МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
імені О.О. БОГОМОЛЬЦЯ

УДК 616.5 – 002.828 – 07 – 08 : [616.379 – 008.64 + 616 – 006]

КРАВЧЕНКО АНДРІЙ ВІКТОРОВИЧ

ПАТОГЕНЕТИЧНІ ОСОБЛИВОСТІ ТА ЛІКУВАННЯ МІКОЗІВ СТУПНІВ І ОНІХОМІКОЗІВ У ХВОРИХ НА ЦУКРОВИЙ ДІАБЕТ ТА ОНКОЛОГІЧНІ ЗАХВОРЮВАННЯ

14.01.20 – шкірні та венеричні хвороби

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2008

Дисертацією є рукопис

Робота виконана на кафедрі шкірних та венеричних хвороб з курсом проблем СНІДу Національного медичного університету імені
О.О. Богомольця

Науковий керівник

доктор медичних наук, професор КОЛЯДЕНКО ВОЛОДИМИР ГРИГОРОВИЧ, Національний медичний університет імені
О.О. Богомольця МОЗ України, завідувач кафедри шкірних та венеричних хвороб з курсом проблем СНІДу.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор БУЯНОВА ОЛЕКСАНДРА ВАСИЛІВНА, Івано-Франківський державний медичний університет,
м. Івано-Франківськ, завідувач кафедри шкірних та венеричних хвороб

кандидат медичних наук, доцент КОРОЛЬОВА ЖАННЕТА ВАЛЕНТИНІВНА, Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, м. Київ, доцент кафедри дерматовенерології

Захист відбудеться “ _21_ ” _лютого____ 2008 року о __13:30___ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д. 26.003.02 при Національному медичному університеті імені О.О. Богомольця за адресою: 01023,
м. Київ, вул. Шовковична, 39/1, Центральна міська клінічна лікарня, корпус 2.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національного медичного університету імені О.О. Богомольця за адресою: 03057,
м. Київ, вул. Зоологічна, 1, стоматологічний корпус.

Автореферат розісланий “ _18__ ” ___січня___ 2008 року

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

доктор медичних наук, професор С.Г. Свирид

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Згідно даних ВООЗ, близько 25% населення земної кулі страждає на мікози (МІ) [Арлін Ф. Хофман, 2001]. Найпоши-рені-шими серед грибкових захворювань людини є дерматомікози та ураження нігтів ступнів та кистів – оніхомікози (ОМ) [Руденко А., Коваль Э.,
Полищук В., 2001; Руденко А.В., Коваль Э.З., Рыжко П.П., Заплавская Е.А., 2001]. Грибкові інфекції є найбільш частими захворюваннями ступнів серед пацієнтів загальної популяції [Roseeuw D., 1999], а поширеність ОМ ступнів (ОМС) серед населення ряду країн Європи становить близько 29,6% [Burzykowski T., Molenberghs G., Abeck D. et all, 2003].

МІ є частими супутниками соматичних та інфекційних захворювань, що мають тяжкий перебіг, зокрема, ВІЛ-інфекції, ендокринопатій, імунодефіцитних станів, онкологічних захворювань (ОЗ) [Соловьев А.М., Кулешова Л.М., 2001; Эсайоглу С., Рекс Дж. Х., Поу Б. та ін., 2002; Лебедева Т.Н., Шевяков М.А., Бобков А.Г. та ін., 2002]. Цукровий діабет (ЦД) розглядається як фактор ризику для розвитку мікозів ступнів (МС) [Ogasawara Y., 2003; Chan M.K., Chong L.Y.; 2002; Cheng S., Chong L.A., 2002; Чабан А.А., Кирьянова В.В., Соколова Г.А. та ін., 2004; Кудрина М.И., 2000]. За даними досліджень, грибкові захворювання виявляють у 31% гро-мадян України, серед яких 52% мають ОМС [Коляденко В.Г., Заплавская Е.А., 2001]. При цьому у 99% хворих на ОМС в Україні, ураження нігтів обумовлені більше ніж одним видом мікроскопічних грибів [Коляденко В.Г., Заплавская Е.А., 2001]. В теперішній час ОМ серед пацієнтів з ЦД спостерігається зі зростаючою частотою, спричиняє погіршення стану ступнів хворих на ЦД [Чабан А.А., Кирьянова В.В., Соколова Г.А. та ін., 2004; Кудрина М.И., 2000] та знижує якість життя (ЯЖ) пацієнтів
[Бурова С.А., 2001; Мокина Е.В., 2003]. ЯЖ пацієнтів з ОМ суттєво знижена як у хворих на ЦД, так і у пацієнтів загальної популяції [Mokina E.V., Buchinskiy O.L., Sergeev A.Y. et all, 2002; Wolkenstein P., Chosidow O., 1999]. Важливим фактором медичної значимості МІ шкіри та її придатків у хворих на ЦД є також і економічні витрати, які пов’язані з грибковими ураженнями шкіри та нігтів у хворих на ЦД [Mehregan D.R., Gee S.L., 1999].

В доступній нам літературі відсутні дані щодо розповсюдженості та клініко-лабораторних характеристик МС та ОМС серед хворих на ОЗ, що обумовлює необхідність проведення досліджень в цьому напрямку. Відомо, що мікроскопічні гриби виявляють токсичний і сенсибілізуючий вплив на організм людини і, таким чином, сприяють розвитку алергічних та автоімунних захворювань [Баткаев Э.А., Шапаренко М.В., Бабенко А.В., 2004; Al Hasan M., Fitzerald S.M., Saoudian M., 2004], ускладнюють перебіг хронічних патологічних процесів, негативно впливають на імунний стан хворих [Коляденко В.Г., Туркевич С.А., 2002; Пономаренко В.А., 1982; Мавлянова Ш.З., 2002; Кrogh P., 1978].

Розробка і впровадження в практичну охорону здоров’я щадного ефективного методу лікування ОМС і МС, на нашу думку, буде вирішувати проблеми часткового відновлення здоров’я у хворих на ЦД та ОЗ, покращення ЯЖ та окремих його складових, зменшуватиме ступінь інтоксикації організму продуктами метаболізму мікроміцетів.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана в межах тематики науково-дослідної роботи на кафедрі шкірних та венеричних хвороб з курсом проблем СНІДу Національного медичного університету імені О.О. Богомольця і є фрагментом комплексної теми “Розповсюдженість мікозів шкіри в Україні, їх діагностика і лікування”, (№ держреєстрації 0100U002643).

Мета роботи. Удосконалити лікування МС та ОМ у хворих з супутніми ЦД та ОЗ за рахунок застосування науково обґрунтованого методу лікування зі зниженим медикаментозним навантаженням, позитивними фармакоекономічними характеристиками, та в кінцевому результаті – здатністю покращувати ЯЖ хворих.

Задачі дослідження:

1. Вивчити розповсюдженість МС та ОМ серед хворих на ЦД в Україні.

2. Вивчити розповсюдженість МС та ОМ серед хворих на ОЗ в Україні.

3. Вивчити патогенетичні особливості МС та ОМ у хворих на ЦД.

4. Вивчити патогенетичні особливості МС та ОМ у хворих на ОЗ.

5. Вивчити трансепідермальну втрату води (ТЕВВ) та трансоніхіальну втрату води (ТОВВ) у хворих на МС та ОМ з числа хворих на ЦД.

6. Обґрунтувати і розробити метод лікування МС і ОМС у хворих на ЦД та ОЗ, обґрунтувати показання та протипоказання для його застосування і впровадити в практичну охорону здоров’я метод лікування МІ шкіри та нігтів в складі комплексної терапії хворих на ЦД.

7. Проаналізувати та оцінити результати лікування МС та ОМС у хворих на ЦД в контексті динаміки перебігу цих захворювань.

8. Розробити метод визначення ЯЖ пов’язаної з ОМС і вивчити цей показник та окремі його складові у хворих на ОМС і МС, що одночасно хворіють на ЦД.

Об’єкт дослідження: мікотичні ураження шкіри ступнів та нігтьових пластин хворих на ЦД типу 1 та ЦД типу 2 і хворих на ОЗ.

Предмет дослідження: методики діагностики та лікування МС та/або ОМС, особливості клінічного перебігу ЦД типу 1 і ЦД типу 2 та ОЗ.

Методи дослідження: клінічні (встановлення діагнозу, контроль ефективності лікування), біохімічні (визначення концентрації глюкози в змиві зі шкіри), фізичні (капіляроскопія шкіри дистальних фаланг перших пальців ступнів, визначення трансепідермальної втрати води (ТЕВВ) та трансоніхіальної втрати води (ТОВВ)), бактеріологічні (виділення грибних ізолятів в чисті культури), бактеріоскопічні (мікроскопія на наявність елементів грибів), статистичні (методи варіаційної статистики, методика комплексної оцінки показників Полякова-Малинського), метод анкетування (визначення ЯЖ за допомогою аналізу відповідей на стандартні запитання за списком).

Наукова новизна отриманих результатів. Вперше вивчені розповсюдженість та етіологічна структура МС та ОМС серед хворих на ОЗ в Україні.

Вперше вивчено ТОВВ та ТЕВВ у хворих на ОМС та МС в Україні, які одночасно хворіють на ЦД.

Вперше вивчено ЯЖ пов’язану з ОМС у хворих на ЦД типу 1 і ЦД типу 2 в Україні та окремі її складові.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблено та впроваджено в клінічну практику комплексної терапії хворих на ЦД адаптований метод лікування МС та ОМС, який спрямований на покращення найближчих результатів цієї терапії і, як наслідок, покращення ЯЖ хворих на ЦД. При використанні даного методу медикаментозне навантаження є зниженим, а сам метод також може бути застосований в лікуванні хворих на ОЗ. Доведена ефективність запропонованого нового патогенетично обґрунтованого методу комбінованої терапії ОМС зі зниженим медикаментозним навантаженням, що включає пероральну терапію антимікотичним засобом з групи аліламінів – тербінафіном за переривчастою схемою, місцеве етіотропне лікування та сприяє покращенню ЯЖ хворих.

Розроблено і застосовано методику об’єктивізації очікувань хворих на ОМС стосовно тривалості лікування та вартості препаратів для лікування ОМС.

Доведено доцільність проведення ранньої оцінки ефективності лікування ОМС на підставі вивчення змін гіф мікроміцетів в ході лікування, починаючи з 3 тижня терапії.

Впровадження результатів роботи в практику. Результати роботи впроваджені в практику шкірно-венерологічного відділення Центральної міської клінічної лікарні м. Києва, в практику Київського міського шкірно-венерологічного диспансеру, Київського обласного шкiрно-венерологiчного диспансеру.

Особистий внесок здобувача. Автору належить оригінальний підхід до лікування МС і ОМС у хворих на ЦД та ОЗ.

Особисто виконано 95% клінічних та лабораторних досліджень.

Самостійно проведені:– 

патентний та інформаційний пошук з використанням пошукових систем Інтернет;– 

забір, вивчення матеріалу для клінічних і лабораторних досліджень, аналіз і статистична обробка отриманих результатів, написання всіх розділів і формулювання висновків дисертаційної роботи;– 

вивчення і оцінка результатів комплексного лікування хворих, що спостерігались;– 

вивчення і оцінка результатів діагностики МС та ОМС у пацієнтів, які хворіють на ЦД чи ОЗ та результатів комплексного лікування хворих на МС та ОМС які хворіють на ЦД;– 

узагальнення отриманих даних, формування висновків та практичних рекомендацій.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації доповідались і обговорювались: на науково-практичній конференції молодих вчених і лікарів дерматовенерологів, присвяченій впровадженню наукових розробок в практику охорони здоров’я (Київ, 22-23 грудня 1999 р.); науково-практичній конференції, присвяченій 100-річчю заснування Наукового товариства лікарів-дерматовенерологів м. Києва (Київ, 7-9 червня 2001 р.); всеукраїнській науково-практичній конференції, присвяченій 160-річчю з дня народження М.І. Стуковенкова (Київ, 24-25 червня 2002 р.); ІІІ науково-практичному семінарі: “Лабораторна діагностика, “Якість проведення досліджень, роль грибів в патології людини”” (Київ, 12-13 червня 2002 р.); всеукраїнській науково-практичній конференції: “Косметологія – складова дерматології” (Київ, 22-23 квітня 2003 р.); всеукраїнській науково-практичній конференції, присвяченій 75-річчю Одеського обласного шкірно-венерологічного диспансеру (Одеса, 21-22 листопада 2003 р.); науково-практичній конференції “Стандарти діагностики та лікування в дерматовенерології як етап впровадження формулярної системи в медичну практику” (Херсон, 19-20 жовтня 2006 р.).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 8 наукових робіт, в тому числі 3 роботи у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України (з них 2 статті є самостійними). Одна стаття прийнята до друку в редакцію “Российского журнала кожных и венерических болезней”. Дві публікації надруковано в збірниках матеріалів конгресів та конференцій в Україні та Російській Федерації.

Обсяг та структура дисертації. Дисертація викладена на 169 сторінках машинописного тексту. Робота складається зі вступу, огляду літератури, п’яти розділів власних досліджень, узагальнення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій та списку використаних літературних джерел, до якого входять 260 найменувань (з них 164 – латиницею) та додатку. Робота ілюстрована 30 таблицями та
14 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Загальна характеристика пацієнтів та методи досліджень. Під час проведення досліджень було обстежено 580 хворих на МС та ОМС, 519 з яких хворіли на ЦД 1-го та 2-го типів, 41 хворий на ОЗ (рак простати та рак молочної залози) та 20 хворих на МС та ОМС без значимої супутньої патології. Серед всіх обстежених хворих на ЦД 298 (57,4%) становили жінки та 221 (42,6%) чоловіки. Середній вік обстежених хворих на ЦД становив 52,3 роки. Більше 80% хворих на ЦД отримували інсулін в якості цукрознижуючої терапії. Серед 41 хворого на ОЗ, що були обстежені, чоловіків було 6 (14,6%), а жінок – 35 (85,4%) осіб. Середній вік чоловіків хворих на ОЗ становив 70,2 роки, жінок 56,9 роки.

Лабораторне підтвердження грибкової етіології уражень проводили за допомогою прямої мікроскопії патологічного матеріалу та виділення грибних ізолятів в чисті культури (культурального дослідження) патологічного матеріалу при виявленні клінічних ознак МС та/або ОМС. Крім констатації факту наявності міцелію мікроміцетів звертали увагу на визначення його характеристик та наявність негіфальних структур (конідій, органів спороносіння). Пряму мікроскопію просвітленого патологічного матеріалу, який було отримано під час та після лікування ОМС виконували при збільшенні 10?40 і використовували для прогнозування ефективності мікологічного виліковування ОМС, починаючи з 3-го тижня від початку застосування системного антимікотичного засобу.

Сутність запропонованої методики прогнозування ефективності мікологічного виліковування ОМ полягає у вивченні препаратів просвітленого матеріалу НП при збільшенні 10?40 та оцінці стану міцелію мікроміцетів і частки гіф, які зазнали деструкції чи дефрагментації, починаючи з 3 тижня від початку етіотропної терапії ОМ. Таким чином, практичною новизною проведених лабораторних досліджень є урахування не тільки гіф, як найбільш показової форми патогенних мікроскопічних грибів, але і їх негіфальних форм.

Для проведення капіляроскопії використовували капіляроскоп М-70 А (окуляр 15?, об’єктив 7?) та вивчали капіляроскопічну картину шкіри дистальних фаланг перших пальців ступнів у хворих на ОМ [Елецкая Л.В., 1972].

Трансепідермальна втрата води (TEВВ) та трансоніхіальна втрата води (ТОВВ) були визначені за допомогою приладу TEWA – метр ТМ – 210 за методикою, що розроблена його виробником – фірмою СК електронік ГмбХ, Німеччина.

Визначення рівня глюкози в змивах зі шкіри ступнів проводили у хворих на ЦД до і після лікування у них ОМС і МС. Матеріал для вивчення було отримано за вдосконаленою нами методикою, сутність якої полягала в отриманні матеріалу методом змиву зі шкіри ступнів, а не методом занурення дистальних фаланг пальців долонь [Храмов В.А., Папичева В.В., 2000].

Визначення ЯЖ пацієнтів проводилось шляхом анкетування пацієнтів за допомогою системи запитань, які були викладені в вигляді опитувальника, що складався з 4 різноспрямованих модулів. Оцінка проводилася як за загальною сумою балів, так і окремо за кожним з наступних чотирьох модулів: оцінки функціональних проблем, оцінки фізичних змін, оцінки психосоціальних проблем, оцінки емоціональних проблем. Відповіді на стандартні запитання, що входили в склад опитувальника, також було використано для розрахунку запропонованого нами індексу фармакоекономічного очікування (ІФЕО), який дозволяє певною мірою об’єктивізувати очікування пацієнтів щодо тривалості лікування ОМС та вартості медикаментів, необхідних для цього.

Для статистичного аналізу первинних даних використовувались методи варіаційної статистики з оцінкою достовірностей за прийнятим рівнем похибки 1 роду не вище 5% (р<0,05). Для числової характеристики зв’язку між різними параметрами, що характеризували пацієнтів, використовували коефіцієнт кореляції (r) та його середню похибку (mr) [Иванов Ю.И., Погорелюк О.Н., 1990]. Узагальнюючий аналіз результатів анкетування (вивчення ЯЖ) проводили за методикою комплексної оцінки показників Полякова-Малинського. Статистичну обробку результатів дослідження проводили за спеціалізованими програмами статистичного аналізу.

Результати досліджень та їх обговорення. При клінічному обстеженні хворих на ЦД, МС було діагностовано у 462 (89,0%) хворих. Клінічно сквамозну та сквамозно-гіперкератотичну форми МС було діагностовано у 429 (83,0%) пацієнтів. Характерною для більшості обстежених пацієнтів була наступна клінічна картина: на тлі значної сухості шкіри спостерігалися сквамозні зміни шкіри ступнів за типом “мокасинів”. Лущення переважно дрібнопластинчасте та муковидне. В ділянках бічних поверхонь пальців ступнів лущення мало тенденцію до розповсюдження на дорзальну поверхню пальців ступнів. На тлі гіперкератозу у деяких пацієнтів спостерігалися омозолілості в ділянці п’яткових пагорбів та голівок плюсневих кісток переважно округлої форми. На тлі дифузного гіперкератозу у деяких пацієнтів спостерігалися неглибокі тріщини шкіри.

Аналізуючи розподіл пацієнтів зі сквамозною та сквамозно-гіперкератотичною формами МС в залежності від тривалості ЦД виявлено, що частота цих форм МС є найменшою в групі хворих із впершевиявленим ЦД (62,8%), з переважанням у чоловіків (p<0,05). Частота даного виду патології зростає зі збільшенням тривалості ЦД, сягаючи максимального значення в групі хворих з тривалістю ЦД більше 41 року. В групі вперше виявленого ЦД частота даної форми МС складає 62,8%, що суттєво нижче середніх рівнів (p<0,05). При зростанні тривалості перебігу ЦД суттєво зростає частота виявлення сквамозно-гіперкератотичної форми МС (вище 80-90%). Враховуючи дані про спадкову схильність до розвитку мікозів [Faergemann J., Correia O., Nowicki R., et all, 2005; Faergemann J., Baran R., 2003; Zaias N., Tosti A., Rebell G., et all, 1996], ми вважаємо, що ймовірність реалізації даної генетичної схильності зростає з віком.

Інтертригінозна форма МС була клінічно діагностована у 33 (6,4%) пацієнтів з ЦД. Було показано негативний зв’язок інтертригінозної форми МС з віком хворих на ЦД та тривалістю ЦД.

ОМС було клінічно діагностовано у 319 (61,5%) хворих на ЦД. Середній вік хворих, яким клінічно було встановлено діагноз ОМС, становив 57,3 роки. Характерною клінічною картиною піднігтьових форм ОМС (дистальної та дистально-латеральної) була наступна: НП пальців ступнів звичайної форми або деформовані за рахунок потовщення вільного краю. Інколи були наявні початкові зміни, характерні для оніхогрифозу, переважно нігтів І та V пальців. Колір уражених частин НП переважно сірий або жовто-сірий за рахунок змін внутрішніх шарів НП. Верхній (зовнішній) шар уражених НП значно ущільнений та потовщений порівняно з верхнім шаром інтактних НП. Найбільш часто спостерігали зміни НП за гіпертрофічним (у 70,3% випадків) та нормотрофічним (у 26,6% випадків) типами. Як правило, зміни НП пальців ступнів спостерігалися при наявності сквамозних та сквамозно-гіперкератотичних змін шкіри ступнів. Серед усіх пацієнтів з ОМС, оніхогрифоз різного ступеня вираженості був зареєстрований у 7,3% пацієнтів. При чому, оніхогрифоз НП I та/або V пальців – у 5,6% хворих на ОМС.

Об’єктивним та наочним показником інтраіндивідуальної розповсюдженості ОМС, було обрано кількість уражених НП. Була підтверджена наявність прямого кореляційного зв’язку середнього ступеня інтенсивності (r=0,41, mr<0,05) між кількістю уражених НП пальців ступнів та віком пацієнтів. Даний зв’язок, в першу чергу, відображає тенденцію до збільшення розповсюдженості МС та ОМС серед пацієнтів саме старших вікових груп. Кореляційний зв’язок між віком пацієнтів та тривалістю МІ (МС та/або ОМС) є прямий, низької інтенсивності (r=0,19, mr<0,05). Зв’язку між тривалістю, типом цукрознижуючої терапії та існуванням МС та/або ОМС, як і з кількістю уражених НП пальців ступнів не виявлено. Лабораторне підтвердження мікотичної етіології було отримано у 14 (2,7%) хворих на ЦД з проявами інтертригінозної форми МС, та 125 (24,1%) хворих з сквамозно-гіперкератотичною формою МС.

Серед обстежених хворих на ОЗ, МС був клінічно діагностований у 27 (65,9%) осіб. У 26 (63,4%) пацієнтів з ОЗ було діагностовано сквамозно-гіперкератотичну форму МС, у 2 (4,9%) – інтрертригінозну. Клінічні характеристики сквамозно-гіперкератотичної форми МС у хворих на ОЗ не відрізнялись від таких, що були спостережені у хворих на МС без важких захворювань “першого порядку”. Патогномонічних рис МС не виявлено.

ОМС було клінічно діагностовано у 26 (63,4%) пацієнтів з ОЗ. Клінічні прояви ОМС також не мали патогномонічних рис. У 10 з 26 (38,5%) хворих спостерігалися зміни НП за нормотрофічним типом. У 6 з 26 (23,1%) хворих спостерігалися зміни НП за гіпертрофічним типом. Лабораторне підтвердження грибкової етіології змін нігтів ступнів було отримано в 19 випадках із 26 (76,9%).

При проведенні капіляроскопії було вивчено капілярний кровотік у шкірі дистальних фаланг перших пальців ступнів у 80 пацієнтів з ЦД, серед яких 63 пацієнти мали ОМС, а 17 пацієнтів не мали ОМС. Наявність нормальної капіляроскопічної картини ми достовірно частіше констатували у пацієнтів молодшого віку з невеликою тривалістю ЦД (рис. 1).

Рис. 1. Середній вік та середня тривалість ЦД у хворих з різними типами капіляроскопічної картини, n=80

Ми не спостерігали жодного хворого на ОМС з МС та ЦД з нормальною капіляроскопічною картиною. У пацієнтів з ЦД без ОМС нормальна капіляроскопічна картина спостерігалася в 18% випадків. Відсутність патологічних змін капілярного кровотоку у хворих на ЦД молодшої вікової групи є характерною особливістю та свідчить про важливу роль судинних уражень в розвитку ОМС у хворих на ЦД.

Визначення рівня глюкози в змиві шкіри ступнів проводили у групи з 31 хворого на ЦД та ОМС і МС та порівнювали з результатами групи з 11 хворих на ЦД без МІ та групи з 7 хворих на МС без ЦД та контрольної групи з 6 практично здорових осіб. Рівні глюкози в змивах зі шкіри ступнів хворих на ЦД незалежно від наявності МС та ОМС достовірно не відрізнялися і були значно вищими від рівнів глюкози в змивах зі шкіри ступнів у пацієнтів без ЦД.

ТОВВ та ТЕВВ були виміряні у групі хворих на ОМС з МС і ЦД та (31 хворий) та порівняна з таким ж показником у групи хворих на ЦД без МІ (11 осіб). У хворих на ОМС з ЦД, ТОВВ була недостовірно зниженою (p>0,05) порівняно з практично здоровими особами, що може бути пояснено утворенням гранулярного шару нігтьового ложе та розвитком піднігтьового гіперкератозу. Зниження ТОВВ обумовлює необхідність проведення місцевої терапії, спрямованої на зменшення гіперкератозу при лікуванні кожного випадку ОМС з залученням матриксу, тому що надходження антимікотиків, які застосовуються місцево крізь зовнішній шар НП до місця локалізації збудників ОМ, суттєво знижене навіть при помірному піднігтьовому гіперкератозі. Рівень ТЕВВ був недостовірно підвищений в групі хворих на ОМС і МС, що одночасно хворіють на ЦД у порівнянні з цим показником групи хворих на ЦД без МС. Ми вважаємо, що рівень ТЕВВ є підвищений внаслідок порушення функціонування епідермісу і, саме, його міжклітинного матриксу. Скарги на сухість шкіри, зокрема ступнів, що притаманні хворим на ЦД можуть бути наслідком саме збільшення втрати води крізь епідерміс. Підвищення ТЕВВ у хворих на МС з ЦД у порівнянні з хворими на ЦД без МІ (МС та ОМС) свідчить про порушення функцій шкіри, яке може бути пов’язане з МС.

З метою вивчення ЯЖ, пов’язаної з ОМС, були проведені анкетування та аналіз відповідей на стандартні запитання хворих на ЦД за допомогою розробленого нами опитувальника. Загальна інтегративна бальна оцінка ЯЖ, пов’язаної з ОМС, свідчить про значний загальний вплив останнього на ЯЖ (рис. 2).

Рис. 2. Порівняльна оцінка ЯЖ хворих на ЦД за модулями опитувальника

Найбільш показова різниця в оцінках основної та контрольної груп була відмічена для модуля “функціональні проблеми”: серед пацієнтів з ОМС у майже двох третин (62,5%, p<0,05) були зареєстровані середня та низька оцінки якості модуля “функціональні проблеми”. В той же час в групі пацієнтів без ОМС вказані рівні не виявлені. Дуже низька та низька комплексні якісні оцінки за модулем “фізичні зміни” у пацієнтів з ЦД та ОМС були притаманні трохи менше, ніж половині обстежених (43,8%, p<0,05) і зовсім не були виявлені серед пацієнтів без ОМС. Позитивні оцінки пацієнтів (група високої та дуже високої якості оцінок) в два рази рідше виявляється серед хворих на ЦД та ОМС – 31,3% проти групи порівняння (хворі на ЦД без ОМС) – 60,0% (p<0,05), що свідчить про значну чутливість та специфічність цього модулю для визначення наочних фізичних змін нігтів. Результати комплексної якісної оцінки за модулем “психосоціальні проблеми” підтверджують дані, отримані при вивченні ЯЖ, пов’язаної з ОМС у пацієнтів загальної популяції [Elewski B., 1997] та свідчать про значний вплив ОМС на цей компонент інтегративної ЯЖ, пов’язаної з ОМС.

Порівняння досліджуваних груп пацієнтів свідчить про суттєву (p<0,05) різницю структури хворих на ЦД з ОМС проти групи без ОМС. Майже рівномірний розподіл пацієнтів за якісною оцінкою їх психосоціальних проблем (від дуже низької до дуже високої – 31,25% – 37,5%, середній бал 2,27) змінюється зміщенням якісної оцінки відповідей до високого та дуже високого якісних рівнів (середній бал від 0 до 0,8) у пацієнтів з ЦД без ОМС (p<0,05), що є наслідком відсутності або незначної вираженості психосоціальних проблем у обстежених без ОМС. Психосоціальні проблеми розвиваються вже на початкових етапах розвитку ОМС, тобто не сприймаються більшістю хворих, як такі, що можуть бути вирішені, на що вказує аналіз очікувань виліковності. Аналіз даних оцінки за модулем “емоціональні проблеми” дозволив виявити пов’язаний з ОМС перерозподіл близько половини з 80% пацієнтів з групи з високою та дуже високою КЯО (середній бал 1,970,4) на користь частки пацієнтів з середнім (37,5%) рівнем оцінок (середній бал 0,80,2) (p<0,05). Таке формування відносної емоційної стійкості може бути наслідком сформованого образу “хвороби І порядку” – ЦД та сприйняття інших окрім ЦД захворювань відносно менш значущими.

Для відносної оцінки фармакоекономічних параметрів лікування ОМ, нами було запропоновано методику розрахунку Індексу Фармакоекономічного Очікування (ІФЕО). ІФЕО розраховується на підставі даних, отриманих при анкетуванні та враховує побажання пацієнта витратити певну кількість часу (в тижнях) для прийому препарату та певну суму (в гривнях) для придбання медикаментів на лікування ОМС за наступною формулою (1):

ІФЕО (%) = (S ? d / Е) ? 100% (1)

де ІФЕО – Індекс Фармакоекономічного Очікування, %;

S – сума, яку пацієнт бажає використати на лікування ОМС, гривні;

d – бажана тривалість лікування, тижні;

Е – Фармакоекономічний Індекс (FEI) для схеми лікування, яка показана даному хворому.

Фармакоекономічний Індекс (FEI) розраховується за такою формулою (2):

FEI = С ? Т (2)

де FEI – Фармакоекономічний Індекс;

С – вартість препаратів для курсу лікування ОМС, гривні;

Т – тривалість лікування, рекомендована в даному випадку, тижнів;

Середня величина ІФЕО для обстежених хворих становила 1143. ІФЕО склав, по відношенню до стандартних схем лікування ОМС, рекомендованих виробниками оригінальних препаратів: 9,92% (для препарату ламізил), 31,75% (для препарату орунгал).

Враховуючи дані про переваги комбінованих методів лікування ОМС, ми запропонували метод лікування ОМС, який враховує дані про “дрімаючі” конідії та секвестрований інкапсульований міцелій як фактори, що спричинюють рецидиви ОМ [Arrese J., Pierard G., 2003]. Принцип запропонованого методу полягає в тому, що тривалість окремих курсів прийому препарату має перевищувати час, необхідний для створення фунгіцидної концентрації в тканинах нігтя, після чого відбувається припинення прийому препарату, що призводить до зниження його концентрації в тканинах нігтьового ложе нижче фунгіцидних.

Сутність розробленої нами методики лікування ОМ полягає в зменшенні гіперкератозу, використанні системної терапії антимікотичним препаратом аліламінового ряду (тербінафін), що приймається за переривчастою схемою, та місцевого етіотропного лікування з використанням лікарської форми “лак” з додатковим проведенням заходів, що збільшують проникненість НП для лікарських засобів.

Системна антимікотична терапія розпочинається після місцевого лікування 20% саліциловою або 40% сечовинною мазями, спрямованого на видалення уражених частин НП та зменшення гіперкератозу НП.

Місцеве етіотропне протигрибкове лікування ОМС розпочинається обов’язково після початку системної терапії та включає використання препаратів, що підвищують проникненість НП та прилеглих тканин для антимікотичних засобів (диметилсульфоксид), та використання антимікотичного засобу циклопіроксу в формі “лак”. Така послідовність застосування антимікотиків обрана, виходячи з механізмів дії препаратів, а саме: препарати з фунгіцидним механізмом впливу повинні застосовуватись в першу чергу в зв’язку з тим, що зниження активності біохімічних (обмін речовин) та біологічних процесів під дією лікарських засобів з фунгістатичним механізмом впливу, на наш погляд, може знизити ефективність фунгіцидних антимікотичних засобів.

Курс перорального прийому антимікотичного засобу складався з прийому тербінафіну (“Тербізил”) по 250 мг 1 раз на добу на протязі 14 днів з наступною перервою 21 день. Стандартна кількість таких курсів становила 3, після чого в разі даних про недостатню клінічну або мікологічну ефективність приймалося рішення про призначення додатково одного чи двох двотижневих курсів. Через 7 днів від початку пероральної терапії було застосовано змочування НП та оточуючих тканин диметилсульфоксидом на протязі 5 хвилин та нанесення циклопіроксу 8% в формі лак (“Батрафен”). Нанесення диметилсульфоксиду перед кожним нанесенням лаку з циклопіроксом 8% та нанесення названого лаку для нігтів застосовували за наступною схемою, що рекомендована виробником лаку: 1 раз на добу на протязі 1-го місяця, 2 рази на тиждень на протязі 2-го місяця, 1 раз на тиждень на протязі 3-6 місяців.

З першого дня лікування системним антимікотиком на шкіру підошов ступнів після миття і ретельного просушування наносили і злегка втирали крем з 1% тербінафіну (тербізил) 2 рази на день. Тривалість застосування крему становила 2 тижні після зникнення ознак МС та звичайно дорівнювала 4-5 тижням.

Всього було проліковано 42 пацієнта, що страждали на ОМС та МС. Серед них 31 хворий на ЦД та 11 хворих без ЦД. Пацієнти з ЦД отримали комплексну антимікотичну терапію: серед них ітраконазол в режимі пульс-терапії (400 мг на добу на протязі 1 тижня з перервою 3 тижня до наступного однотижневого пульсу) було застосовано у 11 (1 група), тербінафін в звичайному безперервному режимі (250 мг 1 раз на день на протязі 12 тижнів) – у 8 пацієнтів (2 група), тербінафін в інтермітуючому режимі за запропонованою нами методикою було застосовано у 12 пацієнтів (3 група). Група хворих на ОМС без ЦД, яка складалася з 11 осіб (4 група), отримала лікування за запропонованою нами методикою, тобто ідентичне лікуванню в 3-й групі хворих на ЦД. Склад груп лікування за віково-статевими характеристиками та клінічними ознаками ОМС був ідентичним.

Клінічні ознаки МС у хворих всіх груп регресували на протязі 2-3 тижнів від початку застосування системної антимікотичної терапії.

У більш ніж 50% хворих 2-ої, 3-ої та 4-ої груп було зареєстровано ознаки дефрагментації гіф міцелію на 3-6 тижні від початку терапії. Важливо відмітити той факт, що частка гіф міцелію, які зазнали зміни (часткова або повна деструкція, дефрагментація), продовжувала збільшуватись після закінчення прийому препарату впродовж кожного періоду, вільного від прийому препарату.

Наприкінці періоду спостереження (12 міс від початку використання системного антимікотичного засобу), мікологічне одужання спостерігалося у 10 з 11 хворих 1-ої групи (91%); у 7 з 8 хворих 2-ої групи (88%); у 10 з 12 хворих 3-ої групи (83%); у 9 з 11 хворих 4-ої (контрольної) групи (82%). Кількість двотижневих курсів прийому тербінафіну становила 3 для 9 з 12 хворих 3-ої групи, 5 – для решти 3 з 12 хворих 3-ої групи. Кількість двотижневих курсів становила 3 – для 8 з 11 хворих 4-ої (контрольної) групи та 5 – для 3 з 11 хворих цієї групи.

Клінічне виліковування або значне покращення спостерігалося у 9 з 11 (82%) пацієнтів 1-ої групи, 6 з 8 (75%) пацієнтів 2-ої групи, 9 з 12 (67%) пацієнтів 3-ої групи та 8 з 11 (73%) пацієнтів 4-ої (контрольної) групи. Всі випадки неуспішного лікування були зареєстровані у хворих старших вікових груп з тотальним типом ураження значної кількості НП. На наш погляд, причинами неуспішності лікування були фактори, що знижують надходження антимікотичного препарату в тканини нігтів, а саме, порушення тканинного обміну та судинної проникності.

Переносимість лікування в усіх групах була оцінена, як добра. Характер небажаних реакцій в групах 1, 2 та 3 був ідентичним – диспепсичні прояви, а саме: один хворий 1 групи – слабкі прояви печії на протязі 3-4 днів, що минули мимовільно; один хворий 2-ої групи та один хворий 3-ої групи – прояви легкого дискомфорту в животі, які минули мимовільно та не потребували відміни або корекції лікування. Біохімічних ознак токсичного впливу терапії (підвищення рівнів аланінамінотрасферази та аспартатамінотрасферази вище 2-х разового рівня верхньої межі норми) виявлено не було. Зареєстрована одна небажана реакція (простий контактний дерматит), пов’язана недостатнім провітрюванням взуття після його дезинфекційної обробки (3-я група).

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне обґрунтування і нове вирішення наукової задачі, яка полягає в розробці та застосуванні оптимального методу лікування МС та ОМС у хворих на ЦД та ОЗ зі зниженням медикаментозного навантаження за рахунок застосування системної терапії системним антимікотичним препаратом аліламінового ряду (тербінафін) за переривчастою схемою, та місцевого етіотропного лікування лікарською формою “лак”. Досягнення даної мети базується на результатах вирішення поставлених задач, що дозволяє зробити наступні висновки:

1. Встановлено, що розповсюдженість МС та ОМС є високими у хворих на ЦД та становлять 83,0% та 61,5% відповідно за даними клінічного обстеження, та 44,1% і 30,6% за даними лабораторного обстеження.

2. Розповсюдженість МС та ОМС є високими також і у хворих на ОЗ і за даними клінічного обстеження становлять 65,9% та 63,4% обстежених осіб відповідно. За даними лабораторного обстеження ОМС підтверджено у 46,3% хворих на ОЗ.

3. Встановлено, що у хворих на ЦД та ОЗ немає патогномонічних рис МС та ОМС, однак клініко-епідеміологічні характеристики вивчених МІ мають схожі риси у хворих на ЦД та ОЗ, а саме: превалювання сквамозних та сквамозно-гіперкератотичних форм МС, більша тривалість існування вогнищ МІ порівняно з тривалістю захворювань “першого порядку” (ЦД чи ОЗ).

4. Характерними, але не патогномонічними рисами МІ у хворих на ОЗ є наступні: відносно високий відсоток ізольованих грибкових уражень шкіри ступнів і НП та швидке прогресування грибкового ураження. Характерною рисою мікологічних досліджень матеріалу від хворих на ОЗ є виділення з патологічного матеріалу патогенних грибів різних груп (дерматоміцетних та недерматоміцетних).

5. У хворих з МС та ОМС, що одночасно хворіють на ЦД, відбуваються порушення трансепідермальної втрати води та трансоніхіальної втрати води, що проявляється в зменшенні рівня трансоніхіальної втрати води та збільшенні рівня трансепідермальної втрати води в порівнянні з особами, що не мають МІ та ЦД. Особливостей клінічної картини та перебігу МС і ОМС у хворих на ЦД в залежності від рівня глюкози в змивах шкіри підошов ступнів не визначено. Рівень глюкози в змивах зі шкіри є високим у всіх хворих на ЦД та не відрізняється в групах хворих, що мають МІ в порівнянні з групою хворих, які не мають МІ.

6. Удосконалений щадний метод лікування МС та ОМС, сутність якого полягає в зменшенні гіперкератозу НП, використанні системної терапії антимікотичним препаратом аліламінового ряду (тербінафін) за переривчастою схемою, та місцевого етіотропного лікування лікарською формою “лак” з додатковим проведенням заходів, що збільшують проникненість НП для лікарських засобів є ефективним та безпечним.

7. Застосування удосконаленого методу лікування МС та ОМС у хворих на ЦД є ефективним, про що свідчить клінічне виліковування або значне покращення у 67% хворих та мікологічне одужання у 83% пацієнтів, а також безпечним, про що свідчить добра переносимість удосконаленого методу лікування.

8. Вивчення інтегративної оцінки ЯЖ за допомогою розробленого методу у хворих на ОМС показало, що порушення, пов’язанні з ОМС, реєструються у всіх хворих на ОМС з числа хворих на ЦД, а найбільш суттєві зміни відбуваються в функціональній та психосоціальній сферах, в той час, як оцінка за модулем “емоціональні проблеми” залишається відносно інтактною.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Враховуючи високу частоту МІ (МС та ОМС), всім хворим на ЦД рекомендовано обстеження дерматологом не рідше 1 рази на рік.

2. З метою зменшення медикаментозного навантаження на організм хворих та зниження ймовірності розвитку рецидивів в лікуванні ОМС рекомендовано застосовувати комплексну комбіновану терапію ОМС, що включає застосування препаратів, які сприяють нормалізації глікемії. Антимікотична терапія повинна включати видалення уражених частин НП з наступним призначенням антимікотичних засобів з оклюзивним механізмом дії носія протигрибкового засобу. Системну антимікотичну терапію препаратами тербінафіну рекомендується застосовувати по 250 мг/добу курсами по 14 днів та перервою 21 день між ними з контролем ефективності лікування 1 раз на 2 тижні за допомогою прямої мікроскопії просвітлених препаратів патологічного матеріалу зі збільшенням 10?40. В разі недостатньої ефективності терапії, діагностованої при мікроскопічному дослідженні на 18 та 23 тижнях – рекомендовано подовжити курс антимікотичного лікування (додатково один чи два 14-денні курси прийому препаратів тербінафіну по 250 мг/добу з перервою між ними 21 день та застосування крему чи мазі з антимікотичними властивостями).

3. Після закінчення курсу лікування хворим на ЦД рекомендовані гігієнічні заходи по догляду за шкірою ступнів, які повинні включати щоденне миття з ретельним просушуванням для зниження концентрації глюкози на шкірі та нанесенням кремів з ланоліновою основою.

4. Вивчення динаміки ЯЖ рекомендується проводити в кожному випадку лікування хворих на ЦД з ОМС для визначення сфер життєдіяльності, які є найбільш зміненими внаслідок ОМС та відповідної їх корекції. Для вивчення ЯЖ