіміко-технологічного університету, м. Дніпропетровськ, просп. Гагаріна,8.

Автореферат розісланий “15” березня 2007 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої Ради Шевцова К.В.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Гідразиди карбонових кислот займають особливе місце серед похідних гідразину. Вони використовуються в медицині як лікарські препарати, в першу чергу протитуберкульозної дії; у сільському господарстві – як регулятори й стимулятори росту рослин та інсектициди; в аналітичній хімії – як аналітичні реагенти для аналізу органічних і неорганічних сполук; в органічному синтезі – як базові речовини для синтезу різних гетероциклічних систем (оксадіазолів, тіадіазолів та ін.). Гідразиди дикарбонових кислот знайшли широке застосування як мономери для отримання цілої низки цінних полімерних матеріалів: штучних замінників шкіри, термостійких волокон і покриттів, пластифікаторів.

Інтенсивний розвиток хімії гідразидів, а також перспективи їх практичного використання призводять до необхідності глибокого вивчення особливостей гідразинолізу похідних ароматичних і гетероциклічних карбонових кислот. Особливу увагу привертає реакційна здатність заміщених гідразидів карбонових кислот і можливість прогнозування напрямку перебігу реакції гідразинолізу або перегідразинолізу за умов наявності в молекулі різних функціональних груп. В даний час лише в декількох літературних джерелах наведені результати дослідження гідразинолізу сполук, що містять два та більше реакційноздатних центри різної природи.

Зручними об'єктами для вивчення гідразинолізу гетероциклічних поліфункциональних сполук є естери 2,6-диметил-4[R]-1,4-дигідропіридин-3,5-дикарбонової кислоти (естери Ганча) та їх ароматичні аналоги, які дозволяють виконати порівняльний аналіз реакційної здатності естерних груп в піридиновому та дигідропіридиновому кільцях, отримати в одній молекулі декілька реакційних центрів і порівняти реакційну здатність у реакції гідразинування естерної групи з діацилгідразинною, гідразонною, дитіокарбазидною та іншими функціональними групами.

Оскільки гідразиноліз похідних піридиндикарбонових кислот детально не вивчався і явно недостатньо інформації, що стосується теоретичних і практичних аспектів процесу гідразинування – дослідження, що здійснюють в даній області хімії, є досить актуальними.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дослідження є частиною робіт, виконаних у рамках держбюджетної теми “Розробка теоретичних основ синтезу та аналізу азот- та сірковмісних гетероциклів з метою отримання нових біологічно активних сполук. Газофазний синтез амінів на синтетичних металосилікатах”, затвердженої Головним управлінням науки Міністерства освіти і науки України 2003-2005р. (№ держреєстрації 0103 И 001186).

Мета дослідження полягає у встановленні закономірностей перебігу реакції гідразинолізу естерів ряду 1,4-дигідропіридинів (естерів Ганча) і відповідних піридинів, що мають два і більше реакційноздатних центри. Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити наступні задачі: –

з’ясувати фактори, що впливають на перебіг реакції гідразинолізу 2,6-диметил-3,5-дикарбоетокси-4(R)-1,4-дигідропіридинів і відповідних піридинів.–

розробити селективний метод гідразинолізу 2,6-диметил-3,5-дикарбоетокси-4[R]-піридинів з однієї естерної групи та здійснити дослідження реакційної здатності отриманих моно- та дигідразидів 3,5-піридиндикарбонових кислот у реакціях з галоїдангідридами кислот, альдегідами, сірковуглецем, етилортоформіатом;–

здійснити порівняльну характеристику реакційної здатності піридинів, що містять різні функціональні групи: естерну, діацилгідразинну, гідразонну, дитіокарбазидну, лактонну та інші, – в реакції гідразинолізу, – в тому числі з використанням сучасних квантово-хімічних методів.

Наукова новизна одержаних результатів. Встановлено, що наявність алкільних чи арильних замісників в 4-положенні 2,6-диметил-3,5-дикарбоетоксипіридинів створює стеричні перешкоди для проходження гідразинолізу за естерними групами. Трансформація естерних груп у лактонний цикл усуває стеричний фактор і реакція гідразинолізу відбувається з розкриттям лактонного циклу та утворенням моно- і дигідразидів 2,6-оксиметил-4-[Ar]-3,5-піридиндикарбонової кислоти. З’ясовано, що гідразиноліз 2,6-диметил-3,5-дикарбоетокси-1,4-дигідропіридину з різними замісниками в 4-положенні (Н, Рh, Me) відбувається як реакція рециклізації з розкриттям 1,4 - дигідропіридинового кільця та утворенням відповідних біс-(5-метил-3-оксопіразол-4-іл)метанів, які мають ароматичну ОН-таутомерну будову.

Знайдено, що в молекулі незаміщеного за 4 положенням 2,6-диметил-3,5-дикарбоетоксипіридину реакції гідразинолізу естерних груп в 3 і 5-положеннях проходять за двома стадіями, швидкості яких значно відрізняються, що дало можливість розробити ефективний препаративний метод синтезу раніше невідомого гідразиду 2,6-диметил-5-карбоетоксинікотинової кислоти.

Отримана низка нових ацилпохідних та ацилгідразонів на базі гідразиду 2,6-диметил-5-карбоетоксинікотинової кислоти і дигідразиду 2,6-диметил-3,5-піридиндикарбонової кислоти. Експериментально, а також за допомогою квантово-хімічних розрахунків, з’ясовані закономірності зміни реакційної здатності ряду замісників (естерна група, ацилгідразонний, N-ароїлгідразидний фрагмент) у реакції гідразинолізу.

Встановлено, що циклізація естеру 5-карбоетокси-2,6-лутидин-3-дитіокарбазинової кислоти під дією гідразингідрату відбувається з утворенням 1,3,4-оксадіазольного кільця, а не 1,2,4-тріазольного циклу (реакція Хоггарта). Серед похідних цієї кислоти виявлені сполуки, що мають високу фунгіцидну та фунгіостатичну активність за відношенням до грибів роду Candida.

Практичне значення отриманих результатів. Результати досліджень реакційної здатності різних функціональних груп, які знаходяться в одній молекулі, в реакції гідразинолізу відкривають можливості для прогнозування напрямку реакції в подібних системах.

Серед синтезованих сполук виявлені перспективні об'єкти для створення нових лікарських препаратів, що мають фунгіцидну та фунгіостатичну активність, яка підтверджена результатами випробувань, здійснених на базі ДНДКІ Ветеринарних препаратів і кормових добавок МАП України, (м. Львів).

Особистий внесок здобувача полягає в самостійному аналізі отриманої інформації за темою дисертації, виборі напрямку і методики здійснення досліджень, виконанні та обробці експериментальної частини роботи, аналізі спектральних даних, встановленні будови синтезованих сполук, формулюванні висновків роботи. Квантово-хімічні розрахунки, їх інтерпретація та формулювання ряду теоретичних положень роботи виконані спільно з проф. Просяником О.В. У роботі приймав участь студент Афанасьєв Д.Г.

Автор щиро дякує д.х.н., проф. О.В.Шишкіну і С.В. Шишкіній (Інститут монокристалів, м.Харків) за виконання рентгеноструктурного аналізу, співробітникам Інституту монокристалів за реєстрацію спектрів ПМР.

Фармакологічні випробування здійснено групою науковців ДНДКІ Ветеринарних препаратів і кормових добавок МАП України під керівництвом наукового співробітника Рожка М.С.

Апробація результатів дисертації. Результати роботи надані на III та IV Регіональній конференції молодих вчених і студентів з актуальних питань хімії (Дніпропетровськ. 2001р., 2002р.), на XIX Українській конференції з органічної хімії (Львів, 2001р.), на Міжнародних конференціях з хімії азотовмісних гетероциклів (Харків, 2003р., 2006р.), на XX Українській конференції з органічної хімії (Одеса, 2004р.), на III Всеукраїнській конференції молодих вчених і студентів з актуальних питань хімії (Харків, 2005р.).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано шість статей у спеціалізованих наукових журналах і тези десяти доповідей на міжнародних і національних конференціях.

Структура і обсяг дисертації. Дисертація викладена на 162 сторінках, містить 25 таблиць, 14 рисунків. Робота складається з вступу, семи глав, висновків, списка використаної літератури, що включає 193 джерела, і додатка.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Перший розділ присвячений аналітичному огляду літератури, в якому обговорені відомі дані щодо методів одержання, будови та реакційної здатності гідразидів карбонових кислот.

У другому розділі надані результати дослідження реакції гідразинолізу 3,5-естерних груп 4-заміщеного та незаміщеного 1,4- дигідропіридину (ДГП) 2.1а-с під дією 96%-ного гідразингідрату та несиметричного диметилгідразину в розчинниках різної полярності (ізопропанол, етанол-бутанольна суміш, ацетонітрил, гексаметапол), а також без розчинників.

В реакції 1,4-ДГП 2.1а,с з гідразингідратом утворюються відповідні біс-(5-метил-3-оксо-4-піразоліл)метани 2.3а,с. Найшвидше реакція відбувається у випадку незаміщеного у 4-му положенні дигідропіридину 2.1а, коли гідразиноліз відбувається при нетривалому нагріванні у розчині гідразингідрату в ізопропанолі, гексаметаполі, а також при кімнатній температурі в ацетонітрилі протягом декількох днів. 4-Феніл-1,4-ДГП 2.1c перетворюється на відповідний біс-(піразоліл)метан 2.3c при кип'ятінні в етанол-бутанольній суміші протягом 15 годин. Тривале кип'ятіння 4-метил-1,4-ДГП 2.1b у гідразингідраті призводить до утворення невідповідного біс-(піразоліл)метану 2.3b, а 5-метил-1H-піразол-3-олу, що є аналогічним протіканню “зворотної реакції Міхаеля”. Встановлено, що реакція 1,4-ДГП 2.1а-с з диметилгідразином не проходить навіть при тривалому кип'ятінні реакційної суміші. Структура отриманих сполук 2.3а-с доведена за допомогою даних ПМР-, ІЧ- та мас-спектрометрії.

За допомогою рентгеноструктурного аналізу сполуки 2.3а, яка кристалізується з гексаметаполу як кристалізат з однією молекулою розчинника, було доведено, що біс-(піразоліл)метан 2.3а перебуває у вигляді ароматичного таутомеру в єнольній формі.

Гідразиноліз ароматичного піридину 2.4а відбувається за естерними групами з утворенням на першій стадії моногідразиду 2.6а і далі дигідразиду 2.7а.

Виявлено, що селективність утворення моногідразиду 2.6а залежить від мольного співвідношення реагентів (2,6-диметил-3,5-дикарбоетоксипіридин 2.4а : гідразингідрат), а також від природи та кількості розчинника (концентраційний фактор).

Присутність замісників у 4 положенні піридинового циклу в сполуках 2.4b,c призводить до порушення ланцюга спряження між піридиновою системою та карбонільною групою та виведення естерної групи з площини піридинового кільця, внаслідок чого повністю блокується атака гідразином. Гідразиноліз не відбувається після тривалого кип'ятіння вказаних сполук у спиртових розчинах гідразингідрату, а також у чистому гідразингідраті. З метою усунення стеричного впливу замісників була виконана модифікація естерного фрагмента в лактонний цикл за наступною схемою:

Встановлено, що дигідрофуро- і дигідродифуропіридини 2.10, 2.11, які містять фенільний замісник у 4-му положенні піридинового кільця, при нетривалому нагріванні в спиртному розчині гідразингідрату з високими виходами (76 – 88%) утворюють відповідні моногідразид 2.12 та дигідразид 2.13.

Показано, що гідразиноліз вільної естерної групи в сполуці 2.12 у середовищах різної полярності, а також у чистому гідразингідраті не призводить до утворення дигідразиду 2.14, що підтверджує наявність просторових перешкод, які створюються 4-фенільним кільцем та 2-метильною групою для перебігу реакції гідразинолізу.

У третьому розділі наведені результати дослідження реакції конденсації гідразидів 2.6а, 2.7а з різними карбонільними сполуками та визначення відносної реакційної здатності естерної та гідразонної груп гідразонів 3.1а-h у реакції гідразинолізу.

Гідразиди 2.6а, 2.7а реагують з ароматичними та гетероциклічними альдегідами при нетривалому кип'ятінні в ізопропіловому спирті з утворенням відповідних гідразонів 3.1 а-h, 3.2 a-h з виходами 64 – 95%.

На тривалість реакції, а також на вихід продукту впливає природа замісника в карбонільній компоненті. Структура отриманих гідразонів 3.1а-h, 3.2a-h підтверджена за допомогою даних IЧ- та ПМР-спектроскопії.

Гідразиноліз гідразонів 3.1а-h, 3.2a-h здійснювали під дією спиртових розчинів гідразингідрату, а також у гідразингідраті. При нетривалому кип'ятінні в спиртовому розчині гідразингідрату відбувається утворення вихідного моногідразиду 2.6а, який реагує з надлишком гідразингідрату з утворенням важкорозчинного дигідразиду 2.7а. З розчину були виділені також гідразони відповідних альдегідів. Встановлено, що для біс-бензальгідразидів 3.2а-h реакція протікає аналогічно з утворенням продуктів перегідразинолізу: гідразонів відповідних альдегідів і дигідразиду 2.7а.

З метою порівняння відносної реакційної здатності різних електрофільних центрів у реакції гідразинолізу нами були виконані квантово-хімічні розрахунки за допомогою програми Gaussian 03 методом ab initio HF/6-31G(d,p).

Для цього ми умовно поділили молекулу ацилгідразону 3.1 на три фрагменти, які мають естерну групу (метилформіат), амідну (формамід) та імінну групу (формальімін), припускаючи, що порівняння відносної електрофільності відповідних атомів вуглецю (E р*C=X) дасть відповідь на це питання. Нами встановлено, що дані квантово-хімічних розрахунків ізольованих модельних молекул не співпадають з експериментальними даними, тому були додатково виконані розрахунки щодо молекули N-формілгідразону формальдегіду. Показано, що в даній системі значення E р*C=N -орбіталі (5.2578) значно менше, ніж значення E р*C=О-орбіталі формаміду (5.8570) й навіть менше, ніж E р*C=О-орбіталі естерної групи метилформіату (5.6970) при практично рівних поляризаційних коефіцієнтах С (0.8535, 0.8521, 0.8563). Порівняння розрахункових даних модельних молекул метилформіату та формальацетогідразону дозволяє припустити, що найбільш реакційноздатним у реакції гідразинування буде імінний атом вуглецю.

З метою з'ясування впливу гетерільного фрагмента та остаточного з'ясування відносної реакційної здатності трьох електрофільних реакційних центрів, були виконані розрахунки щодо молекули ацилгідразону A. Розрахункові дані показали, що атака нуклеофілу за карбонілом гідразидної групи внаслідок значно більшої енергії відповідної р*-орбіталі (табл. 3.1) менш вірогідна ніж атака за двома конкурентними реакційними центрами – імінною або естерною групами. При цьому, введення електроноакцепторного замісника в імінний фрагмент має підвищувати реакційну здатність імінної групи в реакції гідразинолізу, що й спостерігалося нами під час здійснення експерименту.

Таблиця 3.1

Дані квантово-хімічних розрахунків (ab initio HF/6-31G(d,p))

Сполука | Параметр

E(р*C8-O15),

еВ | |C C8 р*C8-O15 | | E(р*N24-C25),

еВ | |C C25 р*N24-C25 | | E(р*C10-O13),

еВ | |C C10 р*C10-O13 |

7.0913 |

0. 8456 |

5.6137 |

0. 7390 |

5.6834 |

0. 8579

У четвертому розділі надані результати вивчення реакції ацилювання гідразидів 2.6а, 2.7а галоїдангідридами ароматичних кислот 4.1а-h. Реакцію виконували в сухому киплячому ацетонітрилі в умовах основного каталізу, який відбувався за рахунок піридинового фрагмента вихідних речовин 2.6а, 2.7а. Вибір розчинника і температурного режиму обумовлені обмеженою розчинністю гідразидів 2.6а, 2.7а в органічних розчинниках.

Гідрохлориди N-ароїлгідразидів 3,5-піридиндикарбонової кислоти 4.2a-h, 4.3a-h, що утворювалися в ході реакції, нейтралізували водним розчином гідрокарбонату натрію до відповідних основ 4.4a-h, 4.5a-h.

Нами була здійснена спроба моноацилювання дигідразиду 2.7а в різних умовах при співвідношенні реагентів дигідразид: галогенангідрид = 1:0,5, але як продукти реакції були отримані лише біс-1,2-діацилгідразини 4.3a-h.

При вивченні гідразинолізу синтезованих N-ароїлгідразидів 4.4а-h встановлено, що тривале кип'ятіння як основ 4.4а-h, так і гідрохлоридів 4.2a-h, з надлишком гідразингідрату в середовищах різної полярності (метанол, бутанол, ізопропанол, ацетонітрил), а також в 98% гідразингідраті без розчинника, не призводить до гідразинолізу вільної естерної групи з утворенням гідразиду 4.7. Реакція відбувається з утворенням гідразиду відповідної кислоти 4.6 а-h і моногідразиду 2.6а, який, у свою чергу, під дією надлишку гідразингідрату трансформується в дигідразид 2.7а.

Молекули 1,2-діацилгідразинів 4.4а-h мають три різних електрофільних центри: карбоніл естерної групи та два карбоніли ацилгідразинної групи. З метою аналізу відносної реакційної здатності цих груп у реакції гідразинолізу нами був додатково виконаний квантово-хімічний розрахунок щодо молекули 1,2-діацетилгідразину за допомогою програми Gaussian 03 методом ab initio HF/6-31G(d,p).

Порівняння значень енергії р*C=O-орбіталі метилформіату (5,6970), формаміду (5,8570) і планарної конформації 1,2-діацетилгідразину (5,0112) показало, що в 1,2-діацилгідразинах 4.4a-h, атака гідразином найбільш вірогідна по одному з карбонілів, сполучених з гідразиновим фрагментом. Однак, по якому саме з карбонілів, – a priori сказати не можна. Тому були виконані розрахунки щодо двох молекул: 2-N-бензоїлгідразид 2,6-диметил-3-етоксикарбонілпіридин-5-карбонової кислоти 4.4е, що містить р-донорну групу в гідразиновому фрагменті та 2-N-ацетилгідразид 2,6-диметил-3-етоксикарбонілпіридин-5-карбонової кислоти, що містить у-донорну групу в гідразиновому фрагменті. З даних розрахунків випливає, що незалежно від природи замісника в гідразинному фрагменті електрофільним центром, який має р*C=O-орбіталь з мінімальною енергією, є карбонільна група, що знаходиться поруч з піридиновим циклом. Можна припустити, що гідразиноліз N-ароїлгідразидів 2,6-диметил-3-етоксикарбонілпіридин-5-карбонової кислоти 4.4a-h буде відбуватися саме за цією карбонільною групою з утворенням моногідразиду 2.6а.

Таблиця 4.1

Дані квантово-хімічних розрахунків (ab initio HF/6-31G(d,p))

(планарна конформація)

Сполука | Параметр

|C C10 р*C10-O13 | | E(р*C8-O15),

еВ | |C C8 р*C8-O15 | | E(р*C29-O31),

еВ | |C C29 р*C29-O31 | | E(р*C10-O13),

еВ

0.8578 | 5.1270 | 0.8712 | 5.4412 | 0.8655 | 5.7049

0. 8578 | 5.1182 | 0.8715 | 5.2643 | 0.8704 | 5.7133

У п’ятому розділі викладені результати модифікації ацилгідразонного й 1,2-діацилгідразинного фрагментів сполук 3.1 а-h, 4.4a-h в 1,3,4-оксадіазольну ароматичну систему.

Як свідчать дані літературних джерел, складність одержання 1,3,4-оксадіазолів, що містять піридиновий фрагмент, пов’язана з їх хімічною нестійкістю, а також з труднощами при спробах їх виділення. Нами була вивчена реакція гетероциклізації 1,2-діацилгідразинів-2,6-диметилпіридину 4.2e-p, 4.3e-p у відповідні 1,3,4-оксадіазоли під дією різних дегідратованих агентів: хлорокису фосфору, хлористого тіонілу, олеуму, поліфосфорної кислоти, а також шляхом термоциклодегідратації. Найбільш ефективним циклізуючим агентом для синтезу 1,3,4-оксадіазолів з 1,2-діацилгідразинів 4.2a-d, i-p, 4.3a-d,i-p виявився хлорокис фосфору.

Вихід продуктів реакції 5.1a-d, i-p значною мірою залежить від розчинності вихідного ацилгідразиду. Так, якщо ацилгідразиди вступають у реакцію у вигляді солянокислої солі 4.2a-h, i-p, то вихід відповідних 1,3,4-оксадіазолів 5.1a-d, i-p становить 60 – 89%, якщо ж у вигляді нейтральної молекули 4.4a-h – вихід становить 5 – 10%.

Циклізація біс-1,2-діацилгідразинів 4.3а-d, i-p у відповідні 1,3,4-оксадіазоли в аналогічних умовах не відбувається, ймовірно, через низьку розчинність вихідних солей у хлорокису фосфору. Тривале нагрівання призводить до осмолення реакційної маси. Тільки у випадку 3,5-біс-[5-(2-фторфеніл)-гідразинокарбоніл]-2,6-диметилпіридину 4.3d нам вдалося виділити із задовільним виходом відповідний 3,5-біс-(1,3,4-оксадіазол-2-іл)-піридин 5.2d.

Нами здійснена реакція циклізації моно- та дигідразидів піридину 2.6a, 2.7a при кип'ятінні їх у 20-кратному надлишку етилортоформіату протягом 18-24 годин. В результаті реакції виділені очікувані моно- і біс-1,3,4-оксадіазоли 5.4, 5.6 з високими виходами 78-85% При нетривалому нагріванні вихідних моно- і дигідразидів 2.6a, 2.7a у надлишку етилортоформіату нами були виділені проміжні сполуки: відповідно, етиловий етер 5-(етоксиметилен-гідразинокарбоніл)-2,6-диметилнікотинової кислоти 5.3 і біс-3,5-(етоксиметилен-гідразинокарбоніл)-2,6-диметилпіридин 5.5, які при подальшому кип'ятінні у толуені протягом 15 годин утворюють оксадіазоли 5.4, 5.6.

Було встановлено, що на відміну від вихідних 1,2-діацилгідразинів 4.2а, b, d, i-p, відповідні 1,3,4-оксадіазоли 5.1a-d, i-p при нетривалому нагріванні в спиртових розчинах 85%-ного гідразингідрату з високим виходом утворюють гідразиди 5.7а,b,d,i-p. Для 5-незаміщеного 1,3,4-оксадіазолу 5.4, гідразиноліз протікає аналогічно, за естерним фрагментом, з утворенням відповідного гідразиду 5.8. Отримані гідразиди 5.7а,b,d,i-p, 5.8 виявилися малопридатними для подальшої модифікації внаслідок їх низької розчинності практично у всіх органічних розчинниках .

У шостому розділі описані здійснення заміни гідразидного фрагмента на дитіокарбазинний з метою одержання сполук з фунгіцидною активністю. Відомо, що серед похідних піридину, що містять дитіокарбамінний фрагмент, є фунгіциди з практичним застосуванням, наприклад бутіобат. З гідразидів 2.6а й 2.7а були отримані калієві солі 6.1, 6.4 дією сірковуглецю в спиртово-лужному розчині:

Слід відзначити, що в процесі одержання солі 6.1 була зафіксована легкість перебігу реакції переестерифікації естерної групи. Так, якщо реакцію здійснювати при перемішуванні протягом 2 – 3 годин у сухому метанолі, то з високим виходом утворюється сіль 6.2.

Під дією водних розчинів солей перехідних металів була здійснена заміна іонів калію на іони магнію, марганцю, міді, цинку, свинцю, кадмію. Виділені комплекси 6.1, 6.2, 6.3а-f й 6.5а,b являють собою тверді малозабарвлені кристалічні речовини. Більшість комплексних солей практично нерозчинна у воді, за винятком солей 6.1, 6.2 з іоном калію та солі 6.3а з катіоном магнію. Калієві 6.1, 6.2 і мідні 6.3c комплекси добре розчинні в етанолі. Більшість синтезованих комплексних солей розчинні як у кислому, так і в лужному водному розчинах, що зумовлене присутністю піридинового кільця, що утворює солі у кислому середовищі, а також гідразидних NH-протонів, здатних відщеплюватися в лужному розчині. Отримані результати щодо стійкості солей 2,6-лутидиндитіокарбазинових кислот у кислих і лужних середовищах, а також їх розчинність у спиртових розчинах, можуть бути використані далі для розробки аналітичних методів визначення іонів металів.

Синтезовані калієві солі 6.1, 6.2 при взаємодії з йодистими алкілами з високими виходами перетворюються у відповідні тіоестери дитіокарбазинових кислот 6.6a-c, 6.7a.

Відомо, що дитіокарбазати в лужних умовах циклізуються в 5-Ar-2-меркапто-1,3,4-оксадіазоли. Встановлено, що нетривале кип'ятіння калієвої солі 6.1 у розчині ізопропанолу призводить до утворення калієвої солі 1,3,4-оксадіазолтіолу 6.8, яка при взаємодії з йодистим етилом перетворюється в тіоестер 6.9b.

Ця ж сполука була одержана шляхом циклізації відповідного тіоестеру дитіокарбазинової кислоти 6.6b при нетривалому нагріванні в ізопропанолі за відсутності лугу, що, можливо, пов’язане з основним каталізом піридинного фрагмента молекули.

Відомо, що калієві солі дитіокарбазинових кислот під дією м'яких окиснювачів (спиртовий розчин йоду, хлорамін Т, перманганат калію) можуть бути перетворені у відповідні дисульфіди. При вивченні реакції окислення калієвої солі дитіокарбазинової кислоти 6.1 під дією спиртових розчинів йоду був виділений продукт, якому за даними елементного аналізу та ПМР-спектра надана структура сульфіду 6.11. Посилаючись на літературні джерела, можна припустити, що в процесі очищення синтезованого продукту перекристалізацією з гарячого ізопропанолу відбулася десульфуризація дисульфіду 6.10.

Реакція тіоестерів ароїлдитіокарбазинових кислот з гідразингідратом відбувається з утворенням 4-аміно-5-меркапто-3-арил-1,2,4-триазолів (реакція Хоггарта). Нами було показано, що реакція гідразинолізу метилового естеру 6.7а в умовах реакції Хоггарта призводить до утворення гідразиду 2,6-диметил-5-(5-метилсульфаніл-[1,3,4]оксадіазол-2-іл) нікотинової кислоти 6.13 замість очікуваного N-амінотриазолу 6.12. Будову отриманої сполуки 6.13 довели за допомогою ІЧ- та ПМР-спектрів та хімічною модифікацією гідразидної групи шляхом конденсації її з мета-нітробензальдегідом і утворенням з високим виходом відповідного ацилгідразону 6.14, структура якого підтверджена за допомогою спектральних даних.

В результаті здійснених досліджень фунгіцидної активності отриманих сполук на базі НДІ Ветеринарних препаратів та кормових добавок (м. Львів) було встановлено, що найбільш перспективною біологічно-активною сполукою є калієва сіль 6.1, яка має високу активність стосовно грибів роду Candida. Порівняно з еталоном (1%-ний розчин 1-([1,1’-біфеніл]-4-іл-фенілметил)-1H-імідазолу (біфоназол)) калієва сіль має в 5-30 разів більш високу активність за відношенням до C.albicans, C.sp.555, C.quilliermondii АТСС 9058, і меншу – в 10-15 разів – стосовно грибів С. pseudotropicalis.

ВИСНОВКИ

1. Досліджена реакційна здатність 4-[R]-1,4-дигідропіридинів (естерів Ганча) і похідних 2,6-диметил-5-карбоетоксинікотинової кислоти і 2,6-диметил-3,5-піридиндикарбонової кислоти, що містять естерний, ацилгідразонний, N-ароїлгідразидний, дитіокарбазинний, 1,3,4-оксадіазольний фрагменти, у реакції гідразинолізу.

2. Встановлено, що біс-(5-метил-3-оксопіразол-4-іл)метани, які утворюються в реакції рециклізації 2,6-диметил-3,5-дикарбоетокси-4-[H,Ph]-1,4-дигідропіридину під дією спиртового розчину гідразингідрату мають ароматичну ОН-таутомерну будову. У випадку 2,6-диметил-3,5-дикарбоетокси-4-метил-1,4-дигідропіридину утворення 5-метил-1H-піразол-3-олу свідчить про протікання “зворотної реакції Міхаеля”.

3. Розроблений ефективний препаративний метод гідразинолізу 2,6-диметил-3,5-дикарбоетокси-4Н-піридину за однією естерною групою, що дало можливість отримати раніше невідомий гідразид 2,6-диметил-5-карбоетоксинікотинової кислоти та його похідні.

4. Встановлено, що у разі присутності замісників в 4-положені 2,6-диметил-3,5-дикарбоетоксипіридину реакція гідразинолізу за естерними групами не відбувається. Трансформація естерних груп у лактонний цикл усуває стеричні перешкоди і реакція гідразинолізу відбувається з розкриттям лактонного циклу й утворенням моно- і дигідразидів 2,6-оксиметил-4-[Ar]-3,5-піридиндикарбонової кислоти.

5. Для низки 1,2-діацилгідразинів та ацилгідразонів отриманих на базі гідразиду 2,6-диметил-5-карбоетоксинікотинової кислоти і дигідразиду 2,6-диметил-3,5-піридиндикарбонової кислоти експериментально, а також за допомогою квантово-хімічних розрахунків виявлені закономірності зміни реакційної здатності замісників (естерна група, ацилгідразонний, N-ароїлгідразидний фрагмент) у реакції гідразинолізу.

6. Вивчена реакція циклізації 1,2-діацилгідразинів 2,6-диметил-5-карбоетоксинікотинової кислоти і біс-1,2-діацилгідразинів 2,6-диметил-3,5-піридиндикарбонової кислоти у відповідні (1,3,4-оксадіазол-2-іл)-піридини. Встановлено, що для естерів 2,6-диметил-3-[-5-R-(1,3,4-оксадіазол-2-іл)] нікотинової кислоти гідразиноліз протікає за естерною групою з утворенням відповідних гідразидів.

7. Досліджена взаємодія гідразидів 2,6-диметил-5-карбоетоксинікотинової кислоти та 2,6-диметил-3,5-піридиндикарбонової кислоти з сірковуглецем в лужному середовищі та виявлена висока фунгіцидна та фунгіостатична активність за відношенням до грибів роду Candida отриманої калієвої солі 5-етоксикарбоніл-2,6-лутидин-3-дитіокарбазинової кислоти, яка під дією галогеналканів утворює відповідні тіоестери. Показано, що взаємодія естера 5-карбоетокси-2,6-лутидин-3-дитіокарбазинової кислоти з гідразингідратом відбувається з утворенням не 1,2,4-триазольного циклу (реакція Хоггарта) а 1,3,4-оксадіазольного кільця.

Основні результати досліджень викладені в наступних роботах:

1. Нестерова Е.Ю., Самуха А.В., Воевудский М.В. Синтез и реакционная способность гидразидов 2,6-диметилпиридин-3,5-дикарбоновой кислоты //Вісн. Дніпропетр. ун-ту. Сер. хімія. – 2001. – Вип. 6. – С. 83-87

2. Нестерова Е.Ю., Самуха А.В., Воевудский М.В. Электронное строение и химические свойства бензальгидразидов 2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоновых кислот //Вісн. Дніпропетр. ун-ту. Сер. хімія. – 2002. – Вип. 7. – С. 94-101.

3. Нестерова Е.Ю., Самуха А.В., Воевудский М.В., Романенко О.И. Синтез и изучение физико-химических свойств солей 2,6-лутидиндитиокарбазиновых кислот //Вісн. Дніпропетр. ун-ту. Сер. хімія. – 2003. – Вип. 9. – С. 77-82

4. Нестерова Е.Ю., Воевудский М.В., Самуха А.В., Гончарук В.Н. Особенности гидразинолиза 1,4-дигидропиридинов Ганча и соответствующих пиридинов // Вопр. химии и хим. технологии. – 2003. – № 6. – С. 47-50.

5. Нестерова Е.Ю., Воевудский М.В., Самуха А.В., Зубатюк Р.И., Шишкин О.В.. Изучение реакции ацилирования гидразидов 2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты// Химия гетероцикл. соедин. – 2005. – №12. –С.1834-1844.

6. Нестерова Е.Ю., Воевудский М.В. Синтез и изучение реакционной способности моно- и дигидразидов 2,6-дигидроксиметил-4-фенил-3,5-пиридиндикарбоновых кислот // Вісн. Дніпропетр. ун-ту. Сер. хімія. – 2005. – Вип. 11. – С. 99-104

7. Воевудский М.В., Самуха А.В., Нестерова Е.Ю. Синтез оксадиазолов на основе производных 2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты // III Региональная конференция молодых ученых и студентов по актуальным вопросам химии. Тезисы докладов. Днепропетровск, 2001. - С.34.

8. Нестерова Е.Ю., Воевудский М.В., Самуха А.В. Синтез и реакционная способность гидразидов б,Ь-лутидин-в,в’-дикарбоновой кислоты // XIX Українська конференція з органічної хімії. Тези доповідей. Львів, 2001. - С.282.

9. Самуха А.В., Нестерова Е.Ю., Воевудский М.В. Изучение реакции ацилирования гидразидов 2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты // XIX Українська конференція з органічної хімії. Тези доповідей. Львів, 2001. - С.527.

10. Воевудский М.В., Самуха А.В., Романенко О.И., Нестерова Е.Ю. Особенности протекания гидразинолиза 1,4-дигидропиридинов (эфиров Ганча) и соответствующих пиридинов // IV Региональная конференция молодых ученых и студентов по актуальным вопросам химии. Тезисы докладов. Днепропетровск, 2002. - С.56.

11. Воевудский М.В., Самуха А.В., Долматов С.Н., Нестерова Е.Ю. Синтез и свойства 1,3,4-оксадиазолов на основе ацилгидразидов 2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты // IV Региональная конференция молодых ученых и студентов по актуальным вопросам химии. Тезисы докладов. Днепропетровск, 2002. - С.57.

12. Воевудский М.В., Самуха А.В., Нестерова Е.Ю. Изучение циклизации производных 2,6-диметил-5-этоксикарбонил-3-пиридиндитиокарбазиновой кислоты // IV Региональная конференция молодых ученых и студентов по актуальным вопросам химии. Тезисы докладов. Днепропетровск, 2002. - С.58.

13. Voevudsky M.V., Nesterova O.U., Samuha A.V. Investigation of the 2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylic acid’s reactivity // International conference chemistry of nitrogen containing heterocyclic. Kharkiv, 2003. - С.46.

14. Воевудский М.В., Нестерова Е.Ю. Изучение реакционной способности лактона 2-гидроксиметил-5-этоксикарбонил-6-метилникотиновой кислоты // III Всеукраинская конференция молодых ученых и студентов по актуальным вопросам химии. Тезисы докладов. Харьков, 2005. - С.34.

15. Нестерова Е.Ю., Воевудский М.В. Особенности гидразинолиза производных 3,5-пиридиндикарбоновых кислот. Тез докл. Конференция памяти А.Н. Коста. Москва, 2005. – С.118.

16. Нестерова Е.Ю., Воевудский М.В., Самуха А.В., Романенко О.И. Синтез и исследование солей дитиокарбазиновых кислот пиридинового ряда // Всеукраїнська науково-технічна конференція студентів і аспірантів “Хімія та хімічна технологія - 2002”.Тези доповіді. Дніпропетровськ, 2002. - С.84.

АНОТАЦІЯ

Воєвудський М.В. Особливості гідразинолізу похідних 1,4-дигідропіридин - та піридиндикарбонових кислот. Рукопис.

Дисертація на здобуття вченого ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02. 00. 03 – органічна хімія. Український державний хіміко-технологічний університет, Дніпропетровськ, 2007 р.

Дисертація присвячена вивченню особливостей гідразинолізу похідних 1,4-дигідропіридин- та піридиндикарбонових кислот. Встановлено, що наявність алкільних чи арильних замісників в 4-положенні 2,6-диметил-3,5-дикарбоетоксипіридинів створює стеричні перешкоди для здийснення гідразинолізу за 3,5-естерними групами. Трансформація естерних груп під дією N-бромсукциніміду у г-лактонний цикл усуває стеричний фактор і реакція гідразинолізу відбувається з розкриттям лактонного кільця й утворенням моно- і дигідразидів 2,6-оксиметил-4-[Ar]-3,5-піридиндикарбонової кислоти. У разі 2,6-диметил-3,5-дикарбоетокси-1,4-дигідропіридину з різними замісниками в 4-положенні (Н, Рh, Me) гідразиноліз відбувається як реакція рециклізації з розкриттям 1,4 - дигідропіридинового кільця й утворенням відповідних біс-(5-метил-3-оксопіразол-4-іл)метанів, які мають ароматичну (ОН-таутомер) будову. Розроблений метод синтезу раніше невідомого гідразиду 2,6-диметил-5-карбоетоксинікотинової кислоти. Здійснений синтез низки ацилпохідних та ацилгідразонів гідразиду 2,6-диметил-5-карбоетоксинікотинової кислоти й дигідразиду 2,6-диметил-3,5-піридиндикарбонової кислоти, а також відповідних 1,3,4-оксадіазолів та досліджена їх реакційна здатність в реакції гідразинолізу. Виявлено незвичний перебіг реакції гідразинолізу метилового естеру 2,6-диметил-5-(N'-метилсульфонілтіокарбогідразинокарбоніл)-нікотинової кислоти (реакція Хоггарта), що призводить до утворення гідразиду 2,6-диметил-5-(5-метилсульфаніл-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-нікотинової кислоти. Встановлена висока фунгіцидна та фунгіостатична активність калієвої солі 5-етоксикарбоніл-2,6-лутидин-3-дитіокарбазинової кислоти за відношенням до грибів роду Candida.

Ключові слова: естери Ганча, гідразиноліз, гідразиди, лактони, гідразони, 1,2-діацилгідразини, оксадіазоли, дитіокарбазати, фунгіцидна активність.

АННОТАЦИЯ

Воевудский М.В. Особенности гидразинолиза производных 1,4-дигидропиридин - и пиридиндикарбоновых кислот. Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по специальности 02. 00. 03 – органическая химия. Украинский государственный химико-технологический университет, Днепропетровск, 2007 г.

Диссертация посвящена изучению особенностей гидразинолиза производных 1,4-дигидропиридин - и пиридиндикарбоновых кислот.

Установлено, что присутствие алкильных или арильных заместителей в 4-положении 2,6-диметил-3,5-дикарбоэтоксипиридинов создает стерические припятствия для прохождения гидразинолиза по сложноэфирным группам. Трансформация сложноэфирных групп в лактонный цикл устраняет стерический фактор и реакция гидразинолиза проходит с раскрытием лактонного цикла с образованием моно- и дигидразидов 2,6-оксиметил-4-[Ar]-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты. В случае 2,6-диметил-3,5-дикарбоэтокси-1,4-дигидропиридина с различными заместителями в 4-положении (H, Ph, Me) гидразинолиз проходит как рециклизация с раскрытием 1,4-дигидропиридинового кольца и образованием соответствующих бис-(5-метил-3-оксопиразол-4-ил)-метанов, которые находятся в ароматической ОН-таутомерной форме.

Разработан метод синтеза ранее неизвестного гидразида 2,6-диметил-5-карбоэтоксиникотиновой кислоты. Получен ряд новых ацилпроизводных и ацилгидразонов гидразида 2,6-диметил-5-карбоэтоксиникотиновой кислоты и дигидразида 2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты. Экспериментально, а также с помощью квантово-химических расчетов, проведена сравнительная характеристика реакционной способности сложноэфирной, ацилгидразонной и 1,2-диацилгидразинной группы в условиях реакции гидразинолиза. Показано, что реакционная способность сложноэфирной группы в данных условиях ниже, чем реакционная способность ацилгидразонной и 1,2-диацилгидразинной группы.

Установлено, что циклизация 1,2-диацильного фрагмента в 3-(1,2-диацилгидразинах)-2,6-диметил-5-карбоэтоксиникотиновой кислоты с образованием 1,3,4-оксадиазольного цикла позволяет провести гидразинолиз по сложноэфирной группе с получением с количественным выходом гидразидов 2,6-диметил-3-[-5-R-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)] никотиновой кислоты.

Впервые синтезированы комплексы 2,6-диметил-3,5-пиридиндитиокарбазиновых кислот с различными металлами (K, Mg, Zn, Cu, Pb) и установлено их строение с помощью ИК- и УФ-спектроскопии. Изучена реакционная способность полученного калиевого комплекса в реакции образования эфиров пиридиндитиокарбазиновых кислот при действии галоидных алкилов. Обнаружено необычное прохождение реакции гидразинолиза метилового эфира 2,6-диметил-5-(N'-метилсульфонилтиокарбогидразинокарбонил)-никотиновой кислоты (реакция Хоггарта) с образованием гидразида 2,6-диметил-5-(5-метилсульфонил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-никотиновой кислоты, а не ожидаемого метилового эфира 2,6-диметил-5-(5-меркапто-[1,2,4]-N-аминотриазол-3-ил)-никотиновой кислоты. Установлена высокая фунгицидная и фунгиостатическая активность калиевой соли 5-этоксикарбонил-2,6-лутидин-3-дитиокарбазиновой кислоты по отношению к грибам рода Candida.

Ключевые слова: эфиры Ганча, гидразинолиз, гидразиды, лактоны, гидразоны, 1,2-диацилгидразины, оксадиазолы, дитиокарбазаты, реакция Хоггарта, фунгицидная активность.

SUMMARY

Voevudsky M.V. Specialities of hydrazinolysis of derivatives 1,4-dihydropyridine - and pyridinedicarboxylic acid. - Manuscript.

Thesis for a candidate degree on speciality 02. 00. 03 - organic chemistry. Ukraine State Chemical Technology University, Dnipropetrovsk, 2007.

The thesis is dedicated to the study of specialities of the hydrazinolysis of derivatives of 1,4-dihydropyridine - and pyridinedicarboxylic acid. It is determined, that the presence of alkyls or aryls substituents in 4-position 2,6-dimethyl-pyridine-3,5-dicarboxylic acid diethyl ester creates sterical obstacles for carried out reaction of hydrazinolysis on ,’-carboetoxy groups. The transformation of carboetoxy groups in the presence of NBS in г-lactones cycle removes the sterical obstacles and the reaction of hydrazinolysis occurs with the opening of the г-lactones ring and results in creation of mono- and bis-hydrazides 2,6-bis-hydroxymethyl-pyridine-3,5-dicarboxylic acid. Hydrazinolysis of 2,6-dimethyl-1,4-dihydro-pyridine-3,5-dicarboxylic acid diethyl ester with various substituents in 4-position (Н, Рh, Me) occurs as a reaction of recyclization accompanied by the opening of the 1,4-dihydropyridines ring and creation of corresponding bis-(5-methyl-3-oxopyrazol-4-yl)-methane’s, which have aromatic (ОН - tautomeric) formation. A method of synthesis of previously unknown of 5-hydrazinocarbonyl-2,6-dimethyl-nicotinic acid ethyl ester was developed. Synthesis of several acyl-derivatives and acylhydrazones of 5-hydrazinocarbonyl-2,6-dimethyl-nicotinic acid ethyl ester and bis-hydrazides 2,6-dimethyl-pyridine-3,5-dicarboxylic acid was performed, as well as synthesis of corresponding 1,3,4-oxadiazoles; their reactive capacity in the reaction of hydrazinolysis was researched. Unusual way of the reaction hydrazinolysis 2,6-dimethyl-5-(N'-methylsulfanylthiocarbonyl-hydrazinocarbonyl)-nicotinic acid methyl ester (reaction of Hoggart ) was discovered, which leads to formation of 5-(5-mercapto-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-2,6-dimethyl-nicotinic acid hydrazide. High fungicide and fungiostatical activities of 5-(N'-dithiocarboxy-hydrazinocarbonyl)-2,6-dimethyl-nicotinic acid methyl ester potassium salt in relation to fungi of Candida family was determined.

Key words: esters Hantzscha, hydrazinolysis, hydrazides, lactones, hydrazones, 1,2-diacylhydrazines, oxadiazoles, dithiocarbazates, fungicide activity.