львівський національний медичний університет

імені данила галицького

Вацеба

Роман Євгенович

УДК: 616.37-002-036.1-06:616.24]-07-084

діагностика та профілактика легеневих ускладнень у хворих на гострий панкреатит

14.01.03 – хірургія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Львів – 2007

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у Львівському національному медичному університеті ім.Данила Галицького МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Чуклін Сергій Миколайович – професор кафедри факультетської хірургії Львівського національного медичного університету ім.Данила Галицького МОЗ України

Офіційні опоненти:

· доктор медичних наук, професор Дзюбановський Ігор Якович - завідувач кафедри хірургії, травматології та ортопедії з малоінвазивними ендоскопічними технологіями та хірургічними дисциплінами факультету післядипломної освіти Тернопільського державного медичного університету ім.І.Я.Горбачовського МОЗ України

· доктор медичних наук, професор Копчак Володимир Михайлович - керівник відділу хірургії підшлункової залози та реконструктивної хірургії жовчовивідних проток Інституту хірургії та трансплантології АМН України.

Провідна установа Національний медичний університет ім.О.О.Богомольця МОЗ України, кафедра факультетської хірургії №2, м.Київ

Захист відбудеться 27 червня 2007 р. о 13 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 35.600.01 у Львівському національному медичному університеті ім.Данила Галицького МОЗ України (79010, м.Львів, вул.Пекарська, 69)

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Львівського національного медичного університету ім.Данила Галицького МОЗ України (79010, м.Львів, вул.Січових Стрільців, 6)

Автореферат розісланий 21 травня 2007 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Переяслов А.А.

загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Гострий панкреатит є відносно частим захворюванням – у середньому 30 пацієнтів на 100 тисяч населення (Zhao X. et al., 2002). Летальність при важкій деструкційній формі гострого панкреатиту (ГП) становить 15-25% (Blum T. et al., 2001; Gloor B. et al., 2001) і має, звичайно, два піки. Перший виникає протягом перших семи днів від початку захворювання і супроводжується розвитком органної дисфункції. Другий пік виникає, звичайно, пізно, після другого тижня, коли синдром поліорганної дисфункції (СПОД) поєднується зі сепсисом/перипанкреатичним інфікуванням (Толстой А.Д. и соавт., 2001; Carnovale A. et al., 2005). Респіраційна дисфункція при ГП є головним компонентом СПОД, погіршує перебіг захворювання (Русин В.І. і співавт., 2006) і часто потребує вентиляційної підтримки (Shields C.J. et al., 2002; Pelosi P. et al., 2003; Marini J.J., 2004; Кемерова С.В., Носков И.Ю., 2005; Rocco P.R.M., Zin W.A., 2005). Легеневі ускладнення часто виникають у хворих на гострий панкреатит (ГП) і можуть характеризуватися помірною гіпоксемією без клінічних і радіологічних змін, плевральним випотом, ателектазами, гострим пошкодженням легень (ГПЛ) і важким гострим респіраційним дистрес-синдромом (ГРДС) (Lankisch P.G. et al., 1996; Talamini G. et al., 1999; Polyzogopoulou E. et al., 2004). Усі ці вияви часто визначають як панкреатит-асоційоване легеневе пошкодження (ПАЛП). ГРДС, який включає дифузні легеневі інфільтрати, прогресивну гіпоксемію і підвищення проникності легеневого ендотелійного бар’єру, є однією з причин смерті хворих із важким перебігом ГП (Johnson C.D., 2006). Біля 50% летальних наслідків у ранній період ГП асоціюється з тяжким пошкодженням легень (Steer M., 2001).

Механізми, через які при ГП індукується пошкодження легень, не зовсім зрозумілі. Багато чинників відіграє важливу роль у морфологічних і функціональних змінах у легенях, основними з яких є цитокіни (Brivet F.G. et al., 1999; Papachristou G.I., Whitcomb D.C., 2004; Shi C. et al., 2006), хемокіни (Pastor C.M. et al., 2003; Rau B. et al., 2003; Bhatia M. et al., 2005; Zhao X. et al., 2005), молекули адгезії (Folch E. et al., 1999; Frossard J.L. et al., 1999; Lundberg A.H. et al., 2001; Zhao X. et al., 2005), реактивні різновиди кисню (Tsai K. et al., 1998; Rau B. et al., 2000; Shi C.B. et al., 2005), ферменти [Hartwig W. et al., 1999; Nevalainen T.J. et al., 1999; Jaffray C. et al., 2000; Camargo E.A. et al., 2005; Kihara Y. et al., 2005], ейкозаноїди (Bardaji C.D.M. et al., 1996; Haraldsen P. et al., 2006; Liu L-R., Xia S-H., 2006), компоненти комплементу (Bhatia M. et al., 2001), субстанція Р і нейрокінін-1 (Bhatia M. et al., 1998; Grady E.F. et al., 2000; Liddle R.A., Nathan J.D., 2004), матричні металопротеїнази (Keck T. et al., 2002, 2006). Проте, основна частина досліджень проводиться в експерименті (Чуклін С.М., Переяслов А.А., 2003; Bhatia M. et al., 2005; Felderbauer P. et al., 2005), а клінічні роботи є поодинокими (Mayer J. et al., 2000; Rau B. et al., 2001; Пасечник И.Н., 2004). Водночас, у клінічних спостереженнях, зазвичай, не надають спеціальної уваги ПАЛП. Ці питання майже не розглядають у вітчизняній літературі.

Визначення особливостей перебігу легеневих ускладнень у хворих на ГП необхідно для цілеспрямованої профілактики і лікування. Поліпшення знань про патогенез ПАЛП сприяло апробації в експерименті нових методів терапії (Bhatia M. et al., 1998; Osman M.O. et al., 1998; Muhs B.E. et al., 2001; Leme A.S. et al., 2002; Hardmanb J. et al., 2005; Lau H.Y. et al., 2005; Haraldsen P. et al., 2006; Zhao X. et al., 2005, 2006). Проте, клінічні дослідження впливу на медіатори запалення, які беруть участь у патогенезі ГП, були невтішними (Trapnell J.E. et al., 1974; Valderrama R. et al., 1992; Schulz H.U. et al., 1999; Johnson C.D. et al. 2001). На жаль, у цих дослідженнях легеневі ускладнення спеціально не вивчали, а лікування не було комплексним – вивчали вплив тільки на окремі субстанції.

Для кращого лікування системних ускладнень ГП також важливе є їх раннє прогнозування, тому можуть допомогти оцінка функціонального стану легень [Ates F. et al., 2006], кислотно-основного балансу (Polyzogopoulou E. et al., 2004; Otsuki M. et al., 2006), проведення рутинних біохімічних досліджень (Talamini G., Uomo G., Pezzilli R. et al., 1999) і патогенетичних маркерів ПАЛП (Mayer J. et al., 2000; Rau B. et al., 2001; Mentula P. et al., 2005). Це буде сприяти зниженню кількості ускладнень і летальності у хворих із тяжким перебігом гострого панкреатиту.

Усе це обумовлює актуальність проблеми і необхідність подальших досліджень.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота тісно пов’язана з науковою темою „Поліорганна недостатність в абдомінальній та ендокринній хірургії” (державна реєстрація №0100U002266) кафедри факультетської хірургії Львівського національного медичного університету ім.Данила Галицького.

Мета і задачі дослідження. Мета дослідження – поліпшення результатів лікування хворих на гострий панкреатит на підставі прогнозування, профілактики і лікування легеневих ускладнень.

Основні завдання дослідження:

1. Визначити патогенетичні аспекти легеневих ускладнень у хворих на ГП.

2. Дослідити прогностичну цінність показників при легеневій дисфункції.

3. Визначити патогенетично обґрунтовані шляхи профілактики і лікування легеневої патології при ГП.

Об’єкт дослідження – легеневі ускладнення у хворих на гострий панкреатит.

Предмет дослідження – концентрація в сироватці крові прозапальних (інтерлейкіни (ІЛ) 1в, 6, 8, 18, фактор некрозу пухлин б) і протизапальних (антагоніст рецепторів інтерлейкіну 1 – ІЛ-1Ра, інтерлейкін 10) цитокінів, мієлопероксидази (МПО), молекул адгезії (ІСАМ-1, Е-селектин) у залежності від появи легеневої дисфункції у хворих на ГП; критерії прогнозування респіраційних ускладнень; функція зовнішнього дихання і кислотно-основний баланс у хворих на ГП; профілактика і лікування легеневих ускладнень у хворих на ГБП.

Методи дослідження – загальноклінічні, імуноферментний аналіз, спірометрія, рентгенологічні, ультрасонографія, комп’ютерна томографія, ендоскопічна ретроградна холангіографія, магнітнорезонансна томографія, морфологічні, статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Робота є комплексним дослідженням, в якому проведено оцінку особливостей перебігу різноманітних легеневих ускладнень різних форм гострого панкреатиту. Доведено, що у виникненні дихальної дисфункції основну роль відіграють цитокіни, хемокіни і молекули адгезії. Визначено цінність біохімічних показників, результатів спірометрії, рівня інтерлейкіну 18 для раннього прогнозування легеневих ускладнень. Запропоновано шляхи профілактики респіраційних ускладнень, обґрунтовано обсяг лікувальних заходів.

Практичне значення одержаних результатів. Визначення показників зовнішнього дихання, кислотно-основної рівноваги, креатиніну, інтерлейкіну 18 дозволяє на ранніх стадіях захворювання прогнозувати виникнення легеневої дисфункції у хворих на ГП. Впроваджено патогенетично обґрунтовану профілактику легеневих ускладнень при ГП, лікування післяопераційної пневмонії. Це дозволило поліпшити результати лікування, зменшити кількість ускладнень.

Результати роботи впроваджено у навчальний процес на кафедрах хірургії Львівського національного медичного університету ім.Данила Галицького, використовуються у діагностично-лікувальному процесі медичних закладів міст Львова, Івано-Франківська, Ужгорода.

Особистий внесок здобувача. Автор визначив мету і завдання дослідження, брав участь в обстеженні та лікуванні багатьох хворих. Конкретні результати досліджень, їх статистичний аналіз і узагальнення здобувач отримав і провів самостійно. Автор визначив особливості виникнення дихальної дисфункції у хворих на ГП, варіанти її прогнозування, патогенетичну спрямованість профілактики і лікування.

Результати роботи автор опублікував у статтях, доповідав на національних і міжнародних форумах. Усі матеріали респіраційних ускладнень в опублікованих роботах значною мірою належать авторові.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації були представлені на: 21-му Європейському конгресі Міжнародного коледжу хірургів (Прага, Чехія, 1999); 4-му Міжнародному конгресі з шоку (Філадельфія, США, 1999); Щорічній зустрічі Європейської Академії з алергології і клінічної імунології (Брюссель, Бельгія, 1999); 9-му щорічному конгресі Європейського респіраційного товариства (Мадрид, Іспанія, 1999); 15-ій зустрічі Міжнародного товариства гематологів (Дурбан, ПАР, 1999); Falk Симпозіумі „Цитокіни і клітинний гомеостаз шлунково-кишкового тракту ” (Регенсбург, ФРН, 1999); 34-й щорічній науковій зустрічі Європейського товариства з клінічних досліджень (Орхус, Данія, 2000); Всесвітньому конгресі із захворювань легень і 10-му щорічному конгресі Європейського респіраційного товариства (Флоренція, Італія, 2000); 9-му Міжнародному конгресі Європейської Асоціації з ендоскопічної хірургії (Маастрихт, Нідерланди, 2001); 11-му Міжнародному конгресі з імунології (Стокгольм, Швеція, 2001); 11-му щорічному конгресі Європейського респіраторного товариства (Берлін, ФРН, 2001); 36-ій щорічній зустрічі Європейського товариства з клінічних досліджень (Брюссель, Бельгія, 2002); 10-му Міжнародному конгресі Європейської Асоціації з ендоскопічної хірургії (Лісабон, Португалія, 2002); Спільній зустрічі Міжнародного товариства з панкреатології і Європейського панкреатичного клубу (Гайдельберг, ФРН, 2002); 21-му конгресі Європейської академії з алергології та клінічної імунології (Неаполь, Італія, 2002); 25-ій щорічній конференції з шоку (Біг Скай, США, 2002); Спільній зустрічі Міжнародного товариства з досліджень інтерферонів і цитокінів, Міжнародного товариства з вивчення цитокінів, Товариства з біології лейкоцитів, Європейського товариства з вивчення цитокінів (Турин, Італія, 2002); науково-практичній конференції „Актуальні питання діагностики і лікування гострого панкреатиту” (Львів, 2002); FOCIS2003 (Федерація товариств з клінічної імунології) (Париж, Франція); 13-му Європейському конгресі з клінічної мікробіології та інфекційних хвороб (Глазго, Великобританія, 2003); 11-ому Міжнародному конгресі Європейської асоціації з ендоскопічної хірургії (Глазго, Великобританія, 2003); 18-му Міжнародному Конгресі з алергології та клінічної імунології (Конгрес Світової Організації з алергології) (Ванкувер, Канада, 2003); 6-му Світовому конгресі із запалення (Ванкувер, Канада, 2003); 13-му щорічному конгресі Європейського респіраційного товариства (Відень, Австрія, 2003); Щорічній зустрічі Американської асоціації панкреатологів (Чикаго, США, 2003); 23-му конгресі Європейської академії з клінічної імунології та алергології (Амстердам, Нідерланди, 2004); Міжнародних днях захворювань підшлункової залози (Устронь, Польща, 2004); 12-му Міжнародному конгресі з імунології і 4-ій щорічній конференції Міжнародного товариства з клінічної імунології (Монреаль, Канада, 2004); 19-му конгресі Світової організації з алергії і 24-му конгресі Європейської академії з клінічної імунології та алергології (Мюнхен, ФРН, 2005); 40-ій щорічній зустрічі Європейського товариства з клінічних досліджень (Прага, Чехія, 2006); науково-практичній конференції „Актуальні питання хірургічної гепатопанкреатології” (Одеса, 2006); 16-му щорічному конгресі Європейського респіраційного товариства (Мюнхен, ФРН, 2006); Міжнародній конференції хірургів „Гострий і хронічний панкреатит. Хірургія панкреатобіліарної зони” (Ужгород, 2006); Щорічній зустрічі Американської асоціації панкреатологів (Чикаго, США, 2006); 7-му Міжнародному конгресі з травми, шоку, запалення і сепсису (Мюнхен, ФРН, 2007).

Публікації. Матеріали дисертації висвітлено у 50 публікаціях, зокрема у 9 статтях, 41 роботі у матеріалах і тезах конференцій, конгресів, симпозіумів.

Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота викладена на 187 сторінках машинописного тексту і складається зі вступу, п’яти розділів, висновків, списку використаних літературних джерел і додатку (акти впровадження). Праця ілюстрована 66 рисунками, 37 таблицями, містить список із 303 літературних джерел.

основний зміст роботи

Матеріал та методи дослідження. Робота ґрунтується на проспективному обстеженні 267 хворих на гострий панкреатит, які перебували на лікуванні протягом 2001-2005 років.

Діагноз гострого панкреатиту (ГП) встановлювали на підставі анамнезу, об’єктивного обстеження, результатів лабораторного, рентгенологічного, ультрасонографічного (УСГ) обстежень, комп’ютерної томографії (КТ), ендоскопічної ретроградної холангіопанкреатикографії (ЕРХПГ).

У формулюванні діагнозу використовували Міжнародну класифікацію гострого панкреатиту, яку прийнято в Атланті (США) у 1992 р.

Згідно з Міжнародною класифікацією легкий перебіг панкреатиту верифіковано у 126 (47,2%) хворих, важкий – у 141 (52,8%). Чоловіків було 188 (70,4%), жінок – 79 (29,6%). Вік хворих був у межах від 17 до 87 років і в середньому становив 43,3±0,9 року. Основним етіологічним чинником захворювання був алкоголь – у 178 (66,7%) хворих, зокрема, у 96 (68,1%) хворих на тяжкий ГП і у 82 (65,1%) – на легкий. Гострий біліарний панкреатит (ГБП) діагностовано у 65 (24,3%) пацієнтів, серед них – у 36 (55,4%) хворих на набряковий панкреатит і у 29 (44,6%) – на некротичний. В одного хворого (0,4%) верифіковано гострий посттравматичний панкреатит, який виник внаслідок закритої травми живота, у 23 (8,6%) хворих не вдалося встановити причину ГП.

Для рентгенологічного обстеження використовували рентгенапарат з електронно-оптичним перетворювачем Sirescop CX („Siemens”, ФРН).

УСГ виконували ультразвуковими апаратами Picker International LS 5000, Acuson XP 128 і Siemens SL-1, обов’язково у динаміці.

Комп’ютерну томографію виконували томографами „Tomoskan Cx” („Philips”, Нідерланди), „Somatom DR” („Siemens”, ФРН), „Somatom Emotion” („Siemens”, ФРН), CT/e Dual („General Electric”, КНР). Із метою покращання зображення підшлункової залози використовували контрастно посилену КТ. Отримані при КТ висліди визначали згідно з класифікацією Balthazar (1990).

Для візуалізації патологічного процесу у підшлунковій залозі і парапанкреатичних тканинах використовували також магнітнорезонансну томографію, яку проводили томографом Signa Contur 3B („General Electric”, США).

Фіброгастродуоденоскопію і папілоcфінктеротомію виконували фіброгастродуоденоскопом JF-1T10 і електрохірургічним блоком UES-10 („Olympus”, Японія).

У хворих на гострий панкреатит також проводили функціональне дослідження органів дихання. Параметри спокійного і форсованого дихання пацієнтів досліджували з допомогою автоматизованого комплексу для дослідження функції зовнішнього дихання „Пульмовент-2” („Сенсорні Системи”, Україна). Усі обстеження проведено згідно з рекомендаціями Європейського респіраційного товариства (1993) і Американського торакального товариства (1995).

З допомогою відповідних стандартних наборів фірми Eagle Diagnostics (США) на аналізаторі Technicon RA-1000 визначали активність у сироватці крові лактатдегідрогенази, АсАТ, АлАТ, -глютамілтранспептидази, лужної фосфатази, амілази.

Показники кислотно-основного балансу визначали аналізатором ACID-BASE CART ABCI („Radiometer”, Данія).

При обстеженні частини хворих на ГП також визначали рівень цитокінів (ІЛ-1, ІЛ-1ра, ІЛ-6, ІЛ-8, ІЛ-10, ІЛ-18, ФНП-), мієлопероксидази (МПО), молекул адгезії (міжклітинна молекула адгезії 1 – ICAM-1, Е-селектин). Для дослідження використовували стандартні комерційні набори фірм Boehringer Mannheim (ФРН), R&D System GmbH (ФРН), MBL (Японія), Diaclone (Франція) з визначенням на аналізаторах COBAS EIA („Roche”, Франція) і Fascan Flow Cytometry („Becton Dickinson”, США).

Статистичне вичислення показників проводили з допомогою стандартних комп’ютерних програм (Statistica Version 6, StatSoft, Inc.) з визначенням середнього арифметичного (Х), помилки середнього арифметичного (m). Різницю між показниками обчислювали за Student, Mann-Whitney або критерієм ч2 Pearson і вважали істотною при р<0,05. При малих частотах для поліпшення точності показника хі-квадрат використовували поправку Yates. Також проводили кореляційний аналіз Pearson з визначенням коефіцієнта кореляції r, Spearman з вичисленням R, лінійний регресійний аналіз, логістичний регресійний аналіз. Прогностичне значення показників оцінювали за наступними критеріями: специфічність, чутливість, позитивна прогностична цінність (ППЦ), від’ємна прогностична цінність (ВПЦ), ефективність (загальна точність), рівень помилковості (РП), коефіцієнт імовірності (КІ) (likelihood ratio – LR).

Результати досліджень. Легеневі ускладнення первинно виникли у 63 (23,6%) хворих на гострий панкреатит. При цьому тяжкий перебіг захворювання відзначено у 51 (81%) хворого, а легкий – у 12 (19%). Ексудативний плеврит діагностовано у 46 хворих (73%), з них у 39 (84,8%) однобічний (28 хворих – лівобічний, 11 – правобічний) й у 7 (15,2%) – двобічний. Інфільтрати у легеневій тканині діагностовано у 26 (41,3%) хворих, ателектази – у 16 (25,4%). Більше, ніж одне легеневе ускладнення мали 46 хворих (73%). У хворих на інтерстиційний панкреатит верифіковано тільки однобічний ексудативний плеврит у 8 випадках (4 – лівобічний, 4 – правобічний) і легеневі ателектази (6 пацієнтів). Ці ускладнення поєднувалися у чотирьох хворих. При тяжкому перебігу ГП випіт у плевральній порожнині траплявся у 38 (74,5%) пацієнтів (однобічний – 31, двобічний – 7), ателектази – у 10 (19,6%), інфільтрати – у 26 (51%) (однобічні – 10, двобічні – 16). Таким чином, легеневі ускладнення є більш характерні для важкого перебігу гострого панкреатиту, ніж для інтерстиційного панкреатиту (ч2=26,21; р<0,0001). Серед 26 хворих, в яких розвинулася легенева недостатність, рентгенологічно верифіковано інфільтраційні зміни в легеневій тканині. Причому, у 7 хворих діагностовано гострий респіраційний дистрес-синдром (ГРДС), у дев’яти – гостре пошкодження легень (ГПЛ). Дев’ятнадцять хворих потребували штучної вентиляції легень, сім хворих померло (5 – від ГРДС і 2 – від ГПЛ). Визначення ГПЛ або ГРДС проводилося згідно з рекомендаціями Американсько-Європейської погоджувальної конференції (1994).

Щоби оцінити роль активованих нейтрофілів, про- і протизапальних цитокінів у виникненні та прогресуванні поліорганної недостатності, ми вивчали сироваткові рівні прозапальних (ІЛ-1, ІЛ-6, ІЛ-8, ІЛ-18, ФНП-б), протизапальних (ІЛ-1ра, ІЛ-10) цитокінів у хворих на ГП з розвитком і без розвитку респіраційної дисфункції.

Під час надходження в стаціонар тільки концентрації ІЛ-1, ІЛ-6, ІЛ-8, ІЛ-18, ФНП-б були підвищені у хворих із важким перебігом гострого панкреатиту. Але тільки концентрація інтерлейкіну 18 значно підвищена у хворих, в яких потім розвинулася дихальна недостатність. Передусім, клітини продукують прозапальні цитокіни у вогнищі запалення, а вже потім потрапляють у кровообіг. Це підтверджують результати наших досліджень – найвищі рівні прозапальних цитокінів (ІЛ-1в, ІЛ-6, ІЛ-18) відзначено у перитонеальному ексудаті.

Відзначено, що при розвиткові гострого пошкодження легень, що супроводжується дихальною недостатністю, крім ІЛ-18, також істотно збільшені рівні ІЛ-8 і ІЛ-1в у плазмі крові.

Виникнення гострого респіраційного дистрес-синдрому характеризувалося підвищенням у сироватці крові всіх досліджуваних цитокінів, причому значно вищим, ніж при гострому пошкодженні легень. Водночас, при ГПЛ також відзначили подібну картину, але не у відношенні до фактору некрозу пухлин б.

Виникнення ГРДС у хворих на гострий панкреатит проходило на тлі підвищення протизапальних цитокінів, особливо ІЛ-10. Таким чином, можлива імуносупресія сприяє розвиткові важкого ураження легень, яке було основною причиною смерті у хворих з легеневими ускладненнями.

Хоча механізми пошкодження легень при гострому панкреатиті залишаються ще не з’ясованими, різноманітні чинники відіграють важливу роль у морфологічних і функціональних змінах в легенях, зокрема, таких як накопичення (секвестрація) клітин запалення, пошкодження капілярної поверхні і проникнення рідини через ендотелійний бар’єр у бронхоальвеольний простір. Відомості про ці процеси можна детальніше отримати при дослідженні рідини, яку отримують при промиванні бронхоальвеольного дерева. Для цього використовували дослідження цитокінів у рідині, яка отримана при бронхоальвеольному лаважі під час штучної вентиляції легень.

При панкреатит-асоційованому пошкодженні легень у просвіті альвеол і бронхіол підвищується рівень цитокінів, зокрема, інтерлейкінів 1в і 8, ФНП-б. Відзначено істотну пряму кореляційну залежність між вмістом ІЛ-1 у сироватці крові і в бронхоальвеольному просторі при розвиткові ГРДС (r=0,88; p<0,05) і ГПЛ (r=0,75; p<0,05). Таку ж залежність встановлено між концентрацією ІЛ-8 у сироватці крові і бронхоальвеольних змивах (r=1,00; p<0,05).

Нашими дослідженнями чітко відзначено, що у хворих на ГП підвищується експресія ІСАМ-1 на нейтрофілах і моноцитах/макрофагах, ІСАМ-1 і Е-селектину на поверхні активованих ендотелійних клітин. При легеневих ускладненнях виявлено пряму істотну кореляційну залежність між концентрацією ІЛ-18 і рівнем ІСАМ-1 у сироватці крові (r=0,49; р<0,05), між концентрацією ІЛ-8 у сироватці крові і рівнем Е-селектину (r=0,46; p<0,05).

Усе це призводить до концентрування нейтрофілів у легеневій тканині і їх активування, що було визначено підвищеним рівнем мієлопероксидази у крові. При проведенні кореляційного аналізу відзначено, що концентрація мієлопероксидази істотно корелює з рівнем ІЛ-8 у сироватці крові при розвиткові дихальної дисфункції без ознак гострого пошкодження легень.

У хворих на гострий панкреатит локальне і системне вивільнення прозапальних цитокінів може призвести до пошкодження легень через наступні механізми:

· збільшення метаболізму арахідонової кислоти;

· підвищення секреції еластази, фосфоліпази А2;

· підвищення експресії молекул адгезії, таких як Е-селектин, ICAM-1;

· активування нейтрофілів і лейкосеквестрації;

· мікротромбоутворення.

Зважаючи на отримані результати, визначено, що із цитокінів найважливішим для прогнозування легеневої дисфункції є інтерлейкін 18. При цьому при концентрації більше 600 пг/мл чутливість показника становила 62%, а специфічність 84%; >650 пг/мл – 58% і 100%, відповідно. Водночас, при рівні ІЛ-18 більше 650 пг/мл, КІпоз. є надзвичайно високим (>58).

При ультрасонографічному дослідженні ми відзначили, що наявність рідини у парапанкреатичних зонах, чепцевій сумці й у вільній черевній порожнині вірогідно корелює з наявністю легеневих ускладнень у хворих на гострий панкреатит, що наводить на думку про роль панкреатичного випоту у патогенезі легеневої дисфункції у цих пацієнтів. Визначення різноманітних цитокінів проведено у хворих із важким перебігом гострого панкреатиту у рідині, яку отримували при пункції черевної порожнини під контролем ультрасонографії. Відзначено, що у панкреатогенному асциті міститься високий рівень прозапальних цитокінів, зокрема ІЛ-1в, ІЛ-6 і ІЛ-18. Водночас, концентрації інтерлейкінів 1в і 18 істотно перевищували їх вміст у сироватці крові.

Патофізіологічні зміни, які виникають у легенях, при гострому панкреатиті призводять, передовсім, до порушення дихальної функції та гіпоксемії. Це можна визначити простою неінвазійною спірометрією і дослідженням газового складу артерійної крові та кислотно-основного балансу.

Відзначено, що у хворих на гострий панкреатит вже на початку захворювання з’являються початкові респіраційні розлади у дрібних дихальних шляхах, без клінічних і радіологічних змін. При спірометрії, яку проведено у 30 хворих (17 – легкий ГП, 13 – тяжкий), середня об’ємна швидкість на ділянці від 25% до 75% об’єму ФЖЄЛ (СОШ25-75) була істотно зниженою, незалежно від характеру перебігу патологічного процесу. Цей параметр є індикатором початкових респіраційних розладів у дрібних дихальних шляхах.

При кореляційному аналізі Pearson спостерігали від’ємну кореляцію між тяжкістю захворювання (за критеріями Ranson) і параметрами спірометрії, залучаючи ФЖЄЛ (форсована життєва ємність легень), ОФВ1 (об’єм форсованого видиху за першу секунду), СОШ25-75. У моделі лінійної регресії для визначення незалежних параметрів тільки СОШ25-75 класифіковано як незалежний фактор.

Зміни у легеневій вентиляції звичайно знаходять своє відображення у газах артерійної крові. Протягом 48 годин при надходженні у стаціонар парціальний тиск кисню (РаО2) визначали у 41 хворого на ГП при спонтанному диханні кімнатним повітрям. При цьому, у хворих не спостерігали клінічних виявів дихальної недостатності. У дослідження також не включали хворих з рентгенологічно визначеними легеневими ускладненнями. У 23 (56,1%) хворих був легкий панкреатит, у 18 – тяжкий (43,9%). У дев’яти (22%) виявили тяжку гіпоксемію (PaO2<65 мм рт.ст.). При цьому відзначено, що гіпоксемія частіше траплялася у хворих із першим клінічним епізодом гострого панкреатиту.

У восьми хворих при PaO2<65 мм рт.ст. потім розвинулися легеневі ускладнення (88,9%), натомість при PaO2>65 мм рт.ст. – у 6 (18,8%). Отже, виражена гіпоксемія сприяє розвитку легеневих ускладнень (ч2=15,37; p<0,0001) і може бути чинником розвитку пульмональної дисфункції. Чутливість визначення тяжкої гіпоксемії у відношенні до розвитку легеневої патології становила 57%, а специфічність – 96%. Водночас, позитивний коефіцієнт імовірності дорівнює 14,25, негативний – 0,60. Тому визначення газів крові може бути скринінговим тестом для передбачення легеневих ускладнень при ГП.

Чотирьох хворих (44,4%) з важкою гіпоксемію померло, а при PaO2>65 мм рт.ст. – один (3,13%). Це свідчить, що базальна гіпоксемія є істотним чинником ризику смерті при тяжкому ГП (ч2=11,56; p<0,0007), що підтверджено логістичним регресійним аналізом. Базальна гіпоксемія була ідентифікована, як незалежний фактор ризику для легеневих інфільтратів (р=0,033).

Отримано, також, свідчення про те, що рН артерійної крові у померлих хворих на гострий некротичний панкреатит значно нижча, ніж у тих, що вижили (7,30±0,07 проти 7,43±0,05; р<0,05). Множинна логістична регресія вказувала, що тільки артерійна рН асоціюється з летальністю. Пацієнтів поділено на 2 групи за показниками артерійного рН (рН <7,35 і рН ? 7,35). Результати стратифікаційного аналізу показали, що рН<7,35 значимо асоціюється зі смертю при важкому ГП (OR=13,9).

З огляду на те, що респіраційні ускладнення часто виявляються легеневою дисфункцією, яка є основним компонентом синдрому поліорганної дисфункції, важливо є передбачити їх з допомогою простих лабораторних тестів.

Відзначено, що при розвиткові легеневих ускладнень у хворих на гострий панкреатит істотно підвищується у сироватці крові рівень глюкози, креатиніну. При прямому логістичному регресійному аналізі ідентифіковано, що рівні глюкози і креатиніну є незалежними факторами у прогнозуванні розвитку респіраційної патології. Коли ці два показники проаналізовано у кроковому зворотному логістичному регресійному аналізі, то виявилося, що вони також є незалежними чинниками для прогнозування легеневих ускладнень у хворих на гострий панкреатит.

Тому, що концентрація креатиніну у сироватці крові є одним із критеріїв розвитку ниркової дисфункції, для оцінки цього параметра ми застосували систему SOFA (Sequential Organ Failure Assessment) (1996).

У хворих, в яких розвинулися легеневі ускладнення, при надходженні діагностували ниркову дисфункцію в 1 пункт у 7 пацієнтів, 2 – 20, 3 – 5, 4 – 1. В інших хворих рівень креатиніну від 110 мкМ/л до 170 мкМ/л був у 42 хворих, 175 мкМ/л – у двох. Таким чином, ниркова дисфункція значно частіше трапляється у хворих на гострий панкреатит з розвитком легеневих ускладнень (ч2=18,18; р<0,001). При граничному параметрі креатиніну більше 170 мкМ/л чутливість показника становила 41%, а специфічність – 84%, КІпоз=41,0.

При оцінці концентрації глюкози у сироватці крові також визначено, що у 28 (44,4%) хворих на ГП з респіраційною патологією вона була вищою від 6,1 мМ/л, й у 50 пацієнтів (24,88%) без цих ускладнень (ч2=8,82; р=0,003).

Ми також вважали за доцільне дослідити лабораторні показники у хворих на ГП, які померли від гострого пошкодження легень або респіраційного дистрес-синдрому, у порівнянні з пацієнтами із гострим деструкційним панкреатитом.

Концентрація креатиніну у сироватці крові була істотно вищою у померлих хворих. Згідно з системою SOFA, підвищення рівня креатиніну вище за 110 мкМ/л було у 5 померлих хворих й у 13 тих, що вижили (ч2=4,64; р=0,0313), більше 170 мкМ/л – у 4 і 7, відповідно (ч2=6,07; р=0,0138). При граничному параметрі креатиніну більше 170 мкМ/л чутливість показника становила 57%, а специфічність – 84%. Водночас, якщо рівень креатиніну перевищував 110 мкМ/л, то чутливість показника у відношенні до визначення ризику летальності від легеневих ускладнень дорівнювала 71%, а специфічність 70%.

При легеневих ускладненнях 20 (39,2%) хворих на гострий деструкційний панкреатит із 51 потребували потім хірургічного втручання з приводу гнійних ускладнень. При відсутності вихідних панкреатит-асоційованих пошкоджень легень виконано 26 операцій (28,9%) у 90 хворих.

Респіраційні проблеми у хворих на ГП призводять до виникнення органної дисфункції, яка може бути основною причиною смерті хворих протягом перших тижнів захворювання. Тому, своєчасна профілактика легеневих ускладнень у хворих на ГП буде сприяти поліпшенню результатів лікування цієї категорії пацієнтів. Важливим є визначити патогенетично обґрунтовані шляхи профілактики.

Зважаючи на складні патогенетичні процеси, які виникають при легеневих ускладненнях у хворих на ГП, для профілактики легеневих пошкоджень ми вирішили застосувати препарати, які інгібують або блокують продукцію різноманітних медіаторів запалення – N-ацетилцистеїн у дозі 1200 мг/добу і дексаметазон у дозі 16 мг/добу внутрішньовенно. Високі дози N-ацетилцистеїну не використовували, тому що при гострому деструкційному панкреатиті він може мати негативний вплив на серцево-судинну систему.

При виборі препаратів ми керувалися наступними міркуваннями. Дексаметазон інгібує або блокує продукцію простагландинів, фактору некрозу пухлин б, фактору активації тромбоцитів, інтерлейкінів 1, 6, 8, стимулює синтез ліпокортину – інгібітора фосфоліпази А2, інгібує секрецію хемокінів і цитокінів (RANTES, MCP, еотаксин, GM-CSF і ІЛ-6) у клітинах гладких м’язів дихальних шляхів людини (El Azab S.R. et al., 2002; Panettieri R.A., 2006). N-ацетилцистеїн бере участь в інгібуванні NF-кB, має антиапоптозний ефект, пригнічує експресію судинної молекули адгезії 1 (VCAM-1) на ендотелійних клітинах людини, має антиоксидаційний, цитотопротекційний і мікроциркуляційний ефект, інгібує агрегацію нейтрофілів і продукцію ФНП (Peristeris P. et al., 1992; Marui N. et al., 1993).

Проведено проспективне рандомізоване дослідження. Хворих поділено на дві основні групи: контрольну (18 хворих) і основну (16 хворих). Обидві групи були однакові за віком і статтю, клінічно-лабораторними параметрами. Усі хворі цих груп отримували подібну базову інтенсивну консервативну терапію.

Через тиждень у контрольній групі у 8 (44,4%) хворих виникли різні легеневі ускладнення (у всіх випіт у плевральній порожнині, у чотирьох ателектази і у чотирьох – інфільтраційні зміни у легеневій паренхімі). При призначенні специфічної терапії тільки у двох (12,5%) хворих виник лівобічний плеврит. Таким чином, частота легеневих ускладнень при профілактичній терапії значно нижча, ніж у контрольній групі (ч2=4,08; р=0,0433). Позитивний клінічний ефект лікування чітко поєднувався зі зменшенням прозапальних цитокінів ІЛ-1в, ІЛ-6, ІЛ-6, ІЛ-18 у сироватці крові. Найсуттєвіше зниження відзначено при вимірюванні ІЛ-6, найменше – ФНП-б. Крім того, при призначенні N-ацетилцистеїну і дексаметазону збільшувалася концентрація протизапального цитокіну – інтерлейкіну 10. Вірогідно, дексаметазон може виявляти свою імуносупресивну дію внаслідок підвищення вивільнення типового протизапального інтерлейкіну. Зміни циркуляційних цитокінів під дією дексаметазону у напрямку протизапальних була також підтверджена і деякими іншими авторами (El Azab S.R. et al., 2002; Morariu A.M. et al., 2005).

Паралельно покращувалася стійкість ендотелійних клітин, зменшувалася здатність нейтрофілів до адгезивних процесів і їх метаболітична активність: зменшувалася активність мієлопероксидази і концентрації ІСАМ-1 і Е-селектину.

Інфікування панкреатичних некрозів є основним показанням до операційного втручання у хворих на гострий деструкційний панкреатит. При цьому значно збільшується ризик виникнення бронхолегеневих післяопераційних ускладнень, тому що сама патологія, хірургічний стрес і гнійно-септичні процеси сприяють пошкодженню легень. Отже, важливим є прогнозування і ефективна профілактика і лікування легеневих ускладнень у післяопераційному періоді. Пневмонія може ускладнити перебіг ГП, сприяючи бактерійному накопиченню у некротичних вогнищах, а також активуючи нейтрофіли.

Різноманітні ендоскопічні і відкриті інтраабдомінальні втручання проведено у 97 (36,3%) хворих. Хірургічні втручання виконано у 29 хворих на легкий ГП. У хворих із некротичним панкреатитом проведено двадцять чотири ендоскопічні папілосфінктеротомії. У двох пацієнтів потім виконано лапароскопічну холецистектомію, а сім - вимагали традиційних операційних втручань. Усього відкриті інтраабдомінальні хірургічні втручання виконано 49 (34,75%) хворим.

Спірометричне обстеження визначило, що післяопераційні легеневі ускладнення частіше виникали при обструкційних порушеннях вентиляційної функції легень.

Перед операцією обстежено 61 хворого. У 15 (25%) хворих визначено рестрикційні порушення, у 14 (23%) – обструкційні, у 5 (8%) – мішані. У 27 (44%) хворих результати спірометрії були у межах нормальних показників. Треба відзначити, що обструкційні і мішані порушення траплялися, в основному, у хворих із важким перебігом ГП.

Інгаляції сальбутамолу добре вплинули на 7 (50%) хворих із обструкційними розладами і на 2 (40%) із мішаними.

У хворих із нормальними передопераційними показниками легеневі ускладнення виникли в одного (3,57%) хворого, при обструкційних змінах зовнішнього дихання – у 7 (50%), при мішаних – в одного (20%). При рестрикційних змінах не відзначали легеневих ускладнень. Таким чином, післяопераційні легеневі ускладнення частіше виникали при обструкційних порушеннях, ніж при нормальній функції (ч2=12,58; р=0,0004), і рестрикційних (ч2=9,89; р=0,0017). Водночас, не було статистичної різниці між частотою виникнення ускладнень при обструкційних і мішаних порушеннях вентиляційної функції легень (ч2=1,36; р=0,2435).

Високий залишковий об’єм перед операцією виявився найважливішим фактором прогнозування розвитку післяопераційних бронхолегеневих ускладнень, насамперед, пневмонії.

При позитивній відповіді на сальбутамол післяопераційна пневмонія виникла в одного (11,1%) хворого, при негативній – у семи (70%). При позитивній відповіді перед операцією і після неї призначали сальбутамол у дозі 8 мкг/кг 2 рази на добу внутрішньом’язово або інгаляційно. Таким чином, часткова зворотність обструкційних змін зовнішнього дихання є добрим захисним чинником проти післяопераційних легеневих ускладнень (ч2=6,74; р=0,0094).

Бронхоальвеольний лаваж під час операційного втручання проведено у 20 хворих. Післяопераційний період у восьми з них потім ускладнився пневмонією.

При дослідженні рідини, яку отримували при бронхоальвеольному лаважі під час операційного втручання, у хворих, в яких потім розвинулася пневмонія, цитологічно значно переважали нейтрофіли, еритрофагоцити і пневмоцити II типу.

Слід зазначити, що еритрофагоцитів не візуалізували при нормальному післяопераційному перебігові (ч2=7,50; р=0,0062). Водночас, у бронхоальвеольних змивах визначено статистично значиме підвищення кількості нейтрофілів (ч2=4,2; р=0,0404), а кількість пневмоцитів II типу не підвищувалася істотно (ч2=2,54; р=0,1110). Візуалізація одночасно еритрофагоцитів і пневмоцитів II типу свідчила про небезпеку розвитку післяопераційної пневмонії (ч2=7,5; р=0,0062). Згідно з коефіцієнтом імовірності, для прогнозування і діагностики післяопераційної пневмонії у хворих на ГП значимим є визначення у бронхоальвеольній рідині еритрофагоцитів або еритрофагоцитів у поєднанні з пневмоцитами II типу.

Зважаючи на отримані результати, для лікування і профілактики пневмонії призначали антибіотики. Вибір препарату залежав від чутливості мікрофлори і від спектра дії антибіотика.

У дванадцяти хворих на післяопераційну пневмонію застосували карбапенеми і фторхінолони третього покоління. При цьому ми враховували, що також є необхідно призначати такі антибактерійні середники широкого спектра дії, внаслідок патологічного процесу у підшлунковій залозі і парапанкреатичних тканинах. Шістьом хворим ми вводили іміпенем і шістьом – левофлоксацин.

Найефективнішим виявився левофлоксацин, оскільки він краще запобігає пошкодженню клітин печінки, легень і підшлункової залоз. При призначенні левофлоксацину швидше проходила нормалізація показників функції печінки.

Іміпенем має диференційний імуномодуляційний ефект на лімфоцити і макрофаги. Він безпосередньо має пригнічуючий ефект на Т-лімфоцити (Bruserud O., 2000), на функцію периферійних лейкоцитів, індуковану ІЛ-2 (Rahman M.U., Mazumder A., 2001). Як відомо, Т-лімфоцити відіграють важливу роль у детермінуванні важкості ГП і неадекватна їх стимуляція асоціюється з місцевими і системними ускладненнями (Mayer J. et al., 1999; Demols A. et al., 2000).

Ми також відзначили, що легеневі ускладнення у хворих на ГП асоціюються з наявністю асцитичної рідини або парапанкреатичними скупченнями (ПААР – панкреатит-асоційована асцитична рідина).

У 57 (45,2%) хворих із гострим інтерстиційним панкреатитом при ультрасонографічному дослідженні візуалізували наявність незначної кількості рідини у парапанкреатичних ділянках або у вільній черевній порожнині. Парапанкреатично рідину виявлено у 56 (44,4%)пацієнтів, у чотирьох – у черевній порожнині (3,2%). Поєднане накопичення діагностовано у трьох хворих (2,4%).

При важкому перебігу ГП парапанкреатично, зокрема, найчастіше у чепцевій сумці, рідину діагностовано у 120 (85,1%) хворих, у черевній порожнині – у 83 (58,9%). Їх поєднана візуалізація проведена у 74 (52,5%)хворих. Отже, вільну рідину при ГП виявлено у 129 (91,5%) хворих на некротичну форму.

Таким чином, верифікація вільної рідини у парапанкреатичних ділянках й у черевній порожнині достатньо характерна для гострого деструкційного панкреатиту (ч2=48,97, p<0,001 і ч2=93,94, p<0,001, відповідно).

При легеневих ускладненнях у хворих на важкий ГП лише у двох (3,9%) пацієнтів ультрасонографічно не визначено рідини у черевній порожнині або заочеревинному просторі, при набряковій формі – у п’яти (41,7%) (ч2=14,01; р=0,0002). Отже, наявність панкреатогенної рідини чітко корелює з виникненням легеневих ускладнень.

Тому у комплексне лікування хворих на некротичний панкреатит ми визнали доцільним залучити евакуацію ПААР. Видалення ПААР здійснювали з допомогою пункцій або катетеризації під контролем ультрасонографія, або лапароскопічного дренування черевної порожнини.

При легкому перебігу ГП виконано тільки одноразове пункційне видалення рідини із чепцевої сумки у кількості 150,0 мл.

У хворих на деструкційний панкреатит евакуацію запальної панкреатогенної рідини проводили 40 хворим, з них у тринадцяти під час лапароскопічного дренування. За один раз видаляли від 100 мл до 4 л панкреатогенного асциту.

Контрольоване дослідження провели у 47 хворих. Видалення ПААР проводили у 31 хворого на гострий деструкційний панкреатит, а контрольною групою слугувало 16 хворих. В асцитичній рідині і сироватці крові у хворих визначали ІЛ-1в, ІЛ-6, ІЛ-8, ІЛ-18 протягом лікування. На початку лікування концентрація майже всіх інтерлейкінів була вища в ПААР, ніж у сироватці крові.

Евакуація ексудату покращувала загальний стан хворого. У пацієнтів контрольної групи відзначено поступове зростання рівнів прозапальних медіаторів протягом тижня, що корелювало з появою і прогресуванням органних ускладнень, зокрема, легеневих, у 6 (37,5%) хворих. У пацієнтів основної групи рівень циркуляційних медіаторів знижувався вже на наступний день після видалення ПААР, а появу і погіршення поліорганної дисфункції констатовано лише у 4