ІНСТИТУТ ПЕДІАТРІЇ, АКУШЕРСТВА ТА ГІНЕКОЛОГІЇ

АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

Лапа Володимир Іванович

УДК 618.3-008.6-08-084:616.379-008.64

ПРОФІЛАКТИКА ТА ЛІКУВАННЯ ПІЗНЬОГО ГЕСТОЗУ

У ЖІНОК З ДІАБЕТИЧНИМИ АНГІОПАТІЯМИ

14.01.01 – Акушерство та гінекологія

АВТОРЕФЕРАТ ДИСЕРТАЦІЇ

на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2001

Дисертація є рукописом.

Роботу виконано в Інституті педіатрії, акушерства та гінекології Академії медичних наук України.

Наукові керівники: доктор медичних наук

СОЛОНЕЦЬ МИКОЛА ІВАНОВИЧ

Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України,
головний науковий співробітник відділення внутрішньої патології вагітних

доктор медичних наук

МЕДВЕДЬ ВОЛОДИМИР ІСААКОВИЧ

Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України,
завідувач відділення внутрішньої патології вагітних

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор, член-кореспондент НАН і АМН України

СТЕПАНКІВСЬКА ГАЛИНА КОСТЯНТИНІВНА

Національний медичний університет ім.О.О.Богомольця МОЗ України,

професор кафедри акушерства та гінекології №1

доктор медичних наук, професор

ВДОВИЧЕНКО ЮРІЙ ПЕТРОВИЧ

Київська медична академія післядипломної освіти ім.П.Л.Шупика МОЗ України,

завідувач кафедри акушерства, гінекології та перинатології

Провідна установа: Одеський державний медичний університет МОЗ України, кафедра акушерства та гінекології

Захист дисертації відбудеться “ 26 ” березня 2002 р. о 15.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д.26.553.01 по захисту дисертацій на здобуття наукового ступеня доктора наук за спеціаль-но-стями “Педіатрія”, “Акушерство та гінекологія” при Інституті педіатрії, аку-шерства та гінекології АМН України (04050, м.Київ-50, вул. Мануїльського, 8).

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Інституту педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (04050, м.Київ-50, вул. Мануїльського, 8).

Автореферат розісланий “ 05 ” грудня 2001 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Л.В.Квашніна

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Пізній гестоз у хворих на цукровий діабет залишається одним з найбільш частих і грізних ускладнень вагітності, на фоні якого трапляється переважна більшість випадків антенатальної загибелі плода і виникають ситуації, що загрожують життю жінки [Лукьянова Е.М., Гут-ман Л.Б., 1989; Исламова Е.В., 1991; Мініна О.О., 1996; Лук’янова О.М. та ін., 2000; Солонець М.І. та ін., 2000; Jaap A.J. et al., 1996; Sibai B.M., 2000]. Пізній гестоз ускладнює перебіг вагітності при цукровому діабеті в 16–82 % випадків [Низова Н.М., 1994; Чеботарьова Л.І. 1997; Романенко О.А., 1998; Шехтман М.М., 1999; Donald R., Coustan M., 1991, Sibai B.M. et al., 2000].

Частота мертвонароджуваності у таких хворих (особливо при поєднанні пізнього гестозу з багатоводдям) складає 18-46 %, а перинатальних втрат – 350–500 ‰ [Потемкин В.В., 1986; Евсюкова Н.И., Кошелева Н.Г., 1996; McElvy S.S. et al., 2000].

Головною передумовою для розвитку пізнього гестозу у вагітних з цукровим діабетом є судинні розлади, які проявляються генералізованим ангіоспаз-мом, зміною проникності стінок судин, гіперкоагуляцією, порушенням реологіч-них властивостей крові та мікроциркуляції, гіпоперфузією тканин, гіпоксичними та ішемічними змінами в них [Ефимов А.С., 1989; Балаболкин М.И., 1994, 2000].

Відповідно до сучасних даних пізній гестоз розглядається як синдром полі-органної недостатності, який виникає внаслідок порушення компенсаторно-пристосувальних механізмів організму вагітної [Коломийцева А.Г., 1999; Василен-ко Л.В., Лернер Л.А., 1999], в становленні яких значну роль відіграють біогенні аміни (катехоламіни, серотонін) та простагландини [Грищенко В.И. и др., 2000; Діденко Л.В. та ін., 2000; Clark B.A. et al., 1997; Carrasco G. et al., 1998].

Незважаючи на велику кількість праць, присвячених проблемі цукрового діабету у вагітних, багато її питань залишаються невирішеними. Зокрема, мало відомо про функціональний стан системи простагландинів і особливості обміну біогенних амінів при пізньому гестозі, який розвивається на фоні діабетичних ангіопатій. Не розроблено основні принципи впливу на адаптаційні механізми в ранні терміни гестації з метою попередження розвитку пізнього гестозу у вагітних з діабетичними ангіопатіями.

Помітне переважання в клінічній картині пізнього гестозу, який виник на фоні діабетичних ангіопатій, порушень з боку судинної системи може бути наслідком недосконалості компенсаторно-пристосувальних механізмів, пов’язаної з неадекватними змінами функцій основних систем адаптації.

Виходячи з цього, певний теоретичний і практичний інтерес становить вивчення функціонального стану таких систем адаптації, як симпато-адре-на-ло-ва, простагландинів та серотонінергічна, а також визначення ролі їх порушень у виникненні та перебігу пізнього гестозу на фоні діабетичних ангіопатій. Можна сподіватися, що чітке уявлення про деякі механізми формування адаптаційних реакцій при пізньому гестозі у вагітних з діабетичними ангіопатіями дозволить розкрити невідомі ланки патогенезу перинатальних втрат у таких хворих і обгрунтувати необхідні лікувально-профілактичні заходи щодо їх попередження.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація є фрагментом комплексної планової НДР “Розробити критерії для прогнозу розвитку та ступеня тяжкості пізнього гестозу, диференційовані схеми його попередження та лікування при цукровому діабеті” у відповідності з планом науково-дослідних робіт ІПАГ АМН України (№ державної реєстрації 01.99 № 000316).

Мета дослідження. Знизити перинатальну захворюваність і смертність при цукровому діабеті шляхом удосконалення методів профілактики та лікування пізнього гестозу на основі корекції порушень функціонального стану системи проста-гландинів та біогенних амінів.

Задачі дослідження:

1.

2.

3.

4.

5.

Об’єкт дослідження – вагітність у хворих з діабетичними ангіопатіями.

Предмет дослідження – прееклампсія, механізми її розвитку, шляхи попередження та лікування у вагітних з діабетичними ангіопатіями.

Методи дослідження. В процесі виконання роботи використано такі методи дослідження: клініко-статистичний (визначено частоту та особливості перебігу пізнього гестозу, а також результати вагітності у хворих на цукровий діабет); радіоімунологічний (визначено рівні простагландинів Е2, F2?, тромбоксану, простацикліну, хоріонічного соматомамотропіну, прогестерону та естрадіолу-17? в крові); флюорометричний (визначено рівні серотоніну в крові, ДОФА, дофаміну, норадреналіну та адреналіну в сечі); біохімічний (визначено рівень естріолу в сечі).

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше встановлено особливості функціонального стану системи простагландинів, серотонінергічної та симпато-адреналової систем у вагітних з пізнім гестозом у залежності від розповсюдженості та тяжкості діабетичних ангіопатій і наявності багатоводдя. Визначено спільні патогенетичні ланки розвитку пізнього гестозу і діабетичних ангіопатій у вагітних та показано зв’язок порушень в системах простагландинів і біогенних амінів з частотою розвитку гіпертензивних форм пізнього гестозу, ступенем його тяжкості та характером перебігу. Виявлено особливості гормональної функції фето-плацентарного комплексу у хворих з прееклампсією на фоні діабетичних ангіопатій та багатоводдя.

Науково обгрунтовано нові напрями попередження розвитку та лікування прееклампсії у хворих з діабетичними ангіопатіями, що базуються на корекції зрушень в системі простагландинів та запобіганні надмірному впливу біогенних амінів в організмі вагітної.

Практичне значення одержаних результатів. Визначено додаткові критерії для оцінки тяжкості пізнього гестозу і подальшого його перебігу у вагітних з діабетичними ангіопатіями. Розроблено комплекс диференційованих медикаментозних заходів щодо попередження розвитку і прогресування пізнього гестозу та перинатальних втрат у хворих з цукровим діабетом, а також показано їх ефективність.

Результати дослідження впроваджені в практику роботи відділення екстрагенітальної патології вагітних пологового будинку № 5 м. Києва, родопомічних закладів Київської, Івано-Франківської, Дніпропетровської, Херсонської областей.

Теоретичні положення та практичні рекомендації роботи включено до цик-лу лек-цій для лікарів на курсах стажування та інформації за темою “Екстрагені-таль-на патологія і вагітність” при Інституті педіатрії, акушерства та гінекології АМН України.

Особистий внесок здобувача. Інформаційно-патентний пошук, постановка задач дослідження та вибір методів для їх вирішення; клініко-статистичний аналіз частоти та особливостей перебігу пізніх гестозів, а також результатів вагітності у хворих на цукровий діабет; статистична обробка клініко-лаборатор-них результатів дослідження, їх науковий аналіз та інтерпретація; формулювання основних положень та висновків дисертації; патогенетичне обгрунтування та розробка комплексу медикаментозних заходів, спрямованих на попередження розвитку пізнього гестозу, його лікування та зниження перинатальної захворюваності і смертності у жінок з діа-бетичними ангіопатіями, оцінка їх ефективності та впровадження в практику охорони здоров’я.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації були представлені: на науково-практичних конференціях “Невиношування вагітності” (Чернівці, 1997); “Акушерські кровотечі” (Ужгород, 1999); “Пізні гестози вагітних” (Івано-Франківськ, 2000); ІІ Міжобласній науково-практичній конференції (Саратов, 1996); VI конгресі СФУЛТ (Одеса, 1996); Х з’їзді акушерів-гінекологів України (Одеса, 1996); ХІ конгресі Європейської асоціації акушерів-гінекологів (Будапешт, 1996).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 15 наукових праць, з них 4 стат-ті у журналах, 4 статті у збірниках наукових праць, 7 – тези конференцій, з’їздів та конгресів.

Структура та об’єм дисертації. Дисертація викладена на 160 сторінках і складається з вступу, огляду літератури, п’яти розділів власних досліджень, узагальнення та аналізу результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій, літературного покажчика. Робота ілюстрована 23 таблицями та 5 рисунками, які викладені на 18 сторінках. Список літератури містить 361 джерело (з них 179 іноземних) і займає 36 сторінок.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал та методи дослідження. Для вирішення поставлених задач проведено клініко-статистичний аналіз частоти та особливостей перебігу пізніх гестозів у 183 хворих на цукровий діабет, а також результатів вагітності і родів у 101 жінки з поєднаним пізнім гестозом. Аналіз проведено з урахуванням давності фонового захворювання, ступеня його тяжкості, стану компенсації і термінів її досягнення, вираженості ангіопатій та наявності багатоводдя.

Спеціальні комплексні дослідження виконані у 156 вагітних жінок. З них 106 жінок, хворих на цукровий діабет типу 1, серед яких 65 мали прееклампсію різного ступеня тяжкості (основна група) і 41 хвора без пізнього гестозу (група порівняння). 50 здорових вагітних склали контрольну групу. Ефективність запропонованих лікувально-профілактичних заходів вивчена у 50 вагітних, хворих на цукровий діабет типу 1. Дослідження проведені у терміні вагітності 20–37 тижнів.

Серед вагітних, хворих на цукровий діабет, переважали жінки з дитячою формою захворювання – 46,2% проти 41,5% у групі порівняння, р>0,05, з тривалістю хвороби понад 10 років – 41,5% (відповідно 46,3%, р>0,05) та з тяжким ступенем – відповідно 86,1% і 83,0% (р>0,05). Ретинопатія діагностована у 84,6 % хворих з пізнім гестозом (у жінок без пізнього гестозу – у 58,5%, р<0,05), мікро- та макроангіопатія нижніх кінцівок – відповідно у 73,9% і 53,6% (р<0,05), діабетична нефропатія відповідно у 38,5% і 7,3% ( p<0,01). У 46,2% хворих мала місце діабетична полінейропатія (відповідно у 19,5%, p<0,01).

Пізній гестоз мав прояви прееклампсії легкого ступеня у 28 (43,1%), середнього – у 24 (36,9%) і тяжкого – у 13 (20,%) хворих.

Функціональний стан симпато-адреналової системи (САС) оцінювали за показниками екскреції із сечею діоксифенілаланіну (ДОФА), дофаміну (ДА), норадреналіну (НА) та адреналіну (А), які визначали флюорометричним методом за Е.М.Матліною і співавт. [1975].

Рівень біогенного аміну в крові вагітної – серотоніну визначали флюорометричним методом за С.Юденфредом [1965].

Стан системи простагландинів оцінювали за показниками в плазмі крові простагландинів (ПГ) Е2, F2?, 6-кето-ПГF1? (І2), та тромбоксану В2 (ТхВ2), які визначали методом радіоімунологічного аналізу.

Для оцінки стану фето-плацентарного комплексу визначали вміст у крові хоріонічного соматомамотропіну (ХСМТ), прогестерону та естрадіолу-17??а також рівні екскреції естріолу із сечею.

Для характеристики стану плода враховували також дані ультразвукового сканування його та плаценти за допомогою апарата “Aloka – SSD256” (Японія) та кардіотокографії на біомоніторі ВМТ 9141 (Велика Британія).

Стан дітей характеризували на підставі оцінки за шкалою Апгар, даних фізичного розвитку та перебігу раннього неонатального періоду.

Усі дані досліджень оброблені методом математичної статистики, прийнятої у медицині та біології. Введення, зберігання та обробка інформації проведені на ПЕОМ IBM PC/AT з використанням пакета спеціально розроблених програм.

Результати досліджень та їх обговорення. Проведений клініко-стати-с-ти-ч-ний аналіз перебігу вагітності і родів у хворих на цукровий діабет показав, що пізні гестози (поряд з багатоводдям) є найбільш частим ускладненням вагітності за цієї патології (60,1%). Частота пізніх гестозів та характер їх перебігу залежать від давності, ступеня тяжкості та стану компенсації фонового захворювання, наявності та поширеності ангіопатій, вираженості багатоводдя. Зі збіль-шенням ступеня тяжкості цукрового діабету частота пізніх гестозів зростає (з 45,4% при середньому ступені до 69,2% при тяжкому ступені, p<0,05) і переважають гіпертензивні форми його (відповідно 30,0% і 60,9%, p<0,01). У хворих з терміном цукрового діабету понад 10 років частота пізніх гестозів досягає 73,2% (при давності діабету до 5 років – 39,2%, p<0,001; 6–10 років – 58,0%, p>0,05). У вагітних без діабетичних ангіопатій частота пізніх гестозів не залежить від тривалості фонового захворювання. За наявності мікроангіопатій існує залежність між ступенем тяжкості пізнього гестозу та тривалістю цукрового діабету. При давності захворювання понад 10 років тяжкі полісимптомні форми пізнього гестозу виникають в 2 рази частіше, ніж у жінок з терміном захворювання до 5 років. Частота набряків при цьому збільшується в 9,5 разів. Існує залежність між поширеністю мікроангіопатій та частотою пізнього гестозу. У хворих без діабетичних ангіопатій частота гестозу становить 12,5%, за наявності лише ретинопатії І ступеня – 44,4 % (p<0,01); при значній поширеності ангіопатій – 66,7 % (p<0,001), при діабетичній нефропатії – 93,8 % (p<0,001). У жінок з багатоводдям пізній гестоз приєднується в 72,9% випадків (41,3% у хворих без багатоводдя, p<0,001). Несвоєчасна і недостатньо повна компенсація цукрового діабету сприяє частому виникненню пізнього гестозу. Рання компенсація цукрового діабету запобігає розвитку тяжких полісимптомних форм пізнього гестозу (16,6% проти 50,6% у жінок при пізній компенсації захворювання, p<0,001). Для пізнього гестозу у жінок з цукровим діабетом характерні: рання поява перших симптомів, швидке прогресування та стійкість ознак, переважання гіпертензивних форм, недостатній ефект від терапії та схильність до рецидивів. Серед симптомів пізнього гестозу у хворих з діабетичними ангіопатіями першими частіше з’являються набряки, до яких пізніше приєднуються протеїнурія і/або гіпертензія. У хворих на цукровий діабет переважають гіпертензивні форми пізнього гестозу (60,9%). Гіпертензія моносимптомно зустрічається у 14,9% випадків, гіпертензія з набряками – у 28,4%, гіпертензія з протеїн--урією – в 26,9%, тріада Цангемейстера – у 29,8% випадків. Пізній гестоз у хворих на цукровий діабет вкрай негативно впливає на подальший перебіг вагітності, родів, стан плода і новонародженого. При цьому зростає частота гіпоксії плода (76,7% проти 35,7% у хворих без гестозу, р<0,001), у 16,4% випадків виникає затримка його розвитку (відповідно 3,6%, р<0,05), у 28,8% – загроза передчасних родів (відповідно 10,7%, р<0,05). Переважання тяжких полісимптомних форм пізнього гестозу у хворих з цукровим діабетом нерідко диктує необхідність передчасного розродження (69,9% проти 46,4% у хворих без гестозу, р<0,05), причому в 83,6% випадків це проводиться оперативним шляхом (у 42,8% випадків у жінок без гестозу, р<0,001).

Пізній гестоз у жінок з цукровим діабетом негативно впливає і на перебіг основного (фонового) захворювання (сприяє його декомпенсації) не тільки під час вагітності, а й у післяродовому періоду (у 24,6% випадків).

У хворих з поєднаним пізнім гестозом діти в переважній більшості народжуються у порушеному стані (97,1% проти 78,6% у хворих без гестозу, р<0,001). Серед них 30,4% новонароджених мали асфіксію ІІІ ступеня (3,6% у жінок без пізнього гес-тозу, р<0,001), 95,6% – ознаки діабетичної фетопатії (відповідно 78,6%, р<0,01).

Перинатальна смертність у хворих з пізнім гестозом на фоні цукрового діабету становила 112, 8‰ (у хворих без пізнього гестозу – 35,7‰). У структурі її 50,0% посідають мертвонародження, а серед останніх половина припадає на антенатальну загибель плода.

Велика частота пізніх гестозів та переважання тяжких полісимптомних йо-го форм у хворих з діабетичними мікроангіопатями, вкрай негативний вплив такого поєднання на подальший перебіг вагітності, стан плода і новонародженого диктують необхідність подальшого пошуку причинних факторів, які сприяють розвитку цього грізного ускладнення вагітності, а також розробки нових методів профілактики та лікування його. З цією метою й проведені дослідження стану деяких систем адаптації та визначена роль простагландинів і біогенних амінів у виникненні та перебігу пізнього гестозу на фоні діабетичних ангіопатій.

Одержані дані показали, що пізній гестоз у хворих на цукровий діабет виникає на фоні вже існуючого (зумовленого основним захворюванням) хронічного напруження адаптаційних механізмів в організмі вагітної. З боку симпато-адреналової системи це проявляється зниженим резервом для синтезу катехоламінів (ДОФА у здорових – 449,5±40,2, у хворих на діабет – 292,1±19,8 нмоль/добу, р<0,01) та зменшеною загальною їх кількістю (відповідно 3660,8±160,2 і 2059,8±107,8 нмоль/добу, р<0,001). Нашарування пізнього гестозу на діабетичні ангіопатії сприяє подальшому виснаженню функції мозкового шару надниркових залоз (ДОФА у хворих з поєднаним пізнім гестозом – 221,5±20,9 нмоль/добу, р<0,01; сумарні катехоламіни – 1267,3±96,5 нмоль/добу, р<0,001). При цьому активність медіаторної ланки САС значно перевищує активність адреналової ланки (у хворих з пізнім гестозом на фоні універсальної ангіопатії співвідношення НА/ДА – 0,08, а співвідношення А/НА – 0,21; у хворих з гестозом, але без ангіопатій ці співвідношення становили відповідно 0,05 і 0,47). Беручи до уваги те, що вплив норадреналіну на судини відрізняється від такого в адреналіну більш сильною і стійкою судинозвужуючою і пресорною дією, пов’язаною, головним чином, зі збільшенням периферичного опору, а також існування підвищеної чутливості до норадреналіну у хворих на цукровий діабет, можна говорити, що однією з причин частого розвитку гіпертензивних форм пізнього гестозу на фоні діабетичних ангіопатій (особливо універсальної форми) є норадреналін-адреналінова дисоціація і підвищення рівня норадреналіну в крові. Глибина змін функціонального стану САС залежить від ступеня тяжкості прееклампсії (Рис. 1). У хворих з прееклампсією тяжкого ступеня значно нижчий, ніж за наявності прееклампсії легкого ступеня, рівень екскреції з сечею як сумарних катехоламінів, так і норадреналіну (50,3±4,1 проти 80,5±5,1 нмоль/добу у жінок з прееклам-псією легкого ступеня, р<0,001) та адреналіну (відповідно 14,2±1,9 і 35,8±3,0 нмоль/добу, р<0,001). Такі зміни з боку САС ми схильні розцінювати як прояв подальшого надмірного виснаження її функції, коли виникає загроза поломки адаптивних механізмів в організ-мі вагітної. Поєднання пізнього гестозу з багатоводдям у вагітних з цукровим діабетом сприяє збільшенню норадреналін-адреналіно-вої дисоціації.

Пізній гестоз у хворих на цукровий діабет розвивається на фоні значних зрушень у системі простагландинів, характерних для цієї патології. Нерівномірні і різноспрямовані зміни показників різних простагландинів (зменшення ПГЕ2 – в 2,57, а ПГІ2 – в 1,28 раза, збільшення ПГF2? – в 1,52, а ТХВ2 – в 1,49 раза) у вагітних з цукровим діабетом порівняно з такими у здорових зумовлюють дисбаланс у цій системі з помітним переважанням впливу простагландинів вазоконстрикторної та агрегантної дії. Нашарування пізнього гестозу на цукровий діабет сприяє подальшим змінам у системі простагландинів. Дисбаланс між простагландинами пресорної і депресорної дії зростав, що проявлялося збільшенням співвідношення ПГF2?/Е2 до 0,54 (у хворих без гестозу – 0,28) та ТХВ2/ПГІ2 до 2,93 (відповідно – 0,76). Глибина змін у системі простагландинів у хворих на цукровий діабет збільшується у міру виникнення прееклампсії та зростання ступеня тяжкості її. Раніше і більшою мірою змінюється рівень простагландинів депресорної і антигрегантної дії. Виявлено, що концентрація у крові простагландинів цієї групи знижується вже за наявності прееклампсії легкого ступеня (ПГЕ2 – в 1,2, а ПГІ2 – в 1,88 раза) і продовжує падати в міру зростання ступеня тяжкості пізнього гестозу (у хворих з прееклампсією середнього ступеня відповідно в 1,4 і в 2,3 раза; при тяжкому ступені – в 1,7 і 3,8 раза). У той же час у жінок з прееклампсією легкого ступеня рівні ПГF2? та ТХВ2 не відрізнялись від аналогічних у хворих без пізнього гестозу. Збільшення ступеня тяжкості прееклампсії приводило до зростання вмісту цих простаноїдів у крові (у хворих з прееклампсією середнього ступеня ПГF2б – в 1,4, а ТХВ2 – в 1,5 раза; у жінок з прееклампсією тяжкого ступеня – відповідно в 1,5 і 2,1 раза). Поєднання пізнього гестозу з багатоводдям у хворих на цукровий діабет поглиблює дисбаланс у системі простагландинів (співвідношення ПГF2?/Е2 – 0,70 проти 0,44 у хворих без багатоводдя, а ТХВ2/ПГІ2 – 5,30 проти 1,85). Значний дисбаланс у системі простагландинів виявляється при нашаруванні пізнього гестозу на діабетичні ангіопатії. Найбільш глибокі порушення в системі простагландинів мають місце при поєднанні прееклампсії з універсальною ангіопатією (Рис. 2). При цьому спостерігали зменшення в крові рівня простацикліну в 2,48 рази (р<0,001) і ПГЕ2 – в 1,59 рази (р<0,001) та зростання тромбоксану В2 – в 2,06 рази (р<0,001) та ПГF2? – в 1,37 рази (р<0,01). Співвідношення ПГF2?/Е2 збільшувалось до 0,81 (0,56 у жінок з помірними ангіопатіями), а ТХВ2/ПГІ2 – до 7,21 (відповідно – 2,66). Одержані нами дані дозволяють говорити, що порушення в системі простагландинів, які призводять до виникнення значного дисбалансу між речовинами пресорної та депресорної, агрегантної та антиагрегантної дії (з переважанням впливу перших), у хворих з діабетичними ангіопатіями сприяють ранньому виникненню пізнього гестозу та більш частому розвитку гіперензивних його форм. Переважання впливу простагландинів вазоконстрикторної дії та активних індукторів агрегації тромбоцитів та негатив-ний ефект їх на судинах матково-плацентарного ложа, без сумніву, є однією з причин погіршення стану плода та прогресування пізнього гестозу за цієї патології.

У хворих на цукровий діабет, навіть за відсутності пізнього гестозу, підвищений рівень серотоніну в крові (у хворих 2,13±0,13, у здорових – 1,64±0,11 мкмоль/л, р<0,01). Поєднання прееклампсії з цукровим діабетом призводить до зростання концентрація серотоніну в крові (2,93±0,11 проти 2,13±0,13 мкмоль/л у хворих без гестозу, р<0,001). У випадках, коли прееклампсія у жі-нок з цукровим діабетом поєднується з багатоводдям, рівень серотоніну в крові досягав 3,37±0,12 мкмоль/л (1,98±0,14 мкмоль/л у хворих без гестозу і багатоводдя, р<0,001; 2,50±0,11 мкмоль/л у хворих з гестозом, але без багатоводдя, р<0,001). Приєднання прееклампсії легкого ступеня у хворих на цукровий діабет не приводить до помітного зростання концентрації серотоніну в крові. Із збільшенням ступеня тяжкості прееклампсії рівень серотоніну в крові зростає (у хворих з прееклампсією легкого ступеня – 2,29±0,15 мкмоль/л; середнього ступеня – 2,76±0,18 мкмоль/л, р<0,05 і тяжкого ступеня – 3,74±0,21 мкмоль/л, р<0,001).

На нашу думку, при наростанні ступеня тяжкості пізнього гестозу на фоні діабетичних ангіопатій (особливо у вагітних з універсальною ангіопатією) має місце компенсаторне за своєю спрямованістю, але надмірне за величиною збільшення концентрації серотоніну в крові (до 3,61±0,20 мкмоль/л). Якоюсь мірою з гіперсеротонінемією можуть бути пов’язані й клінічні особливості перебігу прееклампсії на фоні цукрового діабету – наявність стійкої й високої гіпертензії, набряків і протеїнурії, зумовленої, мабуть, і антидіуретичною дією серотоніну та його впливом на проникність стінки судин (у тому числі й у нирках). Не виключається також і те, що участь серотоніну в генезі пізнього гестозу у хворих з діабетичними ангіопатіями тісно пов’язана зі змінами в системі простаноїдів. Адже серотонін є кофактором син-тезу простацикліну, а останній, пригнічуючи агрегацію тромбоцитів, інгібує вивільнення з гранул серотоніну. Поглиблення дисбалансу між тромбоксаном А2 та простацикліном (більшою мірою за рахунок зменшення у крові рівня простацикліну), у хворих з прееклампсією на фоні діабетичних ангіопатій призводить до активації тромбоцитів і агрегації їх, вивільненню з них у кров серотоніну. Внаслідок цього збільшується системний спазм судин, який вже має місце при діабетичних ангіопатіях, підвищується чутливість тканин до катехоламінів та інших вазопресорних речовин, що також підтримує вазоспазм. Нами виявлено зворотний кореляційний зв’язок між рівнем серотоніну в крові та вмістом простацикліну (r=–0,836±0,11) і прямий зв’язок з рівнем тромбоксану В2 (r=+0,796±0,12).

Враховуючи те, що серотонін, разом з простагландинами та катехоламінами, бере участь у розвитку адаптаційних реакцій організму, а їх показники відображають характер адаптивних змін в організмі вагітної з пізнім гестозом і пов’язані зі ступенем тяжкості останнього та поширеністю діабетичних ангіопатій, величини цих показників мають певне клінічне значення для оцінки тяжкості стану хворої, прогнозу подальшого перебігу гестозу і ефективності лікування.

За нашими даними, зниження екскреції норадреналіну до 70,5 нмоль/добу та адреналіну – до 30,6 нмоль/добу на фоні зростання співвідношення ТХВ2/ПГІ2 до 1,85, а ПГF2?/Е2 – до 0,50 та високих показників серотоніну в крові (не менше 2,56 мкмоль/л) можна розглядати як ознаки значного порушення адаптаційних реакцій у цього контингенту хворих.

Враховуючи наявність багатьох спільних патогенетичних ланок розвитку пізнього гестозу і діабетичних ангіопатій, ми рекомендуємо розглядати останні у таких вагітних як прегестоз або як ранню приховану форму пізнього гестозу. Тому адекват-не лікування ангіопатій упродовж вагітності можна вважати одним з методів профілактики пізнього гестозу за цієї патології.

Цукровий діабет у вагітних супроводжується вираженими змінами гормональної функції фето-плацентарного комплексу, що проявляється зниженням рівнів прогестерону та естрадіолу-17? на фоні нормальних величин хоріонічного соматомамотропіну в крові та екскреції естріолу із сечею і свідчить про нестійкість гормональної функції цього комплексу та значне напруження компенсаторно-пристосувальних механізмів у системі мати-плацента-плід за цієї патології. Нашарування прееклампсії на діабетичні ангіопатії призводило до зростання рівня прогестерону в крові (351,5±14,2 нмоль/л проти 257,7±12,9 нмоль/л у хворих без гестозу, р<0,001), який перевищував відповідний показник навіть у здорових вагітних (292,4±10,2 нмоль/л, р<0,05). Щодо рівня естрадіолу-17?, то він також зростав (у хворих з гестозом – 44,2±1,4 нмоль/л, у хворих без гестозу – 36,0±1,47 нмоль/л, р<0,01), але залишався нижчим, ніж у здорових вагітних (65,8±3,2 нмоль/л, р<0,001). Підвищувалася концентрація у крові й хоріонічного соматомамотропіну. Показники екскреції естріолу із сечею у хворих з пізнім гестозом не відрізнялися від аналогічних у здорових вагітних (46,7±4,63 проти 40,6±4,3 мкмоль/добу, р>0,05), але перевищували такі у хворих без пізнього гестозу.

У міру зростання ступеня тяжкості прееклампсії вірогідних змін величин гормонів фето-плацентарного комплексу (порівняно з такими у хворих з прееклампсією легкого ступеня) не виявлено, спостерігалася лише тенденція до подальшого їх збільшення. Поєднання прееклампсії з багатоводдям на фоні діабетичних ангіопатій призводить до значного зростання в крові концентрацій прогестерону, естрадіолу-17? та екскреції естріолу із сечею. Зростання рівнів гормонів фето-плацентарного комплексу в крові і сечі при поєднанні прееклампсії з діабетичними ангіопатіями (особливо за наявності багатоводдя), на нашу думку, більшою мірою пов’язане зі зниженням кліренсу їх у результаті порушення судинних бар’єрів у таких хворих, ніж зі зростанням їх синтезу. Певну роль у цьому відіграє, мабуть, і уповільнення процесів інактивації цих гормонів у печінці та інших органах, функціональна активність яких на фоні діабетичних ангіопатій помітно знижена і прогресивно погіршується у міру розвитку пізнього гестозу.

На підставі отриманих даних про значну частоту гіпертензивних форм пізнього гестозу у хворих з діабетичними ангіопатіями та вкрай негативний вплив такого поєднання на стан плода, наявність низки спільних патогенетичних ланок їх розвитку (чому сприяють глибокі зміни функціонального стану деяких систем адаптації – симпато-адреналової, простагландинів та серотонінергічної) науково обгрунтовано і розроблено комплекс медикаментозних заходів, спрямованих на попередження розвитку пізнього гестозу та його лікування за цієї патології.

Профілактику розвитку пізнього гестозу проводили з урахуванням наявності та поширеності ангіопатій, при цьому, на фоні тривалої і адекватної компенсації основного (фонового) захворювання застосовували заходи, спрямовані на запобігання надмірному впливу вазопресорних та агрегантних простагландинів і вазоактивних амінів (серотоніну та амінів САС), а також ліквідацію периферичної вазоконстрикції.

Комплекс профілактичних заходів включав три превентивних курси лікування (в 16–20, 24–28 та 32–36 тижнів вагітності щоразу впродовж 21 дня). Ці курси лікування включали:

1) у хворих без ангіопатій – вітамін С, кверцетин, токоферолу ацетат;

2) за наявності початкових ангіопатій – додатково теком;

3) при помірних та поширених ангіопатіях – додатково метилдофу та ліпін.

Кверцетин, теком, метилдофа та ліпін були обов’язковими компонентами комплексної терапії прееклампсії у хворих з діабетичними ангіопатіями.

Ефективність запропонованих профілактичних заходів проаналізовано у 50 вагітних, хворих на цукровий діабет типу 1, а лікувальних – у 18 з них, у кого приєднався пізній гестоз. Групу порівняння склали 65 хворих на цукровий діабет з поєднаним пізнім гестозом, яким профілактику та лікування пізнього гестозу проводили традиційно (методичні рекомендації “Ведення вагітності та пологів при пізніх гестозах, їх прогнозування, діагностика, лікування і профілактика”, Київ, 1999). Оцінку ефективності лікувально-профілактичних заходів проводили на підставі аналізу перебігу вагітності, родів, стану плода та новонародженого, а також показників простагландину та серотоніну в крові.

Аналіз одержаних даних показав, що комплекс лікувально-профілак-тич-них заходів, розроблений з урахуванням особливостей функціонального стану симпато-адреналової системи, серотонінергічної та системи простагландинів у вагітних з прееклампсією на фоні діабетичних ангіопатій, виявляє, порівняно з традиційними заходами, більш виражений сприятливий ефект як на організм жінки, так і плода.

Насамперед, під впливом запропонованих профілактичних заходів частота пізнього гестозу у хворих на цукровий діабет зменшилася в 1,67 раза і становила 36% (середній показник клініки – 60,1%, р<0,05). При цьому пізній гестоз виникав значно пізніше (набряк – у 30 тижнів, а гіпертензія – після 32 тижнів вагітності), а перебіг його був більш легким. У таких жінок прееклампсії тяжкого ступеня не було взагалі (у хворих групи порівняння – 20,0%, р<0,001), а в 27,8% випадків гестоз проявлявся лише набряками і/або протеїнурією (р<0,001). Застосування удосконаленого комплексу терапії пізнього гестозу у хворих з цукровим діабетом дозволяє скоротити терміни лікування, а головне –у переважній більшості випадків (78,2% проти 41,5% у хворих групи порівняння, р<0,05) досягти позитивного ефекту та попередити прогресування його, що забезпечує продовження вагітності до життєздатного плода.

Позитивно впливає комплексна терапія пізнього гестозу на подальший перебіг вагітності і родів. Частота інших ускладнень вагітності у таких хворих помітно нижча, ніж у жінок після традиційного лікування гестозу. При цьому частота анемій зменшилася в 4,4 раза, багатоводдя – в 2,1 раза (38,9% проти 83,1% у хворих групи порівняння, р<0,05); гіпоксія плода відмічена у 33,3% жінок (відповідно 83,1%, р<0,001), гіпотрофія плода не мала місця взагалі (у хворих групи порівняння – 10,8%, р<0,05). Зменшилася кількість передчасних родів (27,8% проти 58,5% у жінок групи порівняння, р<0,05), несвоєчасного виливу навколоплодових вод (відповідно 11,1% проти 33,8%, р<0,05), загрози асфіксії плода в родах (16,7% проти 44,6%, р<0,05) та оперативного розродження (44,4% проти 76,9% у хворих групи порівняння, р<0,05).

Разом з поліпшенням перебігу пізнього гестозу, вагітності та родів під впливом рекомендованої терапії спостерігається збільшення загальної кількості проста-гландинів за рахунок підвищення рівня простагландинів депресорної та антиагрегантної дії (ПГЕ2 – 1,99±0,10 нг/мл проти 1,72±0,09 нг/мл у жінок групи порівняння, p<0,05; ПГІ2 – відповідно 62,51±8,17 і 37,63±4,00 пг/мл, р<0,001). Питома вага простагландинів пресорної та агрегантної дії в крові зменшується (співвідношення ПГF2?/Е2 – 0,35 проти 0,48 у хворих групи порівняння, а ТХВ2/ПГІ2 – відповідно 1,12 і 2,38). У цей час показники серотоніну в крові хворих після рекомендованого лікування гестозу не відрізнялись від таких у хворих без пізнього гестозу.

Більш сприятливий перебіг вагітності і родів у хворих з пізнім гестозом на фоні стійкої компенсації цукрового діабету після отримання комплексної терапії забезпечує кращий розвиток плода і менше його ушкодження. Частота народження дітей в асфіксії тяжкого ступеня була нижча, ніж у жінок групи порівняння (5,6 % проти 26,7 %, р<0,05). Діабетична фетопатія мала місце в 61,1 % випадків (96,6 % – у дітей групи порівняння, р<0,001). Переважна більшість новонароджених мала масу тіла 3001–4000 г (88,8 % проти 61,7 % у жінок групи порівняння, р<0,05). Процеси адаптації у таких дітей в ранньому неонатальному періоді перебігали більш досконало. Після застосування рекомендованого комплексу лікувально-профілактич-них заходів спостерігається зниження показників перинатальної смертності до 56,0 ‰ проти 143,5 ‰ у жінок групи порівняння, тобто в 2,6 раза.

Висока ефективність розробленого комплексу лікувально-профілактич-них заходів для вагітних, хворих на цукровий діабет, спрямованого перш за все на поперед-ження розвитку пізнього гестозу і прогресування його, дозволяє рекомендувати його для впровадження в практику охорони здоров’я.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової задачі – патогенетичне обгрунтування і розробка методів профілактики та лікування пізнього гестозу при цукровому діабеті на основі корекції порушень функціональ-ного стану системи простагландинів і біогенних амінів.

1. Пізній гестоз – найчастіше ускладнення вагітності у хворих на цукровий діабет. Частота і форма його визначаються ступенем тяжкості та станом компенсації фонового захворювання, наявністю і поширеністю ангіопатій, вираженістю багатоводдя. У хворих з діабетичними ангіопатіями та при несвоєчасній компенсації цукрового діабету переважають тяжкі полісимптомні форми пізнього гестозу.

2. Прееклампсія при цукровому діабеті значною мірою визначає подальший перебіг та результати вагітності, що проявляється зростанням частоти багатоводдя, передчасних родів і оперативного розродження, порушенням стану плода та новонародженого (гіпоксія, затримка розвитку і антенатальна загибель плода, діабетична фетопатія, асфіксія, перинатальна захворюваність і смертність).

3. Діабетичні ангіопатії є патогенетичною передумовою розвитку пізнього гес-тозу. Останній виникає на фоні вже існуючого хронічного напруження адаптаційно-захисних механізмів, що проявляється зниженням резерву синтезу катехоламінів та загальної їх кількості, підвищенням рівня серотоніну в крові та дисбалансом у системі простагландинів.

4. Поєднання прееклампсії з діабетичними ангіопатіями супроводжується подальшим виснаженням функціональної активності симпато-адреналової системи, поглибленням дисбалансу в системі простагландинів та зростанням рівня серотоніну в крові. Надмірний вплив біогенних амінів (норадреналіну та серотоніну), простагландинів вазоконстрикторної дії і активних індукторів агрегації тромбоцитів в організмі таких хворих сприяє частішому розвитку гіпертензивних та тяжких полісимп-томних форм пізнього гестозу, його несприятливому перебігу.

5. Прееклампсія на фоні цукрового діабету поглиблює напруження гормональної функції фето-плацентарного комплексу (поєднання підвищених і знижених рів-нів гормонів), що в більшості випадків призводить до її виснаження (істотне та стійке зниження концентрації одного і більше гормонів).

6. Розроблений комплекс профілактичних та лікувальних заходів, що грун-тується на запобіганні чи корекції дисбалансу у системах простагландинів та вазоактивних біогенних амінів, сприяє зниженню частоти та ступеня тяжкості пізнього гестозу, а також перинатальних втрат у хворих на цукровий діабет. Це дає підставу рекомендувати його для широкого впровадження в практику охорони здоров’я.

7. Показники рівня катехоламінів, серотоніну та простагландинів, що характеризують спрямованість адаптаційних процесів в організмі, є додатковими критеріями для оцінки тяжкості пізнього гестозу та ефективності лікувальних заходів у хворих на цукровий діабет.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Вагітних з діабетичними ангіопатіями слід включати до групи ризику щодо розвитку тяжких форм пізнього гестозу і призначати їм спеціальний комплекс профілактичних заходів у 16–20, 24–28, 32–36 тижнів вагітності. Тривалість кожного курсу 21 день.

2. У хворих на цукровий діабет попереджувальні заходи щодо пізнього гестозу необхідно проводити диференційовано з урахуванням наявності та поширеності ангіопатій:

а) у жінок без ангіопатії – вітамін С по 0,25 г на добу, токоферолу ацетат по 0,2 г на добу та кверцетин по 0,06 г на добу;

б) при незначних (початкових) ангіопатіях – додатково призначають теком по 1 г 3-4 рази на добу;

в) при помірних та поширених ангіопатіях – додатково – метилдофа по 0,25 г 3 рази на добу та ліпін по 0,5 г 1 раз на добу у вигляді внутрішньовенних ін’єкцій (упродовж 15 днів).

Кверцетин, теком, метилдофа та ліпін повинні бути обов’язковим компонентом комплексного лікування прееклампсії у хворих з діабетичними ангіопатіями.

Список опублікованих праць за темою дисертації

1.

2.

3.

4.