ІНСТИТУТ УРОЛОГІЇ ТА НЕФРОЛОГІЇ АМН УКРАЇНИ

БОРИСОВ Олександр Валентинович

УДК 616.62-003.7-092:616.63-074

РЕЦИДИВНИЙ НЕФРОЛІТІАЗ

В УМОВАХ СУПУТНЬОГО ХРОНІЧНОГО ПІЄЛОНЕФРИТУ

(етіологія, патогенез, лікування та профілактика)

14.01.06 - урологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ - 2001

Дисертацією є рукопис

Роботу виконано в Одеському державному медичному університеті

Науковий консультант: доктор медичних наук, професор

УХАЛЬ Михайло Іванович

Одеський державний медичний університет,

професор кафедри урології і нефрології

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук

ЧЕРНЕНКО Василь Васильович

Інститут урології та нефрології АМН України

Головний науковий співробітник

відділу сечокам'яної хвороби

доктор медичних наук, професор

ЛІСОВИЙ Володимир Миколайович

Харківський державний медичний університет,

завідуючий кафедри урології та андрології

доктор медичних наук, професор

ПЕПЕНІН Володимир Розумникович

Луганський медичний університет,

завідуючий кафедри урології

Провідна установа: Донецький державний медичний університет, кафедра урології та нефрології, МОЗ України, м.Донецьк

Захист відбудеться 11.12.2001 р. о 13 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д.26.615.01 в Інституті урології та нефрології АМН України за адресою: 04053, м.Київ, вул.Ю.Коцюбинського, 9-а

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці інституту за адресою: 04053, м.Київ, вул.Ю.Коцюбинскького, 9-а

Автореферат розісланий "29" жовтня 2001 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради,

доктор медичних наук Бойко М.І.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Приймаючи до уваги постійно зростаючі темпи поширення, тяжкість клінічних форм захворювання та його ускладнень, що призводять до тривалої непрацездатності, інвалідізації хворих, обумовлюючи їх соціальну дезадаптацію, сечокам'яна хвороба є однією з найважливіших проблем сучасної медицини. Розв'язання цієї проблеми вимагає фундаментальних досліджень, що можуть стати основою розробки принципово нових методів лікування і профілактики уролітіаза (О.Ф.Возіанов та співавт., 1988).

Не зважаючи на наявність широкого спектру сучасних лікувальних засобів, що дозволяють успішно вирішувати проблему первинних каменів нирок та сечоводів, кількість хворих СКХ в Україні продовжує зростати і становить більш ніж 169 тисяч осіб (Л.П.Павлова та співавт., 1998).

Майже фатальною рисою захворювання, для більшості пацієнтів, є схильність уролітіаза до рецидивування. Сучасні вітчизняні та зарубіжні дані свідчать, що на протязі 3 років після хірургічного вилучення каменів нирок та сечоводів частота розвитку рецидивів каменів нирки досягає 53-77% (А.Ф.Возіанов та співавт., 1984, О.Л.Тиктинский та співавт., 2000).

За сучасними даними більш ніж 20% хворих ускладненим та рецидивним нефроуретеролітіазом здійснюються нефректомії, що є наслідком розвитку гнійно-деструктивних змін в нирковій тканині, які погрожують життю хворих і суттєво впливають на рівень летальності при названій нозологічній формі. Іншим аспектом проблеми є зростаюча частка пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю, що є результатом хронізації калькульозного пієлонефриту. Все вищеприведене обумовлює зростаючі моральні та матеріальні втрати, тяжкість яких посилюється тим, що уролітіаз вражає осіб переважно віком від 20 до 60 років, тобто в період найбільшої соціальної активності людини.

Серед великої кількості причин рецидивного каменеутворення ендо- і екзогенного походження особливе місце належить інфекційно-запальному процесу в нирках. Ця теза знаходить підтвердження при вивченні частоти виявлення хронічного пієлонефрита, який реєструється більш ніж у 85% хворих на СКХ і в 100% спостережень ускладнює рецидивний нефролітіаз (О.Л.Тиктинский та співавт., 2000, H.G.Tiselius, 1998).

Разом з тим, такі ключові питання проблеми нефролітіазу, як механізми реалізації процесів ініціації, персистенції і зростання рецидивного каменя за умов супутнього хронічного пієлонефрита залишаються не вивченими. Потребують також подальшого дослідження такі важливі питання як:

а) частота та строки рецидивування каменів нирок при різних методах хірургічного лікування хворих на уролітіаз в умовах супутнього пієлонефрита;

б) особливості біомінералогічного складу первинних та рецидивних каменів нирок, що розвилися в умовах інфекційно-запального процесу в сечовій системі;

в) метаболічні зміни в організмі хворих сечокам'яною хворобою за умов супутнього пієлонефрита;

г) роль імунологічних реакцій, у розвитку рецидивних каменів нирок;

д) динаміка морфо-функціональних змін в нирці внаслідок її закритої травми, що спостерігається при дистанційній нефролітотрипсії;

є) розробка діагностичного критерія етіології рецидивних каменів нирок в умовах пієлонефриту;

ж) удосконалення лікувально-профілактичних заходів щодо рецидивування каменів нирок при "відкритих", ендоскопічних та дистанційних методах хірургічного лікування хворих на уролітіаз, супроводжуваний хронічним пієлонефритом.

Все вищевикладене обумовило доцільність поглиблених досліджень, що лягли в основу проведеної роботи.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана на кафедрі урології та нефрології Одеського державного медичного університету. Вона є фрагментом науково-дослідної роботи кафедри за темою "Метафілактика каменів нирок при оперативному лікуванні та дистанційній нефролітотрипсії". № Держреєстрації 0194U035693. УДК 616.62-003.7-092:616.63-074.

Мета дослідження. Підвищити ефективність лікування хворих на нефролітіаз, що супроводжується хронічним пієлонефритом, шляхом запобігання рецидиву каменів нирок на підставі одержаних нових даних про етіологію, патогенез рецидивування та розробки нових методів профілактики каменеутворення при різних способах видалення каменів із верхніх сечових шляхів.

Задачі дослідження. 1. Вивчити частоту і строки рецидивування каменів нирок при різних методах хірургічного лікування хворих нефролітіазом, за умов інфекційно-запального процесу в нирках.

2. Вивчити ключові етіологічні та патогенетичні фактори рецидивування каменів нирок в умовах супутнього пієлонефриту.

3. Вивчити динаміку морфологічних та метаболічних змін в нирковій тканині на моделі "закритої" травми, яка має місце при дистанційному руйнуванні каменів нирки.

4. Вивчити особливості біомінералогічного складу рецидивних каменів нирок, що виникли в умовах пієлонефриту.

5. Розробити діагностичні критерії етіології рецидивних каменів нирок, що сформувалися в умовах інфекційно-запального процесу в нирках.

6. Удосконалити методи профілактики рецидива каменеутворення при відкритих оперативних втручаннях на нирках та сечоводах в умовах супутнього пієлонефриту і вивчити їх ефективність.

7. Удосконалити методи профілактики рецидива нефролітіазу при ендоскопічних операціях з приводу каменів нирок та сечоводів в умовах хронічного пієлонефриту і вивчити їх ефективність.

8. Удосконалити методи профілактики рецидивування каменів нирок при дистанційній літотрипсії у хворих на нефролітіаз, що супроводжується хронічним інфекційно-запальним процесом в нирках і вивчити їх ефективність.

9. Розробити метод прискореної медикаментозної елімінації каменів нижньої третини сечоводу з метою усунення обструктивного фактору рецидивування каменів нирок в умовах хронічного пієлонефриту.

Наукова новизна. 1. Вперше доведено, що в умовах інфекційно-запального процесу в нирках синтез надвеликих концентрацій секреторного імуноглобуліну А сприяє розвитку і рецидиву каменів нирок.

2. Вперше розроблено діагностичний критерій етіопатогенетичного механізму розвитку та рецидивування каменів нирок в умовах пієлонефриту (патент на винахід № 17200).

3. Вперше обґрунтовано імуно-біомінералогічний критерій, що визначає схильність до рецидивного каменеутворення (надвисокий рівень секреторного імуноглобуліна А і наявність в структурі видаленого каменя адгезованих лейкоцитів, бактерій та органічних субстанцій – носіїв імуноглобуліна А).

4. Вперше розроблена модель для вивчення ефективної дії медикаментозних препаратів у запобіганні розвитку та рецидивуванню каменів нирок (патент на винахід №17771А).

5. Вперше розроблена модель закритої травми нирки для вивчення динаміки морфологічних та метаболічних змін, які спостерігаються при ушкодженні ниркової тканини під час дистанційної літотрипсії (патент на винахід №32235А).

6. Вперше розроблено спосіб прискореної медикаментозної елімінації каменів дистального відділу сечовода (патент на винахід №25471А).

7. Вперше запропоновано спосіб локального впливу (в порожнинній системі нирки) на патогенетичні фактори рецидивування каменів нирок (патент на винахід №36146А).

8. Вперше розроблено метод фармакоділятації сечовідно-міхурового сегмента для профілактики ускладнень ендоскопічних маніпуляцій у хворих з каменями сечоводів.

Практична цінність роботи. 1. Вдосконалена медикаментозна корекція імунологічної ланки генезу рецидивування каменів нирок.

2. Розроблені показання та оптимальні строки включення в комплексну профілактику рецидивування каменів нирок гіпербаричної оксигенації при проведенні дистанційної нефролітотрипсії.

3. Розроблені показання та оптимальні строки для реалізації локального впливу медикаментозних засобів (в порожнинній системі нирки) на патогенетичні фактори рецидивування каменів нирок.

4. Розроблено контейнервміщуючі сечовідну та двоходову нефростомічну трубки з комбінованою дренажно-лікувальною функцією (патенти №28134 та №31989А).

5. Розроблені показання та оптимальні строки для використання ?1-адреноблокаторів з метою прискореної елімінації сечових каменів, або їх фрагментів з дистального відділу сечовода після дистанційної нефроуретеролітотрипсії.

6. Розроблені показання до застосування методу фармакоділятації сечовідно-міхурового сегменту при проведенні уретерореноскопії у хворих на уролітіаз.

7. Вдосконалено комплексний метод профілактики рецидивування каменів нирок при відкритих оперативних втручаннях у хворих на уролітіаз в умовах інфекційно-запального процесу в нирках.

8. Вдосконалено комплексний метод профілактики рецидивування каменів нирок при ендоскопічних операціях з приводу каменів верхніх сечових шляхів у хворих на уролітіаз в умовах супутнього пієлонефриту.

9. Вдосконалено комплексний метод профілактики рецидивного каменеутворення при дистанційній нефролітотрипсії у хворих на нефролітіаз за умов інфекційно-запального процесу в нирках.

10. Розроблено спосіб та показання для застосування малотравматичної черезфістульної пієлоскопії із застосуванням ригідного уретерореноскопа у хворих з удавано-рецидивними каменями нирок.

Особистий внесок здобувача. Концепція дисертаційної роботи в загальному вигляді запропонована науковим консультантом, професором, д.м.н. Ухалем М.І. Дисертант розробив методологічну основу роботи, адекватну цілі та завданням дисертації. Особисто виконав експериментальні дослідження, переважну більшість хірургічних втручань, провів комплексне лікування досліджуваних хворих. Самостійно провів медико-статистичний аналіз отриманих результатів і на його основі сформулював висновки роботи та практичні рекомендації.

Апробація роботи. Основні положення роботи доповідалися і обговорювалися на VIII Пленумі урологів України (1998), на І Національному конґресі України імунології, алергології та імунореабілітації (1998), І національному конгресі по мінімальній інвазивній і ендоскопічній хірургії (1999), IV Український науково-практичній конференції з актуальних питань алергології, клінічної та лабораторної імунології (1999), ІІІ Національному конгресі патофізіологів України (2000), Українській науково-практичній конференції з міжнародною участю “Системна ензимотерапія – реальність і крок в наступне тисячоріччя” (2000), VI Міжнародному конгресі з реабілітації в медицині і імунореабілітації, Ізраїль (2000), а також на засіданнях наукового товариства регіональної асоціації урологів (1996-2000).

Публікації. По темі дисертації опубліковано 19 статей у фахових виданнях, що входять до Переліку ВАК України, отримано 7 патентів України, опубліковано 17 статей у збірниках науково-практичних конференцій та розділ в монографії.

Впровадження результатів дослідження в практику. Розроблені методи діагностики етіології сечових каменів та комплексної профілактики рецидивного каменеутворення при проведенні сучасних хірургічних методів лікування уролітіаза, що супроводжується пієлонефритом впроваджені в практику таких лікувальних установ: Одеський державний медичний університет, Одеська обласна клінічна лікарня, Клінічний госпіталь Південного оперативного командування, Санаторний комплекс курорта Трускавець. Розроблені засоби інтраопераційної профілактики гостро-запальних ускладнень у хворих на уролітіаз та метафілактики рецидивного уролітогенеза прийняті до виробництва на заводі медичних виробів з полімерних матеріалів (м.Білгород-Дністровський).

Обсяг та структура дисертації. Дисертацію викладено на 376 сторінках друкопису. Вона складається із вступу, аналітичного огляду наукових джерел, 6 розділів, що висвітлюють результати власних досліджень, заключного аналізу, висновків, практичних рекомендацій. Ілюстративний матеріал складається з 68 таблиць і 89 рисунків. Бібліографічний вказівник містить 423 джерела літератури.

ЗАГАЛЬНА ЧАСТИНА

Матеріали і методи дослідження. В даній роботі представлений аналіз особистих досліджень у 386 хворих СКХ із супутнім пієлонефритом за період з 1996 року по 2001 рік. Вік досліджуваних хворих знаходився в межах від 17 до 76 років (в середньому 46,5 років). Чоловіків було 164 (42,5%), жінок – 222 (57,5%). З метою вивчення частоти та причин рецидивного каменеутворення ретроспективному аналізу було піддано 341 історія хвороби пацієнтів, що піддавалися різними методам вилучення каменів із верхніх сечових шляхів.

При загальноклінічному обстеженні, що включало рентгенологічні, ультразвукові, радіонуклідні методи, було встановлено, що камені нирок спостерігалися у 174 (45,1%) хворих, конкременти мисково-сечовідного сегменту у 49 (12,8%) та сечоводів у 163 (42,1%).

Пієлонефрит супроводжував СКХ у всіх пацієнтів, що спостерігалися. В 147 (38,1%) випадках інфекційно-запальний процес знаходився в латентній фазі, у 112 (29,0%) в фазі клінічно-нестійкої ремісії, а у 127 (32,9%) хворих було діагностовано загострення хронічного пієлонефриту.

Застосування "відкритих" оперативних втручань, ендоскопічних операцій та дистанційної літотрипсії обумовлювалося такими клінічними особливостями, як розмір та розташування конкременту, стан ВСШ з урахуванням їх морфологічних та уродинамічних особливостей, фази хронічного пієлонефриту, загального стану пацієнта та характера супутніх захворювань.

Серед 189 (48,9%) "відкритих" оперативних втручань найчастіше виконувалась пієлолітотомія, яка у 86 (45,5%) випадках супроводжувалась нефростомією. Уретеролітотомія проводилась у 80 (42,3%) хворих, при чому у 26 (13,7%) спостереженнях операція супроводжувалась нефростомією (при каменях верхньої третини сечоводу, що викликали загострення пієлонефриту), а у 21 (11,15) випадку – стентуванням сечоводу.

В комплексному лікуванні 112 (29,1%) хворих СКХ із супутнім пієлонефритом в фазі ремісії, або латентного перебігу використані ендоурологічні операції. Серед них черезфістульна пієлоскопія, з пієлокалікоекстракцією, або контактною пієлолітотрипсією у 34 (30,3%) хворих, уретероскопія з літоекстракцією, або контактною літотрипсією у 55 (49,1%) пацієнтів, ендоскопічна уретеролітотомія при каменях інтрамурального відділу сечовода у 20 (17,7%) осіб і в решті випадків – традиційна уретеролітоекстракція.

В 85 (22,0%) випадках застосовано ЕУХЛ каменів нирок і сечоводів у пацієнтів із СКХ та супутнім пієлонефритом в фазі ремісії. У 14 (16,4%) спостереженнях дистанційна літотрипсія проводилась після попереднього стентування ВСШ.

Комплексне лікування хворих носило індивідуальний характер і включало весь арсенал сучасних лікувальних засобів, що застосовуються в розвинутих країнах світу в залежності від клінічних особливостей кожного спостереження, але інтегративно передбачало застосування етіотропних, патогенетичних та симптоматичних лікарських засобів.

Традиційні загальноклінічні, лабораторні та бактеріологічні методи обстеження хворих були доповнені спеціальними імунологічними, біохімічними та біомінералогічними дослідженнями.

Імунологічне дослідження хворих передбачало вивчення основних показників клітинної та гуморальної ланок імунітету, неспецифічної резистентності організму хворих, а також місцевого імунітету слизових оболонок сечової системи (концентрації секреторного імуноглобуліну А – S IgA).

З метою поглибленого вивчення метаболічних аспектів етіології і патогенезу рецидивного уролітіазу, супроводжуваного пієлонефритом досліджено три групи процесів обміну речовин, що безпосередньо відносяться до названих патологічних станів:

І група – метаболічні процеси, пов'язані із виникненням та розвитком сечових конкрементів;

ІІ група – процеси пов'язані із стабілізацією літогенних сполук у сечі в розчиненому стані, що запобігає їх кристалізації;

ІІІ група – процеси, що стосуються функціональної спроможності структурних елементів нирки в умовах інфекційно-запального процесу;

Бактеріологічні дослідження проводились з використанням сучасних мікробіологічних методів, які дозволили визначити наявність та ідентифікувати збудників захворювання, встановити їх чутливість до сучасних антибактеріальних препаратів.

При дослідженні уролітів застосовані оптична та растрова електронна мікроскопія, гоніометрія, рентген-структурний аналіз, біохімічний аналіз, визначення мікроелементного складу конкрементів по 15 параметрам за допомогою детекції і програмної обробки рентгенівського випромінювання зразків уролітового матеріалу. Для визначення кристалічних фаз використовувався рентген-структурний метод із застосуванням апарату “Дрон-2” (випромінювання Сі в режимі 40 кВ, 20 мА).

Аналіз мікроелементного складу уролітів виконано на апараті “Джеол-733”. Проведені дослідження по п'ятнадцяти елементам: Mg, Sr, F, P, Cr, Zn, Na, Ca, Fe, Cl, As, Pb, Co, Cu, Hg. Визначений процентний вміст оксидів цих елементів в кристалічній фазі в заданій точці на зразку.

До отримання масиву даних застосовано ряд статичних прийомів аналізу, виконаних за допомогою табличного процесора Microsoft Excel за введеними у нього функціями. На другому етапі статистичної обробки масиву даних був використаний кластерний аналіз (програмний пакет Statistica 5,0). Смисл аналізу полягає в тому, що на основі кореляційних взаємовідношень між елементами формується ієрархічне дерево, гілки якого визначаються як кластери і вказують на взаємовідношення між досліджуваними величинами. При цьому, чим менша висота кластеру між парою елементів, тим вище зв'язок їх розподілень.

Фрактографічне дослідження конкрементів проводилось з використанням метода растрової електронної мікроскопії на мікроскопі-мікроаналізаторі “CamScan-4DV” (Великобританія), основне призначення якого полягає у відтворені за допомогою електронно-променевої трубки тримірного зображення поверхні зразка за методикою Гоулдстейн Дж. і співавторів (1984). При цьому виконується вивчення мікротопографії поверхней зразків, що не є можливим при традиційних методах світлової і трансмісійної електронної мікроскопії. Дозволяюче зображення може досягати до 5-6 нм, а значна глибина фокусу більш ніж в 300 разів перевищує глибину такого у світловому мікроскопі, що працює в аналогічних умовах. При виконанні дослідження також використана інформація, отримана в режимі детектування електронів, що поглинуті зразком (режим “поглинутого струму”) і програмної обробки рентгенівського випромінювання досліджуваного зразка.

Дослідження етіологічного фактору розвитку уролітів проведено за розробленим та запатентованим нами методом (Патент України №17200).

З метою попереднього вивчення та прогнозування ефективності дії лікарських засобів, що протидіють рецидивному каменеутворенню нами розроблено і запатентовано спосіб штучного моделювання каменів нирок, який полягає в тому, що коагуляція колоідів сечі, кристалізація і седиментація кристалоідів збуджується за допомогою змішування 30 мл сечі з 0,5 мл стандартного розчину тромбіна і 0,5 мл розчину фібриногена (Патент України № 17771 А).

Виходячи з настійної необхідності вивчення морфологічних та метаболічних змін, що виникають у нирковій тканині внаслідок травмуючої дії, що відповідає спостережуваній при дистанційній нефролітотрипсії, нами розроблено та запатентовано модель експериментальної "закритої" травми нирки, яка дозволяє проводити екстраполяцію отриманих даних відповідно до умов клінічного дослідження. Спосіб моделювання закритої травми нирки відтворюється шляхом ритмічного перкутанного мануального стискання нирки, сила якого дозується за допомогою манометра, сполученого з його манжетою, на якій розташована лабораторна тварина у стані наркозного сну (Патент України №32235А).

РЕЗУЛЬТАТИ ВЛАСНИХ ДОСЛІДЖЕНЬ

Проведений нами аналіз історій хвороби 341 пацієнта, що піддавалися різним методам хірургічного лікування СКХ і де застосовувався в повному об'ємі комплекс існуючих традиційних профілактичних заходів щодо рецидивного уролітогенезу, дозволив встановити відповідні рівні виучуваного показника при "відкритих" і ендоскопічних операцій, а також ЕУХЛ з приводу каменів нирок та сечоводів.

Спектр "відкритих" оперативних втручань включав традиційні методи видалення каменів нирки та сечоводу, які в залежності від клінічних умов передбачали тимчасове дренування ВСШ (нефростомія або сечовідний стент).

Проведене дослідження встановило, що через 1 рік найбільшою за значенням була частота виникнення рецидивів каменеутворення після "відкритих" оперативних втручань на нирках - в середньому 33,3%. При чому її найбільше значення (41,6%) відносилось до пієлолітотомії, що виконувалась в умовах гострого пієлонефриту у оперованих за невідкладними показаннями і супроводжувалась декапсуляцією та нефростомією. Досить високим (36,4%) був рівень виучуваного показника у хворих після проведення пієлонефролітостомії у зв'язку з кораловидними, або множинними каменями нирки. Меншою виявлялась частота рецидивуваня у хворих, що перенесли уретеролітотомію у верхній третині сечоводу та нефростомію, обумовлену наявністю активного інфекційно-запального процесу в нирці (30,8%) і найменшою була частота виявлення рецидивів після виконання уретеролітотомії (27,2%) за умов хронічного пієлонефриту. Усереднений показник частоти рецидивного каменеутворення у оперованих хворих через 2 роки становив 16,0% при збереженні в цілому співвідношення при окремих видах операцій. У термін 3 роки виучуваний показник становив 15,5%, а розподіл його окремих значень суттєво не відрізнявся від виявлених у попередні терміни.

При цьому виявилося, що в найбільшій мірі були піддані рецидивному каменеутворенню хворі, що страждали на момент оперативного втручання активною формою пієлонефриту. Найчастіше розвиток рецидивних каменів нирок спостерігався у хворих із фосфорно-кислими каменями – струвітами (41,6%) та брушітами (35,3%). З решти 16,6% складали кальцій-оксалатні конкременти – уедделіти і 6,5% - змішані за складом уроліти. Бактеріологічне дослідження сечі у хворих з рецидивами каменеутворення виявило присутність E.coli у 29,4% хворих, Proteus spp. у 27,7%, Klebsiella pn. в 19,3% спостережень, Streptococcus sp. у 14,7% випадків і Pseudomonas aeruginosа у 8,9%.

Визначення частоти рецидивного каменеутворення при проведенні традиційних ендоурологічних маніпуляцій з приводу каменів нижньої третини сечоводів показало, що через 1 рік її усереднений показник становив 25,3%. Слід вказати, що її найбільше значення (31,5%) відносилось до операцій розсічення сечовідно-міхурового сегмента. Останнє пояснюється досить ймовірним стенозуванням вічка та розвитком порушень відтоку сечі з нирки. Меншим аналогічний показник був при використанні тракції каменя дистального відділу сечовода за допомогою петель Цейса або Девіса (23,5%). Та найменшою – частота рецидивного каменеутворення у хворих після виконання тракції каменя, але із застосуванням "кошика" Дорміа. Усереднений показник частоти рецидивування каменів нирок через 2 роки складав 12,6% при аналогічному співвідношенні рівнів показника, що вивчався при різних видах традиційних ендоурологічних маніпуляцій. Через 3 роки частота рецидивного каменеутворення становила 13,3%, а кількісні вираження його окремих значень відповідали пропорції, що визначалась у попередні строки. Заслуговує особливої уваги та обставина, що у найзначному ступені, як і при виконанні "відкритих" операцій, були піддані рецидивуванню каменів нирок пацієнти, що характеризувалися на час виконання ендоурологічної маніпуляції наявністю латентної форми хронічного пієлонефриту, а також хворі, які підлягали повторному "відкритому" втручанню у зв'язку з необхідністю надійного дренування нирки та запобігання розвитку гнійно-деструктивних форм інфекційно-запального процесу в ній.

Біомінералогічна характеристика рецидивних каменів нирок, а також спектр бактеріальної мікрофлори у хворих із рецидивною формою нефролітіазу в цілому відповідав певним закономірностям, виявленим при дослідженні контингенту хворих, які підлягали "відкритим" оперативним втручанням з приводу уролітіазу.

Визначення частоти рецидивного каменеутворення при проведенні ЕУХЛ дозволило встановити, що усереднений показник виявився найбільшим через 1 рік - (9,1%). Його максимальне значення відносилось до нефролітотрипсії (10,6%), виявилось меншим – у хворих, які перенесли ЕУХЛ каменів сечоводів (7,6%), а відсутність рецидивування зареєстрована у осіб, що піддавалися попередньому дренуванню ВСШ різними засобами. Значення усередненого показника частоти рецидивування через 2 роки після проведення ЕУХЛ становила 8,9%. По завершенні 3-річного терміну рецидивування було визначено найчастішим у пацієнтів із "хибнорецидивними" каменями (14,2%), меншими були значення показника у пацієнтів, що піддавалися ЕУХЛ каменів нирок, каменів попередньо - стентованого сечовода, каменів сечовода (відповідно 8,5%, 7,7% та 2,6%). У названий строк спостереження рецидивів каменеутворення не було виявлено у осіб, які перенесли ЕУХЛ каменів нирки із попереднім стентуванням ВСШ. Слід особливо підкреслити, що у найбільший мірі піддані рецидивному уролітогенезу в нирках хворі, які у післяопераційному періоді зазанали атаки гострого пієлонефриту.

Біомінералогічні особливості рецидивних уролітів та бактеріалогічна характеристика сечі хворих, із рецидивуванням каменів нирок, в цілому відповідали закономірностям, що були встановлені при дослідженні хворих, які підлягали інвазивним методам лікування СКХ в умовах ускладнюючого її пієлонефриту.

Проведені нами дослідження дозволили встановити, що майже у 80% хворих СКХ вирішуюче значення у виникненні рецидива каменеутворення мала наявність інфекційно-запального процесу в нирках, що виявлявся у 87,4% спостережень в доопераційному періоді.

Виконаний нами аналіз отриманих даних дозволив встановити, що роль інфекційно-запального процесу, як причини рецидивного каменеутворнення була вирішуючою у 77,0% спостережень. В решті випадків рецидив каменів нирки обумовлювався недоліками у виборі показань, об'єму та техніки проведення хірургічного лікування, а також супутніми захворюваннями органів ендокринної системи.

Таким чином, виходячи з даних проведеного нами дослідження, можна зробити висновок про те, що ключовим фактором, що сприяє рецидивного каменеутворення при різних методах хірургічного лікування уролітіаза є інфекційно-запальний процес і нирках, який виявляється передуючим у 35% випадків, ускладнює перебіг сечокам'яної хвороби у 85% хворих та спостерігається в 100% випадків у хворих з рецидивними каменями нирок.

Відповідно до задач дослідження проведено вивчення ролі експериментальної "закритої" травми нирки у створенні патоморфологічних та метаболічних передумов, що сприяють первинному та рецидивному каменеутворенню, а також ефективності засобів запобігання розвитку посттравматичних змін в нирковій тканині.

У зв'язку з цим нами досліджені такі найважливіші ланки обміну речовин як окисолювально-відновлювальні процеси, обмін фосфатів, активність внутрішньолізосомальних ферментів, стан функціональних груп білків, обмін окси- і кетокислот, метаболічна забезпеченість ензиматичних процесів коферментними формами тіаміну та піридоксину.

Комплекс приведених вище метаболічних показників, вивчений нами одночасно з вивченням морфологічних змін в нирковій тканині у терміни 7, 14, 21, 28 та 57 діб на розробленої нами моделі експериментальної "закритої" травми нирки (Патент України №32235А).

Приймаючи до уваги обмежену ефективність існуючих засобів у запобіганні розвитку ранніх та віддалених ускладнень закритої травми нирки, є вкрай необхідним застосування лікувального засобу, що володіє протиішемічною дією, забезпечує інгібіцію вільнорадикальних реакцій ПОЛ, активує антиоксидантну систему, попереджує трансформацію дистрофічних змін у некробіотичні, стимулює репаративні процеси за умов запального процесу в нирці.

Аналіз сучасних даних літератури дозволив припустити, що таким комплексним лікувальним засобом, є системна ензимотерапія у поєднанні з гіпербаричною оксигенцією.

Експериментальні дослідження дозволили встановити, що використання препарату ІІ генерації системної ензимотерапії Флогензима у сполученні з гіпербаричною оксигенацією безпосередньо після відтворення експериментальної "закритої" травми 1-2 ступеня тяжкості, за даними патоморфологічних досліджень приводять до значного зниження вираженості і розповсюдженості некротичного нефроза, проявів запальної реакції, гемодинамічних розладів в судинах мікроциркуляторного русла, що попереджує розвиток дифузного інтерстиційного фіброза, фокальної кальцифікації та надлишкового утворення склеротичної тканини в нирковій паренхімі та паранефральній клітовині.

Аналізуючи результати, одержані при вивченні метаболічних процесів і стану мембранних ультраструктур, необхідно підкреслити наявність вираженої лабілізації лізосомальних мембран, про що свідчить перерозподіл маркерних ферментів лізосом – кислої фосфатази і катепсина-Е між цитозолем і лізосомальними структурами. В досліджувані строки спостереження найбільший ступінь лабілізації цих органел відмічається на 21 добу, коли неседиментуєма активність кислої фосфатази підвищується в цитозолі більш ніж в 1,5 рази і знижується в структурних компонентах до 40%. В аналогічних умовах протеолітична активність катепсина-Е виявлялась підвищеною в цитозолі нирки у 1,5 рази при зниженні її в ультраструктурних компонентах до 60%. В послідуючі строки спостереження вираженість вказаних порушень зменшувалась, але достовірні зміни такої ж спрямованості зберігалися безпосередньо до 57 доби.

Дослідження ключових метаболітів вуглеводного обміну (лактата і пірувата) показали, що в умовах експериментальної закритої травми нирки суттєво підвищується рівень пірувата, що свідчить про порушення аеробної фази вуглеводного обміну.

При дослідженні сульфгідрильних та дісульфідних груп в нирковій тканині спостерігається доволі значне зниження вмісту тіолових груп при порівняному підвищенні концентрації дісульфідних сполук, що свідчить про стимуляцію вільно-радикальних процесів в нирковій тканині, які призводять до виражених порушень важливіших функціональних груп білків, що спостерігалися на протязі всього періода дослідження. Вивчення ферментів проміжного обміну, пов'язаних з біосинтетичними процесами, показало зниження активності пентозо-фосфатного циклу на фоні помітного підвищення інтенсивності процесів переамінірування в нирковій тканині. Також при експериментальній її травматизації найбільш суттєво порушується метаболічний статус піридоксаля – його активаційні коефіцієнти зростають на протязі всього періода спостереження (від 21 до 57 доби).

Застосований нами комплекс лікувальних заходів створює оптимальні умови для зниження вираженості вищеназваних порушень метаболічних процесів, що являє собою важливий елемент в механізмі терапевтичних ефектів виучуваних лікувальних чинників.

Встановлений нами виражений коригуючий вплив системної ензимотерапії у поєднанні з гіпербаричною оксигенацією на характер перебігу посттравматичних запальних, гемодинамічних і дистрофічних процесів, а також наявних метаболічних порушень, що запобігає розвитку патоморфологічних та метаболічних передумов, сприяючих процесам рецидивного каменеутворення в нирках, обумовив доцільність застосування цього методу лікування в клінічній практиці.

Задачею проведеного біомінералогічного дослідження стала виробітка інтегративної характеристики уролітів, що розвилися в умовах хронічного пієлонефриту у хворих СКХ, заснованої на даних морфологічного, структурного, комплексного хімічного і мікроелементного аналізів.

Вищеозначеному дослідженню були піддані 146 конкрементів, видалених при 84 "відкритих" операціях на нирках та сечоводах, а також при виконанні 62 ендоурологічних маніпуляцій.

Конкременти у сечових шляхах виявлені вперше у 27 (18,5%) хворих і були рецидивними у 119 (81,5%) пацієнтів. Хронічний пієлонефрит у різних фазах його перебігу спостерігався у 129 (88,3%) хворих.

За морфологічними ознаками виділені три типи оксалатних органо-мінеральних агрегатів. Перший морфологічний тип являють собою масивні приховано - кристалічні агрегати; другий – характеризується частковим наростанням, а потім повним обростанням щітками кристалів сформованого уроліта; третій представлений конкрементами, які складаються із зростків кристалів двох зароджень.

Уроліти уратного складу морфологічно однотипні. Для них є характерним формування мікроагрегатів, в центральній частині яких виділяється маса кристалів, що на заключній стадії формування конкремента переходить у шари.

Фосфатно-кальцієві уроліти сформовані світлою приховано-кристалічною масою. Вони являють собою асиметричні або ізометричні утворення із слабковираженою шаруватою будовою, що може визначатися розмірністю кристалічних часток.

Дані, отримані при проведенні растрової електронної мікроскопії поверхні та шліфів рецидивних уролітів, що виникли за умов інфекційно-запального процесу в нирках, виявили їх характерні особливості. Останні полягають в наявності на мікрорельєфі та в структурі конкрементів щільного шару лейкоцитів, еритроцитів, тромбоцитів, органічних речовин (фібрина), а також багаточисельної мікрофлори. Аналогічні дослідження уролітів, які виникли вперше за відсутністю клінічних проявів пієлонефрита не встановило вищеприведених рис, притаманних рецидивним сечовим каменям, що розвилися на тлі пієлонефриту.

Встановлено, що в органо-мінеральних агрегатах спостережується закономірність поширення і нагромадження ряду мікроелементів. В оксалатно-кальцієвих уролітах виділені три групи елементів:

а - Са - елемент, що є каменеутворюючим;

б - Р, Na і Сl - структурні елементи;

в - Mg, F, Сr, Zn, Fe, Sr, As, Pb, Co, Cu, Hg – неструктурні елементи - домішки.

В уратних уролітах виділені дві групи мікроелементів:

а - Mg, Р, Na, Са, Сl, Сu - структурні елементи, здатні до формування самостійних мінеральних фаз;

б - F, Сr, Zn, Fe, Sr, As, Pb, Со, Hg - неструктурні елементи - домішки.

У фосфатно-кальцієвих уролітах виділені три групи елементів:

а - Mg, F, Р, Са, Сl - елементи, що є каменеутворюючими;

б - Zn, Na - ізоморфні елементи - зустрічаються у фосфатно-кальцієвих кристалічних гратах;

в - Сr, Fe, Sr, As, Pb, Со, Сu, Hg - неструктурні елементи - домішки.

Розподіл микроелементів у конкрементах визначається рядом чинників: 1 - кристалічною структурою мінералів і 2 - специфікою біомінералогічних умов зародження і розвитку конкрементів.

В результаті проведеного дослідження також встановлено, що інфекційно-запальний процес в нирках обумовлює патогномонічні ознаки рецидивних уролітів, що виявляються у залученні до їх мікроструктури бактеріальних клітин, формених елементів крові, органічних речовин (депозитів фібрину), відсутніх в органомінеральних агрегатах, що виникли вперше без наявності інфекційно-запального процесу.

Таким чином, нами надана інтегративна характеристика уролітів, що розвилися в умовах супутнього хронічного пієлонефриту, заснована на даних морфологічного, структурного, комплексного хімічного і мікроелементного аналізів. Така характеристика може грати важливу роль в розробці програми індивідуального лікування хворих СКХ із супутнім пієлонефритом та профілактикі рецидивного каменеутворення.

В роботі проведено поглиблене вивчення ролі імунологічних реакцій в патогенезі рецидивного нефролітіаза в умовах супутнього пієлонефрита.

Клініко-імунологічне дослідження виконано у 214 пацієнтів, що підлягали "відкритим" оперативним втручанням, ендоурологічним операціям та ЕУХЛ. Референтною групою служили 30 практично здорових осіб.

Вивчення імунного статусу хворих СКХ, проведене до лікування, показало, що його порушення стосувалися, переважно, клітинної ланки імунітету. Вони проявлялися у зменшенні кількості Т-клітин, у порушенні співвідношення теофілін-резистентних до теофілін-чутливих Т-лімфоцитів. Цей зсув у співвідношенні субпопуляцій Т-клітин, обумовлений відносним підвищенням рівня теофілін-резистентних та зниженням кількості теофілін-чутливих клітин по відношенню до норми. Ця закономірність була особливо вираженою у хворих, що підлягали "відкритим" оперативним втручанням (I група). Так, чисельність Т-клітин у периферичній крові знизилась до 49,3±2,4%, в той час у здорових осіб вона складала 63,0±2,2%; р<0,05, а індекс співвідношення Т(тч) до Т(тр) дорівнював 5,6±0,8 у порівнянні з 2,1±0,4 у здорових осіб (р<0,05).

Вказана закономірність змін клітинного імунітету зберігалась і в двох інших групах хворих, де запальний процес перебував в латентній фазі, або в стані ремісії, проте вираженість їх була дещо меншою,.

Поруч з порушеннями клітинної ланки імунітету у хворих СКХ із супутнім пієлонефритом мали місце порушення і гуморальної ланки, ступінь яких був найбільшим також в групі хворих, в лікуванні яких були застосовані "відкриті" хірургічні втручання (I група). У цих пацієнтів спостерігалось більш виражене зростання загальної кількості В-лімфоцитів (до 40,0±2,1% при нормі 23,7±0,8%; р<0,05), дісімуноглобулінемія (збільшення концентрації IgM до 2,6±0,5 г/л у порівнянні з нормальним рівнем 1,4±0,4 г/л, р<0,05, IgG до 18,5±2,4 г/л при нормі 12,1±1,5 г/л, р<0,05), а також більш високий рівень ЦІК (13,6±1,5 при нормі 6,0±1,0 ум.од., р<0,05).

В групах хворих, що підлягали ендоурологічним операціям та ЕУХЛ (II і III) відповідні зміни мали дещо меншу вираженість.

Зміни неспецифічної резистентності організму, в основному, полягали у наростанні метаболічної активності нейтрофільних лейкоцитів, виявленому за допомогою НСТ-тесту. Проте, якщо в II і III групах хворих нейтрофіли адекватно реагували на запальний процес в паренхімі нирки, і рівень НСТ-позитивних клітин зростав відповідно до 15,3±1,9% і до 16,3±2,0; р<0,05, то у групі хворих, що підлягали "відкритим" оперативним втручанням, рівень НСТ-позитивних кліток не відрізнявся від нормального і складав 11,3±1,0%; р>0,05.

Встановлений факт відсутності підвищення метаболічної активності нейтрофілів, пов'язаної з продукцією окису кисню і активних його радикалів, оцінюється нами як порушення функції однієї з найважливіших складових в бактерицидній системі нейтрофілів.

Нами встановлена кореляція між тяжкістю клінічного перебігу захворювання і ступенем вираженості імунологічних порушень.

Залежність між вираженістю дисфункції імунітету і характером клінічного перебігу уролітіазу, супроводжуваного хронічним пієлонефритом, стосується не тільки системного, але й місцевого імунітету, дослідженого нами.

Відомо, що основним носієм антибактеріальної і противірусної активності місцевого імунітету слизових оболонок є імуноглобулін А в його секреторній формі (S IgA). Секреторний компонент (SC) синтезується епітеліальними клітинами слизових оболонок і приєднується до молекули IgA в момент її проходження через епітеліальні клітини. В сечі людини IgA представлений тільки його секреторною формою.

Дослідження вмісту S IgA в сечі проведено у 87 хворих спостережуваного контингенту. Результати вивчення місцевого імунітету показали, що в сечі хворих на уролітіаз, ускладнений хронічним пієлонефритом спостерігається виражене підвищення концентрації S IgA (з 0,039±0,01 мкг/мл у здорових осіб до 1,175±0,4 мкг/мл; р<0,001). Тобто в середньому більше ніж в 30 разів. Найбільш високим (в декілька сотень разів перевищуючий нормальний), рівень S IgA був у всіх хворих СКХ, супроводжуваною пієлонефритом в активній фазі захворювання на фоні значних порушень пасажу сечі з нирок.

Разом з тим, звертає на себе увагу та обставина, що у випадках, де нефролітіаз ускладнювався хронічною нирковою недостатністю в декомпенсованій стадії, рівень S IgA був не тільки не підвищеним, а й виявився нижчим за нормальний і залишався незмінним і після лікування.

На наш погляд, ця особливість пов'язана з наслідком існування довготривалого хронічного пієлонефриту – нефросклерозом. Останній обумовлює майже повне зникнення клітин – продуцентів S IgA (плазматичних), що пояснює падіння його концентрації в сечі.

Виявлені нами порушення системного імунітету, зниження рівня показників фагоцитарної активності нейтрофілів та виражені зміни у місцевому імунітеті сечової системи у хворих на уролітіаз із супутнім пієлонефритом, безперечно негативно впливають на характер перебігу інфекційно-запального процесу в нирках і одночасно створюють сприятливі умови для рецидивного каменеутворення, алгоритм патологічних механізмів якого залишається недостатньо вивченим.

В ході досліджень при визначенні складу видалених з нирок рецидивних конкрементів за допомогою оптичної та растрової електронної мікроскопії було встановлено, що у хворих СКХ та супутнім пієлонефритом в структурі уролітів у 100% спостережень зустрічаються адгезовані бактерії та лейкоцити. При дослідженні конкрементів, що були видалені у пацієнтів з нефролітіазом без супутнього пієлонефриту, в структурі уролітів адгезованих бактерій та лейкоцитів не виявилось. Цей важливий факт був покладений в основу розробленого та запатентованого нами способу діагностики ролі інфекційно-запального процесу в генезі каменів нирки (Патент України №17200). Отримані дані також стали передумовою для більш детального вивчення природи бактеріальної та лейкоцитарної адгезії, як одного з можливих найважливіших аспектів первинного розвитку та рецидивування каменів нирки в умовах супутнього пієлонефриту. Виявлені нами в сечі досліджуваних хворих надвисокі концентрації S IgA дали підставу для подальшого вивчення ролі цієї імунологічної ланки в реалізації феномену бактеріальної та лейкоцитарної адгезії у хворих СКХ та супутнім пієлонефритом.

При вивченні осадку сечі за допомогою методу Кунса та люмінесцентних антитіл проти IgA нами встановлено, що у досліджуваних хворих бактерії, лейкоцити та кристали солей практично в усіх спостереженнях несуть на своїй поверхні фіксований IgA.

Дослідженнями також доведено, що лейкоцити та кристали солей з фіксованими на їх поверхнях IgA знаходяться в стані імунологічно-зумовленої адгезії. Для підтвердження ролі адгезії лейкоцитів, бактерій і солей сечі в генезі каменів нирок та їх рецидивуванні нами проведено дослідження препаратів приготовлених з видалених конкрементів нирок. В результаті проведених досліджень підтверджено, що інтегровані в структуру конкремента бактерії, лейкоцити та органічні субстанції мають на своїй поверхні IgA.

Таким чином, проведені нами дослідження розкривають роль адгезії біологічних та біомінералогічних компонентів сечі в генезі первинного та рецидивного каменеутворення, що відбувається за умов хронічного пієлонефриту.

Отримані дані дають підставу стверджувати, що S IgA, який є, як відомо, одним з найважливіших факторів місцевого захисту слизових оболонок сечових шляхів від бактеріальної інвазії, у хворих з хронічним інфекційно-запальним процесом в нирках, при надмірній його секреції зумовлює реалізацію імуно-патологічних механізмів, наслідком яких є створення умов для розвитку первинних та рецидивних конкрементів. Цей імунологічно-обумовлений процес в цілому, на наш погляд має причинно-наслідкову послідовність, яка відображена на схемі 1.

Важливе значення в роботі придавалося поглибленому вивченню метаболічних аспектів патогенеза рецидивного нефролітіаза в умовах супутнього інфекційно-запального процесу в нирках.

Спостереженню підлягали 214 хворих СКХ, ускладненою хронічним пієлонефритом,