МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ХАРКІВСЬКА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ

БАЛИЧЕВЦЕВА ІРИНА ВЯЧЕСЛАВІВНА

УДК: 616.611-002-053.6-07-08:616-008.9

ДІАГНОСТИКА ТА ОСОБЛИВОСТІ ТЕРАПІЇ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТУ У ДІТЕЙ З СУПУТНІМИ ПОРУШЕННЯМИ ПУРИНОВОГО ОБМІНУ

14.01.10-педіатрія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Харків-2001

Дисертацією є рукопис

Роботу виконано в Донецькому державному медичному університеті МОЗ України

Науковий керівник: | Доктор медичних наук, професор

ПРОХОРОВ Євген Вікторович,

Донецький державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри дитячих хвороб №1

Офіційні опоненти: | Доктор медичних наук, професор

ОДИНЕЦЬ Юрій Васильович,

Харківський державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри факультетської педіатрії

Доктор медичних наук, професор

БОЛЬБОТ Юрій Кононович, Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, завідувач кафедри шпитальної педіатрії №2

Провідна установа: | Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика, кафедра педіатрії №2, м. Київ

Захист відбудеться ”30” січня 2002 р. о 12-00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.609.02 при Харківській медичній академії післядипломної освіти (61176, Україна, Харків, вул.. Корчагінців, 58)

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Харківської медичної академії післядипломної освіти (61176, Україна, Харків, вул. Корчагінців, 58)

Автореферат розісланий ”30” грудня 2001 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

кандидат медичних наук, доцент Савво В.М.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Протягом останього десятиріччя спостерігається подальша тенденція до зростання числа хворих, які страждають на гломерулонефрит [В.Г.Майданник,1999; М.С.Ігнатова,2000;S.Aoki,2000]. Відзначено посилення клініко-лабораторних проявів гломерулонефриту, збільшення кількості дітей з нирковою недостатністю в дебюті захворювання, а в ряді випадків – трансформацію хронічно-рецидивуючого перебігу хвороби на хронічну ниркову недостатність [M.Brahm, 1992; А.В. Папаян, 1997; Н.О. Коровіна, 1998; І.В.Багдасарова, 1999].

Незважаючи на очевидні успіхи сучасної нефрології в області знань механізмів розвитку, клініки, діагностики та лікування гломерулонефриту в дітей, певні питання стосовно патогенезу захворювання залишаються не вивченими. Так, поряд з відомими первинними імунопатологічними та послідовними гемостазіологічними порушеннями, у генезі гломерулонефриту залишається недостатньо вивченою роль неімунних факторів розвитку, підтримки й прогресування хвороби. Серед неімунних факторів, таких як токсичне пошкодження гломерул, нестабільність мембран нефрону, дисбаланс процесів перекисного окислення ліпідів і факторів антиоксидантного захисту, дисплазія нирок тощо, особливе місце займають обмінні дизметаболічні, зокрема, уратні розлади [Н.О.Коровіна, 1990; Ю.Е.Вельтищев, М.С.Ігнатова, 1992; Прохоров Є.В. та співавт.,1998].

Розлади уратного гомеостазу зустрічаються у дітей і без проявів гломерулонефриту, у вигляді однойменної нефропатії і заслуговують пильної уваги у зв’язку не лише з високою частотою її зустрічаємості, але й виразною нефротоксичною дією кінцевими продуктами порушеного пуринового обміну [Гнатюк О.І. та співавт., 1994; М.О.Мухін, 1998; Мокія С.О.,1999; Ручко А.Ф. та співавт., 2000]. У зв’язку з цим є очевидною необхідність подальшого розкриття механізмів таких порушень та з’ясування їх ролі в генезі гломерулонефриту в дітей.

Враховуючи недостатню вивченість питання, а також з метою підвищення ефективності лікування гломерулонефриту, проведено це дослідження, спрямоване на з’ясування частоти зустрічаємості, характеру та ролі розладів уратного гомеостазу в генезі пошкодження нирок у дітей як одного з неімунних факторів розвитку, підтримки і прогресування хвороби, і розробка на цьому грунті методів їх корекції.

Зв’язок роботи з науковими планами й темами. Дисертація є фрагментом науково-дослідної роботи кафедри пропедевтики дитячих хвороб Донецького державного медичного університету “Розробка дієтичної та медикаментозної корекції метаболічних порушень у дітей з захворюванням нирок” (№ держреєстрації – 0196V009527).

Мета дослідження — підвищити ефективність лікування гломерулонефриту у дітей на основі вивчення характеру та ролі розладів пуринового обміну з подальшою їх корекцією шляхом додаткового включення до комплексу терапії препарату з урикодепресивною дією.

Задачі дослідження:

1.

2.

3.

4.

Об’єкт дослідження: діти, хворі на гострий та хронічний гломерулонефрит.

Предмет дослідження: стан пуринового обміну.

Методи дослідження: клінічний, біохімічний, генеалогічний, морфологічний (нефробіопсія), інструментальний (ультразвукове дослідження нирок, екскреторна урографія), аналітико-статистичний.

Наукова новизна одержаних результатів. У дітей з гломерулонефритом показано характер і частоту розладів пуринового обміну, вивчених у співставленні з особливостями клінічних проявів і терапії основного захворювання.

Встановлено типи порушень обміну уратів у дітей з гломерулонефритом.

Визначено роль розладів уратного гомеостазу як одного з істотних неімунних факторів розвитку, підтримки і прогресування гломерулонефриту в дітей.

Серед дітей, хворих на гломерулонефрит, визначено групу ризику, загрозливу по уратній дезадаптації.

Визначено доцільність використання урикодепресивного препарату алопуринолу в терапії дітей, що страждають на гломерулонефрит і супутні розлади пуринового обміну.

Розроблено та апробовано спосіб корекції розладів уратного гомеостазу в дітей з гломерулонефритом шляхом призначення у дебюті захворювання урикодепресивного препарату алопуринолу.

Практичне значення одержаних результатів. Серед дітей з гломерулонефритом з метою виявлення групи ризику, загрозливою по уратній дезадаптації, необхідним є цілеспрямоване вивчення генеалогічного анамнезу, урахування типу конституції та особливостей клінічної симптоматики захворювання.

До групи ризику слід включати пацієнтів з різними проявами нервово-артритичного діатезу, дітей з нефротичною формою хронічного гломерулонефриту, у лікуванні яких передбачається призначення або застосовуються сечогінні засоби тіазидового ряду, цитостатичні препарати та кортикостероїди.

У дітей, які вперше захворіли або страждають на гломерулонефрит, доцільним є вивчення показників, що дозволяють оцінити стан уратного гомеостазу (вміст сечової кислоти в крові та сечі, кліренс сечової кислоти, активність ферментів аденозиндезамінази і 5-нуклеотидази в сироватці крові та лімфоцитах периферійної крові) з послідовною, в разі установлення порушень, корекцією шляхом призначення урикодепресивного препарату алопуринолу.

Застосування алопуринолу в комплексній терапії гломерулонефриту в дітей групи ризику та у хворих з встановленими супутніми порушеннями пуринового обміну підвищує ефективність лікування захворювання в цілому, сприяє зниженню частоти рецидивів та скороченню термінів перебування пацієнта на ліжку.

Результати досліджень з практичного застосування алопуринолу при гломерулонефритах у дітей із супутніми порушеннями пуринового обміну рекомендовані до впровадження у лікувально-діагностичний процес дитячих загальносоматичних і спеціалізованих нефрологічних відділень.

Пропозиції на грунті виконаного дослідження, тактика ведення та лікування гломерулонефриту в дітей з супутніми порушеннями пуринового обміну впроваджені у практику дитячих клінічних лікарень Дніпропетровської, Донецької, Запорізької, Харківської областей, а також дитячих лікувально-профілактичних установ міст Донецька, Макіївки, Краматорська, Маріуполя, Слов’янська, Сніжного.

Особистий внесок здобувача. Дисертант самостійно провів пошук та аналіз даних літератури, визначив методичний підхід до вирішення поставлених завдань, сформував групи дітей.

Автор особисто провів клінічне спостереження та обстеження хворих з гломерулонефритом і супутніми порушеннями пуринового обміну. Визначення показників вмісту сечової кислоти в крові та сечі, кліренсу уратів, визначення активності ферментів аденозиндезамінази та 5-нуклеотидази в сироватці крові та лімфоцитах периферичної крові проводилося на кафедрі біохімії Донецького державного медичного університету.

Автор зробив оцінювання отриманих даних, встановив зв’язок між окремими вивченими параметрами, визначив частоту зустрічаємості та характер порушень пуринового обміну в дітей з різними клінічними проявами гломерулонефриту, брав участь у виконанні статистичної обробки та узагальненні одержаних результатів.

Аналіз результатів дослідження і написання всіх розділів дисертації проведене автором особисто.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації доповідалися та обговорювалися на X з’їзді педіатрів України (Київ, 1999); науково-практичній конференції “Первинний пієлонефрит. Інтерстиціальний нефрит. Дизметаболічні нефропатії” (Тернопіль, 1995); науково-практичній конференції дитячих нефрологів України “Інфекції сечової системи у дітей та дизметаболічні нефропатії” (Артек, 2000); науково-практичній конференції “Актуальні питання дитячої нефрології” (Київ, 2000); науково-практичній конференції з дитячої нефрології “Актуальные вопросы детской нефрологии” (Оренбург, 1997); ювілейній науково-практичній конференції, присвяченій 10-річчю кафедри дитячих хвороб педіатричного факультету ЗДМУ “Актуальні проблеми педіатрії”(Запоріжжя, 1995); науково-практичній конференції “Актуальні проблеми внутрішньої патології та післядипломної підготовки лікарів-терапевтів” (Київ, 1996); обласній науково-практичній конференції “Актуальні проблеми медицини Донбасу” (Донецьк, 1996).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 12 праць, в тому числі 5 – у фахових виданнях, інші становлять матеріали конгресів, з’їздів, конференцій. Видано інформаційний лист, оформлено 2 раціоналізаторські пропозиції.

Структура та обсяг дисертації. Дисертаційну роботу представлено на 146 сторінках машинопису, вона складаєтся із вступу, 5 розділів, обговорення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій та списку використаних джерел. Роботу проілюстровано 11 рисунками, 21 таблицею, 4 виписками з історій хвороб обстежених дітей. Список літератури складає 229 джерел, з них 144 – вітчизняних та 85 – іноземних.

ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Для вирішення поставлених завдань проведено обстеження 119 дітей віком від 2 до 14 років, які страждають на гломерулонефрит перебували в клініці з 1994 до 1998 рр. За формою захворювання хворі розподілялися так: з первинним ГН – 92,4%, з вторинним ГН – 7,6%. У 72,2% діагностовано активну стадію гострого гломерулонефриту, у 27,8% - загострення хронічного. Розподіл синдромів серед хворих на гострий ГН був таким: нефритичний синдром зустрічався у 67,4%; ізольований сечовий у 17,5%, нефротичний – 15,1%. Серед ХГН гематурична форма – у 66,7%, нефротична – 33,3%. За віком: з 2 до 5 років – 18 чол., з 6 до 9 років – 47 чол., з 10 до 14 років – 54 чол. Серед них 49 (41,2%) дівчаток та 70 (58,8%) хлопчиків. Діагноз встановлювався згідно з класифікацією, прийнятою в 1976 р. в м. Вінниця на симпозіумі дитячих нефрологів.

Виходячи з завдань дослідження, виявляли частоту та характер розладів уратного гомеостазу, клінічних проявів нервово-артритичного діатезу, проводили аналіз родоводів обстежених пацієнтів. Вміст сечової кислоти в сироватці крові та у добовій сечі визначали за методом Мюллера-Зейферта (1981). Кліренс сечової кислоти вираховували за формулою, пропонованою О.Шюк(1982):

C = | Ux * V

Sx

де: Ux i Sх - концентрація сечової кислоти відповідно в сечі та в сироватці крові (у ммоль/л); V – хвилинний діурез (у мл/хв).

Активність лімфоцитарної та сироваткової аденозиндезамінази визначали спектрофотометричним методом за початковою швидкістю реакції. Питому активність виражали в наномолях аденозину, перетвореного за 1 хв. у перерахунку на 1 мг білка або 106 клітин.

Активність лімфоцитарної та сироваткової 5-нуклеотидази АМФ визначали за кількістю неорганічного фосфату в кольоровій реакції з двохлористим оловом, використовуючи як субстрат неспецифічної фосфатази Na-гліцерофосфат (у контрольних пробах). Питому активність виражали в наномолях неорганічного фосфату, відщепленого за 120 хвилин інкубації в перерахунку на 1 мг білка . Білок визначали за методом Лоурі із співавт (1951).

Конкретизовану норму вивчених показників за кожним методом було встановлено при обстеженні 23 практично здорових однолітків.

Перше комплексне дослідження пуринового обміну проводилось у перші 2-3 дні надходження хворого до клініки, друге – на 3-му тижні від початку лікування (у деяких випадках третє – через місяць) , що, як правило, відповідало чіткому поліпшеню загального стану дитини, зворотному розвитку клінічних симптомів гломерулонефриту та санації сечі.

Функціональний стан нирок оцінювали за рівнем креатиніну крові, клубочковою фільтрацією, пробою Зимницького, канальцевою реабсорбцією. Всім хворим проводилась ехолокація нирок апаратом Toshiba SAL – 38 AS трандюсером лінійним та секторним, у режимі 5 МГц, а за показаннями проводили екскреторну урографію, нефробіопсію.

Одержані результати були оброблені методом варіаційної статистики з використанням критерію Стьюдента, кореляційного аналізу з визначенням коефіцієнту кореляції. Порівняння двох показників проводили за допомогою критерію t, використовуючи формулу Фішера. Підрахування показника вірогідності відмінностей (Pt) проводили за таблицею Стьюдента.

При розрахунках використовувалась програма для статистичної обробки даних на базі персональної ЕОМ Pentium-III.

Результати дослідження та їх обговорення.Нами встановлено, що серед 119 обстежених пацієнтів з ГН, діти з порушеним обміном СК складали 52,94,6%. Ті чи інші значення гіперурикемії та гіперурикозурії значно частіше реєструвались у дітей при загостренні ХГН (78,8 7,1%), ніж у дебюті гострого (43,0 5,3%).

При аналізі генеалогічних даних нарізно серед найближчих родичів пробандів, в яких ГН перебігав із супутніми порушеннями пуринового обміну (основна група) і без таких (контрольна група) було встановлено, що в основній групі частіше зустрічалася подагра, в тому числі з проявами нефропатії (5,451,53%), на відміну від контрольної групи (1,53 0,80%), p < 0,05.

Дані обстеження свідчать також про більшу частоту зустрічаємості нирковокам’яної хвороби в оcновній групі родичів (5,911,59%), а серед родичів контрольної групи цей показник дорівнював 2,04 1,01%, p < 0,05.

Поряд з генеалогічним аналізом, у пацієнтів з ГН встановлювали також частоту реєстрації та характер клінічних проявів нервово-артритичного діатезу. Слід відзначити значну частоту відхилень нервово-психічного статусу. Так у групі хворих на ГН дітей із супутніми порушеннями обміну сечової кислоти (основна група), порівняно з контрольною (пацієнти з ГН без будь-яких порушень вивчуваного виду обміну), майже у 2 рази частіше (відносно 71,45,7% та 41,16,6%, p < 0,001) реєструвалися порушення сну, рухової розгальмованості, неврози у вигляді фіксованих невротичних реакцій, логоневрозу, тикоїдних гіперкінезів.

Значно частіше у випадках гломерулонефриту із супутніми порушеннями пуринового обміну у дітей, ніж в контрольній групі, відзначалися прояви шлунково-кишкового синдрому, відповідно 44,46,3% та 23,25,6%, p<0,05. За даними анамнезу у таких випадках у дітей з НАД періодично спостерігалися диспепсичні розлади у вигляді блювання, порушення (частіше зниження) апетиту, нападоподібних болей у животі.

За матеріалами анамнезу ацетонемічний синдром мав місце у 39,66,2% дітей з гломерулонефритом і супутніми порушеннями обміну СК, в той же час у пацієнтів контрольної групи епізоди ацетонемічного блювання спостерігалися лише у 8,93,8% випадках, p<0,001 .

Вивчення анамнестичних даних дозволило підтвердити, що в генезі гломерулонефриту істотну роль відіграють осередки хронічної інфекції. Так, патологію з боку ЛОР-органів діагностовано у 88 обстежених хворих, що складало 73,94,0%. З найбільшою частотою констатували наявність хронічного тонзиліту (у 57 пацієнтів – 47,64,5%), рідше – аденоїдит (у 19 – 15,93,3%) і синусити (у 12 – 10,02,7%). Карієс зубів спостерігався в 32,04,3% випадків, що значно перевищує його загальнопопуляційну реєстрацію.

Крім того встановлено, що серед пацієнтів з гломерулонефритом 4,21,8% дітей страждали на рецидивуючий бронхіт, а 2,51,4% - на хронічно-рецидивуючий гнійний отит.

При з’ясуванні характеру та частоти супутньої патології виявилось, що у хворих з ГН з великою частотою реєструється патологія шлунково-кишкового тракту (53,14,6%) у вигляді дискінезії жовчовивідних шляхів (23,43,9%), хронічного холециститу (5,82,1%), хронічного холецистохолангіту (3,11,6%), гастродуоденіту (11,72,9%), виразкової хвороби 12-палої кишки (1,61,2%). Поєднане ушкодження органів травлення спостерігалось у 7,52,4% випадків.

При вивченні особливостей клінічного перебігу ГН у дітей із супутніми порушеннями обміну СК з’ясувалось, що, на відміну від пацієнтів з “чистим” гломерулонефритом (контрольна група), спостерігаються, по-перше, велика частота проявів диспепсичного синдрому (44,46,3% та 23,25,6%), по-друге, дизуричних розладів – у 23 із 63 – 36,56,0% при повній відсутності таких симптомів у контрольній групі, і, нарешті, значно частіше реєструвалися болі в поперековій ділянці (49,26,3% в основній групі та 12,34,4% - у контрольній). Примітно, що, якщо більшу частоту диспепсичного та дизуричного синдромів відзначено переважно в дітей віком до 7 років, то больовий синдром, який зустрічався, переважав у групі хворих старшого віку.

Особливий інтерес у зв’язку з метою і завданнями дослідження викликає вивчення частоти зустрічаємості та характеру порушень обміну СК як кінцевого продукту пуринового обміну, серед дітей, які страждають на різні клінічні варіанти ГН. Ці матеріали відображені у табл. 1.

Вивчення матеріалів відносно відомостей про частоту і характер порушень обміну СК у крові та сечі дітей у гострій стадії різних варіантів ГН дозволило констатувати низку особливостей.

Таблиця 1

Вміст сечової кислоти в крові та сечі дітей у гострій стадії різних варіантів гломерулонефриту (М±m)

Групи обстежених |

n | Сечова кислота

у крові

(ммоль/л) | Сечова кис- лота в сечі (г/добу)

Здорові діти (контрольна група) |

23 | 0,28±0,01 | 0,53±0,02

Діти з гострим гломерулонефритом:

-

сечової кислоти

-

обміну сечової кислоти | 86

49

37 |

0,28±0,01

0,38±0,021 |

0,51±0,01

0,83±0,031

Діти з хронічним гломерулонефритом:

-

сечової кислоти

-

обміну сечової кислоти | 33

7

26 |

0,28±0,02

0,53±0,041,2 |

0,52±0,03

1,01±0,081,2

Примітка. 1 – показник статистично вірогідно (р < 0,05) відрізняється від

аналогічного показника дітей контрольної групи;

2 – показник статистично вірогідно (р < 0,05) відрізняється від

показника дітей з гострим гломерулонефритом.

Перш за все, серед 119 обстежених пацієнтів з гломерулонефритом, діти з порушенням обміну СК (рівень урикемії перевищував 0,35 ммоль/л та урикурії більше 0,69 г/добу) складали 52,9±4,6% (63 хворих). У решти 56 пацієнтів (47,1±4,6%) значення показників вмісту СК у крові (0,28±0,01 ммоль/л) та у сечі (0,51±0,01 г/добу) практично не відрізнялися від таких у здорових однолітків контрольної групи (0,28±0,01 ммоль/л та 0,53±0,02 г/добу відповідно).

По-друге, ті чи інші значення гіперурикемії та гіперурикозурії значно частіше реєструвались у дітей при загостренні хронічного гломерулонефриту, ніж у дебюті гострого. Так, якщо із 33 хворих із загостренням хронічного перебігу хвороби порушення обміну СК у вигляді гіперурикемії та гіперурикозурії спостерігались у 26 із 33 обстежених (78,8±7,1%) – по суті більше, ніж у 2/3, то серед пацієнтів з гострим ГН вони відзначені менше, ніж у половини (37 із 86 – 43,0±5,3%).

При цьому важливо відзначити, що середні показники, які відбивають підвищену кількість СК у крові та сечі хворих з ХГН (0,53±0,04 ммоль/л та 1,01±0,08 г/добу відповідно), статистично істотно перевищували аналогічні показники, встановлені не лише в осіб контрольної групи (0,28±0,01 ммоль/л та 0,53±0,02 г/добу, p<0,001), але й у дітей в дебюті гострого ГН (0,38±0,02 ммоль/л та 0,86±0,03 г/добу, p<0,05).

Поряд з цим, враховуючи задачі дослідження, нами проведене нарізне вивчення рівня СК у крові та сечі дітей у гострій стадії захворювання залежно від клініко-лабораторних варіантів та характеру перебігу гломерулонефриту. Результати дослідження вмісту СК у крові хворих з ГН представлено у табл. 2.

Таблиця 2.

Показники урикемії у дітей з гострою стадією різних варіантів гломерулонефриту (M±m)

Групи обстежених | n | Сечова кислота

(ммоль/л)

Здорові діти (контрольна група) | 23 | 0,28±0,01

Діти з гострим гломерулонефритом:

-

-

-

6

28

3 | 0,38±0,021

0,33±0,04

0,39±0,031

0,36±0,011

Діти з хронічним гломерулонефритом:

-

-

15

11 | 0,53±0,041,2

0,44±0,071

0,62±0,051,3

Примітка. 1 – показник статистично вірогідно (р < 0,05) відрізняється від аналогічного контрольної групи;

2 – показник статистично вірогідно (р < 0,05) відрізняється від показника дітей з гострим гломерулонефритом;

3 – показник статистично вірогідно (р < 0,05) відрізняється від показника з гематуричною формою хронічного гломерулонефриту.

З’ясувалось, що у пацієнтів з гострим ГН найбільші значення гіперурикемії відзначені у випадках, коли захворювання характеризувалося проявами нефритичного (0,39±0,03 ммоль/л) та нефротичного (0,36±0,01 ммоль/л, p<0,01) синдромів. При цьому встановлені показники вірогідно не відрізнялися від аналогічного, зареєстрованого серед пацієнтів, у яких мав місце ізольований сечовий (0,33±0,04 ммоль/л, p>0,05).

Інші частота реєстрації та значення гіперурикемії встановлені в дітей при різних формах хронічного ГН. Так, матеріали таблиці свідчать, що високий вміст СК у крові реєструвався у дітей, як при загостренні нефротичної форми ГН (0,62±0,05 ммоль/л), так і при загостренні гематуричної форми (0,44±0,07 ммоль/л), але встановлена середня величина гіперурикемії у хворих з нефротичною формою статистично істотно відрізнялася від аналогічного показника у хворих з гематуричною формою захворювання (p<0,05).

Паралельний розгляд результатів дослідження рівня СК у сечі дітей в активній стадії різних клінічних варіантів гломерулонефриту виявив в цілому ідентичну динаміку показників, встановленую при вивченні кількості цієї кислоти в крові.

Рівень СК, виявлений у сечі хворих на гломерулонефрит як гострий (0,83±0,03 г/добу), так і хронічний (1,01±0,08 г/добу), статистично істотно перевищував значення, зареєстровані при обстеженні практично здорових дітей (0,53±0,02 г/добу, p<0,05).

Таким же чином показник гіперурикозурії, встановлений у пацієнтів при загостренні хронічного ГН (1,01±0,08 г/добу), вірогідно перевищував аналогічний показник, встановлений у дітей з активною стадією гломерулонефриту (0,83±0,03 г/добу). У свою чергу, у хворих на гострий ГН найбільший вміст СК у сечі зареєстровано в дітей з нефритичним синдромом (0,88±0,04 г/добу). Із числа пацієнтів із загостренням хронічного перебігу хвороби найвищий рівень урикурії зареєстровано у випадках, коли гломерулонефрит перебігав з клініко-лабораторними ознаками, характерними для нефротичної форми (1,26±0,14 г/добу).

Аналізуючи результати вивчення вмісту СК у крові та сечі дітей в активній стадії гломерулонефриту, слід констатувати, що в цілому близькими є за характером показники порушення у бік підвищення її рівня, перш за все, у пацієнтів із загостренням хронічного перебігу хвороби, особливо при нефротичній формі, а також у період виразних клінічних проявів у хворих з нефритичним синдромом гострого гломерулонефриту.

Важливо відзначити, що, незважаючи на встановлені тенденції відносно в цілому поєднаного підвищення вмісту СК у крові, і в сечі дітей при різних варіантах гломерулонефриту, у ряді конкретних випадків такий паралелізм не спостерігався.

У плані цього науково-практичного дослідження надто важливим було також з’ясування при гломерулонефриті у дітей із супутніми розладами пуринового обміну типів порушення обміну уратів. З цією метою використано високу діагностичну значущисть результатів визначення кліренсу уратів.

Дані відносно результатів вивчення у обстежених хворих вмісту СК у крові та сечі і кліренсу уратів представлені в табл. 3.

Як свідчать матеріали таблиці, найчастіше серед обстежених пацієнтів (в 51 випадку із 63, що складало 80,9±4,9%) реєструвалася наявність ізольованої (у 30 хворих – 47,6±6,3%) гіперурикозурії із середнім значенням 0,97±0,04 г/добу, або її поєднання з гіперурикемією у 21 пацієнта (33,3±5,9%), відповідно: 1,09±0,04 г/добу та 0,59±0,03 ммоль/л.

Таблиця 3

Вміст уратів у крові, сечі та показники кліренсу сечової кислоти в дітей з гострою стадією гломерулонефриту

Групи обстежених | n | СК у крові

(ммоль/л) | СК у сечі

(г/добу) | Кліренс СК

(мл/хв)

Здорові діти (контрольна група) | 23 | 0,28±0,01 | 0,53±0,01 | 12,40±0,43

Діти з гломерулонефритом та су-путньою гіперурикемією |

12 |

0,53±0,03 |

0,50±0,02 |

9,95±0,36

Діти з гломерулонефритом та су-путньою гіперурикозурією |

30 |

0,26±0,01 |

0,97±0,04 |

21,12±0,82

Діти з гломерулонефритом та супутніми гіперурикемією і гіпер-урикозурією |

21 |

0,59±0,03 |

1,09±0,04 |

14,95±0,32

Одержані відомості у поєднанні з нормальним або підвищеним показником кліренсу СК, які мали місце у хворих цієї групи, дозволяють констатувати у них метаболічний тип порушення обміну уратів.

У решти 12 дітей з ГН (19,1±4,9%) відзначено підвищення вмісту уратів крові без супутньої гіперурикозурії. Якщо врахувати, що встановлена гіперурикемія (0,53±0,03 ммоль/л) супроводжувалася нормальним значенням екскреції уратів із сечею (0,50±0,02 г/добу) та помірним зниженням кліренсу СК (9,95±0,36 мл/хв), то є вагомі критерії для констатації у цих хворих змішаного типу розладів уратного гомеостазу.

Щодо ж відомого, третього, так званого ниркового типу порушення уратів, для якого характерною є наявність гіперурикемії та гіпосекреції уратів внаслідок низького кліренсу СК, то його ознаки серед обстежених нами пацієнтів були відсутніми.

Наступним етапом дослідження стало з’ясування характеру зрушень, що відбивали стан діяльності ферментів, які беруть участь в обміні пуринів.

Розгляд загальних відомостей, що відбивають частоту порушених параметрів ферментної діяльності при ГН у дітей, показав таке. Ті чи інші порушення активності вивчуваних ферментів зареєстровано у всіх 63 пацієнтів, в яких гломерулонефрит супроводжувався розладами обміну СК. У той же час при ГН у хворих без супутніх порушень уратів такі зрушення ферментів реєструвалися тільки в кожного п’ятого обстеженого (11 із 56, що складало 19,6±5,3%).

Нарізний аналіз одержаних відомостей (табл. 4) дозволив констатувати, що при ГН у дітей показники, що свідчать про підвищення активності ферментів АДА та 5-НТ у сироватці крові, вірогідно відрізнялися від аналогічного показника контрольної групи та при різних клінічних варіантах ГН і характеру його перебігу.

Таблиця 4

Вміст аденозиндезамінази та 5-нуклеотидази у сироватці крові та лімфоцитах у дітей із супутніми порушеннями обміну СК у гострій стадії гломерулонефриту (M±m)

Групи обстежених |

n |

АДА | 5-НТ

сироватка,

нмоль/хв/мг | лімфоцити,

нмоль/кл/год | сироватка,

нмоль/хв/мг | Лімфоцити,

Нмоль/кл/год

Здорові діти (контрольна група) |

23 |

1,03±0,11 |

148,12±2,01 |

6,02±0,15 |

48,22±1,30

Діти з гострим гломерулоне-фритом |

37 |

3,15±0,321 |

90,25±5,691 |

7,84±0,381 |

33,07±1,431

Діти з хроніч-ним гломеруло-нефритом |

26 |

5,61±0,871,2 |

65,70±7,141,2 |

10,77±0,981,2 |

25,44±2,691,2

Примітка. 1 – показник статистично вірогідно (р < 0,001) відрізняється від аналогічного контрольної групи;

2 – показник статистично вірогідно (р < 0,05) відрізняється від показника хворих на гострий гломерулонефрит.

Як свідчать матеріали таблиці 4, більш високі показники активності ферментів у сироватці крові реєструвалися при загостренні хронічного перебігу захворювання. Так, активність АДА при ХГН порівняно з нормою підвищувалась у сироватці крові в 5,4 раза (5,61±0,87 нмоль/хв/мг та 1,03±0,11 нмоль/хв/мг/, p<0,001), тоді як у активній стадії гострого ГН – лише у 3,0 рази (3,15±0,32 нмоль/хв/мг та 1,03±0,011 нмоль/хв/мг, p<0,001).

Показники активності 5-НТ при ХГН підвищувалися в 1,8 раза (10,77±0,98 нмоль/хв/мг та 6,02±0,15 нмоль/хв/мг, p<0,001), при гострому ГН – в 1,3 раза (7,84±0,38 нмоль/хв/мг та 6,02±0,15 нмоль/хв/мг, p<0,001).

Порівняння результатів активності ферментів метаболізму аденозину в сироватці крові з такою ж у лімфоцитах дітей з гломерулонефритом і супутніми розладами обміну СК показало, що підвищення активності аденозиндезамінази та 5-нуклеотидази у сироватці крові супроводжується одночасним зниженням активності цих ферментів у лімфоцитах.

Враховуючи результати власних досліджень, з метою корекції виявлених розладів уратного гомеостазу і нейтралізації відомої нефротоксичної дії уратів, поряд з традиційним лікуванням, нами здійснено використання в дебюті гломерулонефриту одного з препаратів, які сприяють нормалізації обміну сечової кислоти. Серед групи розглянутих препаратів, внаслідок ряду особливостей фармакологічних властивостей, увагу привернув алопуринол.

Алопуринол – урикодепресивний препарат як інгібітор ксантиноксидази блокує перехід пуринів у сечову кислоту з паралельним підвищенням при цьому рівнів попередників уратів у крові та сечі – ксантину і гіпоксантину.

З метою вивчення ефективності використання алопуринолу у комплексній терапії гломерулонефриту в дітей із супутніми порушеннями пуринового обміну, проведено аналіз результатів порівняння матеріалів клінічного спостереження з вивченими біохімічними показниками в обох групах хворих. I групу склали 34 пацієнти, які отримували традиційну терапію гломерулонефриту, а до II (основної) включено 29 хворих, яким, поряд із загальноприйнятим лікуванням, додатково призначали алопуринол.

Враховуючи задачі дослідження, при оцінюванні ефективності лікування в обох порівнюваних групах хворих з майже однаковою тяжкістю стану та ступенем активності процесу, орієнтувались, перш за все, на характер порушення уратного обміну. Результати цих досліджень подано в табл. 5.

Характеризуючи стан уратного гомеостазу 29 хворих, у лікуванні яких з метою корекції виявлених розладів обміну сечової кислоти використовували додатково алопуринол (призначали дозою 5 мг/кг/добу, але не більше 200-300 мг/добу за 3 прийоми після їжі протягом одного місяця), слід констатувати більш виразну позитивну динаміку біохімічних показників, порівняно з такими ж, встановленими при обстеженні 34 пацієнтів, які отримували традиційний комплекс терапії.

Цікаво, що при розгляді матеріалів таблиці, у ній відбито не лише показники обстеження практично здорових дітей, але й середні значення вмісту сечової кислоти в сироватці крові та в сечі, активності ферментів аденозиндезамінази та 5-нуклеотидази в сироватці та лімфоцитах периферійної крові, кліренсу сечової кислоти, які були встановлені при першому біохімічному дослідженні, тобто до початку коригуючої терапії алопуринолом.

Аналізуючи матеріали таблиці 5, слід констатувати, що на момент другого дослідження, яке проводилось у період чіткого поліпшення загального стану дітей, практично при повному зворотному розвитку основних клініко-лабораторних проявів гломерулонефриту, спостерігалась, у цілому, позитивна динаміка показників, що характеризують уратний гомеостаз серед пацієнтів обох груп.

Таблиця 5

Показники пуринового обміну в гострій стадії гломерулонефриту у дітей залежно від характеру терапії (M±m)

Показники, одиниці виміру | Контрольна група

(n = 23) | 1 дослідження | 2 дослідження

I група

(n = 34) | II група

(n = 29) | I група (n = 34) | II група (n = 29)

СК у крові (ммоль/л) | 0,28±0,01 | 0,41±0,031 | 0,44±0,031 | 0,36±0,031 | 0,31±0,022

СК у сечі (г/добу) | 0,53±0,02 | 0,86±0,031 | 0,99±0,081 | 0,72±0,021,2 | 0,52±0,022

АДА у сироватці (нмоль/хв/мг) | 1,03±0,11 | 3,65±0,581 | 4,78±0,631 | 2,79±0,191 | 1,97±0,241,2

5-НТ у сироватці (нмоль/хв/мг) | 6,02±0,15 | 8,59±0,691 | 9,35±0,781 | 7,51±0,441 | 6,43±0,172

АДА у лімфоцитах (нмоль/кл/год) | 148,12±2,02 | 86,18±6,971 | 73,36±6,251 | 90,56±4,781 | 93,16±5,711,2

5-НТ у лімфоцитах (нмоль/кл/год) | 48,22±1,30 | 31,09±1,841 | 28,58±2,351 | 32,12±1,611 | 32,15±1,121,2

Кліренс СК (мл/хв) | 12,40±0,43 | 17,75±0,89 | 15,98±0,79 | 17,65±0,99 | 12,73±0,86

Примітка. 1 – статистично істотна (р < 0,05) відміна від показника контрольної групи;

2 – статистично істотна (р < 0,05) відміна від показника, встановленого в дебюті захворювання.

Разом з тим, оцінюючи показники вмісту сечової кислоти в крові та сечі слід відзначити, що у хворих, які отримували лише традиційне лікування гломерулонефриту, за всіма показниками, що вивчались, відзначено лише тенденцію до їх нормалізації. Так, рівень сечової кислоти при 1-му дослідженні в крові, рівний 0,41±0,03 ммоль/л, практично не змінювався при повторному – 0,36±0,03 ммоль/л (р > 0,05) та не досягав значень конкретизованої норми (0,28±0,01, р > 0,05). Вміст сечової кислоти в сечі в дебюті захворювання складав 0,86±0,03 г/добу, і вірогідно відрізнявся від показника при 2-му дослідженні – 0,72±0,02 г/добу (р < 0,05), але ці значення не досягали показника встановленого в осіб контрольної групи (0,53±0,02 г/добу, р < 0,05).

У той же час аналогічні показники у пацієнтів, які з метою корекції розладів обміну уратів додатково одержували алопуринол, вже не відрізнялися від середнього значення, встановленого у здорових дітей контрольної групи (р>0,05). Із мітеріалів таблиці 5 видно, що показник, що відбиває вміст сечової кислоти в крові при 2-му обстеженні у хворих основної групи (0,31±0,02 ммоль/л), був вірогідно нижчим порівняно з 1-м дослідженням (0,44±0,03 ммоль/л, р < 0,05) і вже не відрізнявся від середнього значення, встановленого серед дітей контрольної групи (0,28±0,01 ммоль/л, р > 0,05). Паралельно цьому кількість сечової кислоти у дебюті захворювання складала 0,99±0,08 г/добу, а при 2-му дослідженні вона знизилася до 0,52±0,02 г/добу та практично вже не відрізнялася від показника, встановленого у дітей контрольної групи (0,53±0,02 г/добу, р > 0,05).

Продовжуючи аналізувати вивчення активності ферментів, які беруть участь у пуриновому обміні, слід констатувати, що, на відміну від встановленої позитивної динаміки показників, що характеризують вміст сечової кислоти в сироватці крові та в сечі, подібної тенденції, яка відбиває ферментативну активність, не спостерігалось. Так, середнє значення активності ферменту АДА в сироватці крові пацієнтів обох груп залишалося вірогідно підвищеним порівняно з аналогічним показником дітей контрольної групи. Разом з тим, у хворих, які отримували додатково алопуринол, спостерігалася більш виразна тенденція до нормалізації цього чинника (з 4,78±0,63 нмоль/хв/мг до 1,97±0,24 нмоль/хв/мг, p<0,001) порівняо з пацієнтами I групи, які одержували загальноприйняту терапію (3,65±0,58 нмоль/хв/мг та 2,79±0,19 нмоль/хв/мг відповідно р>0,05) при конкретизованій нормі 1,03±0,11 нмоль/хв/мг.

Щодо активності ферменту 5-НТ у сироватці крові у хворих I групи (7,51±0,44 нмоль/хв/мг), то вона була підвищеною порівняно з такою, встановленою у практично здорових дітей (6,02±0,15 нмоль,хв/мг, р<0,05) і зареєстрованою у пацієнтів у дебюті гломерулонефриту (8,59±0,69 нмоль/хв/мг, р>0,05). У той же час вірогідно не відрізнялося в хворих, яким проводилася корекція алопуринолом, показник, що відбиває активність ферменту, вже статистично істотно не відрізнявся від величини, встановленої в дебюті захворювання (6,02±0,15 нмоль/хв/мг, р>0,05).

При дослідженні показників активності ферментів АДА та 5-НТ у лімфоцитах периферійної крові з’ясувалось, що у хворих обох груп, незалежно від терапії, відзначалася лише тенденція до їх нормалізації і вони не досягали середнього значення показників, встановлених у дітей контрольної групи (АДА – 148,12±2,02 нмоль/кл/год та 5-НТ – 48,22±1,30 нмоль/кл/год, р< 0,05). Разом з тим, як свідчать матеріали таблиці, у пацієнтів, які отримували алопуринол, слід констатувати більш виразну позитивну динаміку.

Оцінюючи кліренс уратів, слід констатувати, що його рівень як при 1-му дослідженні, незалежно від характеру перебігу гломерулонефриту (гострий або загострення хронічного), так і при повторному дослідженні істотно не змінювався, залишаючись в обох групах на попередньому рівні.

Таким чином, встановлено динаміку показників, що відбивають стан уратного гомеостазу залежно від факту проведеної корекції алопуринолом, безперечно свідчить про чітку ефективність використання його у хворих на гломерулонефрит і супутні порушення обміну уратів. Таку ефективність слід пов’язати із виразною урикодепресорною дією препарату, який впливає на зниження вмісту сечової кислоти у сироватці крові та сечі, а також із зниженням активності ферментів АДА і 5-НТ у сироватці крові. Менш істотний вплив, як показали дослідження, алопуринол чинить на активність цих ферментів у лімфоцитах периферійної крові.

Додадкове включення алопуринолу до комплексу терапії в дітей у дебюті гломерулонефриту дозволило підвіщити ефективність лікування захворювання в цілому шляхом корекції порушеного уратного гомеостазу, що призвело до скорочення термінів перебування у стаціонарі на 2,8 ліжко-днів. Дані катамнестичного спостереження за дітьми терміном до трьох років дозволили констатуквати зниження частоти рецидивів у 1,3 раза.

ВИСНОВКИ

1. У дисертації наведено теоретичне узагальнення та розв’язання наукової задачі, що виявляється в установленні негативного впливу розладів пуринового обміну, як одного з істотних неімунних факторів на перебіг гломерулонефриту, визначенні серед хворих групи ризику, загрозливої по уратной дезадаптації, та обгрунтуванні необхідності коригуючої тераії шляхом застосування урикодепресивного препарату.

2. Порушення пуринового обміну у вигляді різного ступеня виразності гіперурикемії, гіперурикозурії або їх поєднання зустрічаються майже у половини дітей (52,9±4,6%), що страждають на гломерулонефрит.

3. Серед обстежених дітей з гломерулонефртом у переважній більшості випадків (80,9±4,9%) реєструється метаболічний тип порушення обміну уратів, майже у кожного десятого (19,1±4,9%) – змішаний. У жодному випадку не зареєстровано так званий нирковий тип.

4. Показники активності ферментів, які беруть участь у пуриновому обміні (аденозиндезаміназа і 5-нуклеотидаза) виявляють позитивний кореляційний зв’язок з показниками вмісту сечової кислоти у сироватці крові та негативний – з показниками активності ферментів у лімфоцитах периферійної крові.

5. Особливістю перебігу гломерулонефриту в дітей із супутніми порушеннями уратного гомеостазу є більш часта, на відміну від “чистого” гломерулонефриту, реєстрація таких клінічних симптомів, як біль у животі та поперековій ділянці.

6. Серед хворих на гломерулонефрит до групи ризику по уратній дезадаптації слід відносити дітей з різними проявами нервово-артритичного діатезу (в тому числі за даними анамнезу), а також пацієнтів з нефротичною формою хронічного гломерулонефриту, у лікуванні яких передбачається використання або застосовуються сечогінні засоби тіазидового ряду та препарати цитостатичної дії, кортикостероїди.

7. Винайдені порушення пуринового обміну підкреслюють їх роль як одного з неімунних факторів підтримки і прогресування гломерулонефриту, що визначає необхідність корекції таких розладів.

8. Медикаментозна корекція супутніх гломерулонефриту порушень пуринового обміну шляхом призначення в дебюті захворювання урикодепресанту – алопуринолу, сприяє нормалізації кількості сечової кислоти в крові та сечі, а також показників активності аденозиндезамінази та 5нуклеотидази, що, поряд з іншим, веде до зниження частоти рецидивів і поліпшує прогноз захворювання в цілому.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. У дітей з гломерулонефритом необхідним є поглиблене вивчення анамнезу, спрямоване на з’ясування будь-яких проявів нервово-артритичного діатезу, а також встановлення в найближчих родичів захворювань, у генезі яких відіграють роль порушення пуринового обміну, таких, як подагра та подагрична нефропатія, нирковокам’яна хвороба.

2. Серед хворих на гломерулонефрит до групи ризику по уратній дезадаптації слід відносити дітей з різними проявами нервово-артритичного діатезу (в тому числі за даними анамнезу), пацієнтів з нефротичною формою хронічного гломерулонефриту, у лікуванні яких передбачається використання або застосовуються сечогінні засоби та препарати цитотоксичної дії, кортикостероїди.

3. При обстеженні дітей з гломерулонефритом, особливо із групи ризику по уратній дезадаптації, показано вивчення стану пуринового обміну, зокрема визначення вмісту сечової кислоти в крові та сечі, показника кліренсу уратів, а також активності ферментів аденозиндезамінази і 5-нуклеотидази в сироватці крові та в лімфоцитах периферійної крові.

4. У випадках виявлення супутніх гломерулонефриту порушень пуринового обміну, а також дітям із групи ризику по уратній дезадаптації показано призначення у дебюті захворювання урикодепресивного препарату – алопуринолу.

5. Алопуринол призначається пацієнтам дозою 5 мг/кг/добу ( не більше 200-300 мг на добу) за три прийоми після їжі протягом одного місяця.

ПЕРЕЛІК ПУБЛІКАЦІЙ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Прохоров Е.В., Балычевцева И.В., Борисова Т.П. Характеристика дизметаболической уратной нефропатии // Врачебная практика.-2000.-№2.-С.28-32.( Дисертант провів аналіз даних літератури про частоту зустрічності та роль порушень обміну сечової кислоти в генезі пошкодження нирок у дітей).

2. Прохоров Е.В., Борисова Т.П., Бельская Е.А., Балычевцева И.В., Лимаренко М.П. Эпидемиологическая характеристика первичного гломерулонефрита у детей, проживающих в