МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ДНІПРОПЕТРОВСЬКА ДЕРЖАВНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ

Гарміш Ольга Станіславівна

УДК 616.94 – 02:616.61 – 002.3 ] – 08 – 031.35 : 615.384:547.221 – 089.168.1 – 036.1

ІНТЕНСИВНА ТЕРАПІЯ ТА ПІДВИЩЕННЯ ЕФЕКТИВНОСТІ ЗАХИСТУ НИРОК У ХВОРИХ ПРИ ХІРУРГІЧНОМУ ЛІКУВАННІ УРОСЕПСИСУ

(ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНО-КЛІНІЧНЕ ДОСЛІДЖЕННЯ)

14.01.30 - анестезіологія та інтенсивна терапія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Дніпропетровськ – 2001

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у Дніпропетровській державній медичній академії МОЗ України.

Науковий керівник:

член-кореспондент НАН та АМН України, лауреат Державної премії України в галузі науки і техніки, заслужений діяч науки і техніки України, доктор медичних наук, професор УСЕНКО Людмила Василівна, Дніпропетровська державна медична академія, завідуюча кафедрою анестезіології та інтенсивної терапії

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор СУСЛОВ Валентин Васильович, заслужений діяч науки і техніки України, Київський інститут урології та нефрології АМН України, завідувач відділення анестезіології та інтенсивної терапії

Лауреат державної премії України в галузі науки і техніки, доктор медичних наук, професор КЛІГУНЕНКО Олена Миколаївна, Дніпропетровська державна медична академія, завідуюча кафедрою анестезіології, інтенсивної та гіпербаротерапії факультету післядипломної освіти.

Провідна установа:

Національний медичний університет ім. О.О.Богомольця, кафедра анестезіології, реаніматології та медицини катастроф.

Захист відбудеться 16.11.2001 року о 14 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 08.601.01 у Дніпропетровській державній медичній академії (49044, м.Дніпропетровськ, вул. Дзержинського, 9)

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Дніпропетровської державної медичної академії (49044, м.Дніпропетровськ, вул. Дзержинського, 9).

Автореферат розісланий 15.10.2001 року

Вчений секретар спеціалізованої

вченої ради, кандидат медичних

наук Кобеляцький Ю.Ю.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Вивчення механізмів гомеостазу і запалення поряд з раціональною антибактеріальною терапією при уросепсисі є актуальним, що пов'язано з неухильною тенденцією до зростання числа хворих і стабільно високою летальністю (О.В.Люлько, 2000; R.Orenstein, 1999). Протягом останніх років в Україні показник захворюваності в групі гострих запальних уражень нирок виріс з 154,5 до 186,8 на 100 тис дорослого населення. У 30% хворих виникають гнійно-септичні форми уражень нирок (Л.П.Павлова та співавт., 1995; О.Ф.Возіанов та співавт., 1997). При цьому відзначається збільшення випадків септичних ускладнень, інвалідності, у тому числі за рахунок збільшення виконуваних нефректомій (В.Л.Царенко, В.М.Питлик, 1997). Летальність серед хворих, оперованих із приводу гнійного пієлонефриту, ускладненого уросепсисом і нирковою недостатністю, складає від 33 до 70% (Н.О.Лопаткін та співавт, 1991; Л.П.Саричев, 1999). Незадовільні результати лікування спонукають до використання величезної кількості лікарських засобів і різноманітних методик екстра- та інтракорпоральної детоксикації (В.К.Денисов та співавт, 1995). Таке становище веде до зайвої медикаментозної агресії та надмірних, необґрунтованих матеріальних витрат без одержання відчутних позитивних результатів.

Внаслідок операційної травми у нирках, уражених гнійно-септичним процесом, відбуваються певні морфологічні зміни (А.М.Войно-Ясенецкий, 1985; О.В.Люлько та співавт., 1996), причиною яких є зміна регіонарної ниркової гемодинаміки, метаболічні розлади з наступною централізацією органного кровообігу, активація гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової системи, збільшення викиду до крові антидіуретичного гормону, кортикостероїдів та катехоламінів, що обумовлює ниркову вазоконстрикцію (В.В.Суслов,1981; М.Д.Джавад-Заде,1987; H.Moen, 1997). Спочатку констриктивний вплив на ниркові судини нівелюється простагландинами, але із виснаженням цього механізму розвивається генералізований судинний спазм і перерозподіл кровообігу за типом юкстамедулярного шунту. Зростаюча ішемія веде до нефронекрозу і супроводжується значною внутрішньосудинною коагуляцією (В.Г.Бочоришвили, 1988; N.Ohtake, M.Hasumi, 1998).

Недостатній рівень захисту нирок від хірургічної та нозологічної агресії у післяопераційному періоді змушує шукати нові шляхи оптимізації терапії при уросепсисі. В сучасній інтенсивній терапії можливість підвищення ефективності лікування уросепсису обмежується використанням програм антибіотикотерапії та еферентних методів детоксикації (В.К.Денисов та співавт., 1995; Д.І.Ковальчук, 2001). Разом з цим, в останні роки з'явилися експериментальні та клінічні передумови доцільності застосування в комплексному лікуванні хворих на сепсис негемоглобінового переносника кисню – перфторану (В.А.Мохов, 1998; Л.В.Усенко та співавт. 1999; Л.О.Мальцева, М.Ф.Мосенцев, 2000). Вибір перфторану для оптимізації протиішемічного захисту нирок у хворих на уросепсис визначається його здатністю захищати органи і тканини від гіпоксії, запобігати розвитку шунтуючого кровотоку паренхіматозних органів, створювати умови більш адекватного енергопостачання, бути “інтракорпоральним сорбентом” для різних біоактивних речовин (В.И.Шумаков, 1994; Г.Р.Иваницкий, 1999; О.М.Клігуненко, І.Е.Гулега 1999). Передбачається, що вивчення впливу перфторорганічних з'єднань як на структури ниркової тканини так і на організм в цілому при інтенсивній терапії уросепсису дасть можливість визначити підхід і методику післяопераційного ведення цієї групи хворих з метою більш ефективного захисту нирки від нозологічної агресії, зниження ступіня порушення гомеостазу, зменшення тривалості перебування пацієнтів у відділеннях інтенсивної терапії, збільшення відсотку виживання і зменшення числа органовиносних операцій у хворих урологічного профілю при гнійно-септичних захворюваннях нирок.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами.

Дисертаційна робота виконана як фрагмент планової науково-дослідної роботи кафедри анестезіології та інтенсивної терапії Дніпропетровської державної медичної академії “Розробка та оптимізація методів інтраопераційного та післяопераційного знеболювання, інтенсивної терапії, в тому числі з використанням негемоглобінового переносника кисню – перфторану, при критичних станах різного генезу (експериментально-клінічне дослідження)” (№ держреєстрації – 0199V002117, реєстраційний шифр ІН.03.99).

Мета і задачі дослідження. Метою даного дослідження є експериментальне обґрунтування та впровадження в клініку технології інтенсивної терапії хворих на уросепсис з використанням в комплексі протиішемічного захисту нирок перфторану.

Для досягнення мети поставлені такі задачі :

1. Вивчити в експерименті мікроциркуляторне русло нирки у тварин з уросепсисом до та після інфузії перфторану.

2. Провести порівняльний аналіз динаміки синдрому системної запальної відповіді, розвитку ендотоксикозу та порушень гомеостазу у хворих на уросепсис при традиційній інтенсивній терапії та при включенні до комплексної терапії перфторану.

3. Вивчити активність перекисного окислення ліпідів у хворих на уросепсис та визначити можливість її фармакологічної корекції за допомогою перфторану.

4. Дати порівняльну характеристику динаміки функціонального стану нирок у хворих на уросепсис при різних варіантах інтенсивної терапії.

5. Визначити адаптаційні можливості серцево-судинної та вегетативної нервової системи у хворих на уросепсис при проведенні в післяопераційному періоді традиційної інтенсивної терапії та застосуванні перфторану.

6. Впровадити технологію протиішемічного захисту нирок у хворих на уросепсис з використанням перфторану.

Об'єкт дослідження: а) щури з експериментальною моделлю уросепсису; б) хворі на уросепсис, оперовані з приводу гнійно-септичних захворювань нирок.

Предмет дослідження: мікроциркуляторне русло нирок при уросепсисі, вплив перфторану на перебіг патофізіологічного процесу в післяопераційному періоді, адаптаційні можливості серцево-судинної системи при розвитку бактеріємічного шоку.

Наукова новизна отриманих результатів. Вперше в дослідженнях на тваринах з експериментальною моделлю уросепсису вивчені морфологічні зміни мікроциркуляторного русла нирки при застосуванні перфторану, доведена ефективність його введення. Підтверджено активацію процесів надлишкового перекисного окислення ліпідів при розвитку ішемії в паренхімі нирок на тлі уросепсису, що призводить до дезорганізації структури та функції біологічних мембран клітин. Дано характеристику протиішемічного та гемодинамічного ефектів перфторану, включеного до комплексу інтенсивної терапії хворих на уросепсис. Доведено можливість захисту вихідно скомпрометованих нирок в умовах пропонуємої технології лікування. Визначено можливості спектрального аналізу варіабельності ритму серця і показників інтегральної реографії, як критеріїв адаптаційних можливостей серцево-судинної системи у хворих на уросепсис.

Практичне значення отриманих результатів.

Експериментально обґрунтовано доцільність застосування перфторану у хворих на уросепсис. Визначена необхідність проведення при уросепсисі як інтраопераційно так і в ранньому післяопераційному періоді протиішемічного захисту нирок від нозологічної та операційної агресії з метою відновлення регіонарної ниркової гемодинаміки, зменшення проявів тканинної гіпоксії та зменшення реперфузійних ушкоджень паренхіми нирок.

Доведено, що застосування перфторану (4-6 мл/кг) в комплексній терапії уросепсису супроводжується поліпшенням клінічного перебігу захворювання, а саме: прискоренням зворотнього розвитку синдрому системної запальної відповіді, швидкішим відновленням функціонального стану нирок та адаптаційних можливостей серцево-судинної системи, зниженням частоти виконання органовиносних операцій. Для оцінки ефективності лікування хворих на уросепсис доцільно використовувати моніторинг показників центральної гемодинаміки та методику спектрального аналізу ритму серця.

Результати дослідження впроваджені в практику роботи відділення анестезіології та інтенсивної терапії урологічного центру обласної клінічної лікарні ім. І.І. Мечникова (акт впровадження протиішемічного захисту нирок застосуванням есенціале, еуфіліну, верапамілу, контрікалу, дексону у хворих із гнійно-септичними захворюваннями нирок; акт впровадження застосування перфторану для лікування хворих на уросепсис).

Власний внесок здобувача. Автором самостійно проаналізована наукова література з обраної проблеми, проведено інформаційний пошук. Методика протиішемічного захисту нирок у хворих на уросепсис розроблена сумісно із кафедрою урології ДДМА (зав. - член-кор. АМН України, проф. О.В.Люлько). Разом із науковим керівником сформульовані мета і задачі дослідження, обговорені висновки, практичні рекомендації, розроблено новий спосіб підвищення ефективності комплексного лікування хворих на уросепсис. Автор самостійно провів клінічне обстеження і терапію хворих при гнійно-септичних захворюваннях нирок із застосуванням в комплексі протиішемічного медикаментозного захисту нирок перфторану на базі клініки урології (зав. - член-кор. АМН України, проф. О.В.Люлько). Методика реєстрації та аналізу варіабельності ритму серця розроблена сумісно із кафедрою біофізики, інформатики та мед. апаратури ДДМА (зав. - к.ф.-м.н. С.В.Вагін). Первинна обробка отриманих результатів, огляд літератури, розділів власних досліджень автором виконані самостійно.

Апробація матеріалів дисертації. Основні положення дисертації були представлені та обговорені на міжнародній науково-практичній конференції урологів, нефрологів і андрологів (Київ, 1996); міжнародній науково-практичній конференції урологів та нефрологів (Київ, 1997); на засіданнях Асоціації анестезіологів Дніпропетровської області (1997, 2001); пленарних засіданнях Дніпропетровського відділення Асоціації урологів України (1998, 1999); VIII пленумі Асоціації урологів України (Трускавець, 1998); VII Всеросійському з'їзді анестезіологів і реаніматологів (Санкт-Петербург, 2000); III Національному конгресі (VIII з'їзді) анестезіологів України (Одеса, 2000).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 16 робіт, із них 5 - у наукових фахових виданнях, 11 - у збірках науково-практичних конференцій, з'їздів, 7 робіт опубліковано самостійно.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена на 156 сторінках машинописного тексту, ілюстрована 8 таблицями, 52 рисунками. Робота складається із вступу, основної частини (огляд літератури, матеріали і методи дослідження, 4 розділи власних досліджень), аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій. Бібліографія включає 214 найменувань використаних джерел, з яких 136 вітчизняних і 78 іноземних.

ОСНОВНА ЧАСТИНА

Матеріали і методи дослідження. Робота складається із експериментальної та клінічної частин. В експериментальній частині роботи вивчалися зміни мікроциркуляторного русла фіброзної капсули нирки у тварин з уросепсисом. Досліди були проведені на 22 білих безпородних щурах різної статі вагою 180-270 гр. Експериментальна модель уросепсису створювалась внутрішньочеревним уведенням добової культури стафілококу – штам Р-209 у дозі 2 млрд мікробних тіл з наступною перев'язкою сечоводу. Морфологічні дослідження проводилися через добу після відновлення пасажу сечі. Основну групу склали 11 тварин, яким дослідження мікроциркуляторного русла нирки проводили через 3 години після внутрішньочеревного введення перфторану в дозі 10 мл/кг ваги. В обох групах дослідження виконувалися за безін'єкційною методикою вивчення судин на плівкових препаратах імпрегнацією нітратом срібла за В.В.Купріяновим.

Клінічна частина роботи виконана в клініці урології та клініці анестезіології ДДМА на базі обласної клінічної лікарні ім. І.І. Мечникова за період з 1996 по 2000 рік (директор клініки урології - член-кор. АМН України, проф. О.В.Люлько, директор клініки анестезіології - член-кор. НАН та АМН України, проф Л.В.Усенко, головний лікар - д.мед.н., проф. В.О.Павлов).

Обстежено 116 хворих із гнійно-септичною патологією нирок, (табл. 1).

Таблиця 1.

Загальна характеристика обстежених хворих

Групи дослідження

1 група 2 група 3 група 4 група

Кількість хворих 73 20 12 11

Стать (чол./ жін.) 43/30 12/8 8/4 8/3

Середній вік, р 47,4±15,2 45,8±12,3 41,2±13,2 43,5±13,3

АРАСНЕ ІІ, бал 18,5±1,3 18,7±1,6 23,3±1,3 22,9±1,1

яким були виконані органозберігаючі операції. Хворі були розподілені на 4 групи в залежності від комплексу проведеної в післяопераційному періоді інтенсивної терапії. Першу (контрольну) групу склали хворі (n=73), що одержували стандартну терапію, яка містила санацію септичного вогнища, раціональну антибактеріальну терапію, протиішемічний захист нирки, застосування інгібіторів протеолітичних ферментів, інфузійно-трансфузійну терапію, при необхідності еферентні методи детоксикації. Другу (досліджувану) групу склали хворі (n=20), комплекс ідентичної інтенсивної терапії котрих було доповнено інфузією перфторану (4-6 мл/кг) протягом перших шести годин після оперативного втручання. Окремо досліджувалась гемодинаміка у хворих з ускладненим перебігом уросепсису та розвитком бактеріємічного шоку, які склали 3 та 4 групу дослідження. У 3 групі (n=12) проводилась стандартна інтенсивна терапія, яка містила інотропну, судинну, респіраторну, волемічну підтримку, раціональну антибактеріальну терапію, протиішемічний захист нирки, застосування інгібіторів протеолітичних ферментів, симптоматичну терапію, у 4 групі (n=11) протокол ідентичної інтенсивної терапії був доповнений інфузією перфторану (4-6 мл/кг) протягом перших шести годин після оперативного втручання.

Наявність гнійно-септичного вогнища у нирках діагностувалась за допомогою клінічних та інструментальних методів обстеження. Лабораторні показники визначалися на основі загальноклінічних та біохімічних досліджень, що містили гемограму, рівень білка, сечовини, креатиніну, білірубіну і трансаміназ плазми крові, коагулограму. Вираженість метаболічних змін оцінювали на підставі показників кислотно-лужного стану, електролітів крові.

Ступінь вираженості ендогенної інтоксикації визначався на підставі концентрації молекул середньої ваги. З метою вивчення активності перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) визначали концентрацію в мембрані еритроцитів змішаної венозної крові малонового діальдегіду (МДА) (М.С.Гончаренко, А.М.Летінова, 1985), дієнових кон'югат (ДК) за УФ поглинанням гептанових та ізопропанольних екстрактів (В.М.Ушкалова, Г.Д.Кадочнікова, 1987). Рівень каталази плазми визначали методом спектрофотометричного виміру в біологічних рідинах (М.А.Королюк, 1988). З метою вивчення окисного метаболізму визначали лактат, піруват ензимним методом Бермеєра, зміст в ерітроцитах 2,3-ДФГ (І.Л. Виноградова та співавт., 1976). Гістоморфологічні дослідження з метою вивчення мікроциркуляторного русла фіброзної капсули нирки виконувалися за методикою В.В.Купріянова.

Динаміку функціонального стану нирок оцінювали за показниками хвилинного діурезу (ХД), клубочкової фільтрації (КФ), канальцевої реабсорбції (КР).

Систолічний, діастолічний артеріальний тиск (АТс, АТд) визначали за методом Короткова. Середній артеріальний тиск (САТ) розраховували за формулою Хікема. Показники центральної гемодинаміки визначали методом інтегральної реографії за М.І. Тищенком (1973). Оцінювали: частоту серцевих скорочень (ЧСС), ударний індекс (УІ), серцевий індекс (СІ), питомий периферичний судинний опір (ППСО), коефіцієнт кардіодинаміки (ККД), коефіцієнт мікроциркуляції (КМЦ).

Варіабельність серцевого ритму (ВСР) оцінювали за допомогою програмно – апаратного комплексу “PiCard” виробництва Українсько-Словенського НПО “Слов'янський Міст”. Оцінювали: VLF – щільність потужності низькочастотної (0,005-0,04 Гц) складової спектра - індикатор активності підкіркових нервових центрів і процесів гуморальної регуляції; LF - щільність потужності в діапазоні середніх частот (0,04-0,15 Гц) - індикатор активності симпатичного відділу вегетативної нервової системи (ВНС); HF - щільність потужності високочастотної (0,15-0,4 Гц) складової спектра - індикатор активності парасимпатичного відділу ВНС; SUM - повна щільність потужності спектра; LF/HF - симпато-вагусний баланс; SDNN — стандартне відхилення від середньої тривалості всіх синусових R—R інтервалів; HRV (triangular index) — тріангулярний індекс - відношення загального числа R—R інтервалів до кількості інтервалів з найбільш часто зустрічаємою тривалістю (АМо).

Дослідження проводилося поетапно: Iетап – до операції, II етап – 1 доба після операції, III етап – 3 доба після операції, IV етап – 5 доба після операції, V етап – 7 доба після операції, VI етап – 9 доба після операції.

Отримані дані для кожного параметру оброблені методом варіаційної статистики з використанням IBM PC за допомогою комп'ютерної програми MS Excel з розрахунком критерію Ст'юдента. Результати при р<0,05 вважалися статистично вірогідними.

Результати власних досліджень. В експериментальній частині роботи при аналізі змін, що спостерігались в елементах мікроциркуляторного русла нирки, визначено, що септичний стан обумовлює виникнення спазму гладких м'язів прекапілярних сфінктерів, "виключаючих" із кровообігу цілі капілярні ансамблі. Це призводить до утворення великих безсудинних ланів. Аналогічні зміни спостерігалися при дослідженні лімфомікроциркуляторного русла. Таким чином, уросепсис викликає значні зміни на рівні мікроциркуляторного русла нирок, наслідком чого є ішемія ниркової паренхіми. Після введення перфторану гістологічна картина істотно змінювалась. Спостерігалося збільшення діаметру судин практично всіх ланок гемомікроциркуляторного русла, що свідчило про відновлення кровотоку в системі мікроциркуляції. У мікросудинах формені елементи крові були без ознак внутрішньосудинних порушень. Морфометричний аналіз показав, що після введення перфторану відбувалося збільшення показника артеріоло-венулярного індексу на 31,5% (р<0,05), що свідчило про переважне збільшення діаметру артерій та артеріол і посилення притоку крові в ланці мікроциркуляції. Таким чином, морфологічний аналіз мікроциркуляторного русла нирок у тварин з експериментальною моделлю уросепсису довів доцільність використання перфторану у хворих на уросепсис з метою оптимізації якості інтенсивної терапії.

У клінічній частині роботи при аналізі показників синдрому системної запальної відповіді (ССЗВ) у хворих обох груп після операції відзначені достовірні розходження в регресі їхніх проявів. У хворих контрольної групи протягом 3-х діб післяопераційного періоду зберігалися три ознаки ССЗВ, на відміну від досліджуваної групи, де тільки кількість незрілих форм нейтрофілів залишалась незначно підвищеною на цьому етапі дослідження (табл. 2).

Таблиця 2

Динаміка показників синдрому системної запальної відповіді

Групи Статист. Етапи дослідження

хворих показиик Вихідно 1-а доба 3-а доба 5-а доба 7-а доба 9-а доба

Температура тіла, град. С

M 38,02 38,11 38,01 37,5 36,9* 36,4*

1 m± 0,71 0,61 0,27 0,55 0,71 0,9

M 38,03 38,13 37,41 37,1* 36,3* 36,4*

2 m± 0,59 0,34 0,19 0,35 0,23 0,45

Число серцевих скорочень за 1 хв.

M 103 86,34 89,65 88,73 81,21 72,12

1 m± 9,51 4,12 5,43 4,31 3,18 4,3

M 105 84,34 81,73 78,73 71,17 68,12

2 m± 8,76 4,21 3,65 3,31 5,31 5,1

Число дихальних рухів за 1 хв.

M 22,4 16,78* 20,1 16,3 16,1 14,2

1 m± 2,09 1,1 2,01 1,3 0,9 1,5

M 20,3 15,97* 17,5 15,2* 14,1 13,2

2 m± 1,96 1,2 1,1 1,1 0,8 0,5

Кількість лейкоцитів, · 109 /л

M 14,23 15,71 12,29 12,25 13,32 11,02

1 m± 3,06 3,19 3,23 3,24 2,55 3,8

M 14,99 15,34 10,91* 10,32* 12,01 7,6*

2 m± 4,0 2,84 1,04 1,14 2,33 2,21

Незрілі форми гранулоцитів, %

M 17,03 18,23 9,94* 9,42 10,2 6,22

1 m± 5,65 5,3 5,6 4,76 2,32 3,36

M 18,62 19,13 8,1** 5,43* 5,65* 3,1*

2 m± 6,91 2,96 1,8 2,84 2,39 1,72

Умовні позначки: 1 - контрольна група; 2 - досліджувана група.

* p < 0,05 у порівнянні з вихідним рівнем.

** р < 0,05 у порівнянні з попереднім етапом дослідження.

Ступінь вираженості ендогенної інтоксикації визначався концентрацією молекул середньої ваги. Прогресування протеолізу в контрольній групі у 1-у добу призводило до збільшення у порівнянні з вихідним рівнем пула середніх молекул на 15,8% (р<0,05) на відміну від досліджуваної групи, де рівень середніх молекул знижувався вже з 1-ї доби на 17,8% (р<0,05), що свідчило про зменшення ступеню ендотоксикозу вже на цьому етапі дослідження. З 3-ї доби післяопераційного періоду кількість молекул середньої ваги знижувалась в обох групах і до кінця дослідження була нижче вихідного рівня в контрольній групі на 38,2% (р<0,05), у досліджуваній групі на 58,3% (р<0,05).

Кислотно-лужний стан (КЛС) крові характеризувався наявністю метаболічного ацидозу в контрольній групі протягом усього періоду дослідження, що вимагало постійної корекції. У досліджуваній групі з 3-ї доби відбувалась нормалізація показників КЛС. Гіперкаліємія відзначалася вихідно у всіх хворих. Нормалізація вмісту калію в плазмі крові у хворих першої групи відбувалась тільки на 7 – 9 добу, тоді як у досліджуваній групі концентрація калію плазми знижувалася з 3-ї доби.

На I етапі дослідження у хворих обох груп відзначене підвищення як загального білірубіну на 21,9% (р<0,05) за рахунок обох фракцій, так і рівня амінотрансфераз на 92,2% (р<0,05), що спричинялося порушенням структурної та бар'єрної функції мембран клітин печінки і було одним із критеріїв тяжкості патологічного процесу. Перша доба післяопераційного періоду у всіх хворих на уросепсис характеризувалась подальшим розвитком цитолітичного синдрому, порушенням білковосинтетичної функції печінки. В 1-у добу після операції відзначене підвищення при традиційній терапії рівня загального білірубіну на 11,4% (р<0,05), рівня АЛТ на 31,5% (р>0,05), АСТ на 17,2% (р>0,05), при застосуванні перфторану рівня загального білірубіну на 4,1% (р>0,05), АЛТ на 22,8% (р>0,05), АСТ на 28,9% (р>0,05). Достовірних розходжень у динаміці відновлення цих показників на наступних етапах в 1 та 2 групах хворих не відзначено, хоч у хворих після введення перфторану позитивні зміни були більш виражені. При оцінці білковосинтетичної функції печінки відзначено, що гіпопротеінемія у хворих контрольної групи зберігалася до 9-ї доби післяопераційного періоду, незважаючи на проведену корекцію. Рівень загального білка плазми в цій групі на VI етапі дослідження складав 59,0±2,8 г/л, гіпоальбумінемія (27,5±1,2 г/л) носила як абсолютний, так і відносний характер, на відміну від досліджуваної групи, де рівень загального білка складав 65,1±2,2 г/л (р<0,05), альбуміну - 33,2±2,2 г/л. Це свідчило про прискорене відновлення білковосинтетичної функції печінки в групі хворих, що одержували перфторан. У післяопераційному періоді у хворих на уросепсис значно підвищувались коагуляційні властивості крові. Ці зміни відігравали важливу роль у прогресуванні захворювання і були однією з головних причин порушення ниркової гемодинаміки. Про активацію згортаючого потенціалу крові свідчило достовірне підвищення рівня фібриногену, а також збільшення вмісту розчинного фібрину і продуктів деградації фібриногену. Застосування перфторану сприяло зниженню коагуляційного потенціалу крові в післяопераційному періоді без активації протизгортуючої системи. Виявлено достовірне збільшення каолінового часу, зниження протромбінового індексу, зменшення концентрації фібриногену. У жодному із спостережень не відзначалося ускладнень геморагічного характеру з боку післяопераційної рани (рис. 1А, 1Б).

Рис.1 Динаміка показників А- протромбінового і гепарінового індексів; Б- фібриногену і каолінового часу.

Інфекційно-запальні захворювання ниркової тканини призводять до зміни метаболізму, ініціюють процеси ПОЛ, що у свою чергу супроводжується ушкодженням мембран і загибеллю клітин, розвитком ендотоксикозу і порушенням функції органів та систем. При дослідженні динаміки показників активності ПОЛ відзначено, що на другому етапі дослідження істотно зростала концентрація кінцевого продукту ПОЛ - МДА в мембрані еритроцитів, що характеризувало активацію вільнорадикальних реакцій у всіх хворих на 1-у добу післяопераційного періоду. Ступінь підвищення рівня МДА мав відмінності в контрольній і досліджуваній групі і складав відповідно 124,4 та 101,5 % (р<0,05) від вихідного рівня. Надалі поетапно спостерігалось зниження концентрації МДА, але в контрольній групі цей показник тільки на 7-у добу досягав вихідного рівня, а в досліджуваній групі вже з 3-ї доби концентрація МДА знижувалася нижче вихідного рівня на 1,5%, на 5 добу після операції він складав 78,7% від вихідного рівня (р<0,05). На відміну від контрольної групи, де концентрація ДК змінюється незначно, у досліджуваній групі відбувається поетапне зниження рівня ДК. У всіх хворих на уросепсис вихідно високий рівень каталази сироватки крові перевищував нормальні показники в 2,98 рази (р<0,05). Враховуючи те, що каталаза є переважно внутрішньоклітинним ферментом (А.Ш.Бишевский, О.А.Терсенов, 1994), це свідчило про ушкодження мембран та руйнування клітин. Відмінності по групах полягали в динаміці концентрації каталази. ЇЇ рівень у плазмі знижувався у контрольній групі тільки на 9-у добу післяопераційного періоду на 32,2% (р<0,05). У досліджуваній групі це зниження відбувалось вже з 1-ї доби на 41,7% (р<0,05) і до 9-ї доби концентрація каталази плазми зменшувалася на 56,4% (р<0,05) в порівнянні з вихідним рівнем. Активність каталази плазми у всіх хворих на уросепсис не досягала нормального рівня до кінця періоду дослідження.

В основі розвитку сепсису лежать, з одного боку, структурні ушкодження клітин екзо- і ендотоксинами, з іншого боку – гіпоперфузія тканин і порушення окисного фосфорилювання, переключення метаболізму на анаеробний шлях з розвитком лактатацидозу. Вихідно у всіх хворих відзначена гіперлактацидемія, що зростала протягом 5-х діб післяопераційного періоду. Найбільше підвищення рівня лактату відзначалося в 1-у добу після операції у всіх хворих. Розходження по групах полягали в ступені збільшення продукції лактату. Так, у хворих 1-ї групи рівень лактату в 1-у добу складав 186,1% (р<0,05) від вихідного, у 2-й групі 126,2% (р<0,05). Динаміка коефіцієнту лактат/піруват в досліджуваній групі побічно свідчила про більш сприятливий кисневий режим. У контрольній групі на III, IV та VI етапах дослідження спостерігалося зменшення вмісту 2,3-ДФГ в еритроциті, що свідчило про підвищення спорідненісті гемоглобіну до кисню. У досліджуваній групі підвищення рівня 2,3-ДФГ призводило до зрушення кривої дисоціації оксигемоглобіну вправо, поліпшуючи віддачу кисню тканинам.

Морфологічні зміни, що спостерігалися при уросепсисі у експериментальних тварин, знайшли підтвердження у клінічній частині роботи у хворих із гнійно-запальними захворюваннями нирок при дослідженні елементів мікрогемоциркуляторного русла фіброзної капсули нирки. На тлі уросепсису відбуваються суттєві зміни мікроциркуляторного русла фіброзної капсули нирки. На гістологічних препаратах виявлявся нерівний обрис калібру артеріальних судин, що свідчило про локальні спазми і порушення вазомоції, "збіднення" судинного малюнка, що проявляється у зменшенні кількості виявлених гемокапілярів у межах окремих мікроциркуляторних "модулів". Кровообіг у межах "модулів" відбувався не через обмінну ланку (гемокапіляри), а через судинні "шунти" – артеріоло-венулярні анастомози, що значно погіршувало кровопостачання в межах кожного "модуля", викликаючи гіпоксію ниркової тканини.

Порушення регіонарного кровообігу в нирках супроводжувалось ішемією ниркової тканини. Безпосереднім наслідком ішемії нирки є дистрофічні зміни в мембранах клубочків та епітелії канальців, що призводить до зменшення, а іноді і до зупинки клубочкової фільтрації і канальцевої реабсорбції. При дослідженні функціональної здатності нирок виявлені розходження по групах у динаміці її відновлення протягом післяопераційного періоду. Підвищення рівня сечовини на 24,8% (р<0,05) та креатиніну крові на 13,1% (р<0,05) в 1-у добу після оперативного втручання в контрольній групі пояснювалось гнобленням як КФ, так і КР нирок (рис. 2А, 2Б). Надалі рівень сечовини в порівнянні з II етапом дослідження знижувався, але не досягав вихідного значення. Після введення перфторану зниження рівня сечовини на 9,6% (р<0,05), креатиніну на 23,5% (р<0,05) спостерігалося вже з 1-ї доби (рис. 2В, 2Г) і відбувалося поетапно, що було результатом відновлення з 1-ї доби фільтраційної здатності нирок і свідчило про збільшення кількості функціонуючої паренхіми нирок.

Рис. 2. Динаміка показників функціонального стану нирок: А – клубочкова фільтрація; Б – канальцева реабсорбція; В – креатинін плазми крові; Г – сечовина плазми крові.

Підвищення хвилинного діурезу в 1-у добу післяопераційного періоду в контрольній групі на 42,9% відбувалося на тлі призначення фуросеміду в дозі 29,3±3,2 мг. У досліджуваній групі хвилинний діурез збільшувався з 1-ї доби післяопераційного періоду на 185,71% без застосування салуретиків. Отримані результати свідчили про те, що використання перфторану у хворих на уросепсис сприяє більш ранньому і повноцінному відновленню функціонального стану нирок у післяопераційному періоді.

Спазм судин мікроциркуляторного русла веде не тільки до змін у нирках, але й до порушень функції серцево-судинної системи (Н.А.Лопаткин, 1991; F.Paradisi, 1995). При надходженні в стаціонар у всіх хворих спостерігався нормодинамічний тип кровообігу, серцевий індекс складав 3,5±0,4 л/хв./м2. Спостерігався дефіцит ОЦК 976±109 мл. Такий тип функціонування серцево-судинної системи не в змозі забезпечити адекватну доставку кисню органам та тканинам, що збільшує кисневу заборгованість в умовах гіперметаболізму при сепсисі (Б.Р.Гельфанд, 1996; Л.Л.Плоткін та співавт., 2000). До кінця 1-ї доби післяопераційного періоду, на тлі проведеної інфузійно-трансфузійної терапії у всіх хворих досягалася нормалізація ОЦК. Зміни ЧСС, УІ, ППСО по групах обумовили в першу добу післяопераційного періоду величину СІ у контрольній групі 3,7±0,3 л/хв/м2 і 4,1±0,2 л/хв/м2 у досліджуваній групі. В подальшому величина СІ в обох групах характеризувала нормодинамічний тип кровообігу, хоча в досліджуваній групі абсолютні показники СІ були вищими за контрольну на всіх етапах дослідження. Динаміка показника ККД, що характеризує біоенергетичну ефективність міокарда, свідчила про стан відносної нормодинамії у хворих контрольної і нормодинамії в досліджуваній групі. Зміна КМЦ у контрольній і досліджуваній групі протягом усього періоду спостереження характеризувала відносну гіпермікроциркуляцію в обох групах і перевагу процесів дифузії над процесами реабсорбції в ланці мікроциркуляції. Окремо оцінювалися показники центральної гемодинаміки у хворих з бактеріємічним шоком (3 та 4 групи), оперативне втручання яким проводилося ургентно, після стабілізації вітальних функцій на тлі постійної інотропної підтримки дофаміном у дозі 8,2±1,6 мкг/кг/хв. У хворих 3-ї групи до кінця 1-ї доби відзначалося підвищення АТс на 9,5% (р<0,05), АТд на 8,7% (р<0,05), УІ знизився на 15,1% (р<0,05), ППСО на 1,7% (р>0,05), доза дофаміна склала 5,2±0,3 мкг/кг/хв. ОЦК, незважаючи на адекватне волемічне навантаження залишався зниженим на 12,4% (р<0,05) від належного. До кінця 1-ї доби гемодинамічні зміни в 4-й групі при застосуванні перфторану відрізнялися збільшенням УІ на 16,7% (р<0,05), підвищенням АТс на 26,2% (р<0,05), АТд на 16,67% (р<0,05) на тлі заповненого ОЦК, що дало можливість знизити дозу дофаміну до 2,5±0,4 мкг/кг/хв. У контрольній групі динаміка зміни УІ, ППСО, АТ визначала необхідність інотропної підтримки протягом 83,2±11,1 годин післяопераційного періоду. У досліджуваній групі потреба в інфузії дофаміну спостерігалася протягом 33,3±13,6 годин післяопераційного періоду. Таким чином, динаміка показників УІ, ЧСС, СІ, ППСО протягом усього періоду дослідження свідчила про більш раннє відновлення адаптаційної реакції ССС в умовах кисневої заборгованості організму на тлі септичного процесу при застосуванні перфторану.

Можливість уніфікованого підхіду до інтенсивної терапії з'явилася після розвитку методів комп'ютерної оцінки спектральних і тимчасових девіацій серцевого ритму, що відбивають функцію вегетативної нервової системи (ВНС), симпато-вагусний баланс, ступінь тяжкості стресового стану організму хворих. Базовий рівень стану ВНС у пацієнтів обох груп характеризувався відносно низьким рівнем загальної спектральної потужності і перевагою в загальній спектральній потужності спектру VLF (very low frequency), який характеризує активність нейрогуморальних систем. Це свідчило про активацію ренін-ангіотензін-альдостеронової системи у хворих на уросепсис (рис. 3А). Порушення функції ВНС у хворих 1-ї групи характеризувалося зменшенням варіабельності серцевого ритму, фіксацією серцевих скорочень на визначеній частоті, надмірною активацією симпатичного відділу ВНС (рис. 3Б). У групі хворих із застосуванням перфторану відзначалося зменшення центрального симпатичного тонусу, збільшення варіабельності серцевого ритму, що відбивало поліпшення можливості адаптації серцево-судинної системи.

Рис. 3 Динаміки активності різних відділів вегетативної нервової системи у хворих на уросепсис: А – спектральна потужність; Б –симпато-вагусний баланс.

При оцінці стану ВНС у хворих з бактеріємічним шоком відзначений низький рівень загальної спектральної потужності у всіх хворих, що свідчило про зниження адаптаційних резервів ВНС із переважним виснаженням активності симпатичного відділу. Ці зміни обумовили необхідність застосування симпатоміметиків. При традиційній інтенсивній терапії гноблення активності симпатичного відділу ВНС зберігалося протягом 3-х діб післяопераційного періоду, хоча на тлі постійної інфузії симпатоміметиків абсолютна потужність спектра LF зросла в 6,7 рази (р<0,05) у порівнянні з вихідним рівнем (рис. 4А, 4Б). 5-а доба післяопераційного періоду

Рис.4. Динаміка стану вегетативної нервової системи у хворих з бактеріємічним шоком: А – спектральна потужність симпатичного відділу ВНС; Б – симпато-вагусний баланс.

характеризувалася в цій групі хворих різким підвищенням симпатичної активності. Рівень абсолютного значення потужності спектра LF на цьому етапі дослідження виріс у 3,77 рази в порівнянні з попереднім етапом і в 25,2 рази (р<0,05) у порівнянні з вихідним рівнем. Клінічно на цьому етапі дослідження відміна симпатоміметиків супроводжувалася стійкою артеріальною гіпертензією. При включенні в комплекс інтенсивної терапії перфторану з 1-ї доби післяопераційного періоду спостерігалося підвищення потужності низькочастотних коливань (спектр LF) і вже на 3-ю добу післяопераційного періоду її абсолютне значення зросло в 10,6 рази (р<0,05) у порівнянні з вихідним рівнем, незважаючи на зниження дози симпатоміметиків. Зміни симпато-вагусного балансу характеризували перевагу активності парасимпатичного відділу ВНС. У контрольній групі хворих різке підвищення показника в 10,7 рази (р<0,05) у порівнянні з вихідним рівнем, свідчило про зростання симпатоміметичної активності та гноблення парасимпатоміметичної. У досліджуваній групі хворих поступове підвищення показника симпато-вагусного балансу характеризувало відновлення активності симпатичного відділу без гноблення парасимпатичного відділу ВНС. Застосування перфторану в комплексі інтенсивної терапії у хворих з ускладненим перебігом уросепсиса сприяло більш швидкому відновленню адаптаційних резервів ВНС і перебудові ланки регуляції гомеостазу.

У 16 хворих контрольної групи (21,9%) прогресування септичного процесу обумовило виконання вторинних органовиносних оперативних втручань. Застосування перфторану в комплексі інтенсивної терапії у хворих досліджуваної групи дозволило відмовитися від виконання вторинних органовиносних операцій.

ВИСНОВКИ

1.При експериментальному уросепсисі виникають порушення кровообігу нирки на мікроциркуляторному рівні, що проявляється в спазмі, деформації та зменшенні діаметру мікросудин. Кровообіг в нирці здійснюється через судинні шунти.

2. Негемоглобіновий переносник кисню – перфторан поліпшує регіонарний кровообіг в нирці за рахунок підвищення притоку і розподілу крові, а також збільшення обсягу судин обмінної та дренажно-депонуючої ланок мікроциркуляції.

3. Застосування перфторану в схемі інтенсивної терапії хворих на уросепсис на відміну від традиційної терапії супроводжується більш швидким регресом проявів синдрому системної запальної відповіді, зменшенням пула середніх молекул вже з 1-ї доби після операції на 17,73%.

4. Інфузія перфторану (4-6 мл/кг) у перші 6 годин після операції у хворих на уросепсис сприяє зменшенню у післяопераційному періоді вже з 3-ї доби активності процесів перекисного окислення ліпідів та анаеробного шляху метаболізму, на відміну від хворих, які перфторан не одержували.

5. Призначення перфторану в післяопераційному періоді в комплексі інтенсивної терапії хворим на уросепсис дозволяє більш ефективно захистити нирки від інтоксикаційної агресії, сприяє більш швидкому та повноцінному відновленню функціонального стану нирок, підвищує показники клубочкової фільтрації на 51,1%, канальцевої реабсорбції на 2,63% і хвилинного діурезу на 185,7%.

6. Застосування перфторану у хворих на уросепсис, ускладнений бактеріємічним шоком, призводить у 1-у добу після операції до збільшення ударного індексу на 16,72%, підвищенню усіх видів АТ (систолічного - на 26,24%, діастолічного - на 16,67%) на тлі заповненого обсягу циркулюючої крові, а також сприяє більш швидкому відновленню адаптаційних резервів вегетативної нервової системи і перебудові ланки регуляції гомеостазу.

7. Застосування перфторану в комплексі протиішемічного захисту нирок дозволило зменшити число виконуваних вторинних органовиносних операцій у хворих на уросепсис. Інтенсивна терапія з використанням перфторану, зменшуючи ступінь ендотоксикозу та порушень гомеостазу, скорочує перебування хворих в палаті інтенсивної терапії в середньому на 3,5 ліжко-дні.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Протиішемічний захист нирок, спрямований на відновлення регіонарної ниркової гемодинаміки, зменшення проявів тканинної гіпоксії та обмеження реперфузійних ушкоджень паренхіми нирок у хворих на уросепсис повинен починатися інтраопераційно і проводитися протягом 5 діб післяопераційного періоду.

2. Інтраопераційно та протягом 5 діб післяопераційного періоду доцільно застосування для протиішемічного захисту нирок комплексу препаратів: еуфілін 2,4% 5 мл; есенціале 5 мл; контрікал 20 тис.од., верапаміл 5 мг, дексаметазон 4 мг

3. Перфторан з метою посилення захисту нирок у комплексній терапії уросепсису повинний призначатися у перші 6 годин після оперативного втручання. Препарат вводять одноразово в дозі 4-6 мл/кг ваги, внутрішньовенно крапельно зі швидкістю 30-35 крапель за хвилину.

4. Для оцінки ефективності лікування хворих з ускладненим перебігом уросепсису необхідно проводити моніторинг показників центральної гемодинаміки та активності різних відділів вегетативної нервової системи.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Лікування гнійно-септичних ускладнень гострого обтураційного пієлонефриту після дистанційної літотрипсії / О.В.Люлько, С.І.Баранник, О.С.Гарміш та ін. // Урологія. – 1997. – Т.1, №3. – С. 6-12.

Автором особисто проведене клінічне обстеження, інтенсивна терапія 16 хворих з бактеріємічним шоком після дистанційної літотрипсії із застосуванням у схемі лікування ендолімфатичного введення антибіотиків та інгібіторов протеаз, ультрафіолетового опромінення крові з наступним аналізом отриманних результатів, формулюванням висновків.

2. Фактори ризику та їх усунення у хворих на сечокам`яну хворобу під час дистанційної літотрипсії / С.І.Баранник, С.І.Забашний, О.С.Гарміш та ін. // Урологія. – 1998. – Т.2, №2. - С. 10-14.

Здобувачем самостійно виконувалась 143 хворим багатокомпонентна внутрішньовенна анестезія під час нетривалих сеансів ДЛТ у ”щадливому“ режимі, яка дозволила забезпечити мінімальний агресивний вплив на попередньо скомпрометовану функцію нирок.

3. Гарміш О.С. Можливiсть корекцiї функцiональних та метаболiчних зрушень при хiрургiчному лiкуваннi гнiйно-септичних захворювань нирок // Урологія. - 1998. – Т.2,- №4. - С. 34-39.

4. Гарміш О.С. Протиішемічний захист нирки при хірургічному лікуванні уросепсису // Урологія. - 1999. – Т.3, №1. - С. 8-12.

5. Применение перфторана у больных с уросепсисом, осложненном бактериемическим шоком / О.С.Гармиш, С.И.Забашный, Л.Ю.Овчинникова и др. // Біль, знеболювання і інтенсивна терапія. – 2000. - №1(д). Матеріали III Національного конгресу (VIII з'їзду) анестезіологів України, Одеса. - С. 86-87.

Здобувачем проводилась інтенсивна терапія, інтерпретація одержаних результатів, формулювання висновків.

6. Перфторан у комплексі інтенсивної терапії хворих з ускладненим перебігом уросепсису / О.В.Люлько, Л.В.Усенко, О.С.Гарміш та ін. // Урологія. - 2001. – Т.5, №1. - С. 15-19.

Здобувачем обстежено 27 хворих із ускладненим перебігом уросепсису. 12 хворим комплекс інтенсивної терапії був доповнений інфузією перфторану. Проведено порівняльний аналіз різних схем інтенсивної терапії.

7. Повышение эффективности комплексного лечения уросепсиса в послеоперационном