ІНСТИТУТ ПЕДІАТРІЇ, АКУШЕРСТВА ТА ГІНЕКОЛОГІЇ

АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ДУБЧАК АЛЛА ЄФРЕМІВНА

УДК 616-053.7/.84-036-084-08:614.876

ПРОГНОЗУВАННЯ, ПРОФІЛАКТИКА ТА ЛІКУВАННЯ ПОРУШЕНЬ

РЕПРОДУКТИВНОЇ ФУНКЦІЇ ЖІНОК, ЯКІ ЗАЗНАЛИ

РАДІАЦІЙНОЇ ДІЇ ВНАСЛІДОК АВАРІЇ НА ЧАЕС

14.01.01. - акушерство та гінекологія

А в т о р е ф е р а т

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ-2001

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті педіатрії, акушерства та гінекології АМН України.

Науковий консультант: доктор медичних наук, професор

Іванюта Лідія Іванівна, Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України, завідувач відділення реабілітації репродуктивної функції жінок.

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор, академік НАН України

Грищенко Валентин Іванович, Харківський державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри акушерства та гінекології;

доктор медичних наук, член-кореспондент АМН та НАН України Степанківська Галина Костянтинівна, Національний медичний університет ім. О.О.Богомольця (м.Київ) МОЗ України, професор кафедри акушерства та гінекології №1;

доктор медичних наук, професор Сенчук Анатолій Якович, Київський медичний інститут Української асоціації народної медицини, завідувач кафедри акушерства та гінекології.

Провідна установа: Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України (м.Київ), кафедра акушерства і гінекології та перинатології.

Захист відбудеться “ 18 ” грудня 2001 року о 13.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.553.01 по захисту дисертацій на здобуття наукового ступеня доктора наук за спеціальностями “Педіатрія”, “Акушерство та гінекологія” при Інституті педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (04050, м.Київ, вул.Мануїльського, 8).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (04050, м.Київ, вул.Мануїльського, 8).

Автореферат розісланий “ 16 ” листопада 2001 року.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради Квашніна Л.В.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Серед основних проблем сучасної медичної науки та охорони здоров’я населення України найважливіше місце займає репродуктивне здоров’я – важлива передумова сприятливих демографічних перспектив нації. В умовах демографічної кризи в Україні стан репродуктивного здоров’я набуває особливого значення тому, що він не відповідає міжнародним стандартам і за останнє десятиріччя зазнав впливу різноманітних процесів, які спричиняють зростання захворюваності та смертності (Н.Г.Гойда, 1998; Н.Жилка та співавт., 2001). Збереження і відновлення репродуктивного здоров’я є найважливішим медичним і державним завданням, благополучне розв’язання якого визначає можливість відтворення виду і збереження генофонду.

Репродуктивна система жінки відрізняється особливою чутливістю до дії несприятливих факторів будь-якого походження, тому показники, які характеризують репродуктивне здоров’я, можуть бути використані як критерії оцінки стану оточуючого середовища (Э.К.Айламазян и соавт., 1996; М.В.Федорова, 1997; І.Б.Вовк, Ю.П.Вдовиченко, 1998; О.О.Бобильова, 1998; В.С. Корсак и соавт., 2000; Л.В.Тимошенко та співавт., 2001).

В той же час, жінки репродуктивного віку, як найбільш працездатні, часто зазнають надмірної за інтенсивністю та тривалістю дії екологічного та соціального середовища (В.И.Кулаков и соавт., 1993; Б.М.Венцковский, 1995; В.М.Запорожан та співавт., 2000), що спричиняє порушення генеративної системи. У зв’язку з тим, що значну частину потерпілих внаслідок катастрофи на ЧАЕС у 1986 р. склали жінки репродуктивного віку, загроза зниження їх фертильної спроможності може впливати на загальний рівень популяційного народонаселення в Україні (Л.А.Пиріг, 1993; В.С.Спіженко, 1993; В.Г.Барьяхтар, 1999; О.Ф.Возіанов, 2000).

Останні роки характеризують значне збільшення загальної захворюваності населення у зонах радіоактивного забруднення та ліквідаторів аварії (Е.Ф.Кира и соавт., 1996; О.М.Лук’янова, 1999; В.А.Бузунов та співавт., 1999), підвищенням частоти ускладнень вагітності та родів (Г.К.Степанковская, 1992; А.Г.Коломійцева, 1993; А.Я.Сенчук, 1996; В.І.Медвідь та співавт., 1998; В.Е.Дашкевич и др., 1999), патології репродуктивної системи жінки (В.С.Артамонов та співавт., 1993; В.Ф. Беженарь, 1996; Л.І.Іванюта та співавт., 2000).

Крім того, одним із дійових факторів, який негативно впливає на репродуктивне здоров’я жінки, є неплідність, загальна частота якої становить від 10до 20(В.И.Грищенко, 1998; Т.Я.Пшеничникова, 1999; Г.М.Савельева, 2001). За даними досліджень стану репродуктивного здоров’я українських жінок, безплідні становлять 6,8жінок дітородного віку (звіт Інституту соціології, 2000). Кількість неплідних подружніх пар в Україні становить біля 1 млн. (Н.Жилка та співавт., 2001). Тому недаремно в 2001 році, який проголошено “Роком охорони здоров’я”, прийнята Національна програма “Репродуктивне здоров’я 2001-2005 рр.”.

У доступній літературі практично відсутні дані про комплексне динамічне обстеження жінок репродуктивного віку, які зазнали тривалої дії малих доз радіації, немає єдиної думки щодо механізмів її дії на генеративну систему жінки, а наявні публікації мають дискусійний, іноді суперечливий характер. На цей час немає чітко сформульованих клініко-параклінічних критеріїв оцінки впливу малих доз радіації на жіночий організм, не розроблені профілактичні заходи щодо запобігання порушень репродуктивної системи. Залишається предметом дискусії тактика лікування жінок з неплідністю в умовах дії малих доз радіації.

Таким чином, виходячи з вищесказаного, виникла необхідність комплексного наукового обгрунтування організаційно-методичних та клініко-діагностичних принципів надання медичної допомоги жінкам, які були евакуйовані із зони аварії, та тих, які постійно проживають на радіоактивно забруднених територіях, що, в свою чергу, сприятиме підвищенню ефективності заходів щодо зниження віддалених наслідків Чорнобильської катастрофи та покращення демографічної ситуації.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана відповідно до державної програми “Діти Чорнобиля” та в рамках Національної програми науково-дослідних робіт щодо мінімізації наслідків аварії на ЧАЕС. В інституті ПАГ АМН України дослідження проводились відповідно до планових комплексних НДР в період з 1987 по 1998 рр. (№ держреєстрації 01.86.0129076; 01.91.0013412; 01.91.0043843; 01.93.И.036275; 01.96.И.016153).

Мета дослідження. Підвищення ефективності діагностики та лікування порушень репродуктивної функції у жінок, які зазнали радіаційного впливу після аварії на Чорнобильській АЕС, на основі поглибленого вивчення стану специфічних функцій статевої системи, гормонально-імунного гомеостазу та адаптаційних реакцій організму з урахуванням термінів радіаційної дії, створення алгоритму прогнозування порушень і удосконаленої системи надання спеціалізованої допомоги при порушеннях генеративної системи.

Задачі дослідження.

1.Вивчити вплив факторів оточуючого середовища на стан загального та репродуктивного здоров’я жінок, які постійно проживають на контрольованих територіях (КТ) та евакуйованих із зони аварії.

2. Визначити стан імунного гомеостазу у жінок в умовах різної радіаційної дії.

3. Оцінити вплив радіаційної дії на гіпофізарно-гонадно-тиреоїдну систему у жінок.

4. Дослідити особливості вільнорадикального окислення ліпідів та антиоксидантної системи захисту у жінок в умовах різної радіаційної дії.

5. Встановити спектр етіологічних факторів у структурі порушень репродуктивної функції в евакуйованих жінок та жительок контрольованих територій.

6. Визначити морфологічний та імуногістохімічний стан внутрішніх статевих органів у жінок в післяаварійному періоді.

7. Науково обгрунтувати та створити алгоритм і математичну модель індивідуалізованого прогнозування порушень репродуктивної функції у жінок в умовах дії малих доз радіації.

8. Створити вдосконалену систему організації лікувально-профілактичної допомоги жінкам, які зазнали впливу радіації на основі аналізу стану специфічних функцій статевої системи, гормонально-імунного гомеостазу та адаптаційних реакцій організму.

Об’єкт дослідження – стан репродуктивного здоров’я жінок, які зазнали різної дії малих доз радіації внаслідок аварії на ЧАЕС.

Предмет дослідження – гінекологічна та загальна захворюваність, менстpуальна функція, стан імунного, гормонального, мікробіологічного, біохімічного гомеостазу у жінок, які зазнали радіаційного впливу.

Методи дослідження. Для досягнення поставленої мети в роботі використані клінічні, ендоскопічні, ультразвукові, бактеріоскопічні, бактеріологічні, імунологічні, гормональні, біохімічні, морфологічні, імуногістохімічні дослідження, математично-статистичне опрацювання результатів за допомогою методів кореляційно-регресивного та дискримінантного аналізів.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше науково обгрунтовано новий напрямок в комплексній допомозі жінкам, які зазнали радіаційної дії внаслідок аварії на ЧАЕС, що грунтується на вдосконаленні методів діагностики, профілактики та лікування порушень репродуктивної функції. Знайдено спосіб значного підвищення ефективності ранньої діагностики шляхом проведення малозатратного клінічного скринінгу, оптимізації профілактики та лікування жінок з порушенням репродуктивного здоров’я. Вдосконалено медичну допомогу жінкам для підготовки їх до майбутнього материнства.

На основі комплексного динамічного клініко-параклінічного обстеження даного контингенту жінок визначено основні чинники, що негативно впливають на генеративну систему; дано оцінку стану репродуктивного та соматичного здоров’я жінок, які були евакуйовані і жительок КТ в динаміці обстеження за 11 років та залежно від виду неплідності. Застосування сучасних методів дослідження визначило не тільки анатомічні та функціональні зміни в органах і системах, але й локалізацію та глибину пошкодження, що важливо при подальшій розробці тактики їх корекції.

Доведено, що на фоні низьких доз радіації розвивається ендокринна дезінтеграція, в якій провідне місце займає порушення діяльності гіпофізарно-гонадно-тиреоїдного комплексу нейроендокринної системи. Визначено розбалансованість показників стану системного та локального імунітету в динаміці обстеження. Пригнічення реакцій локального імунітету на фоні формування вторинного імунодефіциту у обстежених жінок обумовлює порушення захисних механізмів слизової оболонки піхви щодо розвитку запальних процесів. Встановлено особливості показників системи ПОЛ/АОЗ, які свідчать про активацію процесів пероксидації ліпідів та виснаження антиокислювальної системи у евакуйованих та жительок КТ. Доведено виникнення дисбактеріозу піхви у жінок з КТ через 5-6 років після аварії, який проявляється у зростанні умовно патогенних мікроорганізмів (Enterobacter spp., Candida albicans), які входять в аасоціації. Визначено роль психоемоційного стресу у виникненні порушень репродуктивної функції у жінок, які зазнали радіаційного впливу. Вперше представлено варіанти морфологічного ушкодження тканин маткових труб та яєчників залежно від тривалості дії малих доз радіації.

Запропоновано концепцію патогенезу виникнення порушень репродуктивної функції під впливом малих доз радіації та стадії розвитку клінічних та стресорних реакцій у евакуйованих та жінок з КТ. Запропоновано алгоритм прогнозування розвитку порушень репродуктивної функції у жінок, які зазнали радіаційної дії.

Розроблено та апробовано диференційовані патогенетично обгрунтовані комплекси профілактики та лікування порушень генеративної системи жінок та доведено їх клінічну ефективність.

Практичне значення одержаних результатів. Доведено, що жінки, які мешкають на радіаційно забруднених територіях та евакуйовані із зони аварії складають групу ризику щодо порушення репродуктивної функції, саме тому дослідження стану гіпофізарно-гонадно-тиреоїдної системи, загального та локального імунітету, системи ПОЛ/АОЗ, мікробіоценозу піхви у цих жінок повинно ввійти в обов’язковий перелік методів обстеження. Показано необхідність проведення поетапного клініко-параклінічного обстеження жінок, які зазнали дії малих доз радіації з метою визначення глибини пошкодження органів і систем та своєчасного проведення системи профілактичних і лікувальних заходів.

Запропоновано новий підхід до методів діагностики і профілактики у жінок групи радіаційного ризику, що дозволяє в найближчі та віддалені терміни досягти реабілітації репродуктивної функції, удосконалити медичну допомогу жінкам по підготовці їх до майбутнього материнства.

Створено модель прогнозування порушень репродуктивної функції жінок, які зазнали радіаційної дії, яка є основою для формування груп підвищеного ризику, розробки тактики динамічного спостереження за жінками в умовах радіаційного впливу. Розроблена і запропонована для застосування в практичній охороні здоров’я система автоматизованого клініко-параклінічного тестування, науково обгрунтована індивідуалізована комплексна терапія жінок в залежності від радіаційного впливу та рівня порушення генеративної системи.

Розроблено практичні рекомендації для диспансерного динамічного спостереження за жінками із застосуванням клінічних та лабораторних критеріїв для впровадження в практичну діяльність лікувальних закладів МОЗ України, що передбачає мінімізацію несприятливого впливу тривалої дії малих доз радіації на репродуктивну функцію.

Впровадження результатів дослідження. На підставі результатів дослідження розроблені, опубліковані та впроваджені методичні рекомендації “Немедикаментозні методи лікування запальних захворювань геніталій” (Київ, 1993); “Алгоритм апаратного обстеження жінок з порушеною репродуктивною функцією” (Київ, 2000); “Діагностика та лікування поєднаних форм неплідності з використанням сучасних технологій” (Київ, 2000).

Запропонований алгоритм прогнозування, обстеження та принципи діагностики та лікування порушень репродуктивної функції у жінок групи радіаційного ризику впроваджено в роботу жіночих консультацій, гінекологічних відділень м. Києва, м. Вінниці, м. Луганська, м. Чернівців, Донецького регіонального центру охорони материнства та дитинства, Львівського державного обласного перинатального центру, Київської, Чернігівської, Львівської та Тернопільської областей. Результати наукових досліджень за матеріалами дисертації використовуються в навчальному процесі на курсах стажування у відділенні реабілітації репродуктивної функції жінок ІПАГ АМН України.

Особистий внесок здобувача. Планування і організація наукової праці, відбір проб біологічного матеріалу, клініко-параклінічне обстеження жінок репродуктивного віку з виїздом на контрольовані території здійснено автором самостійно. Особисто автор проводив анкетування жінок та створив алгоритм і модель прогнозування порушень репродуктивної системи у жінок в умовах радіаційної дії, провів статистичну обробку даних із застосуванням комп’ютерних програм та узагальнення отриманих результатів, розробив клініко-параклінічні критерії оцінки стану жінок. Розробив та обгрунтував поетапний комплекс лікувально-профілактичних заходів для жінок репродуктивного віку в умовах дії малих доз радіації. Здійснено аналіз отриманих даних, інтерпретацію результатів досліджень, зроблені теоретичні висновки та обгрунтовано практичні рекомендації.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи доповідалися на VI конгресі “European Associations of Gynaecologists and Obstretricans” (Моscow, 1991), IV міжнародному конгресі “For Infection and Immunological Diseases in Obstetrics and Gynecology combined with Infections Diseases in Urology and Dermatology” (Marbella, Spain, 1995), ІІІ конгресі “Of the European Society for Chlamidia research” (Аvstria, 1996), XV європейському конгресі акушерів-гінекологів (Basel, Switzerland, 2000), ІІ міжнародному симпозіумі акушерів-гінекологів “Реабілітація імунної системи” (Цхалтубо, 1990), IV Всесоюзному симпозіумі з міжнародною участю “Імунологія репродукції” (Київ, 1990), Інтернаціональних симпозіумах “Immunology of reproduction” (Київ, 1993, 1996), Міжнародному симпозіумі “Неплідність. Допоміжні технології” (Київ, 1995), VI, VIІ, ІХ Конгресі світової федерації українських лікарських товариств (Одеса, 1996; Ужгород, 1998; Львів, 2000), ІХ міжнародному конгресі “Актуальні питання інфектології в акушерстві та гінекології” (Донецьк, 1998), Міжнародній асоціації натурального планування сім’ї (Київ, 1997), ІХ, Х, ХІ з’їзді акушерів-гінекологів України (Київ, 1991; Одеса, 1996; Київ, 2001), V, VІ з’їзді ендокринологів України (Івано-Франківськ, 1994; Київ, 2001), І з’їзді акушерів-гінекологів Грузії (Тбілісі, 1988), науково-практичних конференціях: “Итоги оценки медицинских последствий аварии на ЧАЭС” (Київ, 1991, 1993), “Віддалені наслідки опромінення в імунній та гемопоетичній системах” (Київ, 1996), “Генітоурорадіологія” (Львів, 1996), “Актуальні питання хірургії” (Київ-Хмельницький, Вінниця, 1997), ІІІ Міжнародній конференції “Медичні наслідки Чорнобильської катастрофи: Підсумки 15-річних досліджень” (Київ, 2001), Пленумі правління акушерів-гінекологів України (Запоріжжя, 1995), науково-практичних конференціях ІПАГ (1996, 1999).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 70 наукових робіт, із них 18 статей в журналах, 2 в посібнику, 10 статей у збірниках наукових праць, 40 в тезах конференцій, з’їздів, конгресів; отримано 2 патенти на винахід.

Обсяг і структура дисертації: Робота викладена на 340 сторінках тексту, обсяг якого включає вступ, одинадцять розділів (огляд літератури, характеристика матеріалів та методик дослідження, результати власних досліджень, аналіз та узагальнення результатів досліджень), висновки, практичні рекомендації. Перелік використаних джерел налічує 476 найменувань. Роботу ілюстровано 53 таблицями, 35 рисунками.

ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Для вирішення поставлених завдань проведено комплексне клініко-параклінічне обстеження 1221 жінки у віці від 19 до 40 років в динаміці з 1987 по 1998рр. Усі обстежені розподілені на групи: 211 жінок евакуйовані в перші три дні із зони аварії (I група), 560 жінок, які постійно проживають на контрольованих у радіаційному відношенні територіях – м. Іванків Київської області, м. Народичі та м. Овруч Житомирської області, Чернігівський район Чернігівської області (II група), 450 жінок, які проживають в екологічно сприятливому регіоні - м. Полтава (III група порівняння).

Комплексне обстеження жінок включало обов`язкові консультації терапевта, ендокринолога, окуліста, невропатолога та інших спеціалістів за показаннями. Оцінка клінічних особливостей впливу радіаційної дії на організм жінки проводилась шляхом комп`ютерної обробки даних, отриманих під час заповнення анкети. У кожній групі обстежених залежно від форми неплідності виділено 3 підгрупи. Дозиметричне вимірювання інкорпорованої активності 137Сs на спектрометрі випромінювання людини (СВЛ) проводились на апараті “Sellena” Simac.

Для встановлення діагнозів та формування груп дослідження використовувався метод клінічного обстеження з застосуванням гістеросальпінгографії (ГСГ), біоконтрастної гінекографії (БГГ), дігітальної субтракційної відеометросальпінгографії (ДСВМСГ) на ангіографі фірми “Siеmens” (Німеччина), ультразвукового моніторінгу на апараті фірми “Aloka – SSD – 256” (Японія) з секторальним датчиком з частотою 3,5 мГц. Лапароскопічне та гістероскопічне дослідження проводилось з використанням лапароскопа та гістероскопа фірми “Karl Storz” (Німеччина). Оцінку клінічних особливостей репродуктивної функції у жінок здійснено шляхом комп’ютерної обробки даних спеціально розроблених анкет.

У динаміці менструального циклу (на 7, 14, 21 дні) визначали вміст гонадотропних – ЛГ, ФСГ, ПРЛ та статевих гормонів – естрадіолу, прогестерону та тестостерону, гормонів тиреоїдної (ТТГ, Т3, Т4) та гіпофізарно-наднирникової (АКТГ і кортизолу) систем за допомогою радіоімунологічного методу з використанням тест-наборів фірми “СІS” (Франція). Визначення аутоантитіл до тиреопероксидази (анти ТРО) в сироватці крові проводили радіоімунологічним набором ТРОАb Ria, тиреоглобуліну (ТГ) - методом IRMA за допомогою наборів фірми “Immunotech” (Чехія).

У динаміці досліджували показники стану системного та локального імунітету. Відсотковий вміст Т- та В-лімфоцитів визначали за допомогою реакції Е та ЕАС-розеткоутворення за Jondal (1972), субпопуляційний склад лімфоцитів периферичної крові методом проточної цитофлуориметрії на цитофлуориметрі “FACScan” фірми “Becton Dickinson” (США) з використанням моноклональних антитіл (“Сорбент”, Москва, Росія) проти маркерів Т-лімфоцитів (CD3+ - ЛТЗ), В-лімфоцитів (CD19+ -ЗFЗ), Т-хелперів (CD4+ - ЛТ4), Т-цитотоксинів (CD8+ - ЛТ8) та натуральних кілерів (CD16+ - ЛНК16) за допомогою комп’ютерної програми Simulset Software. Для оцінки стану неспецифічних факторів вивчали стан фагоцитарної активності нейтрофілів периферичної крові методом проточної цитофлуориметрії з використанням суміші Staphilococcus Aureus (штам Wood 43), міченої ФІТЦ. Враховували процент фагоцитозу, тобто процентний вміст нейтрофілів, що поглинули мічені бактерії та середню інтенсивність флюоресценції (СІФ), що є аналогом фагоцитарного індексу. Концентрації імуноглобулінів G, M, A в сироватці крові та цервікальному слизу вивчали методом радіальної імунодифузії в агаровому гелі за Mancini (1965). Спермімобілізуючі антитіла в цервікальному слизу визначали методом Isojima (1972). Для кількісного визначення лізоциму як у сироватці крові, так і в цервікальному слизу застосовано метод радіальної імунодифузії в гелі з використанням сухого порошку культури “Micrococcus Lisodeiticus”.

Для оцінки стану вільнорадикального окислення ліпідів досліджували початкові метаболіти-дієнові кон’югати (ДК) за методом І.Д.Стальної (1977), проміжні продукти – гідроперекисів ліпідів (ГП) за методами Л.А.Романової, І.Д.Стальної (1997), М.Кейтс (1975) і одного з найважливіших кінцевих продуктів ПОЛ – малонового диальдегіду (МДА) за методом І.Д.Стальної, Т.Г.Гаршивілі (1987). Стан антиоксидантної системи (АОС) оцінювали за активністю глутатіонпероксидази (R.Olinesky, 1973), глутатіон-S-трансферази, супероксиддисмутази (С.Чеварі, 1985), вмістом відновленого глутатіону в еритроцитах (Є.А.Черницкий, В.А.Воробей, 1981).

Виконували бактеріоскопію нативних та забарвлених за Грамом, Романовським-Гімзою та метиленовим синім вагінальних мазків. Бактеріологічний аналіз вмісту піхви включав дослідження аеробної флори з використанням набору селективних диференціально-діагностичних поживних середовищ.

Морфологічну та гістохімічну оцінку тканини яєчника та маткових труб проводили після фіксації шматочків тканини 10розчином формаліну з наступним зневодненням в спиртах наростаючої концентрації і заливкою в парафін. Гістологічні препарати фарбувались методами: гематоксилін-еозином та пікрофуксином за Ван-Гізон. Перегляд препаратів відбувався на світовому мікроскопі BHS (Olympus Японія). Імуногістохімічні реакції на колаген І, ІІІ типів визначали стрептовидно-пероксидазним методом PRO-Tag ABC (Quarhtt) в розведенні 1:5000. Ступінь експресії різних типів колагену враховували за 4-х бальною системою: 0 – немає, 1 бал – низька, 2 бали – середня, 3 бали – висока.

Для прогнозування виникнення маткових кровотеч (МК) проведено ретроспективний аналіз частоти досліджуваних чинників у жінок з МК порівняно з жінками зі збереженою менструальною функцією. Як математичну модель використовували метод покрокового дискримінантного аналізу, який дозволив виявити вірогідність різниці між групами порівняння, розробити алгоритм прогнозу і провести математичне моделювання. Обробку отриманих даних проводили за допомогою ЕОМ-1060 в інституті Проблем інформатики при Міністерстві економіки України та ПЕОМ ІВМ РС/АТ.

Цифровий матеріал опрацьовано різними математичними методами, вибір яких визначався у кожному конкретному випадку (варіаційної статистики, кореляційного аналізу, тощо). Обчислення проведено на комп’ютері типу IBM PC/AT 486 з використанням прикладного пакету програм Microsoft Еxcel 97 Statistica 5,0 (StatSoxt Inc., 1995).

Результати досліджень та їх обговорення. Проведені дослідження показали, що репродуктивна функція у жінок групи радіаційного ризику зазнає відхилення вже в перші роки після аварії. Незважаючи на відмінності дозового навантаження, серед клінічних проявів переважали нейровегетативні та психоемоційні розлади у 70,0жінок першої та другої групи (у 30,0в групі порівняння). Результати досліджень свідчать про значне зростання загальної захворюваності у евакуйованих жінок вже в перші роки після аварії (рис.1), в той час як, у жінок з КТ вона починає зростати з 1989-1990 рр. (р<0,05).

У структурі загальної захворюваності частота хвороб ендокринної системи у евакуйованих жінок в 5-6 разів перевищувала показники жінок групи порівняння в перші 4 роки. У жінок з КТ ендокринна патологія до 1991 року мало відрізнялась від групи порівняння, а починаючи з 1992 відмічено значне її зростання, яке перевищувало показники першої групи в 2 рази, а групи порівняння - в 3 рази.

Найбільш значним було збільшення хвороб системи кровообігу, психічних розладів та розладів поведінки. Так, у перші роки обстеження відмічено зростання хвороб системи кровообігу в 10-12 разів у евакуйованих жінок відносно групи порівняння, які поступово знижувалися до 1998 року, але були вище від показників третьої групи, тоді як у жінок з КТ ці захворювання зростали в динаміці спостереження (з 18в 1987 р. до 46у 1998 р.).

Що стосується хвороб органів травлення та сечостатевої системи, то відмічалось значне їх зростання в евакуйованих жінок в перші роки спостереження (майже в 3-4 рази відносно групи порівняння) з поступовим зниженням в динаміці спостереження. У жінок з КТ ці захворювання на 1987-1989 рр. обстеження не відрізнялись від жінок з групи порівняння (р>0,05), і поступово зростали з 1990-1992 рр. (р<0,05), що, очевидно, пов`язане з тим, що одним із основних шляхів потрапляння радіонуклідів в організм є їх надходження із їжею та водою. Провідне місце в структурі захворюваності жінок, які постійно проживають на КТ, в останні роки займали хвороби кістково-м’язевої системи та сполучної тканини. Виявлені дані свідчать, що систематичне виснаження адаптаційних механізмів під впливом несприятливих факторів зовнішнього середовища без адекватного та своєчасного їх відновлення може спричинити виникнення різних патологічних процесів.

Частота первинної та вторинної неплідності суттєво не відрізнялась у жінок, які постійно проживають на КТ та у жінок групи порівняння, тоді як серед евакуйованих було більше жінок із вторинною неплідністю, що, напевно, обумовлено перериванням вагітності в перші роки після аварії. Серед етіологічних факторів вторинної неплідності в евакуйованих жінок на перше місце виступали штучні та мимовільні аборти в анамнезі (24,2%), у жінок з КТ частіше причиною вторинної неплідності була позаматкова вагітність (18,3%), розвиток якої узгоджується з високим відсотком перенесених запальних процесів геніталій. У більшості обстежених жінок було хронічне запалення геніталій (у 142 (67,3жінок І , у 496 (88,6ІІ та у 260 (57,8ІІІ групи). Ізольоване запалення зустрічалось рідко, частіше воно поєднувалось із ендокринними захворюваннями внутрішніх статевих органів. Порушення менструального циклу виявлені у 133 (63,0евакуйованих та у 319 (57,3жінок з КТ, (у 223 (42,2у групі порівняння), доброякісні пухлини яєчників – у 48 (13,2евакуйованих та у 52 (9,3жінок з КТ, (у 19 (4,2у групі порівняння), захворювання шийки матки – у 57 (27,0евакуйованих та у 115 (20,5жінок з КТ, (у 67 (14,9у групі порівняння), лейоміоми матки, генітальний ендометріоз - у 27 (12,8евакуйованих та у 60 (10,9жінок з КТ, (у 32 (7,1жінок з групи порівняння).

В евакуйованих жінок більший відсоток загострень аднекситу відмічався в перші роки після аварії (рис. 2), у жінок з КТ - починаючи з 1990 р. і залишався в таких межах на весь період спостереження. Захворювання шийки матки у жінок І групи виявлялись значно частіше з моменту аварії, що може пояснюватись ретельнішим обстеженням евакуйованих у перші роки після аварії. У жінок з КТ захворювання шийки матки зростали з 1993 року, залишалися такими до 1996 року, майже не відрізнялися від даних евакуйованих жінок. Доброякісні пухлини яєчників, лейоміома матки, генітальний ендометріоз переважали у жінок І групи, хоч в останні роки збільшилась кількість жінок з цими захворюваннями з КТ. Для подальшого аналізу в кожній групі ми виділили 3 підгрупи жінок залежно від форми неплідності: перша підгрупа – жінки з неплідністю запального генезу (хворі з хронічним сальпінгітом, оофоритом, периметритом); друга підгрупа – жінки з поєднаною неплідністю (поєднання хронічного запального процесу з СПЯ, внутрішнім генітальним ендометріозом); третя підгрупа – обстежені з ендокринною неплідністю (СПЯ, внутрішній генітальний ендометріоз, кісти яєчників). Слід відзначити, що в евакуйованих жінок на першому місці перебуває ендокринна та поєднана неплідність (90,5у жінок з КТ - неплідність запального та поєднаного генезу (88,6

Порушення менструального циклу у вигляді гіперменструального синдрому зустрічалось майже в 2 рази частіше в евакуйованих жінок, ніж у жінок з КТ та групи порівняння (р<0,05). Гіпоменструальний синдром частіше виявлявся у обстежених з КТ.

Зміни менструального циклу в динаміці спостереження були неоднозначні у жінок різних груп. Якщо у 1987 році нормальний менструальний цикл відмічався у 60 (28,4 жінок першої групи, що вдвічі нижче, ніж у ІІ групі та в групі порівняння, то в 1998 році – у 49 (23,3жінок першої групи, у 112 (20,0другої та у 225 (50,0третьої групи. Гіперменструальний синдром у 1987 році зустрічався в 2 рази частіше в евакуйованих жінок. На 1998 рік частота гіперменструального синдрому у жінок першої групи дещо знизилась, хоча залишалась майже вдвічі вищою, ніж у ІІ та ІІІ групі (р<0,05). Частота гіпоменструального синдрому у евакуйованих жінок залишалася без змін в динаміці спостереження, тоді як у жінок з КТ вона зросла майже в 4 рази.

Якщо в перші роки після аварії у евакуйованих жінок відмічалось значне зростання поліменореї (майже в 3 рази відносно групи порівняння) і ці дані не змінювались протягом наступних років обстеження, то у жінок, які постійно проживають на КТ, гіперменструальний синдром зустрічався так само часто, як і в групі порівняння, а частота гіпоменструального синдрому зросла майже в чотири рази (р<0,05). Це вказує на те, що одноразові дози радіації викликають такі зміни в організмі жінки, на фоні яких частіше виникають кровотечі, а тривала дія малих доз іонізуючого випромінювання спричиняє пригнічення менструальної функції і свідчить про дезадаптацію жіночого організму.

Аналіз менструального циклу залежно від форми неплідності та радіаційної дії виявив, що в усіх групах обстежених нормальний менструальний цикл частіше зустрічався в жінок з неплідністю запального генезу (у першій підгрупі), гіперменструальний синдром - у другій підгрупі. Гіпоменструальний синдром виявлений у 20,2жінок з неплідністю запального генезу та у 15,6жінок з неплідністю ендокринного генезу, які постійно проживають на КТ. Альгодисменорея частіше зустрічалась у жінок з поєднаними формами неплідності в усіх обстежених групах.

При УЗД органів малого тазу у 61 (28,9евакуйованої жінки, у 229 (40,9з КТ (у 85 (18,8в групі порівняння) виявлена фіброзно-кістозна дегенерація яєчників: строма та капсула значно потовщені, підвищена ехощільність, наявні рідинні утворення яєчників діаметром від 0,5 до 1 см. Про функціональний стан матки та додатків ми судили за даними рентгенологічних обстежень, ДСВМСГ. Зміни матки виявлені у 30,2евакуйованих, у 27жінок з КТ (у 24в групі порівняння), маткових труб - у 66евакуйованих, у 63жінок з КТ (у 46 обстежених групи порівняння).

Результати гістероскопічного дослідження показали, що гіперплазія та поліпи ендометрію частіше зустрічались у жінок першої групи порівняно з другою (р<0,05). Високий процент гіперпластичних процесів в евакуйованих жінок узгоджується з більшим процентом гіперполіменорей у них. Атрофія слизової частіше зустрічалась у жінок з КТ.

Вивчення стану системного та локального імунітету свідчить, що найбільш суттєві зміни були виявлені в клітинній ланці імунної відповіді. Загальна кількість Т-лімфоцитів (CD3+) у жінок, які постійно проживають на КТ була нижчою, ніж в евакуйованих (р<0,05) та жінок, які проживають в екологічно чистих регіонах (р<0,001), що можна розцінювати як свідчення негативного впливу малих доз радіації на Т-лімфоцитарну ланку імунітету.

Кількість жінок другої групи, які мали низький вміст CD4+ (нижче 20склала 20 підвищений рівень CD8+ (більше 40виявлений у 45 жінок і відповідно підвищення хелперно/супресорного відношення - у 40обстежених. Співвідношення CD4+/CD8+ підвищувалося за рахунок збільшення CD4+ та зниження числа CD8+ в групі жінок, які постійно проживають на КТ. У першій групі низький вміст CD4+ (нижче 20мали 30жінок, підвищений рівень CD8+ (більше 40 спостерігався у 65 обстежених.

Фагоцитарна активність нейтрофілів периферичної крові у жінок, що зазнали радіаційної дії, була знижена відносно показників групи порівняння (р<0,05), у 28обстежених першої групи та у 1/3 обстежених другої групи була знижена чисельність натуральних кілерів (CD16+) відносно групи порівняння (р<0,05). Рівень лізоциму в обстежених жінок не змінювався. Слід відзначити, що підвищення кількості CD4+ при зниженні натуральних кілерів може бути тим негативним фоном імунної дисфункції, на якому в жінок, які зазнали радіаційної дії формуються аутоімунні процеси, запальні захворювання, що узгоджується з даними літератури (Н.И.Яковлева, 1996).

Виявлено, що у 32 евакуйованих жінок та у 26жительок КТ вміст В-лімфоцитів значно вищий (більше 25показників групи порівняння, р<0,05, хоча середні значення СD19+ у жінок першої та другої групи майже не відрізнялись від групи порівняння. Однак їх функціональна активність порушена. По-перше, відмічалось зниження кількості IgG у 42жінок першої групи та у 36обстежених другої групи (р<0,05). У 36жінок першої групи та у 48жінок другої групи відмічена значна гіперімуноглобулінемія А, яка досягала в 24випадків гранично високих концентрацій (2,2-2,6 г/л), при середніх значеннях у виборці 1,38±0,03 г/л в першій групі та 1,46±0,05 г/л в другій групі. У 28жінок першої групи та у 38другої виявлена гіперімуноглобулінемія М (р<0,05).

Серед усього розмаїття імунологічних відхилень виділено дві групи. Перша характеризувалась зниженням CD8+, збільшенням CD16+ та СD19+-клітин, коефіцієнта CD4+/CD8+, підвищенням Ig G та Ig M. У цих жінок спостерігалась активація запального процесу геніталій. У другій групі виявлено зниження вмісту CD3+, CD4+, CD16+, підвищення вмісту СD19+-клітин, зменшення концентрації IgG та IgА, що виявлено у 34% евакуйованих жінок, у 46жінок, які постійно проживають на КТ, та у 28групи порівняння. У всіх цих хворих спостерігались клінічні прояви хронічного запального процесу геніталій.

Майже в 2 рази частіше, ніж у групі порівняння виявлено зменшення вмісту sIg A в цервікальному слизу у першій та другій групі обстежених жінок (р<0,05). В евакуйованих жінок відмічено зниження концентрації лізоциму в цервікальному секреті майже вдвічі, у жінок з КТ - на 66,7ніж у групі порівняння. IgG у першій групі був знижений на 5 в другій - на 40відносно групи порівняння на фоні підвищеного вмісту IgA в першій групі на 44 в другій - на 52(р<0,05). Для всіх груп обстежених жінок частота виявлення антиспермальних антитіл склала відповідно 24,628,4та 18,7у групі порівняння. Виявлені імунологічні зміни в обстежених жінок можуть обумовлювати підвищену частоту інфекційно-запальних захворювань.

Максимальна вираженість змін імунного гомеостазу в евакуйованих жінок спостерігалася у 1987 та 1988 роках. До 1990 р. більшість вивчених показників нормалізувалися або наблизилися до рівнів контрольних значень. У жінок, які постійно проживають на КТ, зміни показників системного та локального імунітету почали проявлятись з 1991-1992 р.р. Так, вміст Т- та В-лімфоцитів підвищився у жінок першої групи в перші 2 роки після аварії, потім наближався до показників групи порівняння. У жінок, що постійно проживають на КТ, показники Т- та В-лімфоцитів почали знижуватися з 1991-1992 рр. до 48та 12і залишалися дещо зниженими в динаміці спостереження (р<0,05). Серед обстежених другої групи визначалась значно більша кількість (45,7жінок з підвищеними показниками CD4+ порівняно з першою групою (31,2 починаючи з 1991 р (р<0,05). З цього часу виявлялася менша кількість жінок другої групи із зміненими значеннями CD8+ та індексу CD4+/CD8+. Однак, не змінені показники індексу в багатьох випадках були за рахунок підвищених значень CD4+. На фоні повного відновлення числа В-клітин у евакуйованих жінок відмічалося залишкове ураження CD4+. Виявлені відхилення вивчених показників свідчать про активний характер змін, що проходили на протязі 10 років після аварії і навряд чи можна точно визначити, чи є збільшення кількості CD8+ клітин спрямованим на пригнічення імунної відповіді, чи субпопуляційний дисбаланс відображує наявність в ураженому радіацією організмі механізмів, які тривалий час підтримують імуносупресію. Майже у 58 жінок другої групи з 1991р. знижена кількість CD16+, тоді як у першій групі зниження спостерігалося з 1989 року (у 34(р<0,05).

У динаміці спостереження концентрація лізоциму майже не змінювалася в евакуйованих жінок, тоді як у жінок з КТ виявлялося зниження показників в останні роки (р<0,05). Фагоцитарна активність нейтрофілів периферичної крові у жінок, що знаходились під дією підвищеного радіаційного фону, була суттєво знижена щодо показників групи порівняння, (р<0,05).

IgG в динаміці спостереження у жінок обох груп залишався зниженим протягом 10 років відносно групи порівняння, хоч з 1992 року відмічалося його зростання у жінок, які постійно проживають на КТ (р<0,05). IgA в евакуйованих жінок збільшувався на 17в подальшому знижувався з 2,1 г/л в 1988 р. до 1,2 г/л в 1993 р., а в останні роки наближався до показників групи порівняння. У жінок, які постійно проживають на КТ, IgA до 1990 року не відрізнявся від третьої групи, а з 1991 року збільшувався майже на 25і залишався таким самим до кінця спостереження (р<0,05). IgM в евакуйованих жінок з часу аварії до 1990 року був підвищений майже на 10 відносно групи порівняння з подальшим наближенням до її показників. У жінок ІІ групи IgM до 1989 р. не відрізнявся від групи порівняння, у 1989-90 рр. підвищувався (р<0,05), з 1991 р. суттєво не відрізнявся від показників ІІІ групи.

В евакуйованих жінок в 1987 році вміст sIgA збільшувався майже в 2 рази відносно групи порівняння та жінок, які постійно мешкають на КТ, а з 1989 року - зменшувався на 36% і з 1995 дещо стабілізувався, наближаючись до показників групи порівняння (р<0,05). У жінок, які постійно проживають на КТ, вміст sIgA з 1987 р. по 1990 майже не відрізнявся від групи порівняння, а з 1991 р. зменшувався на 24% і залишався зниженим за весь час спостереження (р<0,05).

У перші 2 роки після аварії відмічалось підвищення концентрації IgG в евакуйованих жінок (р<0,05), в подальші роки його показники знизились. У жінок ІІ групи IgG починав знижуватися з 1990 р. (р<0,05). IgA у жінок І групи після аварії збільшився на 45(р<0,05), залишався на такому самому рівні майже до 1993 р. з наступним наближенням до показників третьої групи (р<0,05). В обстежених жінок ІІ групи IgA збільшився майже вдвічі, починаючи з 1992 року. IgM у жінок ІІ групи за весь період спостереження майже не відрізнявся від групи порівняння, хоч за останні 2 роки (1995-1996 рр.) зменшився (р<0,05). Лізоцим в евакуйованих жінок був знижений до 1991 р., потім дещо стабілізувався, у жінок з КТ - з 1991 року, навпаки, знизився майже вдвічі (р<0,05).

Аналіз стану імунної системи в обстежених жінок залежно від форми неплідності свідчить про зниження кількості Т-лімфоцитів у жінок з хронічними запальними процесами порівняно з ендокринними формами неплідності (р<0,05). Особливо ці зміни виражені у жінок, які постійно мешкають на КТ (p < 0,001). У першій підгрупі жінок з неплідністю запального генезу першої групи спостерігалося зниження загальної кількості Т-лімфоцитів на 18,2порівняно з третьою підгрупою за рахунок зниження CD8+ (р<0,05). В той же час відмічено достовірне підвищення вмісту В-лімфоцитів у жінок першої підгрупи, в другій та третій підгрупі концентрація Т- та В-лімфоцитів не відрізнялись від групи порівняння. Зміни регуляторних субпопуляцій Т-лімфоцитів у жінок з запальними процесами внутрішніх статевих органів мають більш виражений характер, ніж в підгрупі жінок з ендокринною неплідністю.

В евакуйованих жінок з поєднаними формами неплідності вміст Т-лімфоцитів майже не знижений порівняно з хворими з ендокринною неплідністю. Вміст CD4+ мав тенденцію до підвищення в усіх підгрупах першої групи, вміст натуральних кілерів знаходився на дещо зниженому рівні у першій підгрупі першої групи. Вміст сироваткового лізоциму в евакуйованих жінок другої підгрупи був значно знижений порівняно з першою та третьою підгрупою. Фактори фагоцитозу були знижені в евакуйованих жінок другої та першої підгрупи порівняно з третьою підгрупою (p<0,001). Виявлено зниження рівнів імуноглобулінів усіх класів в евакуйованих жінок