ДУ "ІНСТИТУТ ПЕДІАТРІЇ, АКУШЕРСТВА І ГІНЕКОЛОГІЇ

АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ"

Грицай Інна Миколаївна

УДК: 618.3+616-053.1:616.379-008.64:616.36

Перебіг вагітності, стан плода і циркуляторно – метаболічні порушення печінки у хворих на цукровий діабет 1 типу

14.01.01 – акушерство і гінекологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2008

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в ДУ “Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН України”

Наукові керівники:

доктор медичних наук, професор

МЕДВЕДЬ ВОЛОДИМИР ІСААКОВИЧ

ДУ “Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН України” (м. Київ),

керівник відділення внутрішньої патології вагітних

доктор медичних наук, професор

ДАШКЕВИЧ ВАЛЕНТИНА ЄВДОКИМІВНА

ДУ “Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН України”, (м. Київ).

керівник акушерського відділення екстрагенітальної патології

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, член-кореспондент НАН та АМН України

СТЕПАНКІВСЬКА ГАЛИНА КОСТЯНТИНІВНА

Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України (м. Київ), професор кафедри акушерства та гінекології № 1

доктор медичних наук, професор

СЕНЧУК АНАТОЛІЙ ЯКОВИЧ

Медичний інститут Української асоціації народної медицини (м. Київ),

завідувач кафедри акушерства та гінекології

Захист дисертації відбудеться 27 травня 2008 року о 13.00 годині на засіданні спеціалізованої Вченої Ради Д. 26.553.01 по захисту дисертацій на здобуття наукового ступеня доктора наук за спеціальностями “Педіатрія”, “Акушерство і гінекологія” при ДУ “Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН України” (04050, м. Київ, вул. Мануїльського, 8)

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці ДУ “Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН України” (04050, м. Київ, вул.Мануїльського,8)

Автореферат розісланий “ 24 ” квітня 2008 р.

Вчений секретар

спеціалізованої Вченої Ради Л.В. Квашніна

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Цукровий діабет (ЦД) – одна з найважливіших медико-соціальних проблем сучасної медицини, що обумовлено, з одного боку неухильним зростанням поширеності хвороби, з іншого – раннім розвитком тяжких поліорганних ускладнень, інвалідізації та летальності хворих (М.І. Солонець і співавт., 2000; М.И. Балаболкин і співавт., 2000; М. Feldman, 2004).

Особливої гостроти ця проблема набуває у жінок репродуктивного віку, оскільки перебіг ЦД під час вагітності вирізняється лабільністю, схильністю до декомпенсації, прогресуванням судинних ускладнень, поглибленням метаболічних змін, що у свою чергу веде до глибокого порушення взаємин у системі мати – плацента – плід (О.М Лук'янова і співавт., 2000; В.І. Медведь, 2003, О.О. Данилків, 2004). Дотепер ЦД залишається патологією з найвищим рівнем перинатальної захворюваності та смертності (Т.В. Авраменко, 2005)

Як відомо, провідну роль у розвитку порушень обміну речовин при ЦД відіграє печінка (П.Я Григорьев, 2002). Ураження гепатобіліарної системи виникає ще в доклінічні стадії ЦД і поглиблюється з прогресуванням захворювання, супроводжуючись значними змінами функції гепатоцитів та печінкового кровотоку, розвитком синдрому діабетичної гепатопатії (А.С. Ефимов і співавт., 2002; Л.М. Пасиешвили, 2003). Поширеність її сягає 24 – 88 %, особливо за його тривалого, тяжкого перебігу, незадовільній компенсації метаболічних порушень (Е.М. Хворостинка і співавт., 2002).

Вагітність під час ЦД призводить до ще більш істотних розладів печінкової гемодинаміки та обмінних процесів, пов’язаних між собою, що, ймовірно негативно впливає на перебіг вагітності і пологів, стан плода та новонародженого (В.В. Коноплянко, 1991; В.І. Медведь і співавт., 2002). Для того, щоб розірвати це хибне коло, необхідно встановити ранні ознаки порушень регіонарної гемодинаміки і пов’язаного з цим функціонального стану печінки у вагітних, хворих на ЦД, з метою вчасної корекції їх порушень.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дослідження, результати яких наведено в дисертації, є фрагментами комплексних НДР “Удосконалити систему спеціалізованої медичної допомоги вагітним з ЦД та поліорганними гемодинамічними порушеннями” (№ державної реєстрації 01.02.U01066) та “Вивчити особливості функціонального стану печінки, нирок під час вагітності у хворих на цукровий діабет і розробити систему заходів з профілактики і лікування перинатальної патології” (№ державної реєстрації 01.05.U000306), виконаних відповідно до плану науково-дослідних робіт ДУ ”Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН України”.

Мета дослідження: Знизити частоту ускладнень вагітності та перинатальної патології при цукровому діабеті типу 1 на підставі результатів вивчення регіонарної гемодинаміки і функціонального стану печінки, розробки методів запобігання та корекції їх порушень.

Задачі дослідження

1. Дослідити в динаміці вагітності показники функціонально-метаболічного стану печінки, які характеризують синдром діабетичної гепатопатії, визначити їх інформативність та клінічну значущість.

2. Вивчити стан регіонарної гемодинаміки печінки у хворих на цукровий діабет упродовж вагітності і визначити критерії ранньої діагностики її порушень.

3. Дати оцінку гормональної функції фетоплацентарного комплексу у вагітних з цукровим діабетом і циркуляторно-метаболічними порушеннями печінки.

4. Установити роль циркуляторно-функціональних порушень печінки у розвитку ускладнень вагітності та перинатальної патології у разі цукрового діабету.

5. На підставі отриманих даних розробити патогенетично обґрунтований комплекс заходів, спрямованих на попередження та лікування ускладнень вагітності, порушень стану плода та новонародженого при цукровому діабеті, вивчити його клінічну ефективність.

Об’єкт дослідження: вагітність у хворих на ЦД типу 1.

Предмет дослідження: стан регіонарної гемодинаміки та метаболічних функцій печінки, гормональної функції плаценти, роль їх порушень у виникненні ускладнень вагітності та перинатальної патології при ЦД.

Методи дослідження – клініко-статистичний аналіз, ультразвукове дослідження, доплерометрія, імуноферментний аналіз, радіоімунологічні та біохімічні методи.

Наукова новизна отриманих результатів. Уперше у комплексному інструментально-лабораторному дослідженні встановлено, що у більш ніж половини вагітних жінок з ЦД типу 1 мають місце циркуляторно-функціональні порушення печінки. Вони проявляються істотними фазними змінами реґіонарної печінковоартеріальної та портальної гемодинаміки, підвищенням концентрації фібронектину, порушенням білоксинтетичної, ферментної, ліпідної функцій печінки. Доведено, що циркуляторно-функціональні порушення печінки відіграють роль у розвитку плацентарної дисфункції, ускладнень вагітності та перинатальної патології у разі ЦД. Визначено новий напрям поліпшення наслідків вагітності у цього контингенту хворих, що полягає в корекції порушень печінкової гемодинаміки та нормалізації метаболічних функцій печінки.

Практичне значення отриманих результатів. Для практики охорони здоров’я запропоновані ранні діагностичні ознаки порушення печінкового кровотоку при ЦД; додаткові критерії для прогнозу ускладнень вагітності та перинатальної патології; новий патогенетично обґрунтований спосіб лікування, спрямований на корекцію циркуляторно-метаболічних порушень печінки.

Впровадження результатів дослідження. Запропонована схема корекції гемодинамічних та метаболічних порушень функції печінки при ЦД 1 типу впроваджена в практику роботи акушерських клінік ДУ “Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН України”, пологового будинку № 5 м. Києва, лікувальних закладів Харківської, Закарпатської, Чернівецької та Сумської областей. Матеріали дисертації включені в цикл лекцій курсів інформації та стажування з актуальних питань екстрагенітальної патології вагітних при ДУ “Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН України”.

Особистий внесок здобувача полягає у виборі та обґрунтуванні теми роботи; проведенні інформаційно-патентного пошуку, аналітичного огляду сучасної наукової літератури з проблеми цукрового діабету та патології печінки, клінічно-статистичного аналізу перебігу та закінчень вагітності, стану плода і новонародженого під час ЦД; формуванні груп хворих; статистичній обробці отриманих результатів, їх аналізі та узагальненні; патогенетичному обґрунтуванні та розробці комплексу заходів для вагітних з цукровим діабетом, вивчені його ефективності; формулюванні основних положень та висновків дисертації

Апробація результатів дисертації. Основні положення та результати дисертаційної роботи були представлені та обговорені на ХІІ з’їзді акушерів-гінекологів України з міжнародною участю “Репродуктивне здоров’я в ХХІ столітті” (Донецьк, 2006); VІІ з’їзді ендокринологів України (Київ, 2007); науково-практичній конференції Асоціації акушерів-гінекологів України (Львів, 2005); V та VІІ Українській конференції молодих вчених, присвячених пам’яті академіка В.В. Фролькіса (Київ, 2004, 2006);.

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 13 наукових праць, з них: 8 статей у фахових виданнях, , 2 – у збірниках наукових праць, 3 – тези доповідей на з’їздах, пленумах. За матеріалами роботи отримано патент на корисну модель № 24246. Бюл. № 9. 25.06.07 “Спосіб профілактики порушень стану плода у вагітних, хворих на цукровий діабет 1 типу”.

Структура та об’єм дисертації. Дисертація викладена на 142 сторінках і складається з вступу, огляду літератури, опису матеріалів та методів дослідження, п’яти розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел. Робота ілюстрована 29 таблицями та 5 рисунками. Список літератури містить 246 джерел (з них 145 іноземних) і займає 24 сторінки.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал та методи дослідження. Для вирішення поставлених задач було комплексно, у динаміці вагітності обстежено 150 вагітних жінок, серед яких 120 хворих на ЦД типу 1 і 30 практично здорових жінок з фізіологічним перебігом вагітності, що склали контрольну групу.

Лабораторне обстеження, крім загальноклінічних аналізів, включало визначення концентрації в сироватці крові біохімічних показників, які характеризують функціональний стан печінки у вагітних, хворих на ЦД: холестерин (ХС, ммоль/л), тригліцериди (ТГ, ммоль/л), ліпопротеїни низької густини (ЛПНГ, ум. од), аланінамінотрансфераза (МО/л), аспартатамінотрансфераза (МО/л), гамма-глутамілтранспептидаза (ГГТП, МО/л), лужна фосфатаза (ЛФ, МО/л), лактатдегідрогеназа (ЛДГ, МО/л), фруктозо-1,6-фосфатальдолаза (Од/л), альдолаза (Ал, Од/л), фібронектин (Фн, мкмоль/л), загальний білок (ЗБ, г/л), альбуміни (А, г/л), фібриноген (г/л), протромбіновий індекс (ПТІ, %), білірубін та його фракції (мкмоль/л). Активність трансаміназ, ГГТП, ЛДГ, ЛФ, а також концентрацію ТГ, альбуміну, фібриногену досліджували на біохімічному аналізаторі “Сobas Mira” S (Австрія), ЛПНГ, Ал, та фруктозо-1,6-фосфатальдолазу – за допомогою фотоелектрокалориметра КФК-2 УХЛ-4,2. Концентрацію розчинної форми Фн визначали імуноферментним методом з використанням комерційної тест-системи (Biomedical Technologies Іnc Stoughton USA).

Для вивчення регіонарної гемодинаміки печінки застосовували метод імпульсноволнової доплерометрії та кольорового доплерівського картування за допомогою апарату “Medison SA 9900”. Реєстрували такі показники: діаметр воротної вени (d, мм), об’ємний кровоток у воротній вені (ОК, мл/с) мінімальна (Vmin) та максимальна (Vmax) швидкість кровотоку у воротній вені (м/с), мінімальна (Vmin) та максимальна (Vmax) швидкість кровотоку (м/с), а також пульсаційний та резистентний індекси у печінковій артерії.

Гормональну функцію фетоплацентарного комплексу досліджували шляхом визначення вмісту плацентарного лактогену і некон’югованого естріолу в сироватці крові вагітних. Концентрацію плацентарного лактогену визначали за допомогою радіоімунологічного методу з використанням стандартного набору виробництва фірми „Biosource” (Бельгія), некон'югованого естріолу – радіологічним методом з використанням набору фірми „Immunotech” (Чехія)

Інструментальні методи оцінки стану плода включали: ультразвукове сканування за допомогою апарату “Aloka-SSD 256” (Японія), кардіотокографію на біомоніторі “ВМТ 9141” фірми RFT (Великобританія) і ультразвукову доплерометрію матково-плацентарно-плодового кровотоку на апараті “Medison SA 9900”. За допомогою ультразвукового дослідження визначали також локалізацію, товщину, структуру та ступінь зрілості плаценти.

Оцінку стану новонароджених проводили на першій і п’ятій хвилинах за 10-бальною шкалою Апгар, а також за даними фізичного розвитку (маса і зріст), вивчали також особливості перебігу раннього неонатального періоду.

Статистичну обробку отриманих результатів виконано за допомогою стандартних комп'ютерних програм. Усі цифрові дані оброблено методами варіаційної статистики. Для оцінки достовірності різниці між показниками використано t–критерій Ст'юдента та критерій кутового перетворення Фішера.

Результати досліджень та їх обговорення. Проведені дослідження показників функції печінки показали, що навіть у разі фізіологічного перебігу вагітності у здорових жінок мають місце деякі зміни функції печінки, які свідчать про її функціональне напруження. Рівень плазмового фібронектину (Фн) у вагітних контрольної групи зростає від І до ІІІ триместру, що може бути пов’язано з підготовкою організму до пологів, проте у ІІ триместрі порівняно з першим має місце тенденція до зниження його рівня (рис. 1). У групі вагітних з ЦД простежується чітка динаміка зростання Фн упродовж вагітності. Уже в ІІ триместрі його рівень збільшується на 56,3 % у порівнянні з першим, а у третьому – на 13,3 % порівняно з другим. Таким чином у вагітних, хворих на ЦД відмічається підвищення рівня Фн плазми крові на 77,2 % у ІІІ триместрі порівняно з першим.

Зростання концентрації розчинної форми Фн у разі ЦД впродовж вагітності порівняно з контрольною групою може бути пов’язано з порушенням функцій гепатоцитів, які є основним місцем його синтезу, прогресуванням мезенхімально-запального процесу в печінці під час вагітності, реактивним гепатитом як проявом циркуляторно-метаболічних порушень. Крім того, гіперфібронектинемію у вагітних з ЦД можуть спричинити такі фактори як ураження інтими судин (можливе пряме надходження в кров’яне русло розчинної форми тканинного Фн внаслідок пошкодження ендотелію судин, які також є місцем його синтезу), зміни реологічних властивостей крові, аутоімунні процеси в організмі. Підвищення рівня Фн може бути однією з причин формування прокоагулянтного синдрому у вагітних, хворих на ЦД, розвитку у них хронічного дисемінованого внутрішньосудиного згортання крові.

Щодо показників білоксинтетичної функції, то в усі терміни вагітності, а особливо у ІІІ триместрі у хворих на ЦД, порівняно зі здоровими знижено вміст ЗБ за рахунок А (38,21,12 проти 52,71,14, р0,05), що, очевидно, пов’язано зі зниженням швидкості їх синтезу гепатоцитами печінки.

У хворих на ЦД фібриноген плазми крові та ПТІ зі збільшенням терміну вагітності також зростають, перевищуючи відповідний показник у здорових вагітних уже з І триместру, що може бути ознакою коагулопатії (у ІІІ триместрі рівень фібриногену у хворих на ЦД складав 4,60,12 проти 3,70,10 г/л у здорових, ПТІ – 109,63,17 проти 92,52,23% відповідно).

У здорових вагітних з прогресуванням вагітності зростає рівень ТГ, ХС та ЛПНГ сироватки крові, що обумовлено зростанням енергетичних потреб організму матері і плода, мобілізацією ліпідного обміну для їх покриття, підвищенням синтетичної функції печінки під час вагітності, напруженням метаболічних процесів (рис.1). У жінок з ЦД уже в І триместрі вагітності рівні ХС, ТГ і ЛПНГ виявилися вищими, ніж у здорових. У динаміці вагітності рівень ТГ у хворих на ЦД достовірно зростав, перевищуючи такий у здорових жінок (1,340,15 у хворих на ЦД проти 0,480,1 ммоль/л у здорових у І триместрі, р0,05; 3,140,59 проти 1,050,38 ммоль/л відповідно у ІІІ, р0,05). Рівень ЛПНГ у хворих на ЦД виявився достовірно вищим, ніж у здорових вагітних у ІІ (47,043,5 проти 36,034,2 ум. од., р0,05) та ІІІ (60,456,63 проти 43,555,33 ум. од., р0,05) триместрах, при цьому достовірно збільшуючись у ІІІ триместрі, порівняно з І, та ІІ (з 37,536,95 у І триместрі до 60,456,63 ум. од., р0,05 у ІІІ). Відмічається також тенденція до зростання ХС упродовж вагітності. Підвищення рівнів ліпідів та ЛПНГ у вагітних з ЦД (особливо виражене у ІІІ триместрі вагітності), вказує на порушення утилізації ліпідів в організмі, підвищення синтезу ТГ в печінці, зниження здатності останньої депонувати ХС.

Під час аналізу ферментативного спектру сироватки крові, який є дуже чутливим показником гепатоцелюлярної патології, було виявлено, що у здорових вагітних рівні гліколітичного ферменту ЛДГ і екскреторного ферменту ЛФ зростають в динаміці вагітності, при одночасному зниженні активності Ал (рис. 2). У вагітних з ЦД рівень ЛФ достовірно зростає протягом вагітності (38,72,14 у І проти 103,18,12 МО/л, р0,05 у ІІІ триместрі), що може вказувати на порушення жовчовидільної функції печінки, посилення холестазу (особливо зі зростанням терміну вагітності), реактивні зміни в плазматичних мембранах гепатоцитів та епітелії жовчовидільних шляхів. Зростання активності ЛФ може свідчити про розвиток реактивного гепатиту як прояву метаболічних порушень печінки у хворих на ЦД під час вагітності. Активність ЛДГ також перевищує відповідний показник у здорових, виявляючи тенденцію до зростання з прогресуванням вагітності, що може бути пов’язано з порушенням нормальної проникності клітинних мембран.

За нашими даними активність фруктозо-1,6-фосфатальдолази достовірно перевищує такі ж показники у здорових вагітних у І та ІІ триместрах (4,640,57 проти 3,020,45 Од/л у І триместрі, р0,05; 4,490,41 проти 2,770,83 Од/л у ІІ триместрі, р0,05), майже не змінюючись, при цьому, у динаміці вагітності. Особливих змін з боку активності трансаміназ і ГГТП не простежувалось ні у здорових вагітних, ні у хворих на ЦД.

Щодо змін пігментної функції, то рівень білірубіну у хворих основної та контрольної груп виявляв тенденцію до зростання в динаміці вагітності, а в І та ІІ триместрах у хворих на ЦД достовірно перевищував відповідний показник у здорових вагітних (10,81,1 проти 6,20,9 мкмоль/л у І триместрі, р0,05; 13,91,2 проти 9,30,8 мкмоль/л у ІІ триместрі, р0,05).

Проведені дослідження функціонального стану печінки у вагітних з ЦД 1 типу дозволили визначити найбільш репрезентативні та чутливі показники, які свідчать про метаболічні порушення печінки в ІІІ триместрі вагітності, що має значення у прогнозуванні ускладнень вагітності, в ґенезі яких приймають участь порушення печінкових функцій. Такими показниками виявились: плазмовий Фн 400 мкмоль/л, ТГ 3 ммоль/л, ЛПНГ 60 ум од., Ал 3,0 од/л, ЗБ 58 г/л, А 35 г/л. Вихід цих показників за межі встановлених порогових значень дозволяє вчасно виявити ознаки метаболічних порушень печінки, що особливо важливо в зв’язку з відсутністю клінічних проявів цієї патології. Це забезпечує можливість запобігання розвитку подальших метаболічних змін та пов’язаних з ними ускладнень вагітності, пологів та порушень стану плода за ЦД типу 1.

Доплерометричні дослідження показали, що як у здорових вагітних, так і у хворих на ЦД відмічається тенденція до зростання Vmin та Vmax у ІІ триместрі порівняно з І, а у ІІІ триместрі – тенденція до зниження цих показників. У хворих на ЦД у ІІ триместрі вагітності Vmin достовірно перевищує таку у здорових (0,23 ±0,02 м/с проти 0,15±0,02 м/с, р<0,05), так само як і у ІІІ триместрі (0,21±0,01 проти 0,10±0,01 м/с, р<0,05). РІ, показник, який відбиває величину опору артеріальних судин печінки, у здорових жінок в І триместрі вагітності складав 0,82 і практично не змінювався протягом вагітності. У жінок же з ЦД в ІІ триместрі він мав тенденцію до зниження, що свідчить про зменшення печінково-портального опору і порушення мікроциркуляторного артеріоло-венулярного русла.

Уже в І триместрі вагітності у хворих на ЦД порівняно зі здоровими вагітними має місце тенденція до зростання об’ємного кровотоку печінки, а у ІІ триместрі цей показник достовірно збільшується (19,9±1,24 проти15,03±1,41 мл/с, р<0,05). У цей же період у хворих зростає діаметр артеріальних та венозних судин, підвищуються лінійні швидкості кровотоку. У контрольній групі ці показники в динаміці вагітності майже не змінювались.

Збільшення діаметру судин у хворих на ЦД у ІІ триместрі вагітності може бути пов’язано зі збільшенням тиску в судинах, розвитком транзиторної портальної гіпертензії, зростанням гемодинамічного навантаження, збільшенням об’єму циркулюючої крові, і обумовленим основним захворюванням порушенням еластичності і тонусу судинної стінки. У ІІІ триместрі судинний опір залишається підвищеним, але при цьому об’ємний кровоток у воротній вені та лінійні швидкості кровотоку в усіх судинах зменшуються.

Узагальнюючи вищевикладені результати, можна стверджувати, що у певної частини вагітних, хворих на ЦД, мають місце значні циркуляторно-метаболічні порушення печінки. Аналіз досліджених показників дозволив виділити серед них найбільш значущі і інформативні та встановити їх кількісний рівень, за яким, власне, відрізняються хворі на ЦД та здорові, а також хворі з порушеним і непорушеним станом печінки. Це такі критерії: плазмовий Фн 400 мкмоль/л, ТГ 3 ммоль/л, ЛПНГ 60 ум од., ОК портальної вени 10 або ?20 мл/с; d портальної вени 8,0 або ?12 мм; Vmax печінкової артерії 0,45 або ?0,75 м/с; Vmin печінкової артерії 0,10 або ?0,20 м/с.

Для з’ясування клінічного значення циркуляторно-метаболічних порушень печінки для розвитку ускладнень вагітності та перинатальної патології, хворих на ЦД було поділено на 2 підгрупи. До підгрупи А увійшли хворі з нормальними показниками внутрішньопечінкової гемодинаміки та функціонального стану печінки, а також ті, у кого були змінені не більше двох з перелічених показників. Підгрупу В склали хворі, в яких три або більше параметрів були змінені відповідно до наведених кількісних рівнів.

У хворих підгрупи А показники функціонального стану печінки суттєво не відрізнялись від таких у здорових вагітних і складали: плазмовий Фн 225-260 мкмоль/л, ТГ 0,45-2,5 ммоль/л, ЛПНГ 35-55 ум од.; показники печінкової гемодинаміки були такими: ОК портальної вени 11-19 мл/с; діаметр портальної вени 9-11мм; Vmax печінкової артерії 0,44-0,74 м/с; Vmin печінкової артерії 0,09-0,19 м/с.

За такого поділу хворих підгрупа А включала 56, підгрупа В – 64 вагітні з цукровим діабетом 1 типу. Отже, більше половини (53,3 %) вагітних з ЦД типу 1, як з’ясувалося, мають істотні циркуляторно-метаболічні порушення печінки.

Зіставлення частоти різноманітних ускладнень вагітності у хворих зазначених підгруп представлено в таблиці 1. Як видно з даних, наведених у таблиці, багатоводдя і прееклампсія під час вагітності у хворих підгрупи В зустрічалися достовірно частіше, ніж в підгрупі А.

Для характеристики гормональної функції фетоплацентарного комплексу вивчено концентрацію в сироватці крові плацентарного лактогену і некон’югованого естріолу в динаміці вагітності. Концентрація плацентарного лактогену і в ІІ, і в ІІІ триместрах у хворих достовірно нижча за таку у здорових вагітних жінок. Щодо некон’югованого естріолу, то достовірних відмінностей у жодному триместрі вагітності між хворими і здоровими не спостерігалося. Водночас, у хворих з непорушеним станом печінки плацентарний лактоген в усі триместри вагітності вірогідно не відрізняється від такого у здорових жінок, а у хворих зі значними циркуляторно-метаболічними порушеннями печінки, концентрація гормону в усіх триместрах значно знижена, причому в порівнянні не тільки з контролем, а й з підгрупою А (рис. 3).

Оскільки плацентарний лактоген є гормоном виключно плацентарного походження, можна припустити, що у хворих з діабетичним ураженням печінки має місце виражена плацентарна дисфункція, яка закономірно відбивається на стані плода, а зрештою – новонародженого.

У підгрупі хворих з непорушеною функцією печінки концентрація некон’югованого естріолу у ІІ та ІІІ триместрах вагітності значно нижче, ніж у здорових і ніж у хворих з печінковими порушеннями. Водночас, показник естріолу підгрупи В достовірно не відрізняється від такого у здорових в усі терміни вагітності.

Оскільки джерелом естріолу материнської крові є виключно плід, такий результат, ніби-то у хворих зі значно порушеним станом печінки плід перебуває у кращому стані, ніж у хворих з інтактною печінкою. Насправді це не так і вищенаведені дані також свідчать, що плід і новонароджений у хворих підгрупи В страждає значно більшою мірою, ніж у хворих підгрупи А. Пояснення цього протиріччя, на нашу думку, полягає у наступному: естріол, що потрапляє до материнського кровотоку, перебуває у некон”югованій формі. В організмі матері він піддається кон’югації з утворенням глюкуронідів і сульфатів, причому цей процес відбувається переважно в печінці. Нирки матері екскретують лише кон’юговані форми гормону, причому період його напіввиведення у разі нормальної функції печінки складає менше 30 хвилин (В.М. Сидельникова, 2007). У хворих на ЦД зі значними циркуляторно-функціональними порушеннями печінки не відбувається адекватного метаболізму естріолу фетального походження і, незважаючи на зменшення його продукції, він накопичується в організмі матері. На нашу думку, підвищені концентрації естріолу у ІІ і, особливо, в ІІІ триместрах певною мірою пояснюють вищу частоту передчасних пологів у хворих з порушенням функціонального стану печінки.

Значні циркуляторно-метаболічні порушення печінки негативно впливають на стан новонароджених, про що свідчать дані, наведені в таблиці 2. Установлено, що кількість новонароджених у стані тяжкої асфіксії від матерів підгрупи В мала виразну тенденцію до збільшення порівняно з підгрупою А, а кількість новонароджених у задовільному стані у підгрупі В була достовірно нижчою, ніж у підгрупі А. Отже переважна більшість дітей, народжених від матерів без циркуляторно-метаболічних порушень печінки, мала вищу оцінку за шкалою Апгар, ніж діти від матерів з наявністю циркуляторно-метаболічних порушень печінки.

Отже, результати проведених досліджень вказують на те, що у більш ніж половини хворих на ЦД 1 типу під час вагітності спостерігаються істотні циркуляторно-функціональні порушення печінки, які беруть участь у розвитку ускладнень вагітності, плацентарної дисфункції, перинатальної патології. Виходячи з цього можна передбачити, що корекція печінкових порушень сприятиме поліпшенню перебігу вагітності та стану плода і новонародженого у даного контингенту хворих. Проаналізувавши виявлені у хворих на ЦД порушення функції печінки, у якості засобу їх корекції було обрано новий вітчизняний препарат ліолів, який поєднує фосфатидилхолінові ліпосоми з гепатопротектором антралем. Препарат випускається у флаконах, що містять лецитин 320 мг і антраль 4,2 мг. Емульсію ліоліву готують безпосередньо перед застосуванням шляхом додавання у флакон 50 мл стерильного ізотонічного розчину NaCl. Застосовували по 2 флакони одночасно шляхом внутрішньовенної краплинної інфузії щодня упродовж 10 днів у терміни від 28 до 32 тижнів вагітності.

Ефективність розробленого нами способу лікування вивчено у 20 вагітних з ЦД типу 1 і циркуляторно-функціональними порушеннями печінки (основна група). Для оцінки ефективності лікування було проведено дослідження печінкової гемодинаміки та функціонального стану печінки до початку та після закінчення курсу лікування, а також проаналізовано частоту ускладнень вагітності, стан плода і новонародженого. Отримані результати ми порівнювали з відповідними показниками 28 обстежених хворих на ЦД, які не отримували розроблене лікування (група порівняння ). Хворих, які склали групу порівняння, лікували, вели та розроджували згідно з клінічним протоколом, затвердженим Наказом МОЗ України № 582 від 15.12.2003.

Функціональний стан печінки істотно не відрізнявся у хворих групи порівняння та основної групи до початку курсу лікування. Після проведення курсу у хворих основної групи виявлено виражене поліпшення основних показників функціонального стану печінки. Так, встановлено зниження рівня ЛПНГ на 18,4 % (р < 0,05), в той час як у групі порівняння він залишався майже незмінним. Рівень ТГ зменшився на 32,2 % (р < 0,05), а ХС на 18,8 % (р < 0,05) в основній групі, а в групі порівняння відповідні показники залишились незмінними. В основній групі простежувалась тенденція до зростання рівнів ЗБ на 12,6 % та А на 18,5 %. Рівень плазмового Фн після проведеного лікування знижувався на 32,5 % (р < 0,05), у той час як у групі порівняння цей показник залишався високим.

Позитивні зміни показників ліпідної та білоксинтетичної функцій печінки під впливом проведеного курсу лікування, ймовірно, обумовлені активацією функцій гепатоцитів, зменшенням реактивних змін в їх мембранах та в епітелії жовчовидільних шляхів, зменшенням мезенхімально-запального процесу в печінці, стабілізацією судинного ендотелію, поліпшенням мікроциркуляції та реологічних властивостей крові, підвищенням утилізації ліпідів в організмі. Усе це стає перешкодою на шляху розвитку метаболічного стресу, формування прокоагулянтного синдрому, хронічного дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові у вагітних, хворих на ЦД.

Аналіз ферментативного спектру плазми крові після проведеного лікування в основній групі показав значне зменшення активності Ал – на 50 % (р < 0,05) та фруктозо-1,6-фосфатальдолази – на 33,3 % (р < 0,05). Рівень ЛФ в основній групі знизився на 40,6 % (р < 0,05) після лікування, у той час як в порівняльній групі цей показник ніяких змін не зазнавав. Рівень ЛДГ після лікування мав тенденцію до зниження (на 23,9 %), не змінюючись у групі порівняння. Це може свідчити про зменшення ознак реактивного гепатиту як прояву діабетичної гепатопатії в основній групі після проведеного лікування.

Ці позитивні зрушення можуть бути пов’язані зі стабілізацією і зменшенням проникності клітинних мембран гепатоцитів, що запобігає розвитку цитолітичного синдрому, поліпшенням жовчовидільної функції печінки, зменшенням холестазу і покращенням відтоку жовчі, зменшенням деструктивних процесів в плаценті та поліпшенням функціональної активності фетоплацентарного комплексу.

Взаємообумовлене зростання метаболічних та мікроциркуляторних порушень, прогресування циркуляторно-метаболічних порушень печінки, пов’язане з цим підвищення частоти декомпенсації основного захворювання посилюють стан хронічної гіпоксії у вагітних з ЦД, призводять до розвитку плацентарної дисфункції і, таким чином, негативно впливають на частоту ускладнень вагітності і пологів, стан плода та новонародженого. Найчастішими та найтиповішими ускладненнями вагітності при ЦД виявились прееклампсія, багатоводдя, невиношування та дистрес плода. У зв’язку з цим, окрім позитивного впливу запропонованого лікувального заходу на функціональний стан печінки, важливим є вплив рекомендованої терапії на частоту ускладнень вагітності і патології плода, у генезі яких приймають участь метаболічні порушення, більшість з яких, як відомо, контролюється печінкою і для яких мають значення виявлені порушення її стану.

У хворих основної групи, які отримували розроблене лікування, прееклампсія виявилась у 7 (35,0 %) випадках проти 15 (53,6 %) у групі порівняння (р<0,05). Важливо відзначити, що змінилася не тільки загальна кількість випадків прееклампсії, а й структура їх за тяжкістю. У хворих групи порівняння переважали середній та тяжкий ступені прееклампсії, а в основній – легкий та середній.

У 21 (75,0 %) жінки групи порівняння було виявлено багатоводдя – найбільш часте та характерне ускладнення вагітності серед хворих на ЦД, тоді як у жінок основної групи, які одержали розроблений курс лікування, воно було наявне у 12 (60,0 %) випадках.

Загроза передчасних пологів відмічалась у 3 (15,0 %) жінок основної групи проти 8 (28,6 %) у групі порівняння.

Частота клінічних проявів діабет-асоційованої патології плода була майже однаковою в основній групі (діабетична фетопатія – 75,0 %, дистрес плода – 35,0 %) та групі порівняння (відповідно 78,6 і 39,3 %). Позитивні зміни функціонального стану печінки та пов’язані з ними сприятливі зрушення у перебігу вагітності в результаті проведеного лікування дозволили довести вагітність до повних 37 тижнів і більше у 14 хворих з 20 (70,0 %). Одночасно вдалося зменшити кількість операцій кесаревого розтину з 19 (67,9 % ) у групі порівняння до 9 (45,0 % ) в основній групі.

Усі 20 новонароджених від жінок основної групи народились живими, у ранньому неонатальному періоді померла 1 дитина. У групі порівняння відбувся 1 випадок антенатальної загибелі плода у жінки в терміні 34 тижні вагітності, а з 27 новонароджених 1 дитина померла у ранньому неонатальному періоді. Таким чином, перинатальна смертність в основній групі склала 50 ‰, що нижче, ніж в групі порівняння – 71,4‰.

На підставі одержаних даних, можна зробити висновок, що розроблений спосіб лікування веде до поліпшення результатів вагітності при ЦД типу 1. Це підтверджується також даними про стан новонароджених.

Оцінка за шкалою Апгар у новонароджених основної групи була вищою, ніж у дітей від жінок групи порівняння. Зросла кількість дітей, які народились без асфіксії, зменшилась кількість народжених у стані асфіксії помірного і, особливо, тяжкого ступенів (10 % новонароджених з оцінкою 4 бали за Апгар в основній групі проти 18,5 % в групі порівняння).

Дітей з масою тіла 2500-3000 г у хворих основної групи було значно менше, ніж у групі порівняння – 15 % проти 40,7 % (р0,05). Ознаки вираженої діабетичної фетопатії мали місце у 80 % основної групи проти 92,6 % у групі порівняння.

Гіпоглікемію під час народження було відмічено у 8 (40 %) в основній і у 15 (55,6 %) дітей в порівняльній групі. Синдром дихальних розладів зареєстровано у 4 (20 %) проти 9 (33,3 %) випадках відповідно, порушення церебральної гемодинаміки різного ступеня – у 8 (40 %), та у 14 (51,8 %), прояви геморагічного синдрому – у 2 (10 %) та у 4 (14,8 %), гіпоксично-ішемічне ураження ЦНС – у 11 (55,0 %) та у 23 (85,2 %) відповідно.

Таким чином, проведення курсу лікування гепатопротекторним засобом ліолів у хворих на ЦД 1 типу у терміни від 28 до 32 тижнів вагітності веде до значного поліпшення основних показників функціонального стану печінки, поліпшенню клінічного перебігу вагітності, стану плода і новонародженого. Це дозволяє рекомендувати розроблений метод лікування для широкого впровадження в акушерських стаціонарах з метою зниження частоти перинатальної патології у вагітних, хворих на ЦД 1 типу.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення актуальної наукової задачі – зниження частоти ускладнень вагітності та перинатальної патології при цукровому діабеті типу 1 на підставі результатів вивчення циркуляторно-метаболічних порушень печінки, розробки методів їх запобігання та корекції.

1. У вагітних, хворих на цукровий діабет типу 1, відбуваються значні порушення функціонального стану печінки, які проявляються суттєвим підвищенням концентрації у плазмі крові фібронектину, змінами білоксинтетичної (зниження кількості загального білка, альбумінів, зростання фібриногену та протромбіну), ліпідної (зростання тригліцеридів, холестерину та ліпопротеїнів низької густини), ферментативної (зростання активності фруктозо-1, 6-фосфатальдолази, альдолази) та пігментної (збільшення концентрації білірубіну) функцій.

2. Найбільш інформативними та клінічно значущими показниками, які свідчать про метаболічні порушення печінки, є плазмовий фібронектин, тригліцериди, ліпопротеїни низької густини, альдолаза, загальний білок, альбумін. Вихід рівня будь-якого з цих показників у ІІІ триместрі вагітності за встановлені порогові значення вказує на метаболічні порушення печінки, які є предикторами розвитку ускладнень вагітності (прееклампсія, багатоводдя) та порушення стану плода (дистрес) під час цукрового діабету типу 1.

3. Цукровий діабет негативно позначається на стані печінкової гемодинаміки у вагітних, про що свідчить суттєве зростання об’ємного кровотоку у портальній вені, зростання діаметру судин, пульсаційного та резистентного індексів, лінійних швидкостей кровотоку в портальній вені та артерії печінки, починаючи з ІІ триместру вагітності.

4. Порушення печінкової гемодинаміки у хворих на цукровий діабет під час вагітності мають стадійний характер: початкові прояви характеризуються підвищенням об’ємного кровотоку портальної вени, максимальної та мінімальної швидкостей кровотоку печінкової артерії, пізні необоротні зміни – значним зниженням цих показників. Початкові порушення печінкової гемодинаміки свідчать про підвищений ризик виникнення ускладнень вагітності та порушень стану плода, пізні асоціюються з розвитком тяжкої перинатальної патології.

5. У хворих на цукровий діабет значною мірою порушується гормональна функція фетоплацентарного комплексу, про що свідчить неадекватне терміну вагітності підвищення концентрації плацентарного лактогену, особливо за наявності циркуляторно-метаболічних порушень печінки. Концентрація некон’югованого естріолу в крові хворих на цукровий діабет і діабетичним ураженням печінки не відображає об’єктивно стан плода і не може враховуватись під час вирішення питань акушерської тактики.

6. Перебіг вагітності у хворих на цукровий діабет з суттєвими циркуляторно-метаболічними порушеннями печінки частіше ускладнюється раннім гестозом (43,7 % проти 25,0 % у хворих з нормальним станом печінки), багатоводдям (91,9 проти 44,6 %), загрозою передчасних пологів (37,1 проти 19,6 %), прееклампсією (81,7 проти 51,8 %), хронічним дистресом плода (85,5 проти 51,8 %). Значні циркуляторно-метаболічні порушення печінки у хворих на цукровий діабет негативно впливають на стан новонароджених, про що свідчать вища частота тяжкої асфіксії (43,3 % проти 19,3 %), гіпоглікемії (65,0 проти 40,3 %), порушень ранньої неонатальної адаптації (85,0 проти 61,4 %), а також показник перинатальної смертності (48,4 ‰ проти 17,5 ‰).

7. Істотні порушення стану печінки патогенетично обґрунтовують включення до комплексу лікувально-профілактичних заходів для вагітних з цукровим діабетом 1 типу нового ліпосомального гепатопротекторного засобу ліолів. Курс лікування препаратом ліолів покращує показники функціонального стану печінки (рівень фібронектину знизився на 32,5 %, лужної фосфатази – на 40,6%, активність альдолази на 50 %, фруктозо-1,6-фосфатальдолази – на 33,3 %) і позитивно впливає на перебіг вагітності (зниження частоти прееклампсії з 53,6 % до 35 % , багатоводдя з 75 до 60 %, хронічного дистресу плода з 71,4 до 50 %) та стан новонароджених (частота тяжкої асфіксії зменшилася з 18,5 до 10 %, ранньої неонатальної гіпоглікемії з 55,6 до 40 %, синдрому дихальних розладів з 33,3 до 20 %).

ПРАКТИЧНІ рекомендації

1. У вагітних, хворих на цукровий діабет типу 1 слід досліджувати функціональний стан печінки і, по можливості, стан печінкової гемодинаміки.

Плазмовий фібронектин 400 мкмоль/л, тригліцериди 3 ммоль/л, ліпопротеїни низької густини 60 ум од., альдолаза 3,0 од/л, загальний білок 58 г/л, альбумін 35 г/л вказують на такі метаболічні порушення печінки, як: об’ємний кровоток портальної вени ? 20 мл/с, максимальна швидкість кровотоку в печінковій артерії ? 0,75 м/с; мінімальна швидкість кровотоку в печінковій артерії ? 0,20 м/с – на такі порушення її гемодинаміки, які асоціюються з ускладненнями вагітності (прееклампсія, багатоводдя) та порушеннями стану плода і новонародженого.

2. За наявності ознак, що вказують на значні циркуляторно-метаболічні порушення печінки, до комплексу лікувально-профілактичних заходів для таких вагітних слід включати курсове застосування препарату ліолів, який вводять шляхом внутрішньовенної краплинної інфузії по 2 пляшки (фосфатидилхолін есенціальний 0,64 г + антраль 0,0084 г) одночасно упродовж 10 днів.

СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Діабетична гепатопатія (огляд літератури)//Сучасна гастроентерологія. – 2004. – №1 (15). – С. 95-98. Співавт. В.І. Медведь. (Аналіз даних сучасної літератури, підготовка до друку).

2. Допплерографическое исследование кровотока печени и селезёнки