КИЇВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

імені ТАРАСА ШЕВЧЕНКА

НАСТЕНКО Євген Арнольдович

УДК: 616.681

ЗАКОНОМІРНОСТІ САМООРГАНІЗАЦІЇ ТА РЕГУЛЯЦІЇ КРОВООБІГУ ЛЮДИНИ

Спеціальність 03.00.02 – біофізика

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора біологічних наук

Київ – 2008

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Національному інституті серцево-судинної хірургії
ім. М.М. Амосова АМН України.

Науковий консультант Академік НАН та АМН України,
доктор медичних наук, професор

Книшов Геннадій Васильович,

директор Національного інституту серцево-судинної хірургії ім. М.М.Амосова АМН України

Офіційні опоненти: доктор біологічних наук, професор

Лях Юрій Єремійович,

Донецький державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри медичної інформатики, біофізики з курсом медичної апаратури

Академік НАН України,

доктор медичних наук, професор

Мойбенко Олексій Олексійович,

Інститут фізіології ім. О.О. Богомольця НАН України, завідувач відділом загальної та молекулярної патофізіології

доктор біологічних наук

Скрипнюк Зеновій Дмитрович,

ТОВ “Науково-дослідний інститут інтегративної та негентропійної медицини”, завідувач відділу теоретичної та експериментальної інформотерапії

Захист відбудеться 11 червня 2008 р. о 14 год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.001.38 при Київському національному університеті імені Тараса Шевченка за адресою: 03022, м. Київ, пр. Глушкова, 2, біологічний факультет, ауд. 215.

Поштова адреса: 01033 Київ, вул. Володимирська, 64.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Київського національного університету імені Тараса Шевченка (01033, Київ, вул. Володимирська, 58).

Автореферат розісланий 5 травня 2008 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради О.В. Цимбалюк

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Кінцевою метою кровообігу є транспорт речовин до клітин різного функціонального призначення [Rashmer 1981, Ream 1982, Чернух 1984]. Це здійснюється на найнижчому ієрархічному рівні, на рівні капілярного обміну. Для виконання цієї задачі в якомога ширшому діапазоні зміни умов кровообігу еволюційно сформувалася складна нелінійна система. Як структурно, так і функціонально, система кровообігу (СК) має чітко виражену ієрархічну, структурно та функціонально самоподібну будову [Лоскутов, 1990]. На кожному ієрархічному рівні відбувається гетерархічна, паралельна, конкурентна взаємодія елементів (органи, тканини, клітини). Кожен ієрархічний рівень системи кровообігу не є жорстко керованим і має певну функціональну автономію, тобто здатен до декотрої міри самостійно вирішувати задачі регулювання. Різноманіття регуляторних реакцій забезпечує підтримання на необхідному рівні кінцевого числа гомеостатичних показників [Nicolis, Prigozhin, 1990]. У нормі весь набір регуляторних механізмів має високу надлишковість: мета регулювання може бути досягнута більш, ніж єдиним способом [Nicolis, 1989]. Різні регуляторні механізми системи кровообігу можуть включатися у різний час і в різних комбінаціях.

Вказані особливості викликають необхідність вивчення системи кровообігу як на рівні окремих фізіологічних механізмів [Мойбенко, Орлова 1978, Мойбенко 1979, Мойбенко, Казьмин, Сагач 1984], так і на рівні цілісної поведінки: наскільки збалансованою, гармонійною є задіяна в даний момент комбінація регуляторних реакцій, як далеко від вичерпання регуляторних резервів перебуває система, наскільки значною є напруженість регуляторних механізмів.

Розроблені в минулому столітті підходи до моделювання фізіологічних систем використовували головним чином детерміновані або статистичні моделі [Арнольд 1974, Амосов 1977]. Вони здебільшого були спрямовані на вивчення окремих підсистем і їх регуляцію. Методи «нелінійної науки», або сінергетики, формування парадигми нелінійного світу, дозволяють оцінювати якість регуляції цілісного організму в нормі та при патології, тобто вирішувати не тільки задачі клінічної медицини, а й «медицини здоров’я».

Структурно СК може розглядатися у вигляді ієрархії паралельно сполучених елементів, побудованої за принципом самоподібності [Goldberger 1988, 1989]. Аорта і порожнисті вени «шунтуються» системою паралельно з’єднаних органів. Інтенсивність кровотоку в них визначається їх метаболічною активністю.

Кожна ділянка тканини кровопостачається декількома паралельно сполученими мікроциркуляторними одиницями, кожна з яких також представлена системою паралельно сполучених капілярів і артеріо-венозних шунтів [Rashmer 1981]. Повторювана, самоподібна структурна побудова зумовлює й функціональну самоподібність серцево-судинної системи.

Вивчення фізіологічних функціональних залежностей біофізичних показників кровообігу людини обмежується, з одного боку, можливістю і доступністю вимірювання показників, з іншого – доцільністю та безпечністю їх реєстрації.

Сьогодні найбільшу різноманітність кількісних даних про систему кровообігу людини, через специфіку їх діяльності, мають клініки кардіохірургії. Проблемою клінічних обстежень є неприпустимість спеціальних експериментів і не зумовлених клінічною необхідністю тестових впливів на організм людини.

Наявність нелінійних зв’язків між показниками функціонування системи кровообігу дозволяє вирішити проблему відтворення функціональних залежностей показників системи кровообігу за даними планових обстежень пацієнтів.

Дотепер актуальним залишається пошук критеріїв нормального функціонування цілісної системи кровообігу, які повинні відображувати гармонію ієрархічної взаємодії її складових. Аналіз робіт в області сінергетики дозволив виділити три групи оцінок динамічних властивостей цілісної системи кровообігу [Nicolis, Prigozhin 1990, Капица, Курдюмов, Малинецкий 1997, Юсупов, Полонников 1998 та ін]:*

варіабельність, як міру активності процесів, що протікають;*

складність або різноманітність поведінки, як міру участі різних регуляторних механізмів; *

самоорганізацію, як міру збалансованості, гармонії процесів, що проявляється у виникненні симетрій, співрозмірностей, функціональних патернів, тобто квазістабільних співвідношень показників.

Застосування всіх трьох груп оцінок дозволяє кількісно оцінити не тільки збалансованість процесів, що протікають, але й виявляти моменти наближення системи до меж регуляторного діапазону.

Цікавим є питання, якою є «глибина» ієрархічних взаємодій регуляторних контурів серцево-судинної системи, як дія локальних, нижньорівневих регуляторних механізмів, відображується на динаміці системних показників гемодинаміки.

Результати, наведені в роботі, знаходяться в предметному полі декількох наук: біофізики, сінергетики, фізіології, кібернетики.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота є розвитком та систематизацією результатів виконаних в Національному інституті серцево-судинної хірургії ім. М.М.Амосова фундаментальних НДР: «Встановити загальні закономірності взаємозв’язку коливальних процесів в серцево-судинній системі, їх роль у формуванні інтегральних характеристик кровообігу при тяжких порушеннях функції серця та їх хірургічній корекції», реєстр. № U000961, виконаної в 1998–2000 рр., «Розробка кількісної оцінки регуляторних можливостей серцево-судинної системи на основі вивчення її нелінійної динаміки», реєстр. № U002048, виконаної в 2001–2003 рр., та «Дослідити нелінійні ієрархічні взаємодії механізмів регуляції в серцево-судинній системі для забезпечення транспортної функції кровообігу», реєстр. № 0104U003464, виконаної в 2004–2006 рр.

Мета і завдання дослідження. Метою було дослідити закономірності формування інтегральних характеристик системи кровообігу в нормі та при патології для вирішення задач управління кровообігом. Досягнення мети потребувало вирішення наступних завдань:

Дослідити явища самоорганізації в послідовних репрезентативних масивах спостережень за кардіохірургічними хворими. Розробити алгоритми відтворення характеристик функціонального взаємозв’язку біофізичних параметрів фізіологічних систем.

Відтворити функціональні характеристики системної гемодинаміки, вивчити структуру регуляторних реакцій в різних умовах кровообігу та оцінити можливість їх використання при математичному моделюванні.

Відтворити інтегральні характеристики транспорту кисню за даними обстежень організму людини, дослідити закономірності його системної та мікроциркуляторної регуляції. Дослідити закономірності транспорту кисню на статистичних моделях.

Дослідити інтегральні закономірності мікроциркуляторної регуляції кровообігу. Вивчити нелінійні механізми інтегральної регуляції капілярної мережі за допомогою математичних моделей.

Виконати порівняльний аналіз кількісних оцінок складності поведінки фізіологічних систем за даними обчислювальних експериментів.

Вивчити динамічні властивості цілісної системи кровообігу, сформувати методи кількісної оцінки складності її поведінки в різних умовах функціонування.

Дослідити закономірності самоорганізації основних біофізичних показників кровообігу, їх зв’язок із складністю поведінки цілісної системи кровообігу.

На основі аналізу безрозмірних функціональних патернів кровообігу розробити методи кількісної оцінки регуляторних резервів серцево-судинної системи.

Оцінити взаємозв’язок та глибину регуляторної взаємодії різних ієрархічних рівнів регуляції гемодинаміки та транспортної функції кровообігу.

Об’єктом дослідження є система кровообігу людини.

Предметом дослідження є ієрархічні взаємодії механізмів регуляції кровообігу та транспортної функції серцево-судинної системи.

Методи дослідження.

Використано теорію розпізнавання образів, теорію самоорганізованої критичності, теорію клітинних автоматів, методи автоматичної класифікації та математичної статистики. Застосоване імітаційне моделювання за допомогою детермінованих, статистичних та нелінійних моделей – клітинних автоматів.

Теоретичні положення перевірялись на даних планових клінічних обстежень дорослих хворих після хірургічної корекції набутих вад та ішемічної хвороби серця, а також при обстеженні практично здорових осіб.

Наукова новизна отриманих результатів.

Уперше побудовано алгоритми відтворення функціональних характеристик складних біомедичних систем, базовані на виникненні ефектів впорядкування (самоорганізації) в послідовно накопичуваних масивах спостережень.

Уперше відтворено систему емпіричних регуляторних зв’язків системної гемодинаміки організму людини в різних умовах кровообігу.

Уперше відтворено систему регуляторних характеристик транспорту кисню організму людини в умовах інтенсивної терапії.

Побудовано нелінійну модель капілярної мережі та досліджено інтегральні властивості регуляції капілярного кровообігу.

Створено методику кількісної оцінки складності та варіабельності поведінки системних показників кровообігу, що дозволяє оцінювати регуляторні резерви кровообігу.

Досліджено наявність симетрій, близьких до пропорції золотого перерізу, однорідних відношень силових, об’ємних та часових показників кровообігу, їх роль в регуляції та здатність відображувати глибину ієрархічних взаємодій різнорівневих регуляторних механізмів.

Показано, що СК є критично самоорганізованою системою, чутливою до найменших змін умов функціонування. Капілярний кровотік може жорстко синхронізуватися з коливаннями системного, обумовленого скороченнями серця.

Практичне значення отриманих результатів.

Застосування розробленого методу кластеризації для кількісних показників складних об’єктів біомедичної природи дозволяє безпечно, без спеціальних тестових впливів відтворювати їх функціональні взаємозв’язки, зменшити кількість експериментальних спостережень та підвищити ефективність та безпечність наукових досліджень в біології та медицині.

Сімейства відтворених функціональних залежностей показників кровообігу, використані у вигляді номограм, дозволяють визначати не тільки поточний стан кровообігу, а й особливості його регуляції та рівень регуляторних резервів серцево-судинної системи.

На основі отриманих характеристик доставки та споживання кисню організму людини створено комп’ютерну програму-симулятор штучного кровообігу, яка дозволяє безпечно проводити навчання лікарів-перфузіологів.

Показники варіабельності, флікер шуму та апроксимаційної ентропії дозволяють визначати момент вичерпання регуляторних резервів системи кровообігу і є важливими предикторами раптової його зупинки.

Відхилення від значення «0,6» у напрямку зменшення відношень діастолічного та систолічного артеріального тиску є предиктором порушень вазомоторної функції мікроциркуляторної системи. Це може бути застосоване для керування виходом із штучного, та управління допоміжним кровообігом при гострій серцевій недостатності.

Утримання під час сну, або відпочинку моди гістограми щільності розподілу ймовірності відношення діастолічного артеріального тиску до систолічного в околі значення «0,6», або дещо більшого, свідчить про відновлення регуляторних резервів і є важливим кількісним показником функціональної спроможності організму. Це може бути використане для діагностики перевантажень практично здорових осіб, спортсменів, тощо, в умовах граничних психофізичних навантажень, тобто можуть застосовуватись у «медицині здоров’я».

Особистий внесок здобувача. Основні положення і результати дисертаційної роботи були отримані здобувачем самостійно. У наукових працях, опублікованих здобувачем у співавторстві, дисертантом зроблено таке: розроблене програмно-алгоритмічне забезпечення та проведене відтворення функціональних характеристик серцево-судинної системи [1,2,4-8,11,13]; виконане статистичне моделювання функціональних характеристик, розроблене та застосоване програмне забезпечення для обробки даних і проведена інтерпретація її результатів [9,10,12,15,17,18,19,21,22,25]; побудовано алгоритм математичної моделі та проведено дослідження з її використанням [23,24].

Апробація результатів роботи. Результати роботи були викладені і обговорені на: IV, V (Премія за кращу роботу в галузі безпеки перфузії), VІІ, VIII, Х (Премія за найбільш оригінальну роботу) European Congress on Extracorporeal Circulation Technology., 1991, 1993, 1997, 1999, 2003; Отчетной конференции центральной научно-исследовательской лаборатории Киевского медуниверситета, Киев, 1994; Seminars on Statistics and Clinical Practice, Warsaw, Poland, 1994; ІІІ, IV, V, VI наукових конференціях Асоціації серцево-судинних хірургів України в 1995, 1999, 2000, 2001; Семинарі Київського нац. університета ім. Т. Шевченка, 2000г.; Першому національному конгресі з біоетики, Київ. 2001; Учбово-методичному семінарі «Сучасні методи діагностики захворювань серцево-судинної системи» 2002 р.; The Second Bioinformatics Industrialization Workshop «Bioinformatics and Medicine. From molecules to humans, virtual and real», Hinxton, UK, 2002; 5th, 6th ESMTB Conference. Mathematical Modeling & Computing in Biology and Medicine. 2002, 2005.

Публікації. За темою дисертаційної роботи опубліковано 85 наукових праць, (у тому числі 10 статей без співавторів) у тому числі 26 статей у фахових наукових журналах і збірках, які входять до переліку ВАК України і 1 винахід, підтверджений деклараційним патентом.

Структура і обсяг роботи. Дисертаційна робота складається з вступу, огляду літератури, розділу матеріалів і методів дослідження, 5 розділів власних досліджень, обговорення отриманих результатів, висновків, списку використаних джерел з 289 найменувань, в тому числі кирилицею – 165, латиницею – 124 і додатків.

Загальний обсяг роботи складає 295 сторінок. Робота містить 18 таблиць, 64 рисунки, розташовані в основному тексті роботи.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ

Характеристика клінічного матеріалу, методів дослідження та обробки даних. Був використаний клінічний матеріал обстежень хворих та здорових досліджуваних, зібраний в Національному інституті серцево-судинної хірургії ім. М.М.Амосова. Різноманітність та обсяг даних, які є у розпорядженні кардіохірургічної клініки, а також застосування штучного кровообігу для збереження фізіологічних функцій за допомогою технічних засобів дозволяють безпечно вивчати регуляторні закономірності нормального та патологічного кровообігу людини. Проаналізовано такі масиви спостережень.

1. Клінічні обстеження хворих в ранньому післяопераційному періоді. Включали результати обстеження N=712 хворих набутими вадами серця (НВС) і ішемічною хворобою серця (ІХС), проведені в першу – третю добу після операцій протезування клапанів серця і аортокоронарного шунтування (АКШ) в умовах штучного кровообігу та гіпотермії. Вік хворих становив 17…58 (40+16) років.

Зібрана додаткова контрольна група з 62 хворих (366 спост.) НВС та/або ІХС, які були обстежені від 3 до 7 разів впродовж 1 – 3 діб після операції.

Застосовано полікардіографію, ультразвукові виміри серцевого викиду, клінічні виміри артеріального (АТ) та венозного (ЦВТ) тиску, біохімічні показники крові.

На цих даних досліджені фізіологічні закономірності і проведене моделювання кровообігу.

2. Моніторингове обстеження хворих на операційному етапі. Використані моніторингові записи частоти серцевих скорочень (ЧСС), а також систолічного, діастолічного і середнього АТ у 62 хворих віком 45 років і більше після протезування клапанів серця (ПКС) та/або АКШ. Частота вимірів складала 1 раз на хвилину. Досліджені динамічні властивості системної гемодинаміки і умови відновлення (симетрій її однорідних показників) при паралельній перфузії й безпосередньо після зупинки апарату штучного кровообігу.

3. Моніторингове обстеження хворих в ранньому післяопераційному періоді. Використані моніторингові записи ЧСС, систолічного й діастолічного АТ у 62 хворих в перші дві доби після ПКС та/або АКШ.

Частота вимірювання показників – кожні 5 хв. Тривалість моніторингу – 12…48 годин. Досліджені динамічні властивості системної гемодинаміки, їх зв’язок з регуляторними резервами СК і умови формування функціональних гемодинамічних патернів.

4. Моніторингові вимірювання АТ у практично здорових осіб. АТ реєструвався осцилометричним методом кожні 30-60 хвилин. Здійснено 579 вимірювань АТ, проведених у два етапи у 6 обстежених. Досліджені функціональні патерни АТ при фізичних і психоемоційних навантаженнях, а також в умовах сну або відпочинку.

5. Ультразвукові обстеження серця у практично здорових осіб. Обстежено 496 практично здорових осіб та хворих ІХС невисоких ступенів. Досліджені співвідношення об’ємних показників серцевого скорочення: кінцево-діастолічного, кінцево-систолічного і ударного об’ємів лівого шлуночка (ЛШ). Вивчені умови виникнення функціональних патернів об’ємних показників скорочення ЛШ.

Перевірявся вид розподілу даних, потім вибиралися і застосовувалися методи обробки даних.

Для обробки даних застосовано методи варіаційної статистики, кластерного та регресійного аналізу.

Результати дослідження та їх обговорення

Розробка та дослідження властивостей нових методів відтворення функціональних залежностей кількісних фізіологічних показників кровообігу із масивів даних. У випадку однієї залежності, найбільш уживаним для цього є регресійний аналіз. Однак, надійних формалізованих підходів до розділення спостережень на підгрупи з різними видами функціонального зв’язку кількісних показників не існує дотепер.

Нами створено алгоритм кластеризації для розділення спостережень за видом функціонального зв’язку між показниками. Він поєднував властивості алгоритму «k середніх» і методу ієрархічної кластеризації. Відмінністю було те, що, починаючи з декотрого кроку приєднання об’єкту до кластера, певна частина інформації з нього видалялася. Тобто, алгоритм має обмежену та керовану глибину пам’яті про попередньо приєднані об’єкти і працює наcтупним чином.

Кожен об’єкт з вихідного масиву N спостережень описується M-вимірним вектором {X1, X2,..., XM} і може бути представлений у вигляді точки в просторі ознак (координатному просторі) розмірності M.

Декотрим чином вибираються початкові центри кластеризації. З вихідного масиву спостережень вибирається об’єкт l і обчислюються його відстані dkl до кожного з ki центрів кластеризації. У випадку евклідової метрики відстані dkl об’єкта l до центра кластеру k обчислюються за формулою:

де: M – розмірність простору ознак; -та координата k–го центра кластеру, який містить mk об’єктів; xkj – поточна j–та координата приєднаного до k-го кластера об’єкта; xlj – поточна j-та координата об’єкта l. Після розрахунку відстаней об’єкт приєднується до найближчого кластера.

При кластеризації застосоване послідовне накопичення координат об’єктів, що приєднуються до кластеру, і багаторазове, «щоразу», обчислення координат центру мас при визначенні відстаней до кожного об’єкта. Тобто, кожна j-та координата k-го кластера, що містить p об’єктів, обчислюється так:

При цьому маса (інерційність) кластера поступово зростає і, відповідно, знижується рухливість центра кластеризації в просторі ознак.

Розроблене нами сімейство алгоритмів передбачає не перевищення декотрої наперед заданої кількості об’єктів у кластері в процесі його формування, тобто обмежує масу й інерцію кластерів шляхом «забування» частини накопиченої раніше інформації. Нехай Іmax – наперед задана максимальна кількість об’єктів, що можуть одночасно знаходитись в кластері, i – кількість об’єктів, приєднаних до кластера на декотрому кроці. При приєднанні чергового об’єкту l до кластера k, який на поточному кроці кластеризації містить nk об’єктів, j-та координата знаходиться так. Вираховується нова кількість об’єктів в кластері nk+1= nk+1, далі,

при

при

На наступному кроці приєднання об’єкту до кластера ця процедура циклічно повторюється.

При кластеризації центри кластерів із різною швидкістю рухаються у просторі ознак. Траєкторії переміщення центрів класів запам’ятовуються і тим самим відтворюються функціональні залежності між показниками.

Вдалим вибором величини c забезпечується найбільш «стабільне», при збереженні прийнятної чутливості, проходження центром кластеру траєкторії відтворюваної функціональної залежності і досягається найбільша «контрастність» розпізнавання, рис. 1. При граничній кількості умовних об’єктів у кластері, що дорівнювала Іmax = 1 (мінімальна інерційність), краї кластерів мали сильно зазубрену, вирізану, звивисту форму (рис. 1, а), що свідчить про високу хаотичність руху центрів у процесі кластеризації, подібну броунівському руху. Кластери набувають все більш чітких контурів при зростанні (маси) інерційності їх центрів, рис. 1, б, в. Процедура приєднання найближчих об’єктів до k вибраних центрів проводиться в один прохід вихідного масиву даних.

За допомогою розробленого методу кластеризації масиви спостережень, накопичені послідовно, без фільтрації або будь-яких інших передумов, розподілялись на сімейства змістовно інтерпретованих функціональних залежностей. Можна говорити про наявність ефектів самоорганізації в послі-довно накопичуваних масивах багатовимірних спостережень за об’єктами біологічної природи.

Прикладом може бути співставлення лінійних регресійних залежностей тиску в артеріальній магістралі апарату штучного кровообігу, рис. 2. Кількість залежностей тиску в послідовних перерізах магістралі Pi(Pi-1) визначається кількістю пристроїв, які мають різний опір. Це дозволило порівняти безпосередньо отримані та розпізнані залежності відповідних тисків, рис. 3.

Умовами успішного розпізнавання є:*

неоднорідності розподілу спостережень в просторах ознак, обумовлені нелінійною корельованістю показників, або наявністю в масиві даних незалежних, несумісних «підпопуляцій» об’єктів;*

різна кількість об’єктів з різним типом функціонального зв’язку між показниками;*

наявність в масивах вихідних даних викидів, тобто спостережень, що істотно відрізняються від основної їх маси.

Послідовність обробки даних є такою.

1. За вихідним масивом спостережень, без фільтрації або інших передумов, відтворюються сімейства функціональних залежностей кількісних показників групи досліджуваних об’єктів.

2. Аналізується, яким додатковим показником, або їх групою, генерується дане сімейство. Якщо такі параметри не можуть бути знайдені, це означає, що вихідний масив спостережень містить декілька груп незалежних в регуляторному сенсі об’єктів.

3. Аналізуються окремі об’єкти, або однорідні в декотрому сенсі групи об’єктів (вид вади серця, терапевтичні впливи, тощо) на приналежність до певного регуляторного типу і аналізується їх розташування на конкретній регуляторній характеристиці.

Вихідний масив спостережень розділяється на підгрупи спостережень з одно модальними та різновеликими величинами мод щільності розподілу ймовірності.

Після відтворення декотрого набору «базових» залежностей істотно полегшується пошук функціональних взаємозв’язків інших показників, які не брали участі в кластеризації.

Розроблений метод був застосований для дослідження фізіологічних залежностей показників системної гемодинаміки і транспорту кисню організму людини за масивами планових послідовно накопичених клінічних спостережень. Вони детально проаналізовані в наступних розділах роботи.

Вивчення закономірностей системної регуляції гемодинаміки за даними обстежень кардіохірургічних хворих. На початковій стадії дослідження в ранньому післяопераційному періоді за допомогою розроблених процедур кластеризації відтворені залежності серцевого індексу (СІ) від центрального венозного тиску (CVP) – CI(CVP). У просторі CI – CVP виділені шість груп (кластерів), рис. 4, табл. 1. Сімейство CI(CVP) у групах 1-5 відповідає лінійним ділянкам кривих Старлінга.
У шостій групі CVP перевищувало фізіологічно припустимі величини і залежність була недостовірною.

а б

Рис. 4. Розподіл на групи сукупності клінічних спостережень на площині "серцевий індекс (СІ) – центральний венозний тиск (CVP); а – вихідний масив спостережень, б – сімейство відтворених залежностей.

Відтворені залежності СІ(CVP) дозволили з’ясувати регуляторні взаємозв’язки інших показників, які не брали участь в кластеризації, табл. 1.

Методом найменших квадратів обчислювалися параметри рівнянь регресії, що апроксимують залежності між показниками гемодинаміки в кожній із груп. Функції f(x) вибиралися із умови максимізації коефіцієнта кореляції R між дійсними і розрахунковими значеннями y для відповідних значень x.

Далі отримані залежності розглядалися як характеристики кровообігу «узагальненого представника» даної групи хворих. Аналіз отриманих характеристик CI(CVP) полягав у виявленні показників стану серця, судинного русла і регуляторів гемодинаміки, що визначають переміщення точки уздовж кожної характеристики даної групи (тобто показників, що генерують цю характеристику) і перехід з однієї характеристики на іншу (тобто параметрів, що генерують сімейство). В умовах раннього післяопераційного періоду базовими механізмами регуляції представляються: механізм Франка-Старлінга, артеріальний барорефлекс, залежність частоти серцевих скорочень від центрального венозного тиску HR(CVP) та регуляторний зв’язок об’єму циркулюючої крові із загальним периферичним опором.

Таблиця 1

Апроксимація характеристик кровообігу хворих у післяопераційному періоді, відтворених за масивом клінічних спостережень *)

*) Примітка. СІ – серцевий індекс; SI – ударний індекс; SVRI – індекс загального периферичного опору; HR- частота серцевих скорочень; АТср – середній артеріальний тиск.

Отримані залежності продемонстрували свою придатність для побудови та ідентифікації математичних моделей системного кровообігу. Досліджено підпростори гемодинамічних станів з різними поєднаннями регуляторних механізмів. Показано, що ряд регуляторних механізмів діє лише в специфічних гемодинамічних умовах для компенсації патогенних факторів кровообігу. Використання отриманих регуляторних закономірностей дозволило спростити використання загальноприйнятих критеріїв діагностики та прийняття рішень щодо корекції порушень кровообігу в ранньому післяопераційному періоді.

Регуляція доставки та споживання кисню в системі кровообігу людини на основі спостережень в ранньому післяопераційному періоді та при ШК. Збільшення метаболічної активності організму призводить до зниження судинного тонусу та підвищенню доставки і споживання кисню. Шляхом кластеризації отримано сімейство у вигляді пучка трьох лінійних залежностей споживання кисню (IVO2) в цілісному організмі від його доставки (IDO2) у дорослих пацієнтів, рис. 5. Відповідні регресійні рівняння IVO2=f(IDO2) представлені формулами (1) – (3)
(R = 0,89…0,9; p<0,001):

Рис. 5. Сімейство залежностей системної доставки і споживання кисню в інтактній СК людини: 1 – при гострій недостатності кровообігу (гіподинамії); 2 – при нормальній продуктивності серця (нормодинамії);
3 – при підвищеній продуктивності серця (гіпердинамії).

У правому верхньому куті рис. 5 схематично проілюстровано, що в трьохвимірному просторі залежності IVO2(IDO2) утворюють фрагмент конічної поверхні, тобто генеруються декотрим додатковим параметром.

У нормі кровотік визначається метаболічною активністю організму. Залежності IVO2(IDO2) відповідали різному ступеню зміни продуктивності серця у відповідь на зміни метаболічного запиту організму (який є недоступним прямому вимірюванню).

Залежність 1 відповідає гострій недостатності кровообігу (ГНК), тобто, найменшій реакції збільшення кровотоку у відповідь на збільшення метаболічного запиту; залежність 2 відповідає реакції нормального серця; залежність 3 – його гіперфункції, тобто надлишковій продуктивності, не адекватній метаболічному запиту організму.

Підвищення серцевого викиду, не обумовлене рівнем метаболічного запиту організму, залежність 3 (гіпердинамія), призводить до збільшення шунтового кровотоку, зниження артеріо-венозного градієнту вмісту кисню і до зниження показника споживання, внаслідок зростання шунтового артеріо-венозного скидання крові в венозну систему.

Знижений, відносно необхідного, рівень серцевого викиду (ГНК) збільшує показник споживання кисню, ймовірно, внаслідок різкого зниження шунтового кровотоку й активізації транскапілярного обміну.

Статистичне моделювання залежностей споживання кисню від SVRI при різному вмісті кисню в артеріальної крові. Метою було вивчити зміни споживання кисню при порушеннях насичення ним артеріальної крові.

Показники вмісту кисню в артеріальній (Со2a) та венозній (Сo2v) крові були тісно лінійно корельованими та утворювали сімейство залежностей виду
Сo2v= Ai•Со2a + Bi. Коефіцієнти Ai, Bi достовірно корелювали з величиною SVRI. Була побудована регресійна модель, нелінійна відносно коефіцієнтів

Обчислювальні експерименти з нею показали, що залежності мають дзвоноподібну форму і містять точки максимумів при певних значеннях SVRІ, рис. 6.

Рис. 6. Модельні залежності споживання кисню (IVO2) від індексу загального периферичного опору (SVRI) при різному вмісті кисню в артеріальній крові.

Закономірності споживання кисню при змінах загального периферичного опору. По масиву клінічних спостережень було відтворене сімейство залежностей індексу споживання кисню (IVO2) від загального периферичного опору (SVRI), рис. 7.

Кожна з них була апроксимована за допомогою ступеневого полінома 3-го порядку з R2 = 0,21...0,46, p < 0,01...0,001, що мав вигляд Коефіцієнти a0,...,3 апроксимуючих поліномів наведені в табл. 2.

Таблиця 2

Коефіцієнти ступеневих поліномів залежностей індексу споживання кисню
від загального периферичного опору

4 | 10,812 | -100,78 | 301,04 | -249,57

Рис. 7. Сімейство залежностей індексу споживання кисню (IVO2) від індексу загального периферичного опору (SVRI): 1 –залежність при підвищеному метаболічному запиті організму; 2- залежність для стану спокою при нормальній функції серця; 3 – залежність при помірно зниженій насосній функції серця; 4 – залежність при істотно зниженій насосній функції серця.
I – зона зниженого; II – зона нормального, III – зона підвищеного периферичного судинного опору. Вгорі праворуч показаний приблизний вигляд трьохвимірної поверхні, яка відповідає зображеному на площині сімейству залежностей.

В межах кожної залежності метаболічна активність організму була приблизно однаковою. Чотири отримані залежності також мали дзвоноподібну (?-подібну) форму, рис. 7.

Дві верхні залежності IVO2(SVRI) відрізнялися різним метаболічним запитом організму і різним рівнем споживанням кисню, найвищим для верхньої і відповідним стану спокою для другої. Дві нижні залежності відображували споживанню кисню при зростанні гострої недостатності кровообігу.

Кожна залежність мала точку максимуму Побудоване регресійне рівняння залежностей, яке зв’язує максимальне значення споживання кисню і загального периферичного опору:

Характеристика основних гемодинамічних зон, розділених лінією рис.7, є такою.

Ліворуч від IVO2max – зона (I) потік-незалежної регуляції транспорту кисню, де нутрітивний кровотік визначається станом розташованих в околі капіляра тканинних клітин, високого шунтового кровотоку, зниженого артеріального тиску, зниженого артеріо-венозного (а-в) градієнту вмісту кисню, найбільш високого,
в порівнянні з рештою зон, серцевого викиду;

В околі IVO2max – зона (II) оптимального співвідношення капілярного і шунтового кровотоку, в якій серцевий викид відповідає метаболічному запиту і забезпечує нормальні умови капілярного кровотоку і транспорту кисню в цілому,
а також нормальні величини АТ і SVRI;

Праворуч від IVO2max – зона (III) потік-залежної регуляції капілярного кровотоку внаслідок зависокого SVRI: найбільш високий АТ, високий а-в градієнт вмісту кисню, серцевий викид знижений до величин, суттєво менших за необхідний.

Значення CI для всіх залежностей знижувалися із зростанням номера зони в
1,5–2 рази, внаслідок підвищення загального периферичного опору (SVRI).

Надлишкова продуктивність серця при низькому SVRI призводить до істотного зростання шунтової складової загального кровотоку, яка може в 2–2,5 рази перевищувати нутрітивну.

Із зростанням тонусу периферичних судин, величина показника загального споживання кисню спочатку зростає, потім, при спазмі судин, знову знижується до 60-65% від необхідного для забезпечення транспортної функції кровообігу, оскільки системний кровотік прискорено падає.

Зазначимо, що при штучному кровообігу, тобто при зупиненому серці і постійному кровотоці, підтримуваному механічним насосом, сімейство IVO2(SVRI) мало такий самий вигляд. Це може вказувати на те, що досліджувані регуляторні реакції відбуваються на рівні мікроциркуляторної мережі. Пряме вивчення регуляції судинної системи людини при зупиненому серці є унікальною можливістю кардіохірургічної клініки.

Наведені сімейства кисневих характеристик, ймовірно, були відтворені вперше. Для організму людини їх неможливо отримати шляхом прямого експерименту, і вкрай складно – в експериментах на тваринах.

Моделювання інтегральних властивостей капілярної мережі за допомогою клітинних автоматів. Моделювання мало на меті дослідити регуляторні особливості мікроциркуляторної мережі та її інтегральні регуляторні характеристики. В артеріальній системі можна умовно розрізнити такі складові: розподільчу, що забезпечує рівну ймовірність доставки крові до будь-якої ділянки мікроциркуляторної мережі, та обмінну (нутрітивну), що забезпечується циклічною роботою капілярів, рис. 8.

Рис. 8. Блок – схема мікроциркуляторної одиниці.

Перерозподіл шунтового та капілярного кровотоку відбувається на рівні мікроциркуляторної мережі. Більшість робіт з моделювання кровообігу дотепер розглядають капілярну складову периферичного опору як постійну величину, не враховуючи циклічну роботу капілярів. Однак, навіть у стані спокою, через мережу обмінних капілярів проходить не менш, ніж 40% крові, тому коливання її опору, викликані циклічним функціонуванням капілярів, можуть бути досить значними.

Вивчення цих закономірностей було проведене із застосуванням математичної моделі – масообмінного клітинного автомата (КА), в якому капілярний кровотік визначається змінами метаболічної активності тканин.

Ми вважали, що розподільча функція периферичної артеріальної системи є неушкодженою, тобто капіляри із однаковою ймовірністю можуть бути забезпечені кровотоком.

У моделі були реалізовані такі вирішувальні правила. КА є нескінченною (замкненою в тор) матрицею клітин, що моделюють клітини тканини, які з постійною швидкістю, різною в кожному обчислювальному експерименті, споживають кисень. Серед них рівномірно, із заданим кроком, розподілені клітини, що моделюють капіляри.

Капіляр відкривається, коли середній вміст кисню у восьми безпосередньо прилеглих до нього клітинах менший за декотре порогове значення. При цьому відбувається обмін киснем та тканинними метаболітами через стінку капіляру. Капіляр закривається, коли середній вміст кисню в прилеглих до нього клітинах стає вищим іншого порогу, більшого за попередній. Тобто, в моделі враховані реакції окремих капілярів на накопичення вазоділяторних метаболітів, а також рівень метаболічної активності тканинних клітин.

Інтегральні властивості капілярного кровообігу за результатами КА-моделювання. При зростанні метаболічної активності тканинних клітинклітин капілярний кровотік зростає за близьким до лінійного законом, рис. 9, що добре узгоджується з експериментальними та клінічними даними.

Із зростанням метаболічної активності тканин середня кількість «миготливих» капілярів, які змінюють стан в одиницю часу, спочатку зростає, потім – знижується, оскільки все більше капілярів залишається активними. Середня кількість цих капілярів, є приблизно однаковою, криві 3, 4, рис. 9. практично співпадають. Проте, різні групи капілярів відкриваються і закриваються в різні моменти часу. Це може сприяти розвитку автоколивальних процесів в мікроциркуляторній мережі.

Середній вміст кисню в тканинах підтримується без будь-яких регуляторних впливів аж до моменту відкриття всіх їх без винятку, крива 2, рис. 9.

КА-моделювання продемонструвало широку різноманітність форм коливань капілярного кровотоку та насичення киснем тканин, рис. 10. Деякі форми коливань кровотоку були дуже подібні до форм серцевого викиду, що започаткувало дослідження можливості синхронізації капілярного та системного кровотоку. При певних початкових умовах моделі виникають повільні коливання капілярного кровотоку, які мають дуже низьку частоту і значну амплітуду. Це вказує на можливість формування надповільних хвиль Майєра (Mayer) вже на капілярному рівні.

Рис. 9. Залежність від рівня метаболічної активності тканин: 1 – величини капілярного кровотоку; 2 – середнього насичення киснем тканин, у. о.;
і середнього відсотка миготливих капілярів від їх загальної кількості;
3 – капілярів, що відкриваються; 4 – капілярів, що закриваються в одиницю (тактованого) часу.

a б

Рис. 10. Різноманітність форм коливань капілярного кровотоку (а) та тканинного насичення киснем (б), отриманих шляхом КА моделювання.

Моделювання ГНК . При суттєвому зниженні серцевого викиду, за рахунок дії системних механізмів регуляції, підвищується загальний периферичний опір для стабілізації артеріального тиску на фізіологічно прийнятному рівні. При цьому розподільча система здатна забезпечувати кровотоком лише обмежену кількість мікроциркуляторних одиниць, і, відповідно, капілярів.

Компенсаторне збільшення а-в градієнту вмісту кисню може пояснюватись прискоренням вазомоцій для перерозподілу кровотоку в найбільш гіпоксичні ділянки тканин. Поведінку капілярної мережі при ГНК змодельовано накладенням обмежень на кількість капілярів, які можуть функціонувати одночасно. Встановлено, що переключення, «миготіння» капілярів може зберігатися аж до максимально можливих значень метаболічної активності тканинних клітин.

Дослідження динамічних властивостей кровообігу: характеристик варіабельності, складності та самоорганізації показників системної гемодинаміки за даними моделювання та моніторингу. Включення різних комбінацій різнорівневих регуляторних механізмів кровообігу змінює варіабельність та ієрархічну складність поведінки і різноманітність (складність) коливань показників, рис. 11.

Рис.11.   Моніторинг показників системної гемодинаміки в ранньому післяопера-цій-ному періоді: а – неускладнений перебіг; б – гостра серцева недостатність без зупинки серця; в – гостра серцева недостатність із зупинкою серця.

Зв’язок динамічних властивостей показників кровообігу із тяжкістю його порушень чітко простежується на кривих моніторингу. Зазначені особливості вимагають ефективної кількісної оцінки.

На числових послідовностях, отриманих в експериментах з КА, було досліджено корельованість показників складності і варіабельності, які далі використані для оцінки реальних моніторингових кривих ЧСС і АТ.

Проаналізовано корельованість таких показники динаміки середніх величин капілярного кровотоку і тканинного насичення киснем: середні величини показників; стандартне відхилення (SD) та коефіцієнт варіації, (нормована дисперсія) SDn; показники складності поведінки – параметр в флікер-шуму, коефіцієнт алгоритмічного стиснення kcmpr та апроксимаційна ентропія ApEn.

Показники варіабельності і складності виявились корельованими між собою, рис. 12. Квадрати коефіцієнтів кореляції, ApEn та kcmpr із в знаходились в діапазоні R2=0,74…0,88. У ряді випадків показники варіабельності (SD, SDn) є більш чутливими до зміни початкових або поточних умов функціонування.

а б

Рис. 12. Кореляція показників складності – апроксимаційної ентропії (ApEn) і коефіцієнта алгоритмічного стиснення (kcmpr) з величиною параметра флікер-шуму (в) для тканинного вмісту кисню при різній метаболічній активності тканин: а – при ГНК середньої тяжкості (можуть функціонувати до 60% капілярів); б – при важкій ГНК(можуть функціонувати до 30% капілярів). Крайові точки виключені.

Крайові ефекти (оцінки, одержані для субмінімальних і субмаксимальних значень метаболічного запиту тканин) можуть істотно знижувати коефіцієнт кореляції показників варіабельності і складності. При сумісному використанні вказаних оцінок, умови їх обчислення мають бути стандартизовані.

Аналіз динамічних властивостей системного кровообігу за даними моніторингу системної гемодинаміки. Рядом авторів (Юсупов Р.М., Полонников Р.І., 1998) розроблено координатну площину «варіабельність (SD, або SDn) – складність (в)». Нормі відповідають декотрі ненульові значення цих показників, які можуть змінюватись в обидва боки від значення норми. Сумісні зміни SD, або SDn та в розподіляють координатну площину на чотири області, з зависокими або занизькими, порівняно з нормою, значеннями варіабельності та складності поведінки. Оскільки складна поведінка не обмежується виникненням надповільних коливань показників, що визначається показником в, ми провели порівняльний аналіз змін на координатній площині «варіабельність – складність» показників в та ApEn в оцінці динаміки АТ та ЧСС в нормі, при ГНК середньої тяжкості та при тяжкій ГНК із зупинками серця, рис.13. Використані послідовності у 50-80 вимірів з інтервалом 5 хв.

Рис. 13. Динамічні оцінки варіабельності (SD) та складності – флікер шуму (в) й апроксимаційної ентропії (АрEn) показників системної гемодинаміки в ранньому післяопераційному періоді при: 1 – неускладненому перебігу;
2 – ГСН 1-2 ст.; 3 – ГСН 3 ст. та вище. а – частота пульсу (HR); б – середній артеріальний тиск (ATcp); в – відношення діастолічного артеріального тиску до систолічного (АТД/ АТC).

Для стану спокою нормальної системи кровообігу в ранньому післяопераційному періоді, характерні помірні варіабельність і складність флуктуацій показників ЧСС і АТ. Помірна складність і різноманітність коливань свідчать про наявність регуляторної надлишковості, регуляторних резервів кровообігу й про невисоке напруження регуляторних механізмів.

При ГНК невисоких ступенів складність і варіабельність показників ЧСС і АТ істотно зростають. Це свідчить про зростання напруження регуляторних механізмів і структурні перебудови регуляторних реакцій. При відновленні нормального кровообігу показники системної гемодинаміки знову починають коливатися з помірною амплітудою й складністю.

При тяжкій, декомпенсованій ГНК показники ЧСС і АТ патологічно стабілізуються. Їхні зміни у часі практично зовсім відсутні, або вони починають здійснювати дуже прості, пилкоподібні коливання. Це є ознакою недієздатності, вимикання або перенапруження значної кількості регуляторних механізмів, звуження регуляторного діапазону й зниження, або цілковитого зникнення, регуляторної надлишковості системи в цілому.

Можна говорити, що тяжкість стану хворих в ранньому післяопераційному періоді, як і ризик раптових порушень кровообігу, підвищуються зі збільшенням номера області, представленої на координатній площині «варіабельність – складність».

При оцінці особливостей динаміки кровообігу бажане поциклове вимірювання частоти пульсу і артеріального тиску. Це вимагає розробки нової та адаптації наявної контролюючої апаратури.

Явища функціональної самоорганізації. Динаміка системи кровообігу, як складної фізіологічної системи, зумовлює виникнення функціональних патернів, або симетрій (букв. – співрозмірностей) відносних показників системної гемодинаміки,
а також впливає на глибину ієрархічних взаємодій регуляторних рівнів системи кровообігу.

Наявність симетрій вивчена із побудовою емпіричних гістограм щільності розподілу ймовірності відношень однорідних показників, рис. 14. Обчислювались середні значення відношень показників в інтервалі головної моди. Співвідношення відношень p1 = АТД/АТC ? ц у практично